CN101262848A

CN101262848A - 抗真菌组合物

Info

Publication number: CN101262848A
Application number: CNA2006800333959A
Authority: CN
Inventors: F·K·迈尔
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: GSK Consumer Healthcare SARL
Priority date: 2005-09-29
Filing date: 2006-09-27
Publication date: 2008-09-10
Anticipated expiration: 2026-09-27
Also published as: CN101262848B; ZA200802029B

Abstract

本发明提供了局部液体抗真菌组合物，该组合物包含抗真菌药物、成膜剂和溶剂。将该组合物施用于感染的皮肤区域，形成递送活性药物的薄膜。本发明还提供了治疗皮肤真菌感染的方法，该方法是通过施用在皮肤上可形成薄膜的局部抗真菌组合物实现的。

Description

抗真菌组合物

本发明涉及具有抗真菌活性的局部药物组合物以及治疗真菌感染的方法。

皮肤真菌是能够引起皮肤感染的真菌。这些有机体寄居在角蛋白组织中，并引起真菌感染。例如脚癣的皮肤真菌感染的症状是以脚趾间的损害为特征的，这种损害还可能扩展到脚的外侧表面和足底。被感染处最常见的体征和症状是发红、瘙痒和脱皮，并且所述感染是可接触传染的，并可能复发。所述有机体可以通过下列方式传染：与被感染的宿主(人或动物)直接接触，或者例如与感染的剥脱的皮肤或梳子上的头发、发刷、衣物、家具、毛巾和衣帽间的地板直接或间接接触。当皮肤有例如疤痕(scares)、烧伤、行走(marching)、温度和湿度过高造成的预存损伤时，将会增加传染的易感性。

目前已有设计用于治疗皮肤真菌感染的局部药物组合物。这些局部组合物例如以乳膏剂、软膏剂、散剂、溶液剂和喷雾剂形式商业可得，并且将它们每天施用1次或两次，持续1-4周或更长，以治疗所述感染。由于这些组合物的治疗方案需要持续超过一周至数周，因此，完全按照上述治疗方案以达到成功治疗是很困难的，治疗提前终止是很普遍的。

递送药学活性成分的另外一种形式是成膜液体组合物。液体祛疣组合物和用于治疗甲癣的指甲油组合物是此类组合物的实例。将这些组合物反复施用于感染区域，以治疗所遇问题。例如，此类治疗甲癣的组合物必须施用于被感染的区域，然后在该组合物可再次施用之前将其去除。在很长一段时间内，周期性反复进行用药和去除操作，以治疗甲癣。尽管这些成膜组合物可以不需每天施用，但是顺从这种用药方案并不容易。

极其需要拥有高效且用药方案简便的抗真菌组合物，所述用药方案可很容易地被顺从。

发明内容

本发明提供了局部液体抗真菌组合物，该组合物包含抗真菌药物成膜剂和溶剂。将该组合物施用于感染的皮肤上，以形成一层薄膜，并且在感染区域一次用药，就可获得至少50％的真菌学治愈率。本发明还提供了治疗皮肤真菌感染的方法，该方法包括：施用局部抗真菌组合物，在皮肤上形成薄膜，并使薄膜在皮肤上保持至少48小时。更具体地说，本发明提供了治疗皮肤真菌感染的方法，该方法包括局部施用成膜组合物以在皮肤感染区域形成一层膜的步骤。该组合物包含：抗真菌药物，该抗真菌药物选自咪唑类、***类或烯丙胺类；成膜聚合物，该成膜聚合物选自丙烯酸酯聚合物、丙烯酸酯共聚物、烷基烯属酸、烷基烯属酸酯共聚物、酰胺/烯属酸、酰胺/烯属酸共聚物、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、羟烷基纤维素和烷基纤维素；和溶剂，该溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯以及水与一种或多种上述溶剂的混合物。

本发明中的组合物对治疗例如足癣、体癣、股癣和头癣的皮肤真菌感染是疗效显著的，并且通常只需要1次用药。尽管所述组合物仅用药一次即可见效，但是可以将它多次施用于皮肤感染区域。如文中所用，术语“皮肤”指除了指甲和角膜之外的身体外部表面。如文中所用，术语“真菌学治愈率”指在显微镜下检查没有可见的真菌学证据的样本的百分数。

