CN101242814A - 包含可释放掺杂剂的粒子 - Google Patents
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Abstract
公开了包含随后从中释放出来的疏水掺杂物的粒子的制造方法。该方法包括提供包含亲水相和分散在亲水相中的疏水相的乳状液,并使前体材料反应以形成其中包含掺杂剂的粒子。疏水相包含前体材料和掺杂剂。
Description
技术领域
本发明涉及其中含有用于释放出的掺杂剂(例如疏水材料)的粒子,还涉及这类粒子的制造方法。该粒子可以是固体或凝胶粒子。
发明背景
最近十年来,疏水物类的包囊和受控释放由于使用疏水/亲脂活性分子的工业应用的数量增加而引起显著关注。例如,在制药和农业工业中,许多药物或抗微生物剂具有疏水性。然而,这些活性分子的包囊和受控释放方式对这些工业而言仍是一个挑战。另一方面,在食品、化妆品和个人护理中,挥发性有机化合物,例如香料和香精,或反应性化合物,例如漂白剂的包囊和受控释放变成产品改良的主要趋势。
与传统的有机材料相比,无机基质,更尤其是陶瓷,具有许多固有的优点。特别地,它们是生物惰性的、本征亲水的,并表现出更高的机械强度和热稳定性。这促进了这一新兴领域中的研究。但是,重要的是要注意,几乎没有新型无机输递体系已经实现了被包囊的分子的精确受控释放。
在“Controlled release ceramic particles,compositons thereof,processes of preparation and methods of use(受控释放的陶瓷粒子,其组合物,制备方法及使用方法)”,Barbe,C.J.A.和Bartlett,J.,WO 01/62232(2001)中已经描述了这类受控释放技术。Barbe等人描述的技术的缺点在于,其只包括亲水物类的并入。不包括疏水分子,因为二氧化硅的形成在油包水乳状液的亲水“液滴”内发生(见图1)。添加到这类反应混合物中的疏水分子位于外部油相(非极性溶剂)中并由此不能在二氧化硅粒子形成时进入其内部。
已经研究了对WO 01/62232的方法的改良以便能够加入疏水物类。一种方法是在油包水液滴中加入合适的表面活性剂,其能够使疏水分子在亲水相内分散。这在这种情况下通常被称作多重乳状液,或双重乳状液-尤其是油/水/油乳状液。已经在名为″Particles HavingHydrophobic Materials Therein(其中具有疏水物质的粒子)″(Kong,Barbe和Finnie)的共同待审专利申请-澳洲临时申请No.2005903193中描述了使用该方法的尝试。
另一方法是反转该乳状液,代替使用水包油乳状液(见图2),这意味着疏水物类应该能够包含在油滴内部。这在工业上具有显著优点,因为主要溶剂是水,这可以具有重要的成本和环境(废物处理)优点。使用这种方法的主要挑战是设计出灵活的方法,其能够良好控制粒子形态(即尺寸和微结构)以确保高疏水有效载荷以及对这种有效载荷的释放的良好控制。
两个团体已经尝试了使用水包油乳状液方法将活性材料包封在二氧化硅粒子内部。
Maitra等人,J Colloid Interface Sci.252,82-88,(2002)已经制造通过在离子胶束表面上沉淀二氧化硅外壳而合成的壳结构。可以通过用四苯基卟啉后浸渍(post impregnation)来加载所得胶囊。在四小时后从粒子中浸出60%卟啉。有效载荷的这种迅速释放是由于使用浸渍策略(即首先形成胶囊并随后用活性物质浸渍)而非实际包囊(即在活性物质周围形成基质)。此外,构成形成胶囊核心的胶束的表面活性剂的存在有助于使疏水活性物质增溶并随后加速其释放。此外,从应用角度看,胶囊是易碎的并已知容易破裂,从而造成不受控的破裂释放。
Prasad等人,J.Am.Chem.Soc,125,7860-7865(2003)和名为″Ceramic based nanoparticles for entrapping therapeutic agents forphotodynamic therapy and method of treating same(捕获用于光动力学疗法的药剂的陶瓷基纳米粒子及治疗方法)″的公开美国专利申请No.2004/0180096描述了用于光动力学疗法的具有包囊的光敏药物的有机二氧化硅纳米粒子的制造。Prasad等人公开的粒子源自稳定的微乳状液,并因此在纳米范围(<100纳米)。尽管非常小的粒子对于包括药物输递在内的某些用途是重要的,其小尺寸通常限制了它们的载量并由此限制了它们的实用性。更重要地,Prasad等人公开了,该粒子使药物化合物从该粒子内的浸出最小化,因此没有发生药物化合物的显著释放。此外,Prasad等人所述的方法要求疏水活性物质在溶剂,例如DMF或DMSO内部溶解,该溶剂共同进入粒子。这些溶剂已知非常有毒并因此在随活性物质释放时具有显著的健康和环境问题。
因此需要一种无需使用有毒溶剂的在固体或凝胶粒子内并入掺杂剂,例如疏水材料的简单和通用方法。其中含有掺杂剂,例如疏水材料的固体或凝胶粒子优选能够在适当条件下释放掺杂剂,例如疏水材料,并能够以受控速率释放。
发明目的
本发明的目的是克服或基本改善至少一种上述缺点。进一步目的是至少部分满足上述需求。
发明概述
本发明公开了其中包含疏水材料的粒子的制造方法,包括:
-提供包含连续亲水相和分散的疏水相的乳状液,所述疏水相包含前体材料和疏水材料;和
-使前体材料反应形成其中包含疏水材料的粒子。
在本发明的一个方面中,提供了其中包含掺杂剂的粒子的制造方法,所述掺杂剂可从粒子中释放出来,该方法包括:
提供包含亲水相和分散在亲水相中的疏水相的乳状液,所述疏水相包含前体材料和掺杂剂;和使前体材料在催化剂存在下反应以形成其中包含掺杂剂的粒子,所述掺杂剂可从粒子中释放出来。
疏水相可以是不连续相。亲水相可以是连续相。
掺杂剂可以是疏水材料,或其可以是亲水材料,或其可以是具有中间亲水性的材料,或其可以是其中两种或多种的混合物。在本发明的一个实施方案中,掺杂剂是疏水材料。
在本发明的一个方面中,提供了其中包含疏水材料的粒子的制造方法,所述疏水材料可从粒子中释放出来,该方法包括:
提供包含亲水相和分散在亲水相中的疏水相的乳状液,所述疏水相包含前体材料和疏水材料;和使前体材料在催化剂存在下反应以形成其中包含疏水材料的粒子,所述疏水材料可从粒子中释放出来。
在本发明的一个实施方案中,提供了其中包含疏水材料的粒子的制造方法,该方法包括:提供包含连续亲水相和分散的疏水相的乳状液,所述疏水相包含前体材料和疏水材料;和
使前体材料反应以形成其中包含疏水材料的粒子。
该乳状液可以是水包油(o/w)乳状液。其可以是微乳状液,或可以是不同类型的乳状液。其可以具有大约1纳米至大约100微米,大约100纳米至大约100微米,大约100纳米至大约75微米,大约100纳米至大约50微米,大约100纳米至大约25微米,大约100纳米至大约10微米,大约100纳米至大约1微米,大约100纳米至大约0.75微米,大约100纳米至大约0.5微米,大约100纳米至大约0.25微米,大约200纳米至大约100微米,大约200纳米至大约75微米,大约200纳米至大约50微米,大约200纳米至大约25微米,大约200纳米至大约10微米,大约200纳米至大约1微米,大约200纳米至大约0.75微米,大约200纳米至大约0.5微米,大约200纳米至大约0.25微米的平均液滴尺寸。该乳状液可以包含表面活性剂,并可以用表面活性剂稳定化。
粒子可以是固体或凝胶粒子。该粒子可以包含固体基质。
前体材料可以是能够在乳状液疏水相中反应形成粒子或形成固体基质的任何合适的材料。前体可以是不能与掺杂剂,例如疏水材料反应的材料。前体可以是疏水的。其可以是有机二氧化硅前体,或有机二氧化钛前体、有机氧化铝前体、有机氧化锆前体,或其中任何两种、三种或四种的混合物。其可以是,或包含,例如硅烷,例如有机硅烷。其可以是可水解有机硅烷或可缩合有机硅烷。其可以是三烷氧基有机硅烷。
该乳状液包含用于前体材料的反应的催化剂以形成粒子或形成固体基质。该方法可以包括在乳状液中添加催化剂的步骤。
可以使乳状液失稳定,其中液滴尺寸可以改变。例如,可以通过添加催化剂来使乳状液失稳定。特别地,在添加催化剂后,该乳状液可能失稳定且液滴尺寸可能增加。例如,液滴尺寸在添加催化剂之前可以为大约20纳米,例如18纳米,在添加催化剂之后可以为大约380纳米或更大。最终液滴直径可以为初始液滴直径的1.5至100或更多,2至90,3至75,4至50,5至30,或5至20倍。
疏水相中可以有大约50至大约99.99重量%或体积%的前体材料。掺杂剂,例如疏水材料可以是活性掺杂剂,例如活性疏水材料,例如荧光染料、放射性药物、药物、酶、催化剂、激素、抗微生物剂、香料、芳香物质、油、营养药物、维生素补充剂或一些其它物质,或其可以是其中任何两种或多种的混合物。掺杂剂,例如疏水材料可以分布、分散、固定或包囊在粒子中。疏水相中可以有大约0.01重量或体积%至大约50重量或体积%的掺杂剂,例如疏水材料。掺杂剂,例如疏水材料与前体材料的比率按重量或体积计可以为大约1∶1至大约1∶5000或更多。该乳状液可以包含大约1至50重量或体积%的疏水相。
提供乳状液的步骤可以包括形成乳状液。这可以包括将疏水相、亲水相和表面活性剂合并形成混合物,并任选搅动该混合物。搅动可以包括搅拌、涡旋、摇振、声处理或以其它方式搅动,并可以是剧烈或温和的。其可以足够剧烈以形成乳状液。混合物中(或乳状液中)疏水相的比例可以为大约1至大约50重量或体积%,并可以为大约1至大约20重量或体积%。以重量或体积计,表面活性剂与亲水相的比率可以为大约1∶50至1∶5。
该混合物可以另外包含用于前体材料的反应以形成粒子或形成固体基质的催化剂。如果前体材料是三烷氧基有机硅烷,催化剂可以是胺或一些其它碱性催化剂。催化剂可溶于乳状液中的疏水相。催化剂可以例如是氨基有机三烷氧基硅烷。按重量、体积或摩尔计,催化剂与前体材料的比率可以为大约3∶1至0.1∶1或更高。催化剂可以与前体粒子反应。其可以并入粒子中。催化剂可以在掺杂剂,例如疏水材料已经与前体材料合并后加入。
使前体材料反应的步骤包括使乳状液保持在足以使前体材料在疏水相中在催化剂存在下(如果存在的话)反应的时间和条件下。该时间可以为大约1分钟至60小时或更久。条件可以包括温度条件,温度可以为大约10至90℃。温度可以为掺杂剂,例如疏水材料稳定的温度。在此温度下,乳状液稳定达到足以使前体材料反应的时间。如果前体材料可缩合,例如,三烷氧基有机硅烷,则前体材料的反应可以包括其缩合。使前体材料反应的步骤可以包括一些其它使前体材料反应的方式。例如,如果前体材料是可辐射交联的材料,则使前体材料反应的步骤可以包括使乳状液暴露在辐射,例如UV、电子束或γ-辐射下。反应步骤可以包括在反应过程中搅动(例如搅拌、涡旋或摇振)乳状液。搅动可以达到足以形成其中包含掺杂剂,例如疏水材料的粒子的时间。足够的时间可以例如为大约1分钟至大约60小时或更久,大约1分钟至3小时,大约1分钟至2小时,大约5分钟至3小时,大约5分钟至2小时,大约5分钟至1小时,大约10分钟至3小时,大约10分钟至2小时,大约10分钟至1小时,大约15分钟至3小时,大约15分钟至2小时,大约15分钟至1小时,大约20分钟至3小时,大约20分钟至2小时,大约20分钟至1小时,大约1分钟至大约30分钟。
该方法可以另外包括从亲水相中分离粒子,也可以包括洗涤和/或干燥粒子。
在另一实施方案中,提供了其中包含疏水材料的粒子的制造方法,包括:
提供包含连续亲水相和分散的疏水相的乳状液,所述疏水相包含有机三烷氧基硅烷、表面活性剂、用于有机三烷氧基硅烷与疏水材料的缩合的催化剂;和
使有机三烷氧基硅烷缩合以形成其中包含疏水材料的粒子。
在另一实施方案中,提供了其中包含疏水材料的粒子的制造方法,包括:
将亲水相、疏水相和表面活性剂合并,所述疏水相包含有机三烷氧基硅烷、胺催化剂和疏水材料,从而形成混合物,并任选搅动该混合物,从而形成包含分散在亲水相中的疏水相的乳状液;并使有机三烷氧基硅烷缩合以形成其中包含疏水材料的粒子。
在另一实施方案中,提供了其中包含疏水材料的粒子的制造方法,包括:
将亲水相、疏水相和表面活性剂合并,所述疏水相包含有机三烷氧基硅烷和疏水材料,从而形成混合物,
任选通过搅动该混合物,形成包含分散在亲水相中的疏水相的乳状液;
在该乳状液中添加催化剂;和
使有机三烷氧基硅烷缩合以形成其中包含疏水材料的粒子。
催化剂可以是胺催化剂。催化剂可以是氨基有机三烷氧基硅烷,例如氨基烷基三烷氧基硅烷。在一个实施方案中,催化剂选自3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)、3-(2-氨基乙基氨基)丙基三甲氧基硅烷(DATMS)、3-氨基丙基三甲氧基硅烷(APTMS)和3-[2-(2-氨基乙基氨基)乙基氨基]丙基三甲氧基硅烷(TATMS)。在一个特定的实施方案中,催化剂是APTES。催化剂可以在合并有机三烷氧基硅烷和疏水材料后加入。
还提供了通过本发明的方法制成的其中含有掺杂剂,例如疏水材料的粒子。该粒子可以包含单一粒子或粒子聚集体。
