CN101237860B

CN101237860B - 其中具有疏水材料的颗粒

Info

Publication number: CN101237860B
Application number: CN2006800292215A
Authority: CN
Inventors: 孔令根; C·J·A·巴布; K·S·芬尼
Original assignee: Australian Nuclear Science and Technology Organization
Current assignee: Australian Nuclear Science and Technology Organization
Priority date: 2005-06-17
Filing date: 2006-06-19
Publication date: 2011-11-09
Anticipated expiration: 2026-06-19
Also published as: WO2006133518A1; KR20080021128A; MX2007016021A; US9345667B2; CA2612175A1; EP1906915A4; EP1906915B1; NZ565013A; JP2008546614A; BRPI0612754A2; CN101237860A; US20090246279A1; EP1906915A1

Abstract

公开了其中具有疏水材料的颗粒的制备方法。该方法包括提供包括分散在疏水介质中的第一乳液的多重乳液，所述第一乳液包括分散在亲水相中的疏水相，其中疏水相包括疏水材料，亲水相包括能够反应形成非流体基质的前体，并使前体在多重乳液中反应，以形成其中具有疏水材料的颗粒形式的基质，其中前体在形成多重乳液之前添加。还公开了其中具有可释放疏水材料的颗粒，通过该方法获得的其中具有可释放疏水材料的颗粒，以及该颗粒的使用方法。

Description

其中具有疏水材料的颗粒

发明领域

本发明涉及其中具有疏水材料的颗粒(particle)及其制造方法。

背景技术

本发明人已经开发出许多用于包封诸如药物和其它生物活性材料的材料(encapsulate)的方法，其基于使用溶胶-凝胶和相关技术形成陶瓷颗粒。这些被开发用于受控释放用途，尽管也考虑了其它用途。已经在WO 01/62332和澳大利亚专利申请Nos.AU 2005001738、AU2005001915和AU 2006000193中描述了这些。

这些方法依靠形成油包水乳液，其中包封剂(encapsulant)位于水相中。因此，它们仅限于优先分配到分散的水相中的亲水包封剂。

最近十年来，由于使用疏水/亲脂活性分子的工业应用数量增加，疏水物种的包封和受控释放已经引起显著关注。例如，在制药和农业工业中，许多药物或抗微生物剂具有疏水性。然而，这些活性分子的包封和受控释放对这些工业而言仍是一个挑战。另一方面，在食品、化妆品和个人护理中，挥发性有机化合物(例如香料和香精)或反应性化合物(例如漂白剂)的包封和受控释放正在成为产品改进的主要趋势。

与传统有机材料相比，无机基质，更尤其是陶瓷，具有许多固有优点。具体地，它们在生物呈惰性，本身是亲水的，并且表现出更高的机械强度和热稳定性。但是，极少有无机递送体系已经实现被包封分子的精确受控释放。

双重乳液(double emulsion)提供了在输递载体中包封活性材料的手段。这些体系由两种不同的界面构成，它们需要两组不同类型的表面活性剂。在O/W/O多重乳液(multiple emulsion)的情况下，第一组表面活性剂优选对内界面是亲水的，而第二组表面活性剂优选对外界面是疏水的。双重乳液的组成非常关键，因为不同表面活性剂的性质和浓度以及油相的性质和浓度会影响双重乳液的稳定性。通常通过两步法制备多重乳液(例如O/W/O)。第一步，通过在高HLB表面活性剂的存在下将内部的油分散在水溶液中来制备O₁/W乳液。通过高能输入法，例如高剪切均化法或超声法，来实现在水中形成极细油滴的乳液。第二步，将O₁/W乳液添加到含有低HLB表面活性剂的外油相中。为了将内相(O₁/W乳液)分散在外油相(O₂)中，通常使用磁力搅拌器。最常用的双重乳液是W/O/W类型，但O/W/O乳液已经用于特定用途。多重乳液的缺点包括它们固有的不稳定性和它们的结构复杂性，因此尽管其具有潜在有效性，但用途受到相当大的限制。在克服由内相中液滴之间的聚集和聚结引起的固有不稳定性的尝试中，已经使用乳化剂的合适组合来提高乳液的稳定性并降低液滴尺寸。乳化剂在乳液形成过程中吸收在液滴表面上，防止其足够接近到聚结。聚合的合成乳化剂以及天然大分子也可以与已经表显出提高稳定性和受控释放的单体乳化剂结合使用。

通过将多重乳液的固有性能的优点与溶胶-凝胶化学法相结合，已经通过在水相中相继加入催化剂和金属醇盐前体来制造一些中空或多孔的无机球形颗粒。但是，使用O/W/O多重乳液制造含油或疏水物种的球形陶瓷颗粒的研究非常有限。这是因为双重乳液热力学稳定要求非常严格，即在四元相图(水-油-表面活性剂1-表面活性剂2)中稳定性区域非常窄。已经进行一些研究[“Preparation of Silica ParticlesEncapsulating Retinol Using O/W/O Multiple Emulsions”，Lee，Myung-Han；Oh，Seong-Geun；Moon，Sei-Ki；Bae，Seong-Youl，Journal ofColloid and Interface Science，240，83-89(2001)]，以通过加入增稠剂例如嵌段共聚物来提高双重乳液的稳定性，但成功有限。一旦将金属醇盐添加到外部油相中并随后与水反应，双重乳液的结构和稳定性由于两个油相之间渗透压平衡的扰动而改变。这种双重乳液体系固有的热力学不稳定性通常导致使用这种体系的另一缺点：包封的材料快速(即“突然(burst)”)释放到外油相中。

此外，多重乳液的复杂性质使得乳液稳定性的评估以及破裂和聚结的检测很困难。主要实验技术基于多重乳液滴数量和尺寸的测量，这产生的关于乳液稳定性的信息有限，因为确定内部液滴是否聚结、聚集或破裂非常困难。此外，将大量硅前体引入到双重乳液体系中将会增加监测乳液化学性质的难度。