发明详述

本发明提供了用于治疗皮肤真菌感染的单剂量组合物，该组合物可使治疗变得简单。此外，该组合物在治愈或治疗皮肤真菌感染中是疗效显著的。方便的单剂量治疗方案和该组合物的显著疗效使治疗感染性疾病变得容易顺从。该组合物含有成膜剂、抗真菌药物和溶剂，将其配制，以使其能够粘附于皮肤上，并保持至少48小时，优选至少60小时，更优选至少72小时，尽管在这期间少部分薄膜会脱落或磨损。现已发现，本发明的药物组合物一次用药得到的治疗效果相当于或好于目前可用的非处方抗真菌药品严格按照反复用药方案治疗1-4周的治疗效果。

适用于本发明的抗真菌药物包括：咪唑类、***类、烯丙胺类及其混合物。适当的咪唑类包括：咪康唑、酮康唑、克霉唑、益康唑、甲苯达唑、联苯苄唑、布康唑、芬替康唑、异康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻苯哒唑和噻康唑(tiaconazole)。优选咪康唑、酮康唑和克霉唑，更优选克霉唑。适当的***类包括：氟康唑、伊曲康唑、雷夫康唑和泊沙康唑。适当的烯丙胺类包括：特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬和布替萘芬。其中，优选的是特比萘芬和布替萘芬，而特比萘芬为更优选的。所有的上述抗真菌药物可以为其药学活性盐的形式。适当的盐形式的示例为盐酸盐、乳酸盐和抗坏血酸盐形式。特别优选的抗真菌药物是烯丙胺类及其盐，而特比萘芬和盐酸特比萘芬是更优选的。所述组合物包含0.5％～30％w/w、优选0.75％～20％w/w、更优选0.9％～15％w/w、最优选1％～10％w/w的抗真菌药物。本发明的一种特别理想的实施方案包含0.9％～1.2％w/w、优选0.95％～1.15％w/w、更优选0.97％～1.125％w/w、最优选1％w/w的特比萘芬。

适用于本发明的成膜剂包括亲水性和疏水性成膜聚合物，当将该成膜聚合物应用在皮肤上时，能够形成一层薄膜。该组合物中含有足量的成膜聚合物，以使其应用在皮肤上时能够形成一层薄膜，它可以包含高达50％w/w的成膜聚合物。理想地是，成膜聚合物在皮肤上形成薄膜，该薄膜牢固地粘附在皮肤上，以使其在皮肤上保持一段必要的时间，甚至在经受常规卫生清洗周期时也可如此。总之，将成膜剂与溶剂一起施用于皮肤上，待溶剂挥发后，成膜剂便在皮肤上形成薄膜。适当的疏水性聚合物包括：丙烯酸酯聚合物、丙烯酸酯共聚物、烷基烯属酸、烷基烯酸酯共聚物、酰胺/烯属酸、酰胺/烯属酸共聚物和聚醋酸乙烯酯。优选的疏水性聚合物包括辛基丙烯酰胺、辛基丙烯酰胺丙烯酸酯共聚物、辛基丙烯酰胺丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、铵基甲基丙烯酸酯共聚物、聚醋酸乙烯酯和丙烯酸烷基酯甲基丙烯酸甲酯共聚物。适当的亲水性聚合物包括：聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、羟烷基纤维素和烷基纤维素。优选的亲水性聚合物包括：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维和聚乙烯吡咯烷酮。在组合物中既含有亲水性聚合物又含有疏水性聚合物是理想的。作为优选的实施方案，亲水性聚合物的量为组合物量的0.05％～30％w/w，优选0.5％～10％w/w，更优选1％～5％w/w；疏水性聚合物的量为组合物量的0.05～30％w/w，优选1％～10％w/w，更优选3％～7％w/w。其中，范例性的理想组合物中含有4％～6％w/w的辛基丙烯酰胺丙烯酸酯共聚物和2％～3％w/w的羟丙基纤维素。辛基丙烯酰胺丙烯酸酯共聚物是商业可得的，例如商品名为DERMACRYL，且羟丙基纤维素也是商业可得的，例如商品名为KLUCEL。