在本发明的第二方面中,提供了在固体基质中包含掺杂剂,例如疏水材料的固体粒子。掺杂剂可以是疏水材料,或其可以是亲水材料,或其可以是具有中间亲水性的材料,或其可以是其中两种或多种的混合物。在一个实施方案中,掺杂剂是疏水的。其它分子可以附着或偶联或涂布到本发明的粒子上。例如,targeting分子可以附着或偶联或涂布到本发明的粒子上。固体基质可以是前体材料的反应产物。掺杂剂,例如疏水材料可以从固体基质,并由此从固体粒子中释放出来。粒子中可以有大约0.01重量或体积%至大约30重量或体积%的掺杂剂,例如疏水材料。掺杂剂,例如疏水材料,可以分布、分散、固定或包囊在粒子中。可以在本发明的粒子中并入一种以上的掺杂剂,例如疏水材料(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10种或更多掺杂剂)。基质可以包含陶瓷或改性陶瓷,例如有机改性陶瓷,即具有键合的有机基团的陶瓷。粒子表面可以是疏水或亲水的。粒子可以是干凝胶粒子。粒子可以是凝胶粒子。粒子可以具有大约1纳米至100微米,或大约100纳米至100微米的粒度。其可以是球形的,或其可以是一些其它形状。其能够释放出其中的掺杂剂,例如疏水材料,或能够以受控或预定速率释放出掺杂剂,例如疏水材料。其可能能够经过大约1分钟至1个月或更久释放出掺杂剂,例如疏水材料。固体基质或粒子中可以没有离散的空穴、孔、中空、隔室或胶囊。固体粒子或基质可以是无孔的。其可以没有显著的可测得的微孔隙或中孔隙。粒子可以是凝胶粒子形状。掺杂剂,例如疏水材料可以位于固体基质中,因此其不位于离散的空穴、孔、中空、隔室或胶囊内。其可以基本均匀或不均匀分布在固体基质中。或者,该固体基质或粒子中可以具有许多离散的空穴、孔、中空、隔室、空泡或胶囊。其可以包含大孔。掺杂剂,例如疏水材料随后可以至少部分位于或包囊在空穴、孔、中空、隔室、空泡或胶囊(即大孔)中。这些的直径可以小于大约1微米,或直径小于大约0.5、0.2、0.1、0.05或0.01微米。它们的直径可以为大约0至大约1微米之间,或直径在大约0至0.05,0.01至1,0.1至1,0.01至0.1,0.1至1,0.1至0.75,0.1至0.5,0.1至0.4,0.1至0.3,0.15至1,0.15至0.75,0.15至0.5,0.15至0.4,0.15至0.3,0.2至1,0.2至0.75,0.2至0.5,0.2至0.4,0.2至0.3,0.01至0.05,0.5至1,0至0.1,0至0.5或0.05至0.5微米直径,并可以为大约0、0.01、0.05、0.1、0.2、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.7、0.9或1微米之间。孔、中空、隔室或胶囊的直径可以单分散或多分散,并可以具有宽分布。
该固体粒子可以通过本发明的第一方面的方法制造。其中具有掺杂剂,例如疏水材料的粒子可以通过溶胶凝胶法制造,其可以是本发明的方法。
因此,提供了其中包含掺杂剂的粒子,所述掺杂剂可从粒子中释放出来,所述粒子的制造方法包括:
提供包含亲水相和分散在亲水相中的疏水相的乳状液,所述疏水相包含前体材料和掺杂剂;和
使前体材料在催化剂存在下反应以形成其中包含掺杂剂的粒子,所述掺杂剂可从粒子中释放出来。
在本发明的第三方面中,提供了用于治疗对象,例如人类的症状的方法,包括对对象施用治疗有效量的本发明的粒子,其中粒子的掺杂剂,例如疏水材料可从所述粒子中释放出来并适用于该症状。掺杂剂,例如疏水材料可以是药物或一些其它治疗剂。药物可以是抗癌药。症状可以是疾病。症状可以是例如癌症、AIDS、关节炎、糖尿病、激素失调、高血压、疼痛或一些其它症状。症状可以是药物或治疗剂的受控释放适用的症状。其可以是应该以受控速率向对象施以药物或治疗剂的症状。其可以是要经过长时间向对象施以药物或治疗剂的症状。
还提供了用于制造治疗对象,例如人类的症状的药物的本发明的粒子,其中该粒子的掺杂剂,例如疏水材料可从所述粒子中释放出来并适用于该症状。症状可以是例如癌症、AIDS、关节炎、糖尿病、激素失调、高血压、疼痛或一些其它症状。
进一步提供了本发明的粒子用于治疗对象,例如人类的症状的用途,其中该粒子的掺杂剂,例如疏水材料可从所述粒子中释放出来并适用于该症状。还提供了本发明的粒子用于制造治疗或预防对象的症状的药物的用途。症状可以是例如癌症、糖尿病、AIDS、激素失调、高血压、疼痛或一些其它症状。该粒子或组合物可以例如口服、局部给药、肠道外给药。可以经由单剂或多剂给药。该粒子或组合物可以例如口服、局部给药、肠道外给药。可以经由单剂或多剂给药。施用的粒子的剂量可以不同并取决于例如患者的症状、年龄和尺码以及症状和掺杂剂的性质、掺杂剂的效率,和被粒子包囊和释放的掺杂剂的量。
还提供了制造组合物的方法,包括将本发明的粒子与可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或辅助剂混合。粒子可以是包含粒子的组合物形式。对于肠道外给药,具有适用于预期用途的尺寸的本发明的粒子可以在无菌水溶液或油质溶液或悬浮液或其它合适的溶液或悬浮液中制备。水溶液或悬浮液可以进一步包括一种或多种缓冲剂和任选其它适用于预期用途的添加剂。
根据预期用途,该组合物的剂型包含0.005重量%至80重量%或更多的本发明的陶瓷粒子。通常,本发明的剂型包含0.1重量%至大约25重量%,更典型1至16重量%,再更典型1重量%至10重量%的本发明的粒子。
在本发明的第四方面中,提供了输递掺杂剂,例如疏水材料的方法,所述方法包括使许多本发明的粒子暴露在能够释放该粒子的掺杂剂,例如疏水材料的介质中,所述掺杂剂,例如疏水材料可从粒子中释放出来。这种暴露可以包括将粒子浸在介质中,并可以另外包括搅拌、摇振、涡旋或以其它方式搅动其中含有粒子的介质中的一项或多项。或者,暴露可以包括使介质越过和/或穿过粒子。该介质可以是流体,并可以是液体。该介质可以是生物流体,例如血液。其可以是有机流体,并可以是有机溶剂,例如疏水溶剂。该介质可以能够溶解掺杂剂,例如疏水材料,和/或能够从粒子中释放出掺杂剂,例如疏水材料。该介质可以能够部分或完全溶解掺杂剂。掺杂剂,例如疏水材料可以是例如有机化合物或物质、荧光染料、放射性药物、药物、兽药物质、酶、激素、抗微生物剂、农药、化妆品、除草剂、agaricide、杀虫剂、杀真菌剂、香料、芳香物质、油、营养药物、维生素补充剂或一些其它物质,或其可以是其中任何两种或多种的混合物。该介质可以是气体,例如空气,掺杂剂,例如疏水材料,可以是挥发性的(例如芳香材料)。这种暴露可以在适合将掺杂剂,例如疏水材料释放到介质中的条件下。该方法也可以包括使掺杂剂,例如疏水材料释放到介质中的步骤。该方法可以另外包括将粒子与介质分离的步骤。分离步骤可以包括过滤、微过滤、超过滤、离心、超离心、沉降、滗析、渗析、或这些的组合。输递掺杂剂,例如疏水材料的方法可以包括磨蚀、腐蚀、溶解、剥落(excoriating)、研磨或以其它方式除去至少部分粒子。磨蚀等可以使掺杂剂,例如疏水材料暴露在介质中。
本发明的另一实施方案提供了处理位点(locus)的方法,包括以有效处理位点(locus)的量对该位点施加本发明的粒子或本发明的组合物。本发明的另一实施方案提供了处理物体的方法,包括以有效处理物体的量对该物体施用本发明的粒子或对该物体施用本发明的组合物。本发明的再一实施方案提供了治疗对象的方法,包括以有效治疗该对象的量对该对象施用本发明的粒子或对该对象施用本发明的组合物。
附图的简要说明
图1是油包水乳状液体系的图示,其中进行溶胶-凝胶化学法以在亲水液滴中形成二氧化硅;
图2是水包油乳状液体系的图示,其中在疏水液滴中进行溶胶-凝胶化学法;
图3是根据本发明制造有机二氧化硅粒子的程序的流程图;
图4显示了在添加APTES之前的(---)VTMS乳状液,添加APTES后数分钟的(---)VTMS乳状液和添加APTES后四小时的(-)VTMS乳状液;
图5显示了使用(1∶25v/v ormosil∶水)乙烯基-(a)、苯基-(b)和乙基三甲氧基硅烷(c)合成的粒子的TEM(电子透射显微镜)显微照片;
图6显示了在VTMS(a)和PTMS(b)的浓缩乳状液中形成的粒子的SEM(扫描电子显微镜)显微照片;
图7是显示乙烯基硅氧烷粒子的粒度分布的图:(-)1∶25v/v ormosil∶水;(--)2∶25v/v ormosil∶水;
图8显示了苯基硅氧烷粒子的粒度分布:(-)1∶25v/v ormosil∶水,(--)2∶25v/v ormosil∶水;
图9是显示乙基硅氧烷粒子的粒度分布图:(-)1∶25v/v ormosil∶水;(--)2∶25v/v ormosil∶水;
图10显示了由50/50(v/v)PTMS/TMOS混合物获得的粒子的TEM图;
图11显示了由50/50(v/v)PTMS/TEOS混合物获得的粒子的TEM图;
图12显示了由50/50(v/v)VTMS/TMOS混合物获得的粒子的TEM图;
图13显示了由50/50(v/v)VTMS/TEOS混合物获得的粒子的TEM图;
图14显示了由(-)50/50v/v PTMS/TMOS和(---)50/50v/vPTMS/TEOS获得的粒子的粒度分布图;
图15显示了由(-)50/50v/v VTMS/TMOS和(---)50/50v/vVTMS/TEOS获得的粒子的粒度分布图;
图16显示了由本发明的VTMS制成的有机二氧化硅粒子的吸附/解吸等温线;
图17显示了本发明的VTMS产品的DTA(细线)/TGA(粗线)图;
图18显示了本发明的PTMS产品的DTA(细线)/TGA(粗线)图;
图19显示了本发明的ETMS产品的DTA(细线)/TGA(粗线)图;
图20显示了本发明的有机二氧化硅粉末(乙基硅氧烷、苯基硅氧烷和乙烯基硅氧烷)和二氧化硅的IR漫反射谱,所有这些均在KBr中稀释至大约3重量%;
图21显示了本发明的PTMS产品在图谱范围2700-3500cm-1内的不同温度(22-450℃)的DRIFT谱;
图22显示了嵌在环氧树脂中的本发明的横切1,8-萜二烯掺杂VTMS粒子的TEM图像(size bar=2微米);
图23显示了乙基硅氧烷(---)、苯基硅氧烷(-)和乙烯基硅氧烷(---)的29Si高能去偶NMR(核磁共振)谱;
图24显示了对于◆-苯基硅氧烷、--■--乙烯基硅氧烷、-▲-乙基硅氧烷和-○-二氧化硅,在pH=12下随时间溶解的样品的分数;
图25显示了使用本发明的方法形成的维生素A-掺杂和未掺杂苯基硅氧烷粒子的UV/可见光漫反射谱;
图26显示了使用双乳状液方法形成的维生素A-掺杂和未掺杂二氧化硅粒子的UV/可见光漫反射谱;
图27是显示维生素A随时间从苯基硅氧烷粒子中释放到50/50v/v乙醇/水中的图;
图28是显示随时间从苯基硅氧烷粒子中释放到水中的若丹明(Rhodamine)6G染料量的图;
图29显示了敌草隆的化学结构;
图30显示了未掺杂的乙烯基硅氧烷、敌草隆掺杂的乙烯基硅氧烷,扣减谱(subtracted spectrum)(敌草隆掺杂的乙烯基硅氧烷,其中已经扣减了未掺杂的乙烯基硅氧烷带)和敌草隆的拉曼谱;
图31是显示敌草隆随时间从苯基硅氧烷(-■-)和乙烯基硅氧烷(--●--)粒子中释放到氢氧化钠溶液(pH=12)中的图;
图32显示了2小时(左图)、4小时(中间图)和7.5小时(右图)反应产物的TEM图(尺寸条形码(size bar)=100纳米);
图33是显示溶剂蓝35染料随时间从苯基硅氧烷粒子中释放到50/50v/v乙醇/水中的图;
图34是显示苏丹红染料随时间从苯基硅氧烷粒子中释放到50/50v/v乙醇/水中的图;
图35是显示苏丹红染料随时间从使用(■)1∶25和(○)2∶25 VTMS∶水(v/v)制成的粒子中释放到乙醇中的图。
本发明的优选实施方案的详述
本发明涉及其中含有掺杂剂,例如疏水材料的粒子,包括固体粒子,其中掺杂剂随后要从粒子中释放出来。本发明还涉及制备这类粒子的方法。具有随后要释放出来的包囊在其中的掺杂剂的粒子可用作活性剂,例如药物、染料、放射性药物和类似物的输递载体。
在本发明中,通过前体的化学改性解决了溶胶-凝胶反应过程中将前体材料(或其部分反应产物)保持在疏水相中的问题。尽管相关方法中所用的典型醇盐(四甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷)是疏水的,在水解反应进行时(使醇盐基团被羟基(硅烷醇)基团替代),物类变得更亲水并与连续亲水相混溶。为了在整个工艺过程中使前体材料保持位于疏水相中,可以使用有机改性硅烷(“ormosil”),其中四烷氧基硅烷的一个醇盐基团已经被有机基团,例如苯基(C6H5-)替代以制造有机三烷氧基硅烷。这种有机片段不能在水解反应过程中从中心硅原子上裂解并因此将硅物类“固定”在疏水区域内部。但是,所得产物不是二氧化硅,而是改性形式,在此被称作有机二氧化硅,其中“有机”取决于用于替代醇盐的物类。