而且，我们不能重复Lee等人所述的制备，获得纳米颗粒而不是他们的论文中所述的微米颗粒，这进一步证实这种方法的明显不稳定性和不可再现性。

因此需要一种强健和通用的将疏水材料包封到颗粒中的方法。如果这种方法对颗粒尺寸，并任选也对疏水材料从颗粒中的释放速率提供控制以及提供良好的疏水材料包封效率，则是优选的。

发明内容

发明目的

本发明的目的是克服或基本改善至少一种上述缺点。进一步目的是至少部分满足上述需求。

发明概述

在一种方式中，本发明提供了其中具有疏水材料的颗粒的制备方法，所述方法包括：

提供包括分散在疏水介质中的第一乳液的多重乳液，所述第一乳液包括分散在亲水相中的疏水相，其中疏水相包括疏水材料，亲水相包括能够反应形成非流体基质(matrix)的前体；和

使前体在多重乳液中反应，以形成其中具有疏水材料的颗粒形式的基质；

其中在形成多重乳液之前加入前体。

反应步骤可以包括：

使多重乳液中的前体反应，以形成其中具有疏水材料的颗粒形式的基质，其中疏水材料可从颗粒中释放出来。

颗粒中的疏水材料可以随时间从颗粒中释放出来。颗粒中的疏水材料可随时间以受控速率从颗粒中释放出来。

提供多重乳液的步骤可以包括：

提供第一乳液，其包括分散在亲水相中的疏水相，其中疏水相包括疏水材料，亲水相包括前体；和

使第一乳液分散在疏水介质中，以形成多重乳液。

在本发明的第一个方面，提供了其中具有疏水材料的颗粒的制备方法，所述方法包括：

提供第一乳液，其包括分散在亲水相中的疏水相，其中疏水相包括疏水材料，亲水相包括能够反应形成非流体基质的前体；

使第一乳液分散在疏水介质中，以形成多重乳液；和

使多重乳液中的前体反应，以形成其中具有疏水材料的颗粒形式的基质。

多重乳液可以是双重乳液。其可以是油包水包油(O/W/O)多重(或双重)乳液。颗粒可以是固体颗粒，并可以是陶瓷颗粒。非流体基质可以是固体或凝胶。其可以是可过滤的。其可以是可过滤的凝胶或可过滤的固体。非流体基质可以是陶瓷基质。内部疏水相可以是双连续相。其可以被包封、分隔、并入或密封在基质中。除疏水材料外，内部疏水相还可以包括疏水稀释剂。疏水材料可以与疏水稀释剂混溶或可溶于疏水稀释剂。疏水材料可以由一种或一种以上类型的疏水材料构成。第一乳液可以额外包括第一表面活性剂，第一表面活性剂可以使第一乳液至少部分稳定化。第一表面活性剂可以是亲水表面活性剂。其可以被称作“内部表面活性剂”，因为它可以使多重乳液内部(即位于液滴或多重乳液分散相的内部)的第一乳液至少部分稳定化。亲水相可以是连续相。其可以包括水，并可以是水相。前体可以是颗粒，即基质的前体。如果颗粒是陶瓷颗粒，前体可以是陶瓷的前体，即陶瓷前体。其可以是可交联材料，或可以是部分交联材料或可以是这些的混合物。它在其反应形成基质的条件下不能与疏水材料反应。其可以包括，例如，可水解硅烷、至少部分水解的硅烷、部分交联的硅烷、或其中任何两种或多种的混合物。

疏水材料可以是，例如，荧光染料、放射性药物、药物、酶、催化剂、激素、抗微生物剂、香料、芳香物质或一些其它物质，或其可以是其中任意两种或多种的混合物。

疏水介质可以与疏水稀释剂相同或不同。其可以包括疏水稀释剂。多重乳液可以包括第二表面活性剂，第二表面活性剂可以使多重乳液至少部分稳定化，尽管多重乳液的稳定并非必要。因此不必添加表面活性剂以外的乳液稳定剂，该方法导致可以不添加表面活性剂以外的乳液稳定剂。可以不必添加增稠剂，该方法导致可以不添加任何增稠剂。可以不添加聚合材料。在该方法中可以不使用甲基纤维素或纤维素基增稠剂或其它增稠剂。该方法中可以不使用表面活性剂以外的乳液稳定剂。第二表面活性剂可以在将第一乳液在疏水介质中分散之前、之中或之后与疏水介质合并。例如，分散步骤可以包括将第一乳液分散在其中溶解、悬浮或分散有第二表面活性剂的疏水介质中，以形成多重乳液。多重乳液因此可以包括分散在疏水介质中的第一乳液的液滴。第二表面活性剂可以是疏水表面活性剂。其可以被称作“外部表面活性剂”以区别于内部(或第一)表面活性剂，因为在多重乳液中，其相对于第一乳液，位于外部。

第一乳液可以是微乳液(microemulsion)，或其可以是一些其它类型的乳液。其平均液滴直径可以是大约10纳米至大约50微米。多重乳液的平均液滴直径可以是大约0.1至大约1000微米。第一乳液和多重乳液可以独立地具有窄或宽的尺寸分布。

形成第一乳液的方法可以包括下列步骤：

将内部疏水相与水和第一表面活性剂合并，以形成第一混合物，并任选搅拌该第一混合物；

将可交联物种与水合并，以形成包括前体和水的第二混合物，其中可交联物种是前体，或者可交联物种在水和任选催化剂的存在下反应(例如水解)形成前体；

合并第一混合物和第二混合物；和

任选地，搅动第一和第二混合物，以形成第一乳液。

在第一乳液中，水与可水解物种的比例按摩尔计可以为大约2∶1至大约10∶1，或大约3∶1至大约6∶1。在第二混合物中，水与前体的比例按摩尔、重量或体积计可以为大约1∶1至大约5∶1。合并的第一混合物的量与第二混合物的量的比例按重量或体积计可以为大约1∶1至1∶5。前体的形成可以花费大约5分钟至大约48小时。在形成前体后，可以在合并第一和第二混合物之前蒸发副产物，例如醇，或可以部分蒸发或可以不蒸发。任选的搅动步骤可以包括高剪切，并可以包括高剪切搅动、高剪切混合、声处理、超声处理或其中任意2种、3种或4种的组合。这可以使用超声波仪或混合机，例如高剪切混合机。