另外组合物还含有溶剂。适当的溶剂可以是含水溶剂、有机溶剂或它们的混合物。有机溶剂是那些生理上可接受的并与组合物中的药物及其他成分(包括成膜聚合物)可配伍的有机溶剂。适当的溶剂包括：乙醇、异丙醇、丙酮和乙酸乙酯。优选的溶剂是乙醇和乙醇与水的混合物。大多数情况下水的量要低于溶剂的量。典型的水/溶剂比例低于1∶3。但是，在一些情况下，水的量可以超过溶剂的量。二者的比例最多可至2.5∶1。溶剂是用于溶解或混悬组合物中各成分的，当将组合物施用于皮肤上时，溶剂就会挥发掉，从而组合物在皮肤上形成粘附的薄膜。

本发明中的组合物可以含有改善该组合物的其它成分。这些成分包括：增塑剂、膜改性剂、表面活性剂、穿透促进剂、着色剂、抗氧化剂、络合剂和UV吸收剂。适当的增塑剂包括：邻苯二甲酸二烷基酯(例如邻苯二甲酸二丁酯)、羟化脂肪酸油类(例如蓖麻油)、甘油三酯和硅油。膜改性剂能够改变成膜聚合物的性质，特别能够提高它的应用性质，例如溶剂挥发后的硬度和在皮肤上的弹性。适当的膜改性剂包括：丙烯酸酯、芳基磺酰胺-甲醛、纤维素衍生物或聚酰胺。适当的表面活性剂能够帮助各成分增溶。其包括：聚乙二醇烷基醚(例如以商品名BRIJ可得)。适当的穿透促进剂包括：吡咯、二甲基亚砜、不饱和脂肪醇、表面活性剂和丙二醇。

另外，组合物还可以包含其它药学活性成分，包括抗炎药物。适当的抗炎药物包括：甾体类，例如氢化可的松、可的松、***、氟轻松、曲安西龙、甲羟松、***龙、丙酮缩氟氢羟龙flurandrenolide)、***、氯氟舒松、甲泼尼龙、丙酮缩氟氢羟龙、***、氯氟舒松、甲泼尼龙、氟氢可的松、皮质酮、帕拉米松和倍他米松；非甾体抗炎药，例如布洛芬、双氯芬酸、萘普生、非诺洛芬、芬布芬、氟比洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、舒洛芬、吲哚美辛、柳氮磺吡啶、吡罗昔康和阿司匹林。这些抗炎药中特别适用的是氢化可的松、双氯芬酸、吲哚美辛以及它们的盐。加入抗炎药物能够更快地改善和治疗伴随真菌病的各种症状，例如搔痒、红斑、水疱形成、灼烧感或龟裂。

本发明的另一个实施方案特征为：药物组合物包含0.75％～20％w/w特比萘芬或其药用盐、0.05％～30％w/w羟丙基纤维素、1％～10％w/w辛基丙烯酰胺丙烯酸酯聚合物和溶剂，所述溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮和乙酸乙酯。其中尤其优选的是另外包含增塑剂的药物组合物，所述增塑剂选自邻苯二甲酸二烷基酯、羟化脂肪酸油类、甘油三酯和硅油。

将组合物施用于被真菌感染的皮肤区域，以治疗感染。所述组合物对治疗皮肤真菌感染疗效显著，上述皮肤真菌感染包括足癣、体癣、股癣和头癣。将组合物施用于被感染的皮肤区域，并使组合物的溶剂挥发。随着溶剂的挥发，组合物在皮肤上形成薄膜，与皮肤紧密接触，将活性药物直接递送至感染区域。所述组合物单剂量治疗的真菌学治愈率至少为50％，优选至少为60％，更优选至少为70％，最优选至少为80％。治疗后6周，对皮肤感染区域进行培养和显微镜检查，将阴性结果定义为治愈，并以此来确定真菌学治愈率。