溶胶-凝胶反应在疏水液滴内的进行更成问题,因为溶胶-凝胶化学法通常是水解的(即涉及水)。非水解的溶胶-凝胶是溶胶-凝胶化学法的专门分支,但通常涉及与水不相容的试剂(例如SiCl4)、催化剂和高温,以使该反应进行。因为发明人尤其想要使用水性连续亲水相,已经回避了该方法。相反,如Ottenbrite等人所述[Ottenbrite,R.M.,Wall,J.S.,Siddiqui,J.A.,J.Am.Ceram.Soc,83(12)3124-3125,(2000);Wall,J.S.,Hu,B.,Siddiqui,J.A.,Ottenbrite,R.M.,Langmuir,17(19),6027-6029,(2001)]使用3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)催化有机硅物类的水解和缩合。没有充分理解该反应的机制;但是,APTES似乎可用于催化缩合反应,并且也可以在一定程度上并入产品中,从而产生胺官能化的表而。可以在有机硅物类之前、同时(例如作为与其的混合物)或之后添加掺杂剂,例如疏水材料。但是,应该在APTES的添加之前添加掺杂剂,例如疏水材料。
因此,本说明书描述了其中包含掺杂剂,例如疏水材料并通过在添加APTES之前使掺杂剂,例如疏水材料在水包油乳状液的油滴内部分散而形成的粒子的制造方法。所得粒子通常是纳米大小的,其尺寸范围大于典型的碱催化的二氧化硅。已经在粒子中并入许多疏水分子一溶剂蓝和苏丹红染料、1,8-萜二烯、敌草隆和维生素A。也已经显示了亲水掺杂剂的并入。
根据本发明,提供了其中包含掺杂剂,例如疏水材料的粒子的制造方法。该方法包括提供包含连续亲水相和分散的疏水相的乳状液,其中该疏水相包含前体材料和掺杂剂,例如疏水材料;并还可以包含用于前体材料的反应的催化剂以制造粒子。随后使前体材料在乳状液的分散相内反应形成粒子。该反应可以是聚合、缩合、固化、交联或一些其它反应,或这些的一些组合。在前体材料反应形成粒子时,前体材料中的掺杂剂,例如疏水材料并入或包囊在粒子中,由此前体材料反应形成其中包含掺杂剂,例如疏水材料的粒子。掺杂剂可以在不存在表面活性剂以外的溶剂的情况下添加。掺杂剂可以作为在表面活性剂中的溶液或胶束溶液添加。
在前体材料反应产生粒子的过程中,乳状液滴(在所述反应过程中在其中形成粒子)的尺寸通常增加。例如,该尺寸可以提高至少50、60、70、80、90、100、130、150、170、200、230、250、280、300、330、350、380、400、430、450、480、500、700、800、900、1000、1300、1500、1700、2000、3000、4000、5000%或更多,或大约50至大约5000%或更多,或大约50至大约4000%,或大约50至大约3000%,或大约50至大约2000%,或大约50至大约1500%,或大约50至大约1000%,或大约50至250,50至100、100至500、250至500,100至300,或100至200%,例如大约50、100、15、200、250、300、350、400、450或500%。液滴的尺寸可以等于液滴直径。
尺寸提高可以包括溶胀、附聚、奥斯特瓦尔德(Ostwald)熟化或一些其它的尺寸提高形式。因此,该方法可以包括提高分散的疏水相的液滴尺寸的步骤。
在本发明中,使用或可以使用各种搅动步骤。用于这些步骤的方法不关键,且任何常用的搅动设备,例如叶片或桨式混合机、机械搅拌器、磁搅拌器等等都是合适的。对于高剪切搅动,也可以使用超声波仪。
乳状液可以是水包油乳状液,并可以包含分散在亲水相中的疏水相液滴。乳状液可以具有大约1纳米至大约100微米,大约1纳米至10微米,1纳米至1微米,1至100纳米,1至50纳米,50纳米至10微米,100纳米至100微米,100纳米至50微米,100纳米至10微米,500纳米至10微米,1至10微米,5至10微米,50至50纳米,100纳米至1微米,100至500纳米,10至100微米,1至100微米,10至50微米,50至100微米或500纳米至1微米的平均液滴尺寸,并可以具有大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800或900纳米或大约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90或100微米的平均液滴尺寸,或可以具有大于大约100微米的平均液滴尺寸。
亲水相可以包括水,并可以是水相。其可以包含亲水溶剂,例如水。其可以包含一种或多种盐或其它添加剂。其可以例如包含氯化钠、氯化钾、氯化钙或一些其它盐。盐的浓度可以为任何浓度直至该盐在亲水相中的饱和浓度。其可以例如为该盐在亲水相中的饱和浓度的大约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100%。例如,如果该盐是氯化钠,则浓度可以高达大约2摩尔/升。该盐在粒子的冻干或储存过程中可用。
前体材料可以是任何适合形成固体基质或粒子的材料。在具体实施方案中,前体材料可能能够留在乳状液的疏水相中。通常,前体材料足够非极性以优先分配到疏水相中。如果前体材料是可水解的,则其可以足够非极性以使其水解产物至少在添加缩合催化剂之前能够留在疏水相中。前体材料和任选其水解产物,可以在亲水相中不溶、或微溶或极其微溶。可以将前体包含到陶瓷中,即陶瓷前体。陶瓷可以是有机二氧化硅、有机氧化锆、有机氧化铝或有机二氧化钛,或其中两种、三种或四种的混合物,或有机改性(即取代)混合金属氧化物。前体材料可以包含硅物类或一些其它金属物类,其中金属可以是例如铝、锆(例如有机锆酸盐)或钛(例如有机钛酸盐),或其可以包含这类物类的混合物。前体材料可以包含其它添加剂或与其它添加剂混合,例如可缩合添加剂,例如锆酸盐、有机铝化合物、钛酸盐和/或硅烷,其不含不可水解的有机基团但可以与前体材料缩合。前体材料可以包含例如硅烷。合适的硅烷可以包含三个连接到硅原子上的可水解基团。这能够通过缩合交联。硅烷也可以具有连接到硅原子上的有机基团。这可以使硅烷足够疏水以优先分配到疏水相中。合适的可水解基团包括烷氧基OR,其中R是直链、支链或环状烷基。烷基可以具有大约1至18个碳原子,或1至12个,1至6个,1至4个,6至18个,12至18个,或6至12个碳原子,并可以具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个碳原子。其可以具有0至4个侧链,例如0、1、2、3或4个侧链。因此,烷氧基可以例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基、辛氧基、异辛氧基、癸氧基、十二烷氧基、十六烷氧基、十八烷氧基、环己氧基或环戊氧基。硅烷的硅原子可以具有不同的连接到其上的可水解基团,例如一个以上的上述基团。此外,要理解的是,许多上述基团衍生自天然来源(例如十八烷氧基衍生自硬脂酸,衍生自动物脂肪或植物油),并且这些可以作为不同链长的混合物存在,例如“十八烷氧基”也可以包含更少量的C16、C14和/或C20链以及C18链。上述基团可以被取代(例如被官能团、卤素、芳基等取代)或可以未取代。其它合适的可水解基团包括芳氧基,其可以具有大约6至14个碳原子,并可以具有例如6、8、10、12或14或多于14个碳原子。实例包括苯氧基、联苯氧基、萘氧基和蒽氧基。这些可以任选各自被一个或更多烷基(例如C1至C6直链或支链烷基)、卤素、官能团或其它取代基取代。连接到硅烷的硅原子上的合适的有机基团包括烷基,例如C1至C12直链、支链或环状烷基。其它合适的可水解基团包括链烯氧基(例如丙烯氧基)、苄氧基、苯甲酰氨基、肟基(例如甲基乙基酮肟基)或本领域已知的其它可水解基团。
连接到硅烷的硅原子上的合适的烷基包括例如乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、异辛基、癸基、十二烷基、环己基、环辛基或环戊基。这些可以被取代(例如被官能团、卤素、芳基等取代)或可以未取代。其它合适的有机基团包括芳基,其可以具有大约6至14个碳原子,并可以具有例如6、8、10、12或14或多于14个碳原子。实例包括苯基、联苯基、萘基和蒽基。这些可以任选各自被一个或更多烷基(例如C1至C6直链或支链烷基)、卤素、官能团或其它取代基取代。硅烷的硅原子可以具有连接到其上的链烯基或炔基或苄基。链烯基或炔基可以具有2至大约18个碳原子,并可以是直链、支链或(如果存在足够的碳原子)环状的。其可以具有1或多于1个双键,或1或多于1个三键,并可以具有双键和三键的混合物。如果该基团具有多于一个不饱和基团,则不饱和基团可以是共轭或非共轭的。
合适的硅烷包括乙基三甲氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、苯基三甲氧基硅烷、异丙基三甲氧基硅烷、苄基三甲氧基硅烷、乙基三乙氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷、苯基三乙氧基硅烷、异丙基三乙氧基硅烷和苄基三乙氧基硅烷。
其它合适的前体可以包含硅氧烷二聚物或三聚物,只要与疏水相的其它组分混合时在形成乳状液的温度下形成疏水相,该疏水相是液体。形成乳状液的温度可以为大约10至90℃,或大约10至80,10至60,10至40,10至20,20至90,40至90,60至90,20至70,20至50或20至30℃,并可以为大约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85或90℃,或可以高于大约90℃或低于大约10℃。其可以是与前体反应形成固体基质的温度相同的温度,或其可以是不同的温度。硅氧烷二聚物或三聚物可以具有每分子至少三个可水解基团,且可水解基团可以与上文对硅烷所述的那些相同。它们也可以包含至少一个连接到硅原子上的有机基团,且有机基团可以如上对硅烷所述。合适的硅氧烷二聚物或三聚物可以包括四甲氧基二苯基二硅氧烷、四甲氧基二乙烯基二硅氧烷、四乙氧基二苯基二硅氧烷、四乙氧基二乙烯基二硅氧烷、四甲氧基二辛基二硅氧烷、四乙氧基二辛基二硅氧烷、五甲氧基三苯基三硅氧烷、五乙氧基三苯基三硅氧烷、五甲氧基三乙烯基三硅氧烷、五乙氧基三乙烯基三硅氧烷、五甲氧基三辛基三硅氧烷和五乙氧基三辛基三硅氧烷。
也可以使用任何上述硅烷、硅氧烷二聚物和硅氧烷三聚物任选与可以与它们共缩合或共聚的其它物质的混合物。
该乳状液也可以包含用于水解的前体材料的固化的催化剂。这可以是胺。该胺能够分配到分散的疏水相中。催化剂可以是氨基官能的硅烷。其可以例如是氨基烷基三烷氧基硅烷(包括单氨基烷基三烷氧基硅烷、二氨基烷基三烷氧基硅烷和三氨基烷基三烷氧基硅烷)。其可以具有式X-R’-Si(OR)3,其中OR是可水解基团,R’是亚烷基,X是胺官能团(例如NH2、NHR”、NR”2、H2NCH2CH2NH等等,其中R”是烷基或芳基,例如甲基、乙基、丙基或环己基)。R’可以具有1至6个或多于6个碳原子,并可以具有例如1、2、3、4、5或6个碳原子。R’所含的一个或多个碳原子可以被X单取代或二取代。合适的氨基烷基三烷氧基硅烷包括3-氨基丙基三甲氧基硅烷、3-(2-氨基乙基氨基)丙基三甲氧基硅烷、3-氨基丙基三乙氧基硅烷和3-[2-(2-氨基乙基氨基)乙基氨基1丙基三甲氧基硅烷。催化剂可以包含具有亲水基团的化合物(例如上述胺)。催化剂可以足以使由该方法制成的粒子表面亲水或足够亲水以使粒子能够分散在水中或使粒子表面可以被水润湿。催化剂可以是表面活性剂,例如氨基表面活性剂。按w/w、w/v、v/v或摩尔计,催化剂与前体的比率可以为大约2∶1至0.01∶1,或大约2∶1至0.1∶1、2∶1至0.5∶1、1∶1至0.01∶1、1∶1至0.1∶1、1∶1至0.5∶1、0.1∶1至0.01∶1、0.5∶1至0.1∶1、0.8∶1至1∶0.8、0.9∶1至1∶0.9、0.95∶1至1∶0.95、0.98∶1至1∶0.98、或1∶1至0.5∶1,并可以为大约2∶1,1.5∶1,1.4∶1,1.3∶1,1.2∶1,1.15∶1,1.1∶1,1.05∶1,1∶1,1∶1.05,1∶1.1,1∶1.15,1∶1.2,1∶1.3,1∶1.4,1∶1.5,0.9∶1,0.8∶1,0.7∶1,0.6∶1,0.5∶1,0.4∶1,0.3∶1,0.2∶1,0.1∶1,0.05∶1或0.01∶1。催化剂催化了前体缩合。催化剂可溶于乳状液的疏水相。从实用角度看,尽管一些有机胺满足这些标准,但用它们获得的产品收率非常低。在二氧化硅粒子或含Si的粒子的情况下,优选的催化剂是氨基硅氧烷或氨基可水解硅烷,其在通过本发明的方法制造粒子时并入该粒子的二氧化硅骨架中。可以在添加催化剂时使该乳状液失稳定。在含Al、Zr或Ti的粒子的情况下,催化剂可以分别是氨基可水解铝酸盐、氨基可水解锆酸盐或氨基可水解钛酸盐。
粒子的氨基含量可以为5至25摩尔%,7至23摩尔%,9至21摩尔%,11至19摩尔%,或13至17摩尔%。粒子的氨基含量(通过CHN分析法测定)可以为5至25摩尔%,7至23摩尔%,9至21摩尔%,11至19摩尔%或13至17摩尔%。粒子的氨基含量可以为大约5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25或更多摩尔%。