多重乳液中第一乳液的比例按重量或体积计可以为大约1％至大约30％。在疏水介质中分散第一乳液的步骤可以包括下列步骤：

提供包括疏水介质和第二表面活性剂的第三混合物；

将第三混合物与第一乳液合并；和

任选地，搅动第三混合物和第一乳液。

使前体反应形成基质的步骤可以包括使多重乳液老化。老化可以进行足以形成颗粒的时间，并可以例如为大约1分钟至大约50小时，或大约1至大约10小时，或5至大约50分钟。该时间取决于第一乳液的pH值。老化可以在任何方便的温度下进行，在该温度下，疏水材料在足够的时间内稳定，并可以为大约10至60℃。在所述老化过程中，可以搅动或不搅动多重乳液。该方法可以额外包括将颗粒从疏水介质中至少部分分离、洗涤颗粒和干燥颗粒中的一个或多个步骤。在至少部分分离的步骤后，可以将颗粒进一步老化。这可以持续合适的时间以使前体进一步反应。其可以例如为大约1小时至大约24小时或更久，大约30分钟至24小时或更久，大约2小时至大约24小时或更久，大约3小时至大约24小时或更久，大约4小时至大约24小时或更久，大约5小时至大约24小时或更久，或大约7小时至大约24小时或更久。

在一个实施方式中，该方法包括：

提供第一乳液，其包括分散在亲水相中的疏水相，其中疏水相包括疏水材料，亲水相包括陶瓷前体，所述第一乳液通过第一表面活性剂至少部分稳定化；

将第一乳液在第二表面活性剂的存在下分散在疏水介质中，以形成多重乳液；和

使陶瓷前体在多重乳液中反应，以形成其中具有疏水材料的陶瓷颗粒形式的陶瓷，所述颗粒分散在疏水介质中。

在另一实施方式中，该方法包括：

将疏水相与水和第一表面活性剂合并，以形成第一混合物，其中疏水相包括疏水材料，并任选还包括疏水稀释剂；

将可交联物种与水合并，以形成包括前体和水的第二混合物，其中可交联物种是前体，或者可交联物种在水和任选催化剂的存在下反应形成前体；

合并第一混合物和第二混合物，任选地，搅动第一和第二混合物，以形成第一乳液；

提供包括疏水介质和第二表面活性剂的第三混合物；

将第三混合物与第一乳液合并，任选地，搅动第三混合物和第一乳液，以形成多重乳液；

使前体在多重乳液中反应，形成其中具有疏水材料的颗粒形式的固体基质，所述颗粒分散在疏水介质中；

将颗粒从疏水介质中至少部分分离；

洗涤颗粒；和

将颗粒干燥。

反应步骤可以包括：

使前体在多重乳液中反应，以形成其中具有疏水材料的颗粒形式的固体基质，疏水材料可从颗粒中释放出来，所述颗粒分散在疏水介质中。

还提供了通过本发明的第一个方面的方法制成的颗粒。

在本发明的第二个方面，提供了其中具有疏水材料的颗粒。其中具有疏水材料的颗粒可以通过溶胶凝胶法制造，其可以是根据本发明的方法。颗粒可以是干凝胶颗粒。颗粒可以是凝胶颗粒。颗粒可以包括其中具有疏水材料的固体基质。疏水材料可以从颗粒中释放出来。颗粒中的疏水材料可以随时间从颗粒中释放出来。颗粒中的疏水材料可以随时间以受控或持续速率从颗粒中释放出来。颗粒本身或由本发明的方法制成的颗粒的时长(period of time)可以为5分钟至72小时或更久，10分钟至72小时或更久，15分钟至72小时或更久，20分钟至72小时或更久，25分钟至72小时或更久，30分钟至72小时或更久，60分钟至72小时或更久，90分钟至72小时或更久，120分钟至72小时或更久，5分钟至48小时，10分钟至48小时，15分钟至48小时，20分钟至48小时，25分钟至48小时，30分钟至48小时，60分钟至48小时，90分钟至48小时，120分钟至48小时，5分钟至24小时，10分钟至24小时，15分钟至24小时，20分钟至24小时，25分钟至24小时，30分钟至24小时，60分钟至24小时，90分钟至24小时，120分钟至24小时，5分钟至12小时，10分钟至12小时，15分钟至12小时，20分钟至12小时，25分钟至12小时，30分钟至12小时，60分钟至12小时，90分钟至12小时，120分钟至12小时，5分钟至6小时，10分钟至6小时，15分钟至6小时，20分钟至6小时，25分钟至6小时，30分钟至6小时，60分钟至6小时，90分钟至6小时，120分钟至6小时，5分钟至3小时，10分钟至3小时，15分钟至3小时，20分钟至3小时，25分钟至3小时，30分钟至3小时，60分钟至3小时，90分钟至3小时，120分钟至3小时，5分钟至2小时，10分钟至2小时，15分钟至2小时，20分钟至2小时，25分钟至2小时，30分钟至2小时，60分钟至2小时，90分钟至2小时，或5分钟至1小时。颗粒可以具有许多离散的空穴(cavity)、孔(cell)、中空(hollow)或隔室(compartment)。至少部分疏水材料可以位于离散的空穴、孔、中空或隔室中。疏水材料可以被包封、隔离、掺入或密封在颗粒中或基质中。可以在本发明的颗粒中掺入一种以上的掺杂剂，例如疏水材料(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多种掺杂剂)。疏水材料可以是，例如，荧光染料、放射性药物、药物、酶、催化剂、激素、抗微生物剂、香料、芳香物质或一些其它物质，或其可以是其中任意两种或多种的混合物。颗粒可以通过不包括使用增稠剂的方法制造。颗粒中或颗粒上可以没有表面活性剂以外的增稠剂或乳液稳定剂。其可以不添加聚合物。其可以不添加有机聚合物。其中或其上可以没有纤维素衍生物(例如羟丙基纤维素)。颗粒可以是固体颗粒，并且可以是陶瓷颗粒。疏水材料可以包封或至少临时固定在颗粒中。颗粒可以包括大约0.1至50％w/w或w/v的疏水材料。颗粒可以具有大约10至大约10¹⁰个离散的空穴、孔、中空或隔室，或大约10⁶至10¹⁰个离散的空穴、孔、中空或隔室。空穴、孔、中空或隔室可以基本是球形的(即球形或大致球形)或一些其它形状，平均直径可以是大约10纳米至大约50微米。颗粒可以是球形或一些其它形状的，平均粒径可以是大约0.1至大约1000微米。其它分子可以连接或偶联或涂布在本发明的颗粒上。例如，目标分子(targetting molecule)可以连接或偶联或涂布在本发明的颗粒上。颗粒可以包括二氧化硅、交联硅烷或硅氧烷、水解硅烷或硅氧烷、二氧化硅状材料或聚倍半硅氧烷。特别地，颗粒可以包括二氧化硅。这对于这些颗粒的用途具有一些重要意义。它们可以作为二氧化硅加入到食品和口服/局部药物制剂中，因为各种管理机构都没有批准有机二氧化硅。此外，颗粒由二氧化硅制成的事实还使它们固有地亲水。将亲水化合物包封在亲水基质中的可能性是解决难溶药物透过内脏壁递送的问题的主要步骤。颗粒可以是球形的。颗粒可以能够释放出疏水材料。颗粒可以能够随时间释放出疏水材料，即疏水材料可以可释放地包封和/或固定和/或掺入颗粒中。其可以是可释放的疏水材料。颗粒可以能够以受控速率释放出疏水材料。该速率可以取决于材料的性质、疏水材料的性质、离散隔室的尺寸、颗粒尺寸、颗粒合成条件，例如pH值、温度、浸渍颗粒用的介质的性质和/或其它因素。颗粒可以通过本发明的第一个方面的方法制造。

