CN101260111A - 盐酸丁丙诺啡中间体新的制备方法 - Google Patents

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张丽云
张晓军
韩学文
徐云华
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盐酸丁丙诺啡中间体新的制备方法，将N－氰基－7α(1－(S)－1－羟基－1，2，2－三甲基丙基)－3－甲氧基－6，14－内桥乙基－6，7，8，14－四氢东罂粟碱(I)的17位的N－甲基和6位的O－甲基在碱性条件下同时脱去甲基，制得的中间体N－去甲基－7α(1－(S)－1－羟基－1，2，2－三甲基丙基)－6，14－内桥乙基－6，7，8，14－四氢东罂粟碱(II)。目前新工艺和原合成工艺相比，在提高收率、简化操作、节省反应周期方面有很大的改进，适合于工业化大规模生产。

Description

盐酸丁丙诺啡中间体新的制备方法
技术领域
本发明涉及到阿片受体的部分激动拮抗剂盐酸丁丙诺啡中间体的制备方法。
背景技术
盐酸丁丙诺啡(Buprenorphine Hydrochloride)是阿片受体的部分激动拮抗剂，具有作用时间长、剂量小和成瘾性可能极低的特点，用于解除手术后疼痛、慢性癌痛、烧伤疼痛、脉管炎肢痛和内脏痛等中等和剧烈疼痛。同时，可用于阿片类成瘾者的脱毒治疗，是一个有前途的镇痛和戒毒药。
盐酸丁丙诺啡，化学名为N-环丙甲基-7α(1-(S)-1-羟基-1，2，2-三甲基丙基)-6，14-内桥乙基-6，7，8，14-四氢去甲奥列巴文盐酸盐。
原合成工艺是以化合物N-氰基-7α(1-(S)-1-羟基-1，2，2-三甲基丙基)-3-甲氧基-6，14-内桥乙基-6，7，8，14-四氢东罂粟碱(I)经水解、缩合、还原反应形成N-环丙甲基，最后进行去甲基化反应形成6位羟基并成盐共5步得到盐酸丁丙诺啡。总收率为14.5％。该工艺反应周期长，收率较低。
发明内容
本发明旨在克服现有技术中的不足，提供一种适于工业化生产盐酸丁丙诺啡新的制备方法。该工艺反应周期短，收率高。
本发明的制备方案如下：
盐酸丁丙诺啡中间体N-去甲基-7α(1-(S)-1-羟基-1，2，2-三甲基丙基)-6，14-内桥乙基-6，7，8，14-四氢东罂粟碱(II)新的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
将化合物N-氰基-7α(1-(S)-1-羟基-1，2，2-三甲基丙基)-3-甲氧基-6，14-内桥乙基-6，7，8，14-四氢东罂粟碱(I)的17位的N-甲基和6位的O-甲基在碱性条件下同时脱去甲基，制得的水解产物中间体(II)。
所述盐酸丁丙诺中间体水解制备方法，其特征在于在溶液中加入的无机碱为NaOH，KOH，CsOH，Ba(OH)2，Mg(OH)2，Ca(OH)2，Sr(OH)2，KHCO3，K2CO3，Na2CO3，Cs2CO3。
所述的盐酸丁丙诺中间体水解制备方法，其特征在于无机碱与反应物的质量配比为1.5-4倍。
所述的盐酸丁丙诺中间体水解制备方法，其特征在于反应温度为190℃-240℃。
所述的盐酸丁丙诺中间体水解制备方法，其特征在于所用反应溶剂为一缩二乙二醇，乙二醇苯醚、三乙二醇。
采用合成新工艺，将化合物(I)的17位的N-甲基和6位的O-甲基同时脱去甲基，制得的水解产物N-去甲基-7α(1-(S)-1-羟基-1，2，2-三甲基丙基)-6，14-内桥乙基-6，7，8，14-四氢东罂粟碱(II)进行烷基化反应，制得丁丙诺啡，成盐即得产品。新工艺的成功，把原合成工艺中水解、缩合、还原和去甲基化四步反应缩短为双水解、烷基化两步反应。
本发明的化学反应式：
在装有搅拌、冷凝器、温度计的四口瓶中，加入化合物(I)，无机碱(NaOH，KOH，CsOH，Ba(OH)2，Mg(OH)2，Ca(OH)2，Sr(OH)2，KHCO3，K2CO3，Na2CO3，Cs2CO3)及有机溶媒(一缩二乙二醇，乙二醇苯醚、三乙二醇)。搅拌，加热到190℃-240℃(优选200℃-220℃)反应至完全得到中间体(II)。倾倒入冰水中与环丙溴甲烷反应，用力搅拌，加入盐酸，中和至pH2-3，冷却。过滤，干燥。得盐酸丁丙诺啡粗品，收率70％。
本发明的特点：
目前新工艺和原合成工艺相比，在提高收率、简化操作、节省反应周期方面有很大的改进，适合于工业化大规模生产。
具体实施方式
采用合成新工艺，将化合物(I)的17位的N-甲基和6位的O-甲基同时脱去甲基，制得的水解产物N-去甲基-7α(1-(S)-1-羟基-1，2，2-三甲基丙基)-6，14-内桥乙基-6，7，8，14-四氢东罂粟碱(II)进行烷基化反应，制得丁丙诺啡，成盐即得产品。新工艺的成功，把原合成工艺中水解、缩合、还原和去甲基化四步反应缩短为双水解、烷基化两步反应。下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不限制本发明。
实施例一：加入化合物(I)50g，氢氧化钾75g，一缩二乙二醇550ml，加热至200℃-210℃，反应2.0小时。处理后得到固体。
实施例二：加入化合物(I)50g，氢氧化钾200g，一缩二乙二醇550ml，加热至200℃-210℃，反应2.0小时。处理后得到固体。收率54％。
实施例三：加入化合物(I)50g，氢氧化钾125g，一缩二乙二醇600ml，加热至200℃-210℃，反应2.0小时。处理后得到固体。收率75％。HPLC90％。
实施例四：加入化合物(I)50g，氢氧化钾125g，一缩二乙二醇600ml，加热至220℃-230℃，反应2.0小时。处理后得到固体。收率62％。HPLC75％。
实施例五：加入化合物(I)50g，氢氧化钾125g，一缩二乙二醇600ml，加热至190℃-200℃，反应2.0小时。处理后得到固体。收率56％。HPLC69％。

Claims (5)

1. 一种盐酸丁丙诺啡中间体新的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
将化合物N-氰基-7 α(1-(S)-1-羟基-1，2，2-三甲基丙基)-3-甲氧基-6，14-内桥乙基-6，7，8，14-四氢东罂粟碱(I)的17位的N-甲基和6位的O-甲基在碱性条件下同时脱去甲基，制得的水解产物中间体(II)。
2. 根据权利要求1所述盐酸丁丙诺中间体水解制备方法，其特征在于在溶液中加入的无机碱为NaOH，KOH，CsOH，Ba(OH)2，Mg(OH)2，Ca(OH)2，Sr(OH)2，KHCO3，K2CO3，Na2CO3，Cs2CO3。
3. 根据权利要求1所述的盐酸丁丙诺啡中间体新的制备方法，其特征在于无机碱与反应物的质量配比为1.5-4倍。
4. 根据权利要求1所述的盐酸丁丙诺啡中间体新的制备方法，其特征在于反应温度为190℃-240℃。
5. 根据权利要求1所述的盐酸丁丙诺啡中间体新的制备方法，其特征在于所用反应溶剂为一缩二乙二醇，乙二醇苯醚、三乙二醇。
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