本发明的粒子制造方法中所用的乳状液的疏水相可以具有大约50至99.99重量或体积%的前体材料。乳状液中可以具有大约50至95,50至90,50至80,50至70,50至60,60至95,70至95,70至90,70至80,70至99.99,90至99.99,99至99.99,或99.9至99.99%的前体材料,并可以具有大约50,55,60,65,70,75,80,85,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99,99.1,99.2,99.3,99.4,99.5,99.6,99.7,99.8,99.9,99.95or 99.99重量或体积%。该疏水相中可以有大约0.01重量或体积%至50重量或体积%的掺杂剂,例如疏水材料,或按重量或体积计大约0.01至40,0.01至30,0.01至20,0.01至10%,0.01至1%,0.01至0.5%,0.01至0.1%,0.01至0.05%,0.1至30%,1至30%,5至30%,1至50,10至50,20至50,30至50,20至40,30至40,30至35,10至30%,0.1至10%,0.1至1%或1至10%,并可以为大约0.01,0.02,0.03,0.04,0.05,0.06,0.07,0.08,0.09,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,15,20,25,30,35,40,45或50重量或体积%。按重量或体积计,掺杂剂,例如疏水材料与前体材料的比率可以为大约1∶1至大约1∶5000或更大,并可以为大约1∶1至1∶1000,1∶1至1∶100,1∶1至1∶10,1∶1至1∶5,1∶1至1∶2,1∶2至1∶5000,1∶2至1∶1000,1∶2至1∶500,1∶2至1∶100,1∶2至1∶50,1∶2至1∶10,1∶2全1∶5,1∶10至1∶5000,1∶100至1∶1000,1∶1000至1∶5000,1∶10至1∶1000,1∶10至1∶100或1∶100至1∶1000,并可以为大约1∶1,1∶2,1∶3,1∶4,1∶5,1∶6,1∶7,1∶8,1∶9.1∶10,1∶20,1∶50,1∶100,1∶200,1∶500,1∶1000,1∶2000,1∶3000,1∶4000或1∶5000。该乳状液可以包含大约1至大约50重量或体积%疏水相,或大约1至25,1至20,1至15,1至10,1至5,5至50,10至50,25至50或10至25%疏水相,并可以包含大约1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,15,20,25,30,35,40,45或50重量或体积%疏水相。按w/w或w/v计,前体材料与亲水相的比率可以为大约1∶50至1∶5,或大约1∶50至1∶10,1∶50至1∶20,1∶20至1∶5,1∶10至1∶5,1∶25至1∶10或1∶30至1∶20,并可以为大约1∶50,1∶40,1∶30,1∶25,1∶20,1∶15,2∶25,1∶10或1∶5。
该乳状液,特别是该乳状液的疏水相,可以用表面活性剂稳定化。按w/w或w/v计,表面活性剂与亲水相的比率可以为大约1∶50至1∶5,或大约1∶50至1∶10,1∶50至1∶20,1∶20至1∶5,1∶30至1∶15,1∶25至1∶15,1∶15至1∶5或1∶20至1∶10,并可以为大约1∶50,1∶40,1∶30,1∶20,1∶15,1∶10,1∶9,1∶8,1∶7,1∶6或1∶5。
表面活性剂可以是能够溶解掺杂剂的表面活性剂。表面活性剂可以具有大约10至20,或大约10至15,10至14,10至13,15至20,15至18,12至15,12至14或12至13的HLB(亲水/亲脂平衡),并可以具有大约10,11,12,13,14,15,16,17,18,19或20的HLB。表面活性剂可以是阳离子型、阴离子型、非离子型或两性离子型。其可以例如是乙氧基化烷基酚、乙氧基化烷基(直链或支链)醇、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物或一些其它类型的表面活性剂。合适的烷基酚乙氧基化物可以具有6至10个碳原子长的烷基,例如6,7,8,9或10个碳原子长,并可以具有大约7至12,或大约8至10,例如大约7,8,9,19,11或12的乙氧基化物基团平均数。表面活性剂在以1∶20的重量比在水中分散或溶解时可以具有大约3.5至7,或大约4至6,4至5,5至6或6至7,或大约3.5,4,4.5,5,5.5,6,6.5或7的pH值。合适的表面活性剂包括PEG-9壬基苯基醚(例如NP-9)、PEG-9辛基苯基醚(例如Triton X-100)或PEG-8辛基苯基醚(例如Triton X-114)。表面活性剂能够与前体材料结合,例如共聚或共交联。如果前体材料具有三烷氧基甲硅烷基官能团,则表面活性剂也可以具有三烷氧基甲硅烷基官能团。例如,表面活性剂可以具有式R1SiOR2(OR3)(OR4),其中R1是极性基团,R2、R3和R4可以相同或不同,且R2、R3和R4中的至少一个是长链烷基。R2、R3和R4中的至少一个可以具有大约6至18个碳原子,或大约6至12,12至18,8至18或8至16个碳原子,并可以具有6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17或18个碳原子。
为了形成乳状液,将亲水相和疏水相和任选表面活性剂合并以形成混合物。合并形成混合物的亲水相、疏水相和表面活性剂的比率与如上所列这些组分在乳状液中的比率相同。本领域技术人员要理解的是,可以使用不同的添加次序以形成乳状液。因此,可以合并亲水和疏水相,然后添加表面活性剂。或者,可以将表面活性剂与疏水相合并,然后添加亲水相。可能必须搅动该混合物以形成乳状液。搅动可以是剧烈或温和的。搅动可以包括高剪切或低剪切或中等剪切。其可以包括混合、搅拌、涡旋、摇振、声处理、超声处理或一些其它搅动方式,或可以包括这些的组合。
在形成乳状液后,可以使前体或疏水相反应形成固体基质,或形成粒子。这可以包括使乳状液保持足以使前体材料在疏水相中反应的时间和条件下。该时间可以取决于前体的性质、催化剂的存在与否、取决于催化剂性质(如果存在的话),取决于用于使前体材料反应的辐射(如果使用辐射的话)的强度和波长,取决于乳状液的温度和其它参数。时间可以大于大约1分钟,或大于大约1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,18,24,36,48或60小时,或为大约1分钟至大约60小时,或可以大于大约60小时或少于大约1分钟,或少于大约5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55或60分钟。该时间可以为大约1分钟至24小时,1分钟至10小时,1分钟至1小时,1至30分钟,1至10分钟,1至5分钟,1至60小时,3至60小时,4至60小时,7至60小时,10至60小时,24至60小时,30至60小时,30分钟至30小时,1至24小时,3至24小时,4至24小时,7至24小时,12至24小时或1至12小时,并可以为大约1,2,3,4,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50或55分钟,或大约1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5,6,6.5,7,7.5,8,9,10,11,12,15,18,21,24,30,36,42,48,54或60小时。该时间可以取决于前体材料的性质、温度、催化剂的性质和浓度和其它因素。可以选择温度和其它反应条件以便不会不利地影响掺杂剂,例如疏水材料。例如,可以选择其以使掺杂剂,例如疏水材料不会分解或变性。可以任选选择其以便不会使掺杂剂,例如疏水材料,在亲水相中变得可溶或挥发。也可以选择温度以便不会使其它组分(例如前体材料、亲水相或表面活性剂)分解或变性,或沸腾或冷冻。可以选择其以使乳状液稳定足以使前体材料在该温度下反应的时间。其可以为大约10至90℃,或大约10至80,10至60,10至40,10至20,20至90,40至90,60至90,20至70,20至50,或20至30℃,并可以为大约10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,65,70,75,80,85或90℃,或可以大于大约90℃或低于大约10℃。
该方法可以另外包括从亲水相中分离粒子,也可以包括洗涤和/或干燥这些粒子。分离粒子的步骤可以包括过滤、微过滤、超声过滤、离心、超离心、沉降、滗析、透析、或它们的组合。然后可以洗涤粒子。洗涤可以用水或用水溶液,或水相或用一些其它合适的洗涤液。优选用不从粒子中释放出掺杂剂,例如疏水材料的洗涤液。可以存在一个或多于一个洗涤步骤,例如2,3,4,5,6,7,8,9或10个步骤,或可以不洗涤粒子。洗涤可以足以从粒子上除去未结合的表面活性剂。每一洗涤步骤可以使用相同的洗涤液,或可以使用不同的洗涤液。每一洗涤步骤可以包括将粒子悬浮在洗涤液中,任选搅动洗涤液中的粒子,并至少部分分离粒子与洗涤液。或者,任何或所有洗涤步骤可以包括使洗涤液在重力、真空、离心或一些其它力作用下,例如在过滤漏斗、Buchner漏斗、离心分离器或一些其它合适的设备中,穿过或越过粒子或在粒子上方经过。如果使用离心,速度可以为大约1000至大约25000rpm,或大约1000至10000,1000至5000,5000至25000,10000至25000,15000至25000,5000至15000,8000至12000,9000至11000,或9500至10500rpm。其可以大于大约1000,5000,9000,10000,15000,20000或25000rpm。其可以为大约1000,2000,3000,4000,5000,6000,7000,8000,9000,1000,11000,12000,15000,20000或25000rpm。
粒子可以干燥。干燥步骤可以包括加热粒子。可以加热至低于掺杂剂,例如疏水材料气化、蒸发、升华、分解或劣化的温度,并可以为例如大约30至80℃,或大约30至60,30至40,40至80,60至80,或40至60℃,并可以为大约30,35,40,45,50,55,60,65,70,75或80℃,或可以高于80℃。或者或另外,干燥步骤可以包括冻干,例如如W01/62332(Barbé和Bartlett,″Controlled Release Ceramic Particles,Compositions thereof,Processes of Preparation and Methods of Use″)中所述,其内容经此交叉引用并入本文。干燥步骤可以另外或作为选择包括使气流经过和/或穿过粒子。气体可以是对粒子和对掺杂剂,例如疏水材料为惰性的气体,并可以是例如空气、氮气、氩气、氦气、二氧化碳或这些的混合物,并可以干燥。干燥步骤可以另外或作为选择包括对粒子施加部分真空。部分真空可以具有例如大约0.01至0.5大气压,或大约0.01至0.1,0.01至0.05,0.1至0.5,0.25至0.5,0.05至0.1,或0.1至0.25大气压的绝对压力,并可以具有大约0.01,0.05,0.1,0.2,0.3,0.4或0.5大气压的绝对压力。
如本文所述的制造粒子的方法可以产生大约5至95%,或大约5至50,5至20,10至95,50至95,10至50或20至80%的包囊效率(即并入效率:通过该方法制成的粒子中掺杂剂,例如疏水材料的量,与该方法中所用的掺杂剂,例如疏水材料的量的比例),并可以为大约5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,65,70,75,80,85,90或95%或大于95%,这取决于前体的性质、掺杂剂,例如疏水材料的性质、用于制造粒子的条件和用于测定效率的方法。
说明书或权利要求中对本发明的方法所述的特征可以以工艺步骤的任何可实行的组合存在。
本发明的粒子在固体基质中包含掺杂剂,例如疏水材料。疏水材料可以是例如疏水分子。固体基质可以是前体材料的反应产物。其可以是前体材料的聚合和/或缩合和/或交联产物或前体材料的一些其它反应产物。其可以是水解硅烷,例如水解有机硅烷。其可以包含有机改性的陶瓷,例如有机改性的二氧化硅(有机二氧化硅)。其可以是具有键合的有机基团的陶瓷。键合的有机基团可以是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、异辛基、癸基、十二烷基、环己基、环辛基或环戊基。这些可以被取代(例如被官能团、卤素、芳基等取代)或可以未取代。其它合适的有机基团包括芳基,其可以具有大约6至14个碳原子,并可以具有例如6、8、10、12或14或多于14个碳原子。实例包括苯基、联苯基、萘基和蒽基。这些可以任选各自被一个或更多烷基(例如C1至C6直链或支链烷基)、卤素、官能团或其它取代基取代。有机基团可以是链烯基或炔基或苄基。链烯基或炔基可以具有2至大约18个碳原子,并可以是直链、支链或(如果存在足够的碳原子)环状的。其可以具有1或多于1个双键,或1或多于1个三键,并可以具有双键和三键的混合物。如果该基团具有多于一个不饱和基团,则不饱和基团可以是共轭或非共轭的。固体基质可以包含衍生自催化剂的化学基团,该基团可以位于粒子表面上。如果表面活性剂能够与前体材料化学结合,则该基质可以包含衍生自表面活性剂的化学基团。例如如果前体材料包含有机三烷氧基硅烷且催化剂包含三烷氧基氨基烷基硅烷,则该基质可以包含氨基烷基甲硅烷基单元。这些可以均匀或不均匀分布在粒子中。它们可以优先位于粒子表面附近。它们可以例如由于氨基官能而为粒子表面提供一定的亲水度。另外,表面活性剂可能能够与前体材料化学结合。例如,如果前体材料包含有机三烷氧基硅烷,且表面活性剂包含三烷氧基甲硅烷基官能团,则基质可以包含表面活性剂衍生的单元。表面活性剂可以吸附在粒子表面上。