在本发明的第三个方面，提供了用于治疗受试者例如人类的症状的方法，其包括给予受试者治疗有效量的本发明的颗粒，其中颗粒的疏水材料可从所述颗粒中释放出来并适用于该症状。疏水材料可以是药物或一些其它治疗剂，药物可以是抗癌药。症状可以是疾病。症状可以是，例如，癌症、AIDS、关节炎、糖尿病、激素失调、高血压、疼痛或一些其它症状。症状可以是药物或治疗剂的受控释放适用的症状。其可以是应该以受控速率给予受试者药物或治疗剂的症状。其可以是要在长时间内给予受试者药物或治疗剂的症状。

还提供了用于制造治疗受试者例如人类的症状用的药物的本发明的颗粒，其中该颗粒的疏水材料可从所述颗粒中释放出来并适用于该症状。还提供了本发明的颗粒用于制造治疗受试者例如人类或非人动物的症状用的药物的用途，其中该颗粒的疏水材料可从所述颗粒中释放出来并适用于该症状。症状可以是，例如，癌症、糖尿病、AIDS、激素失调、高血压、疼痛或一些其它症状。

还提供了制造组合物的方法，其包括将本发明的颗粒与可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或佐剂混合。

进一步提供了本发明的颗粒或组合物用于治疗受试者例如人类的症状的用途，其中该颗粒的疏水材料可从所述颗粒中释放出来并适用于该症状。症状可以是，例如，癌症、糖尿病、AIDS、激素失调、高血压、疼痛或一些其它症状。该颗粒或组合物可以例如口服、局部给药、肠道外给药。可以经由单剂或多剂给药。颗粒的给药剂量可以不同，并取决于例如患者的症状、年龄和尺码以及症状和掺杂剂的性质、掺杂剂的效率和被颗粒包封和释放的掺杂剂的量。

在本发明的第四个方面，提供了递送疏水材料的方法，所述方法包括使许多本发明的颗粒暴露于能够释放出颗粒疏水材料的介质，所述疏水材料可从颗粒中释放出来。颗粒可以是包括颗粒的组合物形式。对于肠道外给药，具有适用于预期用途的尺寸的本发明的颗粒可以在无菌水溶液或油质溶液或悬浮液中制备。水溶液或悬浮液可以进一步包括一种或多种缓冲剂，任选包括其它适用于预期用途的添加剂。根据预期用途，该组合物的剂型包括0.005重量％至80重量％或更多的本发明的陶瓷颗粒。通常，本发明的剂型包括0.1重量％至大约25重量％，更通常1至16重量％，再更通常1重量％至10重量％的本发明的颗粒。这种暴露可以包括将颗粒浸在介质中，可以额外地包括搅拌、摇振、涡旋或以其它方式搅动其中具有颗粒的介质中的一项或多项。另外可选地，这种暴露可以包括使介质通过和/或穿过颗粒。该介质可以是流体，并可以是液体。该介质可以是生物流体，例如血液。其可以是有机流体，并可以是有机溶剂，例如疏水溶剂。该介质可以能够溶解或释放疏水材料。疏水材料可以是，例如，荧光染料、放射性药物、药物、酶、激素、抗微生物剂、香料、芳香物质或一些其它物质，或其可以是其中任意两种或多种的混合物。该介质可以是气体，例如空气，疏水材料可以是挥发性的(例如芳香材料)。这种暴露可以在适合将疏水材料释放到介质中的条件下进行。这种暴露可以在适合将有效治疗症状的量的疏水材料释放到介质中的条件下进行。该方法也可以包括使疏水材料释放到介质中的步骤。

本发明的另一实施方式提供了处理locus的方法，其包括以有效处理locus的量将本发明的颗粒或本发明的组合物应用于locus。本发明的另一实施方式提供了处理物体的方法，其包括以有效处理物体的量给予该物体本发明的颗粒或给予该物体本发明的组合物。本发明的再一实施方式提供了治疗受试者的方法，其包括以有效治疗该受试者的量给予该受试者本发明的颗粒或给予该受试者本发明的组合物。

在整个说明书和权利要求书中，术语疏水材料、疏水物、疏水活性物和疏水活性材料可以互换使用。

附图说明

图1是显示制备本发明的陶瓷颗粒的方法的流程图；

图2是显示本发明的双重乳液滴在颗粒合成过程中的示意性结构的图；

图3显示了过滤之前在20分钟缩合后即获得的本发明的二氧化硅颗粒的光学显微照片，该颗粒使用如下Span 80浓度获得：(a)0.26摩尔/升、(b)0.45摩尔/升、(c)0.60摩尔/升、(d)0.75摩尔/升，其它参数与实施例中所述的典型合成条件相同；

