CN105601496A - 一种3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种盐酸多奈哌齐关键中间体3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法。该方法包括如下步骤：以3,4-二甲氧基苯甲醛为原料，在乙醇钠作用下和乙酸乙酯反应，得到中间体3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯；3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯在碱性条件下水解后，再加氢还原得到3,4-二甲氧基苯丙酸。本发明的制备方法具有对环境友好，产品纯度高、收率高、原料成本低等优点。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种盐酸多奈哌齐关键中间体3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法。
背景技术
盐酸多奈哌齐是同时被美国FDA和英国MCA批准上市的用于轻、中度AD（阿尔茨海默病）对症治疗的药物，化学名称为2,3-双羟基-5,6-双甲氧基-2-{1-(苯甲基)-4-哌啶基甲基}-1H-茚-1-酮盐酸盐。AD是一种以记忆减退为主要表现，伴有其他认知功能损害的获得性智能减退。盐酸多奈哌齐是第二代胆碱酯酶抑制剂，其治疗作用是可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。
3,4-二甲氧基苯丙酸为盐酸多奈哌齐的关键中间体，文献有几种合成方法：均以3,4-二甲氧基苯甲醛为原料，和丙二酸或者丙二酸二乙酯进行缩合，脱水重排得到3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯；3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯在碱性条件下水解得到3,4-二甲氧基肉桂酸，加氢还原得到3,4-二甲氧基苯丙酸。其中，反应过程a中会用到吡啶和哌啶作为催化剂，反应和后处理过程都会有非常臭的气味，不利于生产和后处理。华侨大学曾庆友等发表的3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯的合成方法，以L-脯氨酸/磷酸钾为催化剂，得到的3,4-二甲氧基苯丙酸收率70%左右偏低。一般制备3,4-二甲氧基苯丙酸的反应式如下：
。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法。该方法采用了乙酸乙酯代替丙二酸或者丙二酸二乙酯，以乙醇钠溶液为碱进行反应，得到新的中间体3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯；3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯碱性条件下水解得到3,4-二甲氧基肉桂酸，通过加氢还原得到目标产物3,4-二甲氧基苯丙酸。本合成方法去除了以往反应中吡啶和哌啶等有恶臭气味的催化剂，大大降低了对环境的污染程度，操作简单、不需要特殊的生产设备，易于工业化生产。
本发明是通过以下技术方案来实现的：
一种3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法，包括如下步骤：以3,4-二甲氧基苯甲醛为原料，在乙醇钠作用下和乙酸乙酯反应，得到中间体3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯；3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯碱性条件下水解得到3,4-二甲氧基肉桂酸，再加氢还原得到3,4-二甲氧基苯丙酸。合成路线如下：
。
上述的3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯的制备方法中，所述醇钠/醇钠溶液为甲醇钠固体、乙醇钠固体、甲醇钠的甲醇溶液或乙醇钠的乙醇溶液中的一种。
优选的，上述的3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯的制备方法中，所述醇钠/醇钠溶液为乙醇钠乙醇溶液，所述的3,4-二甲氧基苯甲醛与乙醇钠乙醇溶液的重量比为1:2.4-3.7，所述乙醇钠乙醇溶液的质量百分比浓度为15~25%。
上述的3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯的制备方法中，所述的3,4-二甲氧基苯甲醛与乙酸乙酯的重量比为1:5-10。
上述的3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯的制备方法中，所述3,4-二甲氧基苯甲醛和乙酸乙酯反应温度为50-75℃，反应时间为2-5小时。
上述的3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法中，所述3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯水解后，再加氢还原反应，步骤包括：3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯先和氢氧化钠溶液混合后水解；再用醇为溶剂催化加氢还原，加热到30-45℃条件下保压反应10-18小时，反应完毕处理得到3,4-二甲氧基苯丙酸。