掺杂剂,例如疏水材料可以构成粒子的大约0.01至30重量或体积%,或粒子重量或体积的大约0.01至10%,0.01至1%,0.01至0.5%,0.01至0.1%,0.01至0.05%,0.1至30%,1至30%,5至30%,10至30%,0.1至10%,0.1至1%或1至10%,并可以构成粒子重量或体积的大约0.01,0.02,0.03,0.04,0.05,0.06,0.07,0.08,0.09,0.1,50.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,15,20,25或30%。掺杂剂,例如疏水材料可能能够从粒子中释放出来。掺杂剂,例如疏水材料可能能够随时间经过从粒子中释放出来。掺杂剂,例如疏水材料可能能够随时间经过以受控或持续速率从粒子中释放出来。粒子可以具有大约1纳米至大约100微米,或大约1纳米至10微米,1纳米至1微米,1至100纳米,1至50纳米,50纳米至10微米,100纳米至10微米,500纳米至10微米,1至10微米,5至10微米,50至50纳米,100纳米至1微米,100至500纳米,10至100微米,1至100微米,10至50微米,50至100微米或500纳米至1微米的直径,并可以具有大约1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,15,20,25,30,35,40,45,50,60,70,80,90,100,150,200,250,300,350,400,450,500,600,700,800或900纳米或大约1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,6,7,8,9,10,15,20,25,30,35,40,45,50,60,70,80,90或100微米的直径,或可以大于大约100微米。通常,粒子均≥100纳米,除非使用混合醇盐/ormosil前体制造粒子,在此粒子可以<100纳米(例如由50/50混合醇盐/ormosil前体制成的粒子,其在TEOS/PTMS的情况下显得非常小(大约25纳米))。因此,本发明还提供了使用含有如上所述的掺杂剂的混合醇盐/ormosil前体制成的许多粒子,且粒子的平均粒度可以为大约1纳米至200纳米。
粒子可以是球形的、扁圆的或可以是卵形或椭圆形的。其可以是规则或不规则形状的。其可以是无孔的,或可以是中孔或微孔的。其可以具有大约2至50平米/克,或大约2至25,2至20,2至15,2至10,10至50,10至25,15至25或20至50平米/克的比表面积,并可以具有大约2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,28,30,35,40,45或50平米/克的比表面积。粒子可以包含大孔隙,并可以是大孔的。大孔隙可以为大约10至大约500纳米直径,或大约10至250,10至100,10至50,50至500,100至500,250至500,50至200或50至100纳米,例如大约50,100,150,200,250,300,350,400,450或500纳米直径。
粒子可能能够经过大约1分钟至1个月或更久,或经过大约1分钟至1周,1分钟至1天,1分钟至12小时,1分钟至1小时,1至30分钟,1至10分钟,1小时至1个月,1天至1个月,1周至1个月,2周至1个月,1小时至1周,1小时至1天,1至12小时,或12至24小时,释放出掺杂剂,例如疏水材料,并可能能够经过大约1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,15,20,25,30,40或50分钟,1,2,3,4,5,6,9,12,15,18或21小时,1,2,3,4,5或6天,1,2,3或4周或1个月或超过1个月释放出掺杂剂,例如疏水材料。粒子本身或由本发明的方法制成的粒子的时长可以为5分钟至72小时或更久,10分钟至72小时或更久,15分钟至72小时或更久,20分钟至72小时或更久,25分钟至72小时或更久,30分钟至72小时或更久,60分钟至72小时或更久,90分钟至72小时或更久,120分钟至72小时或更久,5分钟至48小时,10分钟至48小时,15分钟至48小时,20分钟至48小时,25分钟至48小时,30分钟至48小时,60分钟至48小时,90分钟至48小时,120分钟至48小时,5分钟至24小时,10分钟至24小时,15分钟至24小时,20分钟至24小时,25分钟至24小时,30分钟至24小时,60分钟至24小时,90分钟至24小时,120分钟至24小时,5分钟至12小时,10分钟至12小时,15分钟至12小时,20分钟至12小时,25分钟至12小时,30分钟至12小时,60分钟至12小时,90分钟至12小时,120分钟至12小时,5分钟至6小时,10分钟至6小时,15分钟至6小时,20分钟至6小时,25分钟至6小时,30分钟至6小时,60分钟至6小时,90分钟至6小时,120分钟至6小时,5分钟至3小时,10分钟至3小时,15分钟至3小时,20分钟至3小时,25分钟至3小时,30分钟至3小时,60分钟至3小时,90分钟至3小时,120分钟至3小时,5分钟至2小时,10分钟至2小时,15分钟至2小时,20分钟至2小时,25分钟至2小时,30分钟至2小时,60分钟至2小时,90分钟至2小时,或5分钟至1小时。掺杂剂,例如疏水材料的释放速率可以通过半释放时间表征,其是疏水材料初始量的一半已经释放后的时间。粒子可以具有如上所述大约1分钟至1个月或更久的半释放时间。粒子因此可用于需要经相对较短时长,例如大约1分钟至大约1小时缓释的用途,或它们可用于需要经中等时长,例如大约1小时至大约1天缓释的用途,或它们可用于需要经相对较长时长,例如超过1天(例如大约1天至1年)缓释的用途。粒子可以为与可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或辅助剂一起的组合物形式。当掺杂剂是药物时,载体可以是可药用载体,粒子可以是可药用的,当掺杂剂是兽药物质时,载体可以是可兽医用载体,粒子可以是可兽医用的,当掺杂剂是抗微生物物质时,载体可以是抗微生物剂可接受的载体,粒子可以是抗微生物剂可接受的,当掺杂剂是杀虫物质时,载体可以是农药可接受的载体,粒子可以是农药可接受的,当掺杂剂是化妆用物质时,载体可以是化妆品可接受的载体,粒子可以是化妆品可接受的,当掺杂剂是除草物质是,载体可以是除草可接受的载体,粒子可以是除草可接受的,当掺杂剂是agaricide物质时,载体可以是agaricidally可接受的载体,粒子可以是agaridally可接受的,当掺杂剂是杀真菌物质时,载体可以是杀真菌可接受的载体,粒子可以是杀真菌可接受的。
说明书或权利要求中对于本发明的粒子所述的特征可以以特征的任何可实行的组合存在于粒子中。
本发明的粒子可用于治疗对象的症状,这通过对对象施用治疗有效量的粒子,或含粒子的组合物,其中可从所述粒子中释放出粒子的掺杂剂,例如疏水材料,并适用于该症状。对象可以是脊椎动物,脊椎动物可以是哺乳动物、有袋动物或爬行动物。哺乳动物可以是灵长类或非人的灵长类或其它非人的哺乳动物。哺乳动物可以选自人类、非人的灵长类、马科、鼠科、牛科、野兔、绵羊、公山羊、猫科和犬科。哺乳动物可以选自例如人类、马、牛、奶牛、公牛、阉牛、水牛、羊、狗、猫、山羊、美洲驼、兔、猿、猴和骆驼。掺杂剂,例如疏水材料可以是药物,药物可以是抗癌药。症状可以是疾病。症状可以是例如癌症、糖尿病、激素失调、高血压、疼痛或一些其它症状。可以施用用于治疗该症状的有效量的粒子。粒子可以通过注射(静脉或肌肉注射)、口服、吸入、局部或通过任何其它合适的途径施用。掺杂剂,例如疏水材料可以是油、营养药物、维生素补充剂或饮食补充剂,例如Ω-3不饱和油。
本发明的粒子可用于输递掺杂剂,例如疏水材料。这可以包括使本发明的粒子暴露在能够释放出掺杂剂,例如疏水材料的介质中。掺杂剂,例如疏水材料应该可以从粒子中释放出来。这种暴露可以包括将粒子浸在介质中,并可以另外包括搅拌、摇振、涡旋或以其它方式搅动其中含有粒子的介质的一种或多种。介质应该能够从粒子中释放或萃取出掺杂剂,例如疏水材料,并可能能够溶解掺杂剂,例如疏水材料。释放或萃取可以如上所述经长时间进行。
或者,这种暴露可以包括使介质越过和/或穿过粒子。介质可以是流体并可以是液体。该介质可以是生物流体,例如血液。其可以是有机流体,并可以是有机溶剂,例如疏水溶剂。其可以例如是水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、液体烃(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、癸烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如氯苯、二氯苯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、二氯乙烷、甲基氯仿)、酯(例如乙酸乙酯)、醚(例如二***)或一些其它疏水液体。该介质可能能够溶解或释放掺杂剂,例如疏水材料。掺杂剂,例如疏水材料可以是例如荧光染料、放射性药物、药物、酶、激素、抗微生物剂、香料、芳香物质、油、营养药物、维生素补充剂或一些其它物质,或其可以是其中任何两种或多种的混合物。该介质可以是气体,例如空气、氮气、氧气、氦气、氩气、二氧化碳或气体混合物,掺杂剂,例如疏水材料,可以是挥发性的(例如芳香材料)。这种暴露可以在适合将掺杂剂,例如疏水材料释放到介质中的条件下,例如温度、压力、粒子与介质比率等条件下。
说明书或权利要求中对于本发明的方法所述的特征可以以方法步骤的任何可实行的组合存在。
本发明的可能的益处包括:
-用于制造本发明的粒子的连续相可以是水性的,由此降低成本并有利于废物处理,并降低了粒子上或粒子中的残留连续相问题;
-该方法中所用表面活性剂可以通过用水洗涤来除去;
-该方法能够实现良好的并入效率;
-可以调节粒子尺寸以符合不同应用的要求;
-实现粒子内高的掺杂剂载量的可能性;
-扩大从纳米粒子至亚微米和微粒子的范围的可能性;
-以受控方式释放掺杂剂(例如疏水材料)的可能性;
-不是必须使用溶剂溶解掺杂剂(例如疏水粒子),这在药物输递等方面具有特别的优点,因为有机溶剂可能有毒和/或难以清除;
-保护掺杂剂(例如疏水材料)避开外部环境,由此例如避免不需要的反应或分解,例如维生素A的氧化。
通过本发明制成的粒子与由A.Maitra等人制成的粒子之间的主要区别在于,由A.Maitra等人制成的粒子是中空的,其由在OTES在胶束界面上反应时形成的二氧化硅外壳构成。相反,本发明的粒子由含空泡的固体基质构成,其可以是大孔的。本发明的粒子还含有胺基团,这增强的亲水性并改进了在质子溶剂(特别是水)的悬浮。将疏水化合物包囊在亲水基质中的可能性是通过提高难溶药物在生物介质中的溶度以及它们穿过内脏壁的渗透性来解决难溶药物的口服问题的主要步骤。
与Prasad等人的技术相比,本发明的粒子可以在不稳定的乳状液中迅速制成,这产生具有更宽尺寸分布但具有可调平均尺寸的粒子。相反,根据Prasad等人制成的粒子,在胶束中缓慢生长,从而产生单分散的粒子或具有窄尺寸分布但尺寸固定为大约30纳米直径的粒子。Prasad等人指出,它们的粒子不会显著释放疏水物。相反,本发明的粒子确实包含可从粒子中释放出来的掺杂剂。释放程度取决于疏水物和载量,但本发明人已经观察到80重量%的包囊疏水物的释放。差别可能是由粒度和内部结构(即孔隙率)的差异造成的,这也影响所实现的载量。本发明的12微米粒子的截面TEM表现出许多空泡,平均大小为230纳米。这些大空泡与粒子中活性物质的高载量有关,并能够更大释放出掺杂剂。关于本发明的粒子的组成,它们可以具有5-25摩尔%的并入粒子中的氨基丙基硅氧烷(当使用氨基丙基三烷氧基硅烷作为催化剂制造粒子时)。这可能明显高于在Prasad等人的粒子中并入的量,因为它们使用少20倍的APTES作为催化剂。粒子中并入的氨基丙基硅氧烷的量预计对基质微结构具有显著影响。公知的是,有机改性硅氧烷的有机取代基的性质对有机改性二氧化硅网络的缩合程度有显著影响并因此对粒子的微结构具有强的影响。此外,由于氨基丙基硅氧烷对部分水解的二氧化硅前体的缩合的催化活性,可以预计粒子的内部微结构随所用催化剂的量而明显改变。这可以解释本发明的的粒子的另一惊人特征,即它们的表面积似乎接近它们的几何表面。换言之,粒子看上去无孔(即没有可通过氮气吸附法检出的孔隙)。这与Prasad等人和A.Maitra等人的公开均不同,他们的粒子据描述具有中孔性并提出5纳米数据作为平均孔径大小(没有测量)。本发明的粒子可以在乙醇中释放其80%的内容物的事实表明,存在一些孔隙,活性物质可以透过其扩散。此外,释放性能和孔隙率测量之间的这种表面上的矛盾表明,通过基质在适当条件下或随时间的溶胀,可以产生释放基质。有机改性骨架的可溶胀性与二氧化硅骨架的挠性并因此与其缩合(或交联)程度并因此与初始催化剂/前体比率相关。换言之,粒子内部微结构是该方法和初始前体混合物独有的。最后,通过本发明的制成的粒子内部的掺杂剂载量也比通过Prasad等人制成的粒子高一个量级以上(本发明的粒子大约10重量%vs Prasad的粒子大约0.3重量%)。只有使用本发明的方法才能实现这些高载量,其涉及在不稳定的乳状液中制造更大粒子而非经由胶束合成法制造非常小的纳米粒子。对于任何工业受控释放用途而言,实现≥5重量%的显著载量是关键的。这些粒子的一个另一特征在于它们不含用于溶解疏水活性物质的残留有机溶剂,例如DMF或DMSO(例如Prasad等人),它们是高度有毒的物质并且一旦进入粒子内部就非常难清除。