用下面的实施例进一步阐明本发明的组合物。

实施例1

将1.13％(w/w)特比萘芬盐酸盐、5％辛基丙烯酰胺丙烯酸酯共聚物(Dermacryl 79)、5％中链甘油三酯(Miglycol 812)和2.5％羟丙基纤维素(Klucel MF)以及86.37％的96％乙醇混合，制备包含1％特比萘芬的液体组合物。通过按比例提高特比萘芬的含量并降低乙醇含量，制备5％特比萘芬组合物和10％特比萘芬组合物。通过按比例增加组合物中的其它成分，还可制备没有活性药物的安慰剂。

招募患有趾间足癣的患者，分成4组：1％组合物组有107位患者，5％组合物组有99位患者，10％组合物组有95位患者，安慰剂组有45位患者。在患者的培养物中鉴定的真菌种类包括：红色毛癣菌(T.rubrum)、须癣毛癣菌(T.mentagrophytes)和絮状表皮癣菌(E.floccosum)。通过施用所述组合物，使其覆盖四个趾间隙、足底以及足侧面约1.5厘米处，将每个患者用上述四种组合物之一进行一次性治疗。治疗后6周时，通过直接显微镜检查、培养检查以及临床体征和症状，检查患者皮肤感染区域。研究者采用4分的评分等级，对包括红斑、脱皮、搔痒、脓胞、水疱形成和结痂的症状进行评分。将第6周的有效治疗率(其由显微镜检查和培养检查呈阴性所定义)作为有效性终点。用显微镜检查和培养检查呈阴性定义真菌学治愈。

第6周的真菌学治愈率在所有三个用特比萘芬组合物治疗的组中是非常高的，并明显高于安慰剂组中的治愈率，从表1中可见。

表1

表1中显示的成功率结果，表明本发明组合物具有高的治愈疗效，即使含有低浓度抗真菌活性成分的组合物也具有高的治愈疗效。仅一次用药时，所述组合物的真菌学治愈率为80％～83％。本发明组合物的治愈率与目前市售非处方抗真菌药品达到的治愈率相似，但这些市售抗真菌药品需要严格按照规定的用药方案给药，即每天用药1～2次，持续1～4周，才可达到上述治愈率。本发明组合物给药和定量(dosing)简单，使被感染的个体易于接受治疗，促使产生高的顺应性结果，减少感染的传播。

实施例2

按照实施例1中所述，制备1％特比萘芬液体组合物。用液体组合物一次性治疗趾间脚癣患者，并在第6周时检查治疗效果。将真菌的存在呈阴性和症状降到最低限度(例如红斑、脱皮、瘙痒、脓胞、囊泡形成和结痂)定义为有效治疗。在第12周时，对被有效治疗的患者进行培养法复查，以进行再感染评价。

仅有八分之一的治疗患者在第12周的培养复查中呈阳性，这表明他们被再感染。这一结果与用市售1％特比萘芬乳膏产品(兰美抒(Lamisil)乳膏)(每天用药2次，持续7天)的研究中观察到的再感染率相似。因为在当前可得的非处方抗真菌产品中，兰美抒产品的治疗方案是最简单的，即每天1次给药、持续7天，因此将其作为比较产品。结果表明，仅需一次治疗施用的本发明成膜组合物可有效方便地治疗皮肤真菌感染。

实施例3

按照实施例1中所述，制备5％特比萘芬液体组合物。施用本组合物，以在患者的背部形成附着的薄膜区域，向每治疗区域递送每平方厘米250μg的单剂量的特比萘芬。将患者分为3组。一组患者在施药后2小时时使用浸有肥皂水的海绵轻轻洗去施用的薄膜。另外一组，在用药后12小时时洗去施用的薄膜。对患者角质层的吸收药物动力学进行研究。药物动力学研究表明，大约30％的特比萘芬在前2小时内到达角质层，大约31％在接下来的2～12小时内到达角质层，大约39％在12小时后到达角质层。而且，在治疗患者中刚一小时就观察到C_最大。

实施例4

按照实施例1中所述，制备1％特比萘芬液体组合物。施用本组合物，以在一组患者的背部形成附着的薄膜区域，向每治疗区域递送每平方厘米50μg的单剂量的特比萘芬。对另一组患者施用市售1％特比萘芬乳膏(Lamisil