上述的3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法中，所述的碱性条件为氢氧化钠、氢氧化钾其水溶液的一种或两种；所述的碱为20%氢氧化钠水溶液。
上述的3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法中，所述的醇为甲醇、乙醇中的一种或两种；所述的催化剂为钯炭，所述的钯炭钯含量为5%或者10%。
优选的，上述的3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法中，所述的醇为乙醇，所述的3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯与乙醇的重量比为1:3-8。
优选的，上述的3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法中，所述的钯炭为5%钯炭，所述的3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯与5%钯炭的重量比为1:0.008-0.012，所述的催化剂5%钯炭使用完毕，过滤处理，可以套用10次以上。
上述的3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法中，用乙酸乙酯溶解3,4-二甲氧基苯甲醛，加入乙醇钠乙醇溶液保温反应，后处理得到3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯。3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯用20%氢氧化钠水溶液水解后，以乙醇为溶剂用5%钯炭催化反应；反应完毕过滤；滤液处理得到3,4-二甲氧基苯丙酸。过滤得到的钯炭用乙醇洗涤，可套用10次以上。
优选的，本发明的3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法，包括如下步骤：
（1）反应瓶中加入乙酸乙酯和3,4-二甲氧基苯甲醛搅拌溶解，于15~35℃滴加20%的乙醇钠乙醇溶液。混合物缓慢升温于50~75℃反应2~5小时，薄层监控原料反应完全，溶液降温至10~30℃用盐酸调pH值至中性。分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用元明粉干燥，过滤、浓缩得到3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯。
（2）将氢氧化钠溶液加入反应瓶中，加入3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯进行反应；水解完毕后得到的3,4-二甲氧基肉桂酸，用乙醇溶解后加入高压釜中，再加入催化剂钯炭，氮气置换后通氢气10~20公斤于30~45℃保压10~18小时，吸氢完毕后过滤除去钯炭待套用；滤液减压浓缩后用去离子水析晶，过滤烘干得到3,4-二甲氧基苯丙酸。
本发明的有益效果为：
（1）本发明的3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯的制备方法中，采用乙酸乙酯代替丙二酸或者丙二酸二乙酯，以乙醇钠溶液为碱进行反应，得到3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯，避免了反应中吡啶和哌啶等有恶臭气味的催化剂的使用，减少了环境的污染。
（2）本发明的3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法中，采用3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯水解完毕后，再用乙醇为溶剂通过加氢还原得到3,4-二甲氧基苯丙酸；所用溶剂为乙醇有利于溶剂的回收和套用；对环境友好，减少了溶剂的使用节约了原料成本，有利于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
本发明中所用浓盐酸的浓度为35~37%。
实施例1
3L反应瓶中加入乙酸乙酯1200g，搅拌下加入3,4-二甲氧基苯甲醛166g；溶解后于15~20℃滴加15%的乙醇钠乙醇溶液640g。滴加完毕后，溶液缓慢升温于50~55℃反应5小时，薄层监控原料反应完全，溶液降温至15~20℃用浓盐酸150g调pH值至中性。分液，水层再用100g乙酸乙酯萃取一次，合并有机层用饱和食盐水300g洗涤一次；有机相用元明粉干燥，过滤、浓缩析晶得到212g类白色3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯。摩尔收率89.8%，液相纯度98.5%以上。
将20%氢氧化钠水溶液150g加入反应瓶中，再加入118g3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯搅拌混合后，升温于60℃反应水解2小时；反应完毕降至20~25℃用90g浓盐酸调至中性；溶液用乙酸乙酯100g*2萃取，合并有机层后干燥。过滤、浓缩得到3,4-二甲氧基肉桂酸，用450g乙醇搅拌溶解。将乙醇溶液加入1L高压釜中，再加入5%钯炭1.2g至20g乙醇中，氮气置换3次，通氢气10~15公斤于30~35℃保压16小时。吸氢完毕后氮气置换，过滤除去钯炭待套用；溶液减压浓缩，浓缩完毕加入360g去离子水，搅拌降温至0~5℃过滤得湿品108g。60~70℃烘干20~24小时得类白色3,4-二甲氧基苯丙酸96.6g；摩尔收率92.0%，液相纯度99.62%。
实施例2