图4显示了本发明的微二氧化硅颗粒的SEM(扫描电镜)图像，该颗粒使用不同的Span 80浓度制成：(a和b)0.26摩尔/升、(c和d)0.45摩尔/升、(e和f)0.60摩尔/升、(g和h)0.75摩尔/升。其它参数与实施例中所述的典型合成条件相同；

图5显示(a和b)了在两种不同放大率下的电子显微照片，(c和d)相差(phase-contrast)x-射线微层析图，(d)x-射线图像。所有图像均表明使用实施例的典型合成参数所制二氧化硅颗粒的典型形貌；

图6显示了使用Tween 21制成的二氧化硅颗粒的SEM图像：(a)1.322毫摩尔；(b)0.665毫摩尔；(c)0.326毫摩尔，其它实验条件为：油10.400毫升十二烷，具有0.800毫克SB-35(溶剂蓝35)；H₂O₍₁₎和H₂O₍₂₎1.068毫升pH 2 HNO₃溶液；TMOS 29.650毫摩尔；油₂ 225毫升环己烷；表面活性剂₂ Span 80 58.33毫摩尔；

图7显示了使用Tween 20制成的二氧化硅颗粒的SEM图像：(a)1.313毫摩尔，(b)0.661毫摩尔，(c)0.329毫摩尔，其它实验条件如图6中所述；

图8显示了使用Tween 80制成的二氧化硅颗粒的SEM图像：(a)1.317毫摩尔，(b)0.659毫摩尔，(c)0.329毫摩尔，其它实验条件如图6中所述；

图9显示了本发明的二氧化硅颗粒的电子显微照片，其显示了随水∶TMOS摩尔比而变化的颗粒尺寸和分布，该比例为：(a)2；(b)3；(c)4；(d)5；(e)6；(f)8；(g)16，其它实验条件为：油₁0.400毫升十二烷，具有0.800毫克SB-35；Tween 21 0.665毫摩尔；H₂O₍₁₎和H₂O₍₂₎pH 2 HNO₃溶液；TMOS 29.650毫摩尔；油₂ 225毫升环己烷；表面活性剂₂ Span 80 58.33毫摩尔；

图10显示了电子显微照片，其显示了ORMOCER对颗粒形成的影响：(a)100mol％TMOS；(b)75mol％TMOS和25mol％VTMS；(c)75mol％TMOS和25mol％PTMS；(d)75mol％TMOS和25mol％MTMS，其中其它实验条件为：油₁0.360毫升苧烯，具有0.720毫克SB-35；Tween 21 0.575毫摩尔；H₂O₍₁₎和H₂O₍₂₎1.068毫升pH2 HNO₃溶液；总硅前体29.650毫摩尔；油₂ 150毫升环己烷；表面活性剂₂ Span80 30.03毫摩尔，其中(e)使用与(d)相同的条件制造，不同之处在于Span 80为90毫摩尔；(f)使用与(b)相同的条件制造，不同之处在于Span 80为90毫摩尔。

图11显示了使用TEOS制成的二氧化硅颗粒的SEM图像，其中水与TEOS摩尔比为：(a)2；(b)4；(c)8；(d)16，其它实验条件为：油₁ 0.400毫升十二烷，具有0.800毫克SB-35；Tween 21 0.665毫摩尔；H₂O₍₁₎和H₂O₍₂₎pH2 HNO₃溶液；TMOS 29.650毫摩尔；乙醇118.6毫摩尔(在溶胶凝胶溶液中添加)；油₂ 225毫升环己烷；表面活性剂₂Span 80 58.33毫摩尔；

图12显示了使用Span 20作为疏水表面活性剂制成的二氧化硅颗粒的SEM图像，其中Tween 21的量为：(a)0.575毫摩尔；(b)0.968毫摩尔；(c)1.314毫摩尔；(d)1.724毫摩尔；(e)2.107毫摩尔；(f)2.490毫摩尔，其它实验条件为：油₁0.400毫升十二烷，具有0.800毫克SB-35；H₂O₍₁₎和H₂O₍₂₎1.068毫升pH2 HNO₃溶液；TMOS 29.650毫摩尔；油₂ 185毫升环己烷；表面活性剂2 Span 20 59.17毫摩尔；

图13显示了使用Tween 20和Tween 80制成的二氧化硅颗粒的SEM图像：(a)Tween 20 0.245毫摩尔；(b)Tween 80 0.229毫摩尔；其它实验条件与图11所述相同；

图14显示了通过在亲水区中添加PEG(聚乙二醇)和疏水区中添加HPC(羟丙基纤维素)并结合亲水表面活性剂的变体和外部油相的变化而制成的二氧化硅颗粒的SEM图像，其中实验条件如表3中所示；

图15显示了电子显微照片，其显示了在PEG和HPC的存在下通过不同亲水表面活性剂产生的颗粒形貌，其中实验条件如表4中所示；

图16显示了以各种亲水表面活性剂浓度合成的二氧化硅颗粒的SEM图像，其中使用苧烯作为内部油相，Tween 21的量为：(a)0.958毫摩尔；(b)2.874毫摩尔；(c)3.831毫摩尔；其它实验条件为：油₁0.360毫升苧烯，具有0.720毫克SB-35；H₂O₍₁₎和H₂O₍₂₎1.068毫升pH2HNO₃溶液；TMOS 29.650毫摩尔；油₂ 150毫升环己烷；表面活性剂₂Span 80 90毫摩尔；

图17显示了包封有视黄醇的二氧化硅颗粒的SEM图像，其中每种组分的量均为实施例典型合成中的40％，视黄醇的量为0.210克；

图18显示了通过添加两倍和四倍量的内部内容物制成的颗粒的SEM图像，其中实验参数与典型的合成条件相同，不同之处：(a)环己烷150毫升，Span 80 90毫摩尔；(b)环己烷75毫升，Span 80 45毫摩尔；