乳膏)，除了将该乳膏每天施用，持续7天外，它以与所述膜组合物采用的相同方式和浓度使用。治疗开始起13天中，测定两组患者的治疗的角质层中的特比萘芬浓度。药物动力学分析显示，两组特比萘芬的平均浓度在相似的水平上，这表明一次施用所述膜组合物与施用7天的上述乳膏治疗效果相同。

本发明组合物是治疗皮肤真菌感染的高疗效组合物。它通常只需要一次施用，即可治疗真菌感染，这使患者服从治疗方案以成功治愈感染，变得极方便和容易。

Claims

1.适于治疗皮肤真菌感染的局部抗真菌组合物，该组合物包含a)选自咪唑类、***类和烯丙胺类的抗真菌药物，b)成膜剂和c)溶剂，其中所述组合物适于施用在皮肤上，并且一次用药提供至少50％的真菌学治愈率。

2.权利要求1的组合物，其中所述抗真菌药物是特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、布替萘芬或它们的盐。

3.权利要求1的组合物，其中所述成膜剂选自丙烯酸酯聚合物、丙烯酸酯共聚物、烷基烯属酸、烷基烯属酸酯共聚物、酰胺/烯属酸、酰胺/烯属酸共聚物、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、羟烷基纤维素和烷基纤维素。

4.权利要求1的组合物，其中所述组合物还包含抗炎药物。

5.治疗皮肤真菌感染的方法，该方法包括局部施用成膜组合物的步骤，所述成膜组合物包含a)选自咪唑类、***类和烯丙胺类的抗真菌药物，b)成膜剂和c)溶剂，其中所述治疗施用一次所述组合物。

6.权利要求5的方法，其中所述抗真菌药物是特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、布替萘芬或它们的盐。

7.权利要求5的方法，其中所述的成膜剂选自丙烯酸酯聚合物、丙烯酸酯共聚物、烷基烯属酸、烷基烯属酸酯共聚物、酰胺/烯属酸、酰胺/烯属酸共聚物、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、羟烷基纤维素和烷基纤维素。

8.权利要求5的方法，其中所述的抗真菌药物是特比萘芬或其盐，所述的成膜剂是羟烷基纤维素和丙烯酸酯共聚物的混合物。

9.权利要求5的方法，其中所述的组合物包含0.75％～20％w/w特比萘芬或其盐、0.05％～30％w/w辛基丙烯酰胺丙烯酸酯共聚物和羟丙基纤维素的混合物以及选自乙醇、异丙醇、丙酮和乙酸乙酯的溶剂。

10.治疗真菌皮肤感染的方法，该方法包括下列步骤：将液体成膜组合物局部施用至皮肤，将液体组合物干燥以在皮肤上形成薄膜，使薄膜在皮肤上保留至少48小时，其中所述组合物包含a)选自咪唑类、***类和烯丙胺类的抗真菌药物，b)成膜剂和c)溶剂。

11.权利要求10的方法，其中所述的抗真菌药物是特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、布替萘芬或它们的盐。

12.权利要求10的方法，其中所述的成膜剂选自丙烯酸酯聚合物、丙烯酸酯共聚物、烷基烯属酸、烷基烯属酸酯共聚物、酰胺/烯属酸、酰胺/烯属酸共聚物、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、羟烷基纤维素和烷基纤维素。

13.权利要求10的方法，其中所述的抗真菌药物是特比萘芬或其盐，所述的成膜剂是羟烷基纤维素和丙烯酸酯共聚物的混合物。

14.权利要求10的方法，其中所述的组合物包含0.75％～20％w/w特比萘芬或其盐、0.05％～30％w/w辛基丙烯酰胺丙烯酸酯共聚物和羟丙基纤维素的混合物以及选自乙醇、异丙醇、丙酮和乙酸乙酯的溶剂。

15.权利要求10的方法，其中所述组合物还包含抗炎药物。

16.制备仅一次用药就治疗皮肤真菌感染的局部药物组合物的方法，该药物组合物包含a)选自咪唑类、***类和烯丙胺类的抗真菌药物，b)成膜剂和c)溶剂。