3L反应瓶中加入乙酸乙酯1200g，搅拌下加入3,4-二甲氧基苯甲醛166g；溶解后于25~30℃滴加20%的乙醇钠乙醇溶液510g。滴加完毕后，溶液缓慢升温于70~75℃反应2小时，薄层监控原料反应完全，溶液降温至20~25℃用浓盐酸150g调pH值至中性。分液，水层再用100g乙酸乙酯萃取一次，合并有机层用饱和食盐水300g洗涤一次；有机相用元明粉干燥，过滤、浓缩析晶得到215g类白色3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯。摩尔收率91.1%，液相纯度98.5%以上。
将20%氢氧化钠水溶液150g加入反应瓶中，再加入118g3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯搅拌混合后，升温于60℃反应水解2小时；反应完毕降至20~25℃用90g浓盐酸调至中性；溶液用乙酸乙酯100g*2萃取，合并有机层后干燥。过滤、浓缩得到3,4-二甲氧基肉桂酸，用450g乙醇搅拌溶解。将乙醇溶液加入1L高压釜中，再加入5%钯炭1.2g至20g乙醇中，氮气置换3次，通氢气15~20公斤于35~40℃保压12小时。吸氢完毕后氮气置换，过滤除去钯炭待套用；溶液减压浓缩，浓缩完毕加入360g去离子水，搅拌降温至0~5℃过滤得湿品106g。60~70℃烘干20~24小时得类白色3,4-二甲氧基苯丙酸96.8g；摩尔收率92.2%，液相纯度99.65%。
Claims (11)
1.一种3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法，包括如下步骤：
以3,4-二甲氧基苯甲醛为原料，在醇钠/醇钠溶液作用下和乙酸乙酯反应，得到中间体3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯；3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯在碱性条件下水解后得到3,4-二甲氧基肉桂酸，再加氢还原得到3,4-二甲氧基苯丙酸。
2.根据权利要求1所述的3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述醇钠/醇钠溶液为甲醇钠固体、乙醇钠固体、甲醇钠的甲醇溶液或乙醇钠的乙醇溶液中的一种。
3.根据权利要求2所述的3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述醇钠/醇钠溶液为乙醇钠乙醇溶液，所述的3,4-二甲氧基苯甲醛与乙醇钠乙醇溶液的重量比为1:2.4-3.7，所述乙醇钠乙醇溶液的质量百分比浓度为15~25%。
4.根据权利要求1所述的3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述的3,4-二甲氧基苯甲醛与乙酸乙酯的重量比为1:5-10。
5.根据权利要求1所述的3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述3,4-二甲氧基苯甲醛和乙酸乙酯反应温度为50-75℃，反应时间为2-5小时。
6.根据权利要求1所述的3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法，其特征在于，所述3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯水解后，再加氢还原反应步骤包括：3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯在碱性条件下水解为3,4-二甲氧基肉桂酸；再以醇为溶剂用催化剂加氢还原，加热到30-45℃条件下保压反应10-18小时，反应完毕处理得到3,4-二甲氧基苯丙酸。
7.根据权利要求6所述的3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法，所述的碱性条件为氢氧化钠、氢氧化钾其水溶液的一种或两种；所述的碱为20%氢氧化钠水溶液。
8.根据权利要求6所述的3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法，所述的醇为甲醇、乙醇中的一种或两种；所述的催化剂为钯炭，所述的钯含量为5%或者10%。
9.根据权利要求6所述的3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法，所述的醇为乙醇，所述的3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯与乙醇的重量比为1:3-8。
10.根据权利要求6所述的3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法，所述的钯炭为5%钯炭，所述的3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯与5%钯炭的重量比为1:0.008-0.012，所述的催化剂5%钯炭使用完毕，过滤处理，可以套用10次以上。
11.根据权利要求1所述的3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法，其特征在于，用乙酸乙酯溶解3,4-二甲氧基苯甲醛，加入乙醇钠乙醇溶液保温反应，后处理得到3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯。3,4-二甲氧基肉桂酸乙酯碱性条件下水解得到3,4-二甲氧基肉桂酸；再用乙醇为溶剂以5%钯炭催化反应；反应完毕过滤；滤液处理得到3,4-二甲氧基苯丙酸，过滤得到的钯炭用乙醇洗涤后循环使用，可套用10次以上。
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