本发明的方法基于与微乳状液(用共表面活性剂稳定化)或胶束溶液相比相对不稳定的“真乳状液”的使用。正是本发明的体系的这种相对不稳定性才能实现微米级粒子的迅速高收率制造以及活性物质的高载量。在实验中,本发明人已经表明,在本发明的体系中,在添加APTES催化剂后,液滴尺寸显著提高(对于一种前体(乙烯基三甲氧基硅烷)从18纳米提高至380纳米,对于另一前体(乙基三甲氧基硅烷),从18纳米提高至950纳米)。相反,对于Prasad等人公开的方法,液滴尺寸随时间缓慢提高。这表现出两种不同方法的两种不同的生长机制。在Prasad等人的情况下,胶束充当刚性纳米反应器,在此进行由APTES的氨基或在胶束表面上的相互作用的氨催化的ormosil的缩合。相反,在本发明的方法中,通过APTES的添加引起的乳状液滴的聚结产生粒子形成。本发明的方法不产生含氨的粒子的事实(与US2004/0180096中报道的相反)表明必须使用穿透乳状液壁的催化剂且其必须参与缩合反应。在本发明的示例性方法中在粒子中并入明显更多氨基丙基硅氧烷的事实(尽管具有大得多的粒子并因此具有小得多的几何表面积)进一步证实氨基丙基硅氧烷并入有机二氧化硅基质内部且不仅仅分散在粒子表面上。
从工业角度看,本发明的方法能够以高载量(10vs 0.3%)、高收率(取决于氨基/ormosil比率)、立即(vs 24小时)制造粒子。此外,本发明的方法不需要添加有毒溶剂,例如DMF或DMSO以溶解疏水负载物。其可以在表面活性剂或硅前体内部直接溶解。
在整篇说明书和权利要求书中,术语疏水材料、疏水物、疏水活性物质、疏水活性分子和疏水活性材料可以互换使用。
现在参照下列非限制性实施例描述本发明的实施方案。
实施例
合成
方法
通过图3中的流程图描述基本合成方法。通常,将疏水物溶于表面活性剂,然后添加水(以表面活性剂∶水为1∶20重量比)以形成乳状液。在该乳状液中以1∶25(ormosil∶水)的体积比加入ormosil,然后以与ormosil相同的体积量加入APTES(氨基丙基三乙氧基硅烷)。这形成白色乳状液,将其搅拌过夜。将所得固体粒子在10,000rpm下离心分离10分钟,并滗析上清液。通过将粒子再悬浮在水中并离心,将固体洗涤两次。
表面活性剂
通常使用的表面活性剂是NP-9(HLB=12.8),其是壬基苯氧基聚乙氧基乙醇,C9H19C6H4(OCH2CH2)nOH,平均n=9。所用的其它紧密相关的表面活性剂是Triton X-I00(HLB=13.5)和Triton X-114(HLB=12.4),它们分别是C8H17C6H4(OCH2CH2)nOH,平均n=9和8。所测试的其它表面活性剂包括Tween 20(HLB 16.7)、Tween 80(HLB 15.0)、Brij 35(HLB 16.9)和SDS(阴离子型表面活性剂)。重要因素被认为是HLB和所得溶液的pH值,因为如通过IR观察的那样,ormosil已知在添加APTES之前至少部分水解。NP-9在水中的溶液(1∶20w/w)产生大约4.5的pH值,而Triton X-100的为4.3,Triton X-114的为5.8。但是,Tween溶液产生类似的pH值,因此pH值条件本身不足以获得粒子。
最常用的表面活性剂浓度是1∶20(w/w)表面活性剂:水。也使用1∶10(w/w)的浓度;提高的浓度似乎对所产生的粒子没有显著影响。疏水物
许多疏水分子使用本方法包囊:溶剂蓝35和苏丹红(有机染料)、1,8-萜二烯(液体)和敌草隆和维生素A(固体)。根据UV/VIS光谱法对上清液的分析,溶剂蓝和维生素A的包囊效率为大约50%(即50%的供应的掺杂剂包囊在所得固体中)。上清液中浓度的测定能够评测粒子内部的浓度。但是,1,8-萜二烯的包囊效率更难以确定,因为必须通过HPLC进行分析,且上清液的表面活性剂浓度太高,由此干扰HPLC测量(1,8-萜二烯峰对表面活性剂峰的干扰)。分析浸出溶液,其中粒子已经在乙醇中悬浮了数天。但是,可能在此时间后没有释放出所有的包囊1,8-萜二烯。因此,尽管1,8-萜二烯的释放表现出15-20%的包囊效率,但实际值可能高于此。在反应混合物中具有相对较高的1,8-萜二烯载量的样品(15毫升1,8-萜二烯:30毫升PTMS)据发现可溶于丙酮并部分可溶于氯仿。HPLC分析表明在乙醇中浸提时从固体中除去了等于大约3%的重量,而粒子部分可溶的氯仿溶液的IR分析表现出5%的重量载量。
Ormosil
使用该合成方法以及未改性的醇盐四乙基原硅酸盐(TEOS)测试ormosils的选择。最初的试验包括用溶剂蓝染色的1,8-萜二烯掺杂,因此粒子颜色表明疏水分子是否已经包囊。在受试ormosils中,乙烯基三甲氧基硅烷(VTMS)、苯基三甲氧基硅烷(PTMS)和乙基三甲氧基硅烷(ETMS)引起蓝色粒子形成。TEOS、六癸基三甲氧基硅烷和甲基三甲氧基硅烷产生无色粒子,表明对于这些前体而言,疏水染料尚未被包囊,或在洗掉过程中容易去除。由辛基三乙氧基硅烷没有获得粒子。由苯基三乙氧基硅烷获得粒子,但是溶剂蓝35染料的包囊效率低于苯基三甲氧基硅烷,因此在随后的操作中,对于苯基ormosil,优选使用甲氧基前体而非乙氧基。
Ormosil通常以1∶25(v/v)ormosil∶水的比率添加。但是,已经使用2∶25(v/v)ormosil∶水的比率制备更浓的乳状液,其产生更大粒子和更宽的尺寸分布。
尽管醇硅、四甲基原硅酸盐(TMOS)和四乙基原硅酸盐(TEOS)在标准制备条件下的反应没有制成球形粒子,但由含有50%TEOS或TMOS和50%VTMS或PTMS的前体混合物获得了粒子。对于包括ETMS的类似混合物,没有获得粒子。同样,醇盐和烷基三甲氧基硅烷的75/25%混合物没有形成粒子。
反应机制
APTES的添加使乳状液几乎立即失稳定,从而如光子相关光谱法(PCS)观察到的液滴聚结。视觉上,在数秒的诱发周期后,乳状液变成乳白色,这表明形成明显更大的液滴。图4显示了在VTMS反应的情况下的液滴生长。VTMS/NP-9/水乳状液中的液滴尺寸为18纳米。在添加APTES后的数分钟,发现液滴尺寸为380纳米。在4小时后,当预计已经形成粒子时,测得相同的液滴尺寸(见图4)。
APTES的添加催化了有机二氧化硅粒子的缩合,尽管由ETMS的反应获得的产品量(见表1)表明也在该材料中并入了显著量的3-氨基丙基硅氧烷。相反,对于所有三种产品,在IR中观察到N-H伸展带,表明胺的并入。较早的研究指出,少于10摩尔%的来自VTMS的胺物类并入有机二氧化硅中,这些研究人员假设胺位于纳米粒子的表面上。
IR分析表明,VTMS前体在添加ATPES之前大量水解,而PTMS和ETMS仅在添加APTES时部分水解。但是,在ETMS的情况下,当延迟APTES的添加时,没有获得粒子。其原因可能是,ETMS的水解产物(CH3CH2-Si(OH)3)可溶于水,因此在发生缩合时有机二氧化硅前体不被限制在疏水相中。相反,添加时间据发现对PTMS不重要,这表明苯基环的存在足以在亲水/缩合过程中将有机二氧化硅前体保留在疏水相内部。
由于APTES的胺基团可能负责催化有机二氧化硅中Si-O-Si键的形成,测试了许多备选碱。添加足够的碱以将溶液pH值提高至10,从而配合添加APTES时出现的情况。在添加碱时溶液变白色,表明催化了缩合。但是,在VTMS与NaOH和NH4OH反应时没有获得固体粒子,且仅从VTMS和PTMS与氢氧化四丁铵和己胺的反应中回收非常少量的固体。APTES可能在催化缩合中更有效,因为其能够更有效地渗入疏水区域。
作为催化剂,也测试了备选的氨基烷基三烷氧基硅烷。3-氨基丙基三甲氧基硅烷、3-(2-氨基乙基氨基)丙基三甲氧基硅烷和3-[2-(2-氨基乙基氨基)乙基氨基]丙基三甲氧基硅烷均产生粒子,尽管在每一情况下,样品似乎比使用APTES时更聚集。
APTES通常以1∶1v/v APTES∶ormosil比率添加。但是,APTES∶PTMS比率从1∶1逐渐降至0.1∶1的实验在所有情况下均产生粒子。但是,所得固体粒子的量随APTES的添加体积的下降而显著下降,产生下列产品重量(APTES∶PTMS比率)∶1.30克(1∶1),0.88克(0.5∶1),0.36克(0.25∶1)和0.16克(0.1∶1)。
粒子表征
粒度
由VTMS、PTMS和ETMS(1∶25v/v ormosil∶水)制成的粒子的TEM显微照片显示在图5中。由VTMS制成的粒子为大约50-200纳米,平均尺寸为大约150纳米。由PTMS制成的那些具有类似尺寸,平均尺寸为大约170纳米。由ETMS制成的粒子在形态上似乎与VTMS和PTMS相当不同,其具有轮廓分明的光滑表面。ETMS粒子似乎更是覆盆子(raspberry)状的,作为大约150纳米的球形聚集体。似乎没有在与粒子相关的聚集体内并入更细的材料,尽管在此阶段不清楚这是由有机二氧化硅还是其它的(可能表面活性剂)材料构成的。被相对低载量(<10重量%)1,8-萜二烯的掺杂不改变粒子的外观。
如在SEM(对于VTMS和PTMS前体,显示在图6中)中观察到的那样,除了较小粒子外,在更浓乳状液(例如2∶25(v/v)ormosil∶水)中还产生较大粒子(通常最多大约20微米)。
光散射与TEM相比能够提供样品的粒子尺寸分布的更精确图像,其中出现尺寸范围(即样品不是单分散的)。如图7-9中所示,使用Mastersizer 2000测量悬浮在水中的样品的分布。尽管在反应物浓度升高(例如2∶25v/v ormosil∶水,与1∶25v/v ormosil∶水相比)时仍获得低于1微米直径的粒子,普遍趋势是样品中较大粒子的比例随反应物浓度的提高而提高。
由50/50混合物制成的产品的TEM图像(图10-13)表明在前体混合物中并入醇盐对粒子尺寸和形态具有显著影响。与使用TEOS时相比,使用TMOS时获得不同结果。这可能与TMOS和TEOS之间水溶性的差别有关。TEOS极其不溶于水,因此预计优先沿着ormosil反应物位于疏水液滴中。但是,TMOS明显更溶于水,并可以容易地迁移到乳状液的主要溶剂相中。使用TMOS制成的粒子看起来是双峰的,表明可以存在一个以上的反应位点,而使用TEOS制成的那些看起来具有大约20-50纳米的单一粒度。通过光散射测定的TEOS/ormosil粒度略高(大约100纳米),这可以反映这些纳米粒子的聚集性质(见图14-15)。
表面积和孔隙率
使用Micromeritics 2000 ASAP***通过N2吸附法测定由VTMS前体制成的干燥粒子的表面积和孔隙率。BET表面积据发现为21.3平米/克,与平均尺寸大约200纳米的致密的无孔粒子一致。图16显示了吸附/解吸等温线,表明该材料不含明显可测的微孔性或中孔性。在高分压下吸附的体积对应于粒子间的孔隙。但是,由于在溶液中观察到包囊掺杂剂的释放,基质可以是多孔的,但由于在干燥材料中存在有机基团,孔隙被封闭。
热分析
使用Setaram热分析器,在空气中进行DTA/TGA分析。图17、18和19分别显示了VTMS、PTMS和ETMS产品的结果。到200℃时丧失挥发物(水和1,8-萜二烯)。DTA曲线表明表面活性剂在275℃损耗峰。PTMS和ETMS产品的DTA的比较表明,在400至500℃之间去除胺(两种样品中均存在)和乙基,并在600至800℃之间去除苯基。
由VTMS制成的产品含有52重量%挥发物。VTMS TGA曲线有点成问题,因为在去除一些有机物后在300℃左右重量似乎略微提高。这种效应可能是由于在这种情况下测得的非常大的热流量,从而在样品中产生浮力。有机组分为固体的31重量%(在700℃损耗),且Si-O组分为69重量%。
由PTMS制成的产物含有32重量%挥发物。固体组成为54%有机物(包括一些吸附的表面活性剂,其到800℃时最终被除去)和46%Si-O。