图19显示了本发明二氧化硅颗粒的评估颗粒表面上表面活性剂残余用的TGA(热重分析)和DTA(差示热分析)结果；

图20显示了两种颗粒样品的吸附等温线：1)使用Tween 21作为内部表面活性剂根据本发明的方法制成(“双重乳液”)，和2)使用WO1/62232的“方法1”制成；

图21中的图显示了环己烷和十二烷中的SB-35从本发明二氧化硅微粒中释放的速率；

图22显示了本发明的掺杂视黄醇的二氧化硅颗粒的TGA和DTA结果，其中每种组分的量为使用视黄醇0.210克的典型合成中的40％；

图23显示了以不同浓度溶于乙醇的视黄醇的UV/Vis光谱；

图24显示了根据本发明的掺杂视黄醇的颗粒和对照颗粒的漫反射光谱；

图25显示了用于测定苧烯的典型HPLC色谱；

图26的图显示了本发明的典型单二氧化硅微球的示意性截面图；

图27是根据在先方法的颗粒的合成法的流程图；

图28显示了本发明人根据图27中所述的在先方法制成的二氧化硅颗粒的TEM(透射电镜)图，反应时间为(a)7小时，(b)24小时。

图29显示了本发明人根据图27中所述的在先方法制成的二氧化硅颗粒的TEM图，在双重乳液形成过程中，反应时间为24小时，且搅拌速度为(a)100rpm，(b)250rpm，(c)500rpm；

图30显示了本发明人根据图27中所述的在先方法制成的掺杂视黄醇的二氧化硅颗粒的TEM图，在双重乳液形成过程中，反应时间为24小时且搅拌速度为250rpm；

图31显示了本发明人根据图27中所述的在先方法制成的二氧化硅颗粒的吸附等温线；

图32显示了图31的样品的DRIFT(漫反射红外傅立叶变换)谱(650-4000cm^-1)；

图33显示了(a)图31的样品和本发明的颗粒(“ANSTO颗粒”)的DRIFT谱(1300-2000cm^-1)；和(b)图31的样品、HPC和本发明的颗粒的DRIFT谱(2700-3100cm^-1)；

图34显示了评估图31的二氧化硅颗粒表面上表面活性剂残留的TGA和DTA结果，(a)丙酮洗过的，(b)水洗过的；

图34显示了在不同pH值下合成的二氧化硅颗粒的SEM图像：(a)1.640；(b)1.000；(c)0.602；(d)0.301，其它实验条件与典型合成的相同；和

图36显示了随pH值变化的BET表面积结果；

图37是本发明的颗粒的示意图；

图38显示了使用各种内部表面活性剂制成的二氧化硅微粒的SEM图像：(a)NP-5；(b)NP-6；(c)NP-9；(d)Triton X-100；(e)Triton X-114；(f)Brij 30；

图39显示了使用Tween 61和Tween 81制成的二氧化硅微粒的SEM图像；(a)Tween 61/0.3克；(b)Tween 61/0.6克；(c)Tween 61/1.2克；(d)Tween 81/0.3克；(e)Tween 81/0.6克；(f)Tween 81/1.2克；

图40显示了用不同的内部表面活性剂制成的二氧化硅颗粒的吸附等温线；

图41显示了用不同的内部表面活性剂制成的二氧化硅颗粒使用DFT(密度泛函理论)模型得到的孔径分布；

图42显示了在不同老化时间下的二氧化硅微粒的SEM图像：(a)5分钟，(b)10分钟；(c)20分钟；(d)40分钟；

图43显示了表现出软颗粒破裂的SEM显微照片；

图44显示了在不同甲醇蒸发时间下的二氧化硅微粒的SEM图像：(a)1.5小时，(b)1小时，(c)0.5小时，(d)无蒸发；

图45显示了在引入甲醇的情况下制成的二氧化硅微粒的SEM图像，甲醇量(a)4毫升；(b)10毫升；

图46显示了在添加HPC的情况下，使用Span 80(0.2摩尔/升)和HPC制成的颗粒的SEM图像，HPC量：(a)4克；(b)8克；(c)16克；

图47显示了添加EC7的情况下颗粒的SEM图像：(a)Span 80：0.4摩尔/升，EC7：5克；(b)Span 80：0.2摩尔/升，EC7：2.4克；(c)Span 80：0.3摩尔/升，EC7：2.4克；(d)Span 80：0.4摩尔/升，EC7：2.4克；

图48显示了各种洗涤方法的TGA/DTA踪迹：(a)3×15毫升1摩尔/升NaCl+3×15毫升水洗涤；(b)6×15毫升水洗涤；(c)Tween20 0.05％6×15毫升洗涤；(d)Tween 80 0.05％6×15毫升洗涤；

图49显示了相对于时间的染料释放图，其显示了使用乙醇作为释放介质时合成pH值对释放速率的影响；

图50显示了用Tween 61(a)1 0毫克和(b)300毫克作为内部表面活性剂，在典型合成条件下，在pH1下合成的颗粒的SEM图像；

图51显示了使用不同量Tween 61作为内部表面活性剂在pH1下合成的二氧化硅颗粒的溶剂蓝释放曲线，其中染料被释放到乙醇中；

图52显示了通过DFT模型得到的使用不同量内部表面活性剂在pH1下合成的二氧化硅颗粒的孔径分布；

图53显示了在甲醇中使用2-100微克/毫升的敌草隆(diuron)浓度用于敌草隆测量的HPLC踪迹；

图54显示了包封有敌草隆的二氧化硅颗粒的SEM图像；

图55显示了包封有罗勒油的二氧化硅颗粒的SEM图像，其使用下列制成：(a)Tween 21：0.3克，罗勒油0.35毫升；(b)Tween 21：0.3克，罗勒油0.70毫升；(c)Tween 21：0.6克，罗勒油0.35毫升；(b)Tween 21：0.6克，罗勒油0.70毫升。

具体实施方式

本发明描述了使用溶胶凝胶技术经由多重乳液，例如油包水包油双重乳液(O/W/O)体系制造陶瓷颗粒的方法。多重乳液在乳液中包括乳液，即多重乳液的分散相本身是乳液。多重乳液的分散相可以是单乳液(即其连续和分散相本身不是乳液)，或者可以是多重乳液。本发明的多重乳液可以是双重乳液、双乳液(dual emulsiion)或复合乳液(complex emulsion)。其可以是O/W/O(油包水包油)双重乳液。要理解的是，在O/W/O乳液中，两个油相可以相同、类似或不同。

本文中给出分析该方法的产品的结果。这些微米和亚微米级颗粒(通常0.1-1000微米)含有疏水材料，其随后以受控方式释放。颗粒可以使用C.J.Barbé，J.R Bartlett，Controlled Release Ceramic Particles，Compositions Thereof， Processes of Preparation and Methods，WO01/62232(2001)(其内容经此引用并入本文)中所述的“方法-1”和双重乳液(O/W/O)法的组合来合成。疏水材料可以是固体(例如视黄醇、敌草隆)和液体形式(例如苧烯、罗勒油)的任何有机分子或疏水化合物，例如染料或药物。疏水材料可以是固体或液体、或固体和液体的混合物。其可以在溶液中。疏水材料的粒度、颗粒形貌和释放速率可以通过溶胶凝胶加工参数和/或双重乳液性质来控制。

根据本发明，提供了制造其中包括疏水材料的颗粒的方法。该方法包括提供多重乳液，例如双重乳液，所述多重乳液包括分散在疏水介质中的第一乳液。第一乳液包含分散在亲水相中的疏水相，其中疏水相包括疏水材料，亲水相包括能够反应形成非流体基质的前体。随后使前体在多重乳液中反应，以形成其中具有疏水材料的颗粒形式的基质。该反应可以是聚合、缩合、固化、交联或一些其它反应，或其中一些的组合。当前体反应形成颗粒时，前体材料中的疏水材料至少部分包封在颗粒中，由此前体的反应形成其中具有疏水材料的颗粒。颗粒中的疏水材料可以从颗粒中释放出来。颗粒中的疏水材料可以随时间或随时间以受控速率从颗粒中释放出来。

因此，疏水材料至少部分地包封在空穴、孔、中空或隔室内。似乎可以通过这些空穴、孔、中空或隔室周围的基质的孔径大小来控制疏水材料从这些颗粒中的释放。可以通过控制颗粒制造过程中的pH值来调节基质的孔径分布。由此，溶胶凝胶化学控制着基质的孔径大小。内部表面活性剂也可以影响孔隙结构。基质的孔隙率(porosity)可以包括低于大约100纳米、90纳米、80纳米、70纳米、60纳米、50纳米、40纳米、30纳米、20纳米或低于大约10、5或2纳米，或大约1至大约20纳米，大约1至10纳米、1至5、1至2、5至20、10至20或2至10纳米的孔隙，并可以包括大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20纳米的孔隙。这些孔隙(微孔、中孔或大孔)可以控制疏水材料的释放速率。通过氮气吸附检测基质的孔隙率并通过SEM观察空泡(vacuoles)。它们分别相当于微(＜2纳米)孔隙、中孔隙(2纳米＜p＜50纳米)和大孔隙(＞50纳米)。通过降低颗粒合成过程中的pH值，孔体积和表面积得到降低。这可以降低基质的孔径大小或孔隙率。其可以降低疏水材料的释放速率。疏水材料可以至少部分位于基质孔隙内。

与之前的研究不同，在图1中所示的本发明方法的实施例中，在亲水表面活性剂的存在下将预水解的前体与内部油相混合。将这种内部分布有油滴的亲水相(预水解前体和水)倒入外部油相与疏水表面活性剂的混合物中。该方法与WO 01/62232的“方法-1”类似，关键的差别在于，在本发明的方法中，溶胶凝胶溶液含有均匀分布的内部油滴。在将内部油₁/’W’相与外部油₂相混合之后，形成亲水液滴。在此过程中，水解的前体被认为缩合形成球形颗粒，将内油相夹杂在内部。这种动力学过程可以在数分钟至数十分钟内进行，而不是像传统醇盐反应那样需要数小时(或甚至数天)。

本发明因此提供了制备其中具有疏水材料的颗粒如陶瓷颗粒的方法。该方法包括首先提供包括分散在亲水相中的疏水相的第一乳液，其中疏水相包括疏水材料，亲水相包括能够反应形成基质的前体。然后将该第一乳液分散在疏水介质中，以形成多重乳液，并使前体反应形成基质，由此形成其中具有疏水材料的颗粒，所述颗粒分散在疏水介质中。颗粒中的疏水材料可以从颗粒中释放出来。颗粒中的疏水材料可以随时间以受控速率从颗粒中释放出来。

固体颗粒的形成和双重乳液的形成可以同时进行，即在第一乳液在疏水介质中分散时，前体可以开始反应形成基质。因此，基质的形成可以在第一乳液与疏水介质合并(即分散在疏水介质中)时开始(严格地说，水一加入到醇盐中便开始形成基质。因此当第一乳液与外部油和第二表面活性剂(即疏水介质)混合时，发生缩合过程的加速，这导致快速凝胶化)。前体可以经过数分钟至数十分钟或更久在双重乳液中反应形成基质。颗粒留在疏水介质中的时间越久，疏水材料就越可能从颗粒中扩散到疏水介质中。因此，一旦形成颗粒，它们就可以通过例如过滤与疏水介质分离，由此抑制疏水材料从颗粒中流失。在所述分离之后前体可以继续进一步反应。进一步反应可以根据温度、试剂等持续至多大约2、4、6、12、24、36或48小时或更久。

在本发明的代表性方法中，向烷氧基硅烷中添加水使聚合过程通过水解和缩合开始。在第一混合物(具有疏水材料和水)中添加预水解的烷氧基硅烷溶液(第二混合物)随着水量的增加而加速水解和缩合速率。第一乳液(通过合并第一和第二混合物而制成)在多重乳液中的分隔进一步加速了前体的凝胶化，即颗粒的形成。凝胶化速率取决于“容器”大小(即多重乳液中第一乳液的液滴尺寸)，因为其由跨越“容器”尺寸的硅氧烷簇的形成确定。换言之，“容器”越小，凝胶时间越短(对于相同的化学物质)。因此，当将油/水乳液添加到水解的烷氧基硅烷中然后添加到疏水介质中时，本方法可以迅速进行。如果第一乳液在加入多重乳液中之前凝胶化，则不能形成颗粒。如果第一乳液凝胶化不够快，则包封效率可以降低，因为内部油滴与外部疏水介质接触的机会增加。由此，第一乳液分散在疏水介质中后第一乳液的液滴可以立即不完全反应，由此可以是软的。在合适的时间内，可以进行通常大约10-20分钟(尽管其可以根据化学物质和条件是不同的时间)的反应。