由ETMS制成的产物含有78%的非常高的挥发物组分(水和1,8-萜二烯)。固体由43重量%有机物(包括吸附的表面活性剂,到600℃时最终被除去)和57重量%Si-O构成。与有机馏分相比的Si-O重量百分比似乎被高估,这可能是由于在温度下去除有机材料时出现的氧化,由此降低了最终重量损耗。表1显示了对于三种产品,通过DTA/TGA测定的1∶1(v/v)APTES∶ormosil反应的产品收率。
表1.对于VTMS、PTMS和ETMS,在给定的反应物量下的产品收率
APTES(g/当量(equiv)Si*) | Ormosil(g/当量Si*) | 重量RSiO1.5(TGA)** | |
VTMS | 1 | 1.1 | 1.0 |
PTMS | 1 | 1.5 | 1.4 |
ETMS | 1 | 1.1 | 1.8 |
*作为R-SiO1.5的重量当量计算,其中R代表每种情况下适当的有机取代基。**固体重量(对挥发物调节一包括一些表面活性剂)。
红外光谱法
通过DRIFT(漫反射红外)光谱法分析干燥粒子并将该光谱与纳米粒子二氧化硅的典型光谱(见图20)进行比较。与SiO2不同,有机二氧化硅应该具有组成RsiO1.5,其中R在VTMS粒子的情况下是乙烯基(CH=CH2)和氨基丙基(NH2(CH2)3)的混合物,在PTMS粒子的情况下是苯基(C6H5)和氨基丙基的混合物,在ETMS粒子的情况下是乙基(CH3CH2)和氨基丙基的混合物。通过所得产品的典型重量判断,与在VTMS粒子中相比,氨基丙基似乎可以更大程度地并入PTMS和ETMS粒子(见表1)。
有机二氧化硅光谱和二氧化硅光谱之间最明显的区别是主要Si-O反对称伸展模式的变化,其在二氧化硅的情况下由在大约1100cm-1的强吸收与不对称肩部(shouler)构成,具有无序SiO2典型的较高能量。在有机二氧化硅的情况下,由于存在有机取代基该主带是***的。有机二氧化硅光谱还含有低于1600cm-1的许多锐谱带,它们是存在的特定取代基的典型C-H形变模式。由于取代基和残留的甲氧基/丙基,在区域3100-2800cm-1(芳基和烷基)区域中还存在C-H伸展模式。二氧化硅光谱中弱得多的烷基C-H伸展带是由于留在表面上的表面活性剂的残留量。C-H吸收带的存在证实粒子中持续存在有机取代基。特别地,苯基-二氧化硅的光谱含有在1960,1890,1924和1772cm-1的四个累加带,它们是单取代苯基环所特有的。
胺基团仅很弱地作用于该光谱,两个N-H伸展带在3367和3302cm-1,它们在此处所示的有机-二氧化硅类的所有光谱中均存在。这些谱带通常在IR中很弱,因此难以由此评估胺的并入量。图21显示了在3500-2700cm-1区域的光谱,其含有胺和有机馏分的N-H和C-H伸展模式。在从22加热至200℃时,这两个胺伸展带据观察逐渐移向较高能量。在250℃下,这些谱带出现在3427和3408cm-1处。这种突然转移与在大约1705cm-1(未显示)下的宽C=O吸收外观一致。这两个观察均表明胺在250℃下氧化成-(CH2)2-C(=O)-NH2。随后在300-450℃的温度范围内去除这种氧化胺(酰胺)。可以使用在1510cm-1(未显示)的NP-9吸收带监测吸附的表面活性剂。在200至300℃加热时去除表面活性剂。
受丙胺和表面活性剂的-CH2-振动支配的烷基C-H伸展模式(3000-2800cm-1)在450℃下完全去除。在此温度范围内加热时,苯基模式(3200-3000cm-1)的强度没有显著降低,尽管观察到一定的转移和增宽。将样品从450℃冷却至环境温度恢复了原始光谱,但不存在烷基C-H带或N-H伸展模式。
包囊效率
包囊效率取决于被包囊的分子、所用前体、和ormosil在乳状液中的浓度。表2含有许多掺杂剂在各种有机二氧化硅中的典型包囊效率。已经标注了一些样品-样品变异性,其中合成重复多次,并在表中作为值的范围表示。对于所有受试样品,将ormosil∶水浓度从1∶25升至2∶25产生提高的包囊效率。对于包在由romosil与醇盐的50/50混合物制成的粒子中的溶剂蓝35染料观察到的包囊效率与使用100%ormosil前体时的类似(大约45-65%)。因此,对于需要它们的用途而言,这是在不明显牺牲包囊效率的情况下获得较小粒度的方便方式。
表2.有机二氧化硅中的各种掺杂剂的包囊效率
疏水物 | 前体 | 表面活性剂 | 反应物∶水(v/v) | 包囊效率(%) | 方法 |
溶剂蓝35 | VTMS | NP9 | 1∶25 | 25-52 | UV |
VTMS | NP9 | 2∶25 | 71 | UV | |
PTMS | NP9 | 1∶25 | 30-64 | UV | |
PTMS | NP9 | 2∶25 | 85 | UV | |
ETMS | NP9 | 1∶25 | 53 | UV | |
VTMS | Triton X-100 | 1∶25 | 52 | UV | |
VTMS | Triton X-114 | 1∶25 | 39-53 | UV | |
ETES | NP9 | 1∶25 | 60 | UV | |
VTMS/TMOS | NP9 | 1∶25 | 46 | UV | |
VTMS/TEOS | NP9 | 1∶25 | 42 | UV | |
PTMS/TMOS | NP9 | 1∶25 | 63 | UV | |
PTMS/TEOS | NP9 | 1∶25 | 56 | UV | |
PTMS+2wt%EC7* | NP9 | 1∶25 | 80 | UV | |
PTMS+5wt%EC7 | NP9 | 1∶25 | 80 | UV | |
PTMS+10wt%EC7 | NP9 | 1∶25 | 78 | UV | |
PTMS+2wt%EC45# | NP9 | 1∶25 | 71 | UV | |
VTMS+2wt%EC45 | NP9 | 1∶25 | 56 | UV | |
ETMS+2wt%EC45 | NP9 | 1∶25 | 52 | UV | |
苏丹红 | PTMS | NP9 | 1∶25 | 41-54 | UV |
VTMS | NP9 | 1∶25 | 15-95 | UV | |
ETMS | NP9 | 1∶25 | 21 | UV | |
PTMS/TEOS | NP9 | 1∶25 | 44 | UV |
1,8萜二烯 | VTMS | NP9 | 1∶25 | 16 | HPLC |
VTMS | NP9 | 2∶25 | 20 | HPLC | |
PTMS | NP9 | 1∶25 | 14 | HPLC | |
PTMS | NP9 | 2∶25 | 19 | HPLC | |
VTMS | TritonX100 | 1∶25 | 12 | HPLC | |
VTMS | TritonX114 | 1∶25 | 23 | HPLC | |
维生素A | PTMS | NP9 | 1∶25 | 44-56 | UV |
*EC7=乙基纤维素,平均粘度=7mPa.s,(在甲苯∶乙醇80∶20中5%的溶液)
#EC45=乙基纤维素,平均粘度=45MPa.s,(在甲苯∶乙醇80∶20中5%的溶液)
横截面-粒子的电子透射显微术
由于催化剂与疏水ormosil的混溶性,ormosil与缩合催化剂的反应似乎不是界面反应而是在油滴本体(bulk)内发生。因此,预计可能产生固体,即球体而非中空体。这通过截面TEM证实。使用2∶25(v/v)ormosil∶水与APTES的反应制备1,8-萜二烯掺杂的粒子。使用提高的浓度的原因是制造用于研究的更大的粒度范围。
二氧化硅微球嵌在环氧树脂中并在35℃下固化过夜。修整嵌块并用Leica UCT Ultramicrotome在室温下切开。获得大约80纳米的超薄切片并置于多孔碳涂布的铜EM格栅上。用JEOL 2000FXII电子透射显微镜(TEM)在200kV下检测切片。
粒子的直径据发现尺寸急剧变化,从大约0.1-40微米。图22显示了四种不同的截面图,显示了有机二氧化硅微球的尺寸和形态。由于微球在切片时的压缩,在微球中可见的条纹(交替亮色和暗色区域)看起来像人工制品。微球从一侧到另一侧的结构没有明显改变:没有观察到外壳迹象。许多微球含有空泡,它们可能仍然含有或预先含有1,8-萜二烯。油泡不规则分布在整个基质中。
固态29Si NMR
研究根据本发明制成的三种粒子(乙烯基硅氧烷、苯基硅氧烷和乙基硅氧烷)的29Si NMR谱以量化产品中氨基丙基硅氧烷的并入程度。Ottenbrite等人的元素分析(′Self-catalysed synthesis of organo-silicananoparticles′;R.M.Ottenbrite,J.S.Wall,J.A.Siddiqui,J.Am.Ceram.Soc,83(12),3214-15,2000)表明至少在由VTMS制成的粒子中,胺物类的并入仅是轻微的,最多有10%的带有键合的胺基团的Si。
实验
使用以79.48MHz的29Si频率运行的MSL-400NMR分光计(Bo=9.4T)在环境温度下获取高分辨率固态29Si魔角旋转(MAS)NMR谱。所有29Si MAS NMR数据均使用Bruker 7mm double air bearing探针用交叉极化(CPMAS)和单脉冲(Bloch衰减)法获取,它们均在数据采集过程中采用高能1H去偶。用于这些测量的MAS频率为大约5kHz。对于29SiCPMAS实验,对于所有CPMAS数据,均采用5s循环衰减、5ms的1H-29Si Hartmann-Hahn接触周期和5μs的初始1H π/2脉冲宽度。对于相应的29Si MAS单脉冲/高能1H去偶测量,对于定量29Si测量,与30-60s的循环衰减一起使用2.5μs的单29Si π/4脉冲宽度。所有29Si MAS和CPMAS化学位移均经由高岭石高纯样品外标为四甲基硅烷(TMS),其也用于建立1H-29Si Hartmann-Hahn条件。
结果
高能去偶(HPDEC)谱(high power decoupled spectra)和反褶积结果分别显示在图23和表3中。
表3 29Si HPDEC谱的反褶积-峰位置和峰面积(作为总丰度的%)。
前体 | 峰中心(ppm) | %总面积(丰度) |
VTMSPTMSETMS | 82.573.969.166.480.674.271.167.268.660.3 | 84.66.76.22.584.52.34.98.285.314.7 |
理想地,每一样品预计最多四个峰。两个对应于由烷基三甲氧基硅烷前体形成的T3和T2物类,另外两个对应于由也可能并入的氨基丙基三乙氧基硅烷形成的T3和T2物类。Tn是指缩合程度,其中n是键合到中心Si上的硅氧烷的数量。
已经通过与Arkhireeva和Hay报道的29Si谱的比较识别乙烯基硅氧烷、苯基硅氧烷和乙基硅氧烷的T2和T3峰(′Synthesis of sub-200nmsilsesquioxane particles using a modified Stber sol-gel route′,A.Arkhireeva,J.N.Hay,J.Mater.Chem.,13,3122-3127,2003)。尽管绝对峰位置最多改变大约2pm,T2-T3分离预计类似。以此为基础,VTMS-衍生的样品的82.5和73.9ppm峰分别归属于乙烯基硅氧烷的T3和T2。因此,在69.1和66.4的剩余峰归属于胺物类,总强度为8.7%。在由PTMS制成的样品的情况下,至少在67.2ppm的峰可归于胺物类,强度为8.2%。在由ETMS制成的样品的情况下,如在考虑到H2N-(CH2)3-和CH3-CH2-取代基的类似性的情况下可以预计到的那样,胺峰不与乙基硅氧烷分开求解。
尽管29Si NMR谱没有足够好地求解以产生存在的胺量的确定值,VTMS和PTMS产品的光谱支持之前报道的在粒子中并入最多10摩尔%胺的结果。
CHN微分析
由使用Carlo Erba 1106自动分析器测得的CHN含量估计苯基、乙烯基和乙基硅氧烷粒子的胺含量。在干燥之前测量与粒子相连的水量并发现<5重量%。然后在分析之前将粒子在60℃下干燥6天。使用N含量评估胺并入程度,因为在粒子中的有机取代基中存在C和H。此外,在粒子上可能吸收少量(<2重量%)表面活性剂,其含有C和H而不含N。结果显示在表4中。
有机取代基 | C(%) | H(%) | N(%) | 胺含量(重量%) | 胺含量(摩尔%) |
乙基 | 44.58 | 7.14 | 3.33 | 26.2 | 20.7 |
乙烯基 | 33.79 | 4.63 | 0.88 | 6.9 | 5.2 |
苯基 | 55.06 | 4.96 | 0.98 | 7.7 | 8.9 |
表4.乙基、乙烯基和苯基硅氧烷的CHN组成
对苯基硅氧烷计算出的胺含量非常接近通过29Si NMR获得的值,而对于乙烯基硅氧烷,其相对较小,为5.2摩尔%。并入乙基硅氧烷中的胺的量明显高于其它有机二氧化硅,为20.7摩尔%。这与对该材料获得更大量的产品是一致的(见表1)。
有机硅氧烷在碱中的稳定性
将在pH=12下在一周内有机硅氧烷粒子的溶解速率与未改性的二氧化硅(100微米球体)进行比较。将10-20毫克固体悬浮在NaOH溶液(0.01摩尔dm-3,100毫升)中,并在环境温度下连续摇振1周。在第3、5和7天,从每一样品中分离上清液(10毫升)并通过电感耦合等离子体原子发射光谱法(ICP-AES)分析Si含量。对于二氧化硅、苯基硅氧烷、乙烯基硅氧烷和乙基硅氧烷样品,溶解的样品的分数显示在图24中。
如预期的那样,未改性的二氧化硅在pH=12下相对迅速地溶解。尽管受试的有机二氧化硅(即苯基硅氧烷、乙烯基硅氧烷和乙基硅氧烷)具有明显更小的粒度(大约200纳米平均尺寸vs二氧化硅样品的100微米),但溶解明显更慢,其中苯基硅氧烷样品表现出最慢的溶解,在1周后溶解大约12%。
实验实施例
实施例1:包在苯基硅氧烷粒子中的视黄醇(维生素A)
合成
将维生素A(210毫克)在搅拌下缓慢溶解到1.25克NP-9中,然后添加蒸馏水(25毫升)。在该混合物中添加苯基三甲氧基硅烷(1毫升)并搅拌5分钟。最后,添加3-氨基丙基三乙氧基硅烷(1毫升)并将该溶液搅拌过夜。第二天,通过离心(10,000rpm,10分钟)去除固体并用水洗涤两次。在最后离心后,使固体在环境温度下在无光情况下干燥。通过测量分离和洗涤固体后保留的上清液的可见光吸收度,估计包囊效率为56%。维生素A的载量经计算为14%(w/w)。
表征
使用漫反射配件收集分散在PTFE粉末中的维生素A掺杂和未掺杂的苯基硅氧烷粒子(10重量%)的UV/可见光谱。图25表明,含有维生素A的样品具有在335纳米的强吸收带。未掺杂的样品由于有机二氧化硅基质中的苯基环而表现出在266、272和284纳米的较弱的峰。如通过在325纳米的特征吸收峰观察到的那样,维生素A掺杂的粉末在乙醇中浸渍导致维生素A的部分释放。这表明维生素A分子尚未被包囊法破坏。从在乙醇溶液中325纳米带移到在固体中335纳米是由于维生素A分子经受的环境差异。
相反,掺入使用TMOS作为二氧化硅前体用双重乳状液法制成的二氧化硅粒子中的维生素A表现出在292纳米的峰(见图26)。被包囊的维生素A随后浸出到乙醇中,这没有表现出在325纳米的峰,这意味着维生素A已经被包囊法降解。这可能是由于在TMOS水解过程中暴露于低pH值(=1.0)。
经过11天测量维生素A从粒子中释放到50∶50(v/v)乙醇∶水溶液中。由于释放到溶液中的维生素A的分解,上清液在每一时间点更新,并使用UV/Vis光谱法测量释放(在325纳米的峰)。累积释放曲线显示在图27中。在1天后释放出大约11%的包囊维生素A,此后缓慢释放。
实施例2.若丹明6G在苯基硅氧烷粒子中包囊
本说明书中所述的合成方法适用于疏水分子的包囊。但是,也可以包囊亲水分子,例如若丹明6G。
合成
将若丹明6G染料(40毫克)搅拌到NP-9(2.5克)中5分钟。然后加入50克蒸馏水并搅拌10分钟。添加苯基三甲氧基硅烷(2毫升)并形成混浊混合物,将其搅拌6分钟。最后,添加3-氨基丙基三乙氧基硅烷并将混合物搅拌过夜。次日,分离固体并使用离心法(10,000rpm,10分钟)用水洗涤两次以去除上清液。上清液高度混浊,表明包囊效率相对较低。
释放到水中
将固体浸在大约40毫升水中并搅拌混合。经过1周,每天取出上清液用于UV/Vis分析并换成新鲜水。随时间释放出的若丹明6G的总重量显示在图28中。在1周后,粒子保持有色,表明经过该时间,只释放出小比例的包囊材料。
实施例3.敌草隆包囊到有机硅粒子中
将敌草隆(见图29)包囊到苯基硅氧烷和乙烯基硅氧烷粒子中以释放到pH=12的氢氧化钠溶液中。
合成
将280毫克敌草隆搅拌到两份5重量%NP-9溶液(25毫升)中8小时。在搅拌下,在第一溶液中添加苯基三甲氧基硅烷(2毫升)并在第二溶液中加入乙烯基三甲氧基硅烷(2毫升),然后加入3-氨基丙基三乙氧基硅烷(2毫升)。将溶液搅拌过夜,然后分离,并使用离心法(10,000rpm,10分钟)用水洗涤两次以去除上清液。
表征
通过HPLC分析上清液中的敌草隆浓度,据此估计包囊效率为92%(对于苯基硅氧烷和乙烯基硅氧烷,分别为7和11重量%载量)。未掺杂的和敌草隆掺杂的乙烯基硅氧烷粒子的拉曼光谱显示在图30中。通过Raman先于乙烯基硅氧烷分析苯基硅氧烷,因为苯基振动预计与敌草隆的重叠。从敌草隆掺杂材料的谱带中扣减未掺杂的乙烯基硅氧烷的谱带。所得光谱在图30上被称作“扣减光谱”,并表现出与主要由苯基环和C=O振动构成的纯敌草隆光谱的良好一致性,从而证实敌草隆成功包囊在粒子中。
释放
经过1个月测量敌草隆释放到pH=12的氢氧化钠溶液中的速率。由于敌草隆在水中的低溶解度,分析释放程度有点成问题。为了测定释放特性,将敌草隆掺杂的粒子(大约150毫摩尔)悬浮在NaOH溶液(0.01摩尔dm-3,50毫升)中并搅拌。以1周为间隔,将溶液离心并去除上清液。然后将敌草隆掺杂的粒子再悬浮在新鲜的NaOH溶液(0.01摩尔dm-3,50毫升)中并搅拌。将取出的上清液在分液瓶中与辛醇(10毫升)一起摇振以萃取溶解的敌草隆。将此重复两次,将所得大约30毫升有机馏分保存用于敌草隆的HPLC分析。释放曲线显示在图31中。对于两种样品,在27天后释放出的敌草隆的量均为(包囊总量的)大约5%。与在pH=12下的溶解结果相比,释放出的量小于预期量。这体现了在与辛醇一起摇振的过程中敌草隆从水相中的不完全萃取。
实施例4.反应时间的影响
在此实施例中,研究从一般的整夜反应中减少反应时间对产品的粒度和形态以及收率的影响。由于关心的是主体基质的形成而非包囊,在这些实验中不在反应混合物中添加附加疏水物。
合成
使用相同的基本程序进行反应:将1毫升苯基三甲氧基硅烷添加到25毫升的5重量%NP-9溶液中并搅拌10分钟,然后添加1毫升3-氨基丙基三乙氧基硅烷。将该不透明溶液搅拌各种时间量:2,4和7.5小时。在指定时间后去除样品,通过离心(10,000rpm,10分钟)分离固体,用蒸馏水洗涤三次。通过TEM表征固体,并将产品在氮气下干燥64小时以比较所得的最终重量。
结果
在4和7.5小时的反应时间中,将产品干燥成自由流动的粉末。但是,来自两小时反应的产品仍然发粘,并且没有完全干燥。这表明2小时不足以完全完成苯基三甲氧基硅烷的缩合。产品重量记录在表5中,包括对于经过17小时(即典型的合成周期)进行的反应,0.806克的值。产品的TEM图像显示在图32中。在所有情况下,获得球形粒子。在各种反应时间后形成的粒子中没有看出尺寸(平均大约150纳米)和形状的显著差异。
表5.指定反应时间后苯基硅氧烷(干燥64小时)的重量
反应时间(小时) | 样品收率(克) | %标准收率 |
2 | 0.920* | --- |
4 | 0.680 | 84% |
7.5 | 0.733 | 91% |
17 | 0.806 | 100% |
*样品发粘—未完全干燥
总之,可以从典型的整夜反应中减少反应时间。
实施例5.溶剂蓝染料从苯基硅氧烷粒子中释放
合成
将溶剂蓝35染料粉末(4.0毫克)添加到NP-9(2.5克)中并搅拌。然后在搅拌下在上清液混合物中添加蒸馏水(50毫升)。添加苯基三甲氧基硅烷(2毫升)并搅拌5分钟,然后添加3-氨基丙基三乙氧基硅烷。将样品搅拌过夜,此后通过离心(10,000rpm,10分钟)分离固体,并用蒸馏水洗涤两次。通过分析离心去除的上清液(大约0.14重量%载量),测定包囊效率为58%。
释放
将样品在搅拌下悬浮在50/50v/v乙醇/水(10毫升)中。在每一时间点,将样品离心(10,000rpm,10分钟)并去除上清液。然后添加新鲜溶剂,并将固体再悬浮。释放曲线显示在图33中。在比较中,染料从类似样品中非常迅速地释放到100%乙醇溶液中,在数分钟后释放大约40%染料。
实施例6.苏丹红染料从苯基硅氧烷粒子中释放
合成
将苏丹红染料(2毫克)搅拌到NP-9(1.25克)中。在搅拌下加入蒸馏水(25毫升)。添加苯基三甲氧基硅烷(1毫升)并搅拌5分钟,然后添加3-氨基丙基三乙氧基硅烷。将样品搅拌过夜,通过离心(10,000rpm,10分钟)分离所得固体,并用蒸馏水洗涤两次。通过分析离心去除的上清液(大约0.14重量%载量),测定包囊效率为58%。
释放
将样品在搅拌下悬浮在50/50v/v乙醇/水(10毫升)中。在每一时间点,将样品离心(10,000rpm,10分钟)并去除上清液。然后添加新鲜溶剂,并将固体再悬浮。释放曲线显示在图34中。与缓慢释放到乙醇/水中不同,其非常迅速释放到乙醇中,在1小时内释放大约70%包囊染料。
实施例7.苏丹红染料从乙烯基硅氧烷粒子中释放
合成
将两个苏丹红染料样品(分别为164和197毫克)搅拌到NP-9表面活性剂(1.25克)中,然后添加蒸馏水(25毫升)。在搅拌下添加乙烯基三甲氧基硅烷(分别为1和2毫升),然后添加3-氨基丙基三乙氧基硅烷(分别为1和2毫升)。将样品搅拌过夜,通过离心(10,000rpm,10分钟)分离所得固体,并用蒸馏水洗涤两次。通过分析离心去除的上清液(分别大约14.3和9.1重量%载量),估计包囊效率为92至94%。
释放
将样品(分别为53.5和49.2毫克)在搅拌下悬浮在乙醇(100毫升)中。在每一时间点,从两个样品中均提取出1.5毫升并离心分离固体,随后用1毫升新鲜乙醇使其恢复成溶液。通过UV/Vis(在536纳米的吸收度)分析提取出的1.5毫升,以测定释放到上清液中的苏丹红染料的浓度。释放曲线显示在图35中。第二样品比第一样品更快释放染料,但到100分钟时,两个样品均已经释放出>90%的包囊的苏丹红染料。
实施例8.包囊效率
已经根据本发明实施了其它实验以将下列疏水活性分子包囊在有机二氧化硅粒子中:溶剂蓝35、苏丹红、1,8-萜二烯和维生素A。在粒子中测得的包囊效率如下:溶剂蓝35(85%)、苏丹红(52%)、1,8-萜二烯(23%)和维生素A(44%)。粒子中活性物质的载量为大约10%。每种情况下粒子的直径为100纳米至10微米。通过BET测量时粒子的孔隙率可忽略不计,但当通过TEM测量时,表明粒子是大孔的。在每种情况下,活性物质可从粒子中释放到溶剂介质中。
Claims (25)
1.其中包含有掺杂剂的粒子的制造方法,所述掺杂剂可从粒子中释放出来,该方法包括:
提供包含亲水相和分散在所述亲水相中的疏水相的乳状液,所述疏水相包含前体材料和掺杂剂;和
使所述前体材料在催化剂存在下反应以形成其中包含掺杂剂的粒子,所述掺杂剂可从粒子中释放出来。
2.权利要求1的方法,其中所述掺杂剂是疏水材料。
3.权利要求1或2的方法,其中所述乳状液包含用于前体材料反应以形成粒子的催化剂。
4.权利要求3的方法,其中所述催化剂使所述乳状液失稳定。
5.权利要求1至4任一项的方法,其中所述方法进一步包括在所述乳状液中添加催化剂的步骤,所述催化剂是用于前体材料的反应以形成粒子的催化剂。
6.权利要求1至5任一项的方法,其中所述乳状液具有大约10纳米至大约100微米的平均液滴尺寸。
7.权利要求1至6任一项的方法,其中所述前体选自有机二氧化硅前体、有机二氧化钛前体、有机氧化铝前体、有机氧化锆前体,和其中任何两种或更多种的混合物。
8.权利要求1至7任一项的方法,其中所述前体包括有机硅烷。
9.权利要求1至8任一项的方法,其中所述掺杂剂选自荧光染料、放射性药物、药物、酶、催化剂、激素、抗微生物剂、香料、芳香物质、油、营养药物、维生素补充剂或其中任何两种或更多种的混合物。
10.权利要求1至9任一项的方法,其中所述疏水相包含大约0.01%至大约50%的掺杂剂。
11.权利要求1至10任一项的方法,其中提供乳状液的步骤包括将疏水相、亲水相和表面活性剂合并形成混合物并搅动该混合物。
12.权利要求1至11的任一项的方法,其中所述催化剂是氨基有机三烷氧基硅烷。
13.权利要求1的方法,包括:
将亲水相、疏水相和表面活性剂合并,所述疏水相包含有机三烷氧基硅烷和疏水材料,从而形成混合物;
形成包含分散在亲水相中的疏水相的乳状液;
在该乳状液中添加催化剂;和
将有机三烷氧基硅烷缩合以形成其中包含疏水材料的粒子。
14.权利要求11或13的方法,其中所述表面活性剂能够溶解掺杂剂。
15.其中包含掺杂剂的粒子,所述掺杂剂可从粒子中释放出来,所述粒子由包括以下步骤的方法制造:
提供包含亲水相和分散在亲水相中的疏水相的乳状液,所述疏水相包含前体材料和掺杂剂;和
使前体材料在催化剂存在下反应以形成其中包含掺杂剂的粒子,所述掺杂剂可从粒子中释放出来。
16.根据权利要求15的粒子,其中所述粒子是固体。
17.固体粒子,其包含在有机改性陶瓷基质中的可释放的掺杂剂。
18.权利要求17的粒子,其中所述掺杂剂是疏水的。
19.权利要求17或18的粒子,其具有大约100纳米至100微米的粒度。
20.权利要求17至19任一项的粒子,其中所述掺杂剂构成粒子重量或体积的大约1至大约30%。
21.权利要求17至20任一项的粒子,其中所述掺杂剂基本均匀分布在基质中。
22.治疗对象的症状的方法,包括对该对象施用治疗有效量的粒子,所述粒子包含在有机改性陶瓷基质中的可释放的掺杂剂,其中该掺杂剂适用于该症状。
23.权利要求22的方法,其中所述症状选自癌症、AIDS、关节炎、糖尿病、激素失调、高血压和疼痛。
24.权利要求22的方法,其中所述症状是应该以受控速率向对象施以药物或治疗剂的症状。
25.输递掺杂剂的方法,所述方法包括使许多粒子暴露在能够释放掺杂剂的介质中,所述粒子包含在有机改性陶瓷基质中的可释放的掺杂剂。
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