疏水相可以包括疏水材料或由其组成。其可以包括溶液或混合物或由其组成，所述溶液或混合物包括疏水材料和疏水稀释剂(例如疏水溶剂)。疏水材料可以是，例如，荧光染料、放射性药物、药物、酶、催化剂、激素、抗微生物剂、香料、芳香物质或一些其它物质，或其可以是其中任意两种或多种的混合物。它在前体反应形成基质的条件下不能与前体反应。它可以包含疏水溶剂和溶于其中的疏水物质。疏水材料可以是挥发性或不挥发性的。如果存在疏水稀释剂，其可以是疏水材料的溶剂。其可以是疏水液体，并可以是，例如，液体烃(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、癸烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如氯苯、二氯苯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、二氯乙烷、甲基氯仿)、酯(例如乙酸乙酯)和醚(例如二***)或一些其它疏水液体。疏水材料在疏水相中的比例可以是大约0.1-100重量或体积％，并可以是大约1至100、10至100、50至100、80至100、90至100、0.1至50、0.1至20、0.1至10、0.1至1、1至50、1至10、10至50或10至20重量或体积％，可以是大约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、95、96、97、98、99或100重量或体积％。疏水相可以是纯的，或者可以被稀释，例如用稀释剂稀释。

亲水相可以是水相。其可以通过将可交联物种与水合并来制备，从而形成前体。可交联物种可以是可水解硅烷。可水解硅烷可以每分子具有2、3或4个可水解基团。可交联硅烷可以是硅烷的混合物，其中每分子中可水解基团的平均数目为2至4(或大约2至大约3，大约3至大约4，大约2.5至大约3.5，或大约2.5至大约4，并可以为大约2、2.5、3、3.5或4)。硅烷的混合物可以包括每分子具有1、2、3或4个可水解基团的单独的硅烷，其条件是混合物中至少一种硅烷每分子具有至少3个可水解基团。可水解基团可以是烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基)，或可以是芳氧基(例如苯氧基)，或可以是肟基(例如2-丁酮肟基)、enoloxy基团(例如丙烯氧基)或一些其它的可水解基团。它可以是，例如，四甲氧基硅烷(TMOS)、四乙氧基硅烷(TEOS)、四丙氧基硅烷(TPOS)或官能三甲氧基、三乙氧基或三丙氧基硅烷，例如，氨基丙基硅烷、氨基乙基氨基丙基硅烷或一些其它的官能硅烷，例如，甲基三甲氧基硅烷、乙基三乙氧基硅烷、甲基三乙氧基硅烷或乙基三乙氧基硅烷。在一个具体实施方式中，使用醇盐(例如具有醇盐基团的硅烷)和ORMOSIL例如官能三烷氧基硅烷的混合物。另外可选地，可交联物种可以是可水解的钛酸盐或可水解的锆酸盐或可水解的铝酸盐，每分子具有多于2个可水解基团(例如四醇锆(zirconium tetraalkoxide)或四醇钛(titanium tetraalkoxide)或三醇铝(aluminium trialkoxide))或一些其它的可交联物种，或者其可以是上述任意两种或多种的混合物。可交联物种可以是前体，或者可交联物种可以在水的存在下反应形成前体。例如，可交联物种可以至少部分水解，也可以部分交联，以形成前体。因此，前体可以包括可交联物种的部分水解产物、完全水解产物或部分缩合物(例如二聚物、三聚物、四聚物，等等)，或者可以包含这些的混合物。在用于形成亲水相的第二混合物中，水与可水解物种的比例可以是大约1∶1至大约5∶1，或大约1∶1至大约4∶1、1∶1至3∶1、2∶1至5∶1、2∶1至4∶1、3∶1至5∶1或1.5∶1至2.5∶1，并可以是大约1∶1、1.5∶1、2∶1、2.5∶1、3∶1、3.5∶1、4∶1、4.5∶1或5∶1，或可以是一些其它比例。在制造第一乳液时，第一混合物(包含第一表面活性剂、疏水相和水)可以与第二混合物以大约1∶1至大约1∶5的重量或体积比(或大约1∶2至1∶5、1∶3至1∶5、1∶1至1∶3、1∶1至1∶4或1∶2至1∶4，并可以为1∶1、1∶1.5、1∶2、1∶2.5、1∶3、1∶3.5、1∶4、1∶4.5或1∶5或一些其它比例)合并，第一乳液中水与可水解物种的摩尔比例可以为大约2∶1至10∶1(或大约2∶1至5∶1、2∶1至4∶1、3∶1至10∶1、3∶1至6∶1、3∶1至5∶1、5∶1至10∶1、2∶1至5∶1或大约2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶18∶1、9∶1或10∶1或一些其它比例)。可以需要催化剂，例如H⁺，以催化前体的形成。这可以由任何合适的酸提供，例如硫酸、硝酸或盐酸。形成前体所需的pH值可以为大约1至5，或大约1至4、1至3、2至5、2至4或3至5，并可以为大约1、2、3、4或5。可以使用更强的酸，例如酸可以为大约0.01至大约2M，或大约0.01至1、0.01至0.5、0.01至0.1、0.1至2、0.5至2、1至2M，并可以是大约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5或2M或可以大于大约2M。

形成前体所需的时间可以为大约1分钟至大约48小时，或大约5分钟至24小时、5分钟至12小时、5分钟至6小时、5分钟至1小时、5至30分钟、5至15分钟、1至48小时、12至48小时、24至48小时、36至48小时、1至36小时、6至30小时、12至30小时、18至30小时、20至28小时、22至26小时、1至12小时、1至6小时、30分钟至1小时、30分钟至5小时、1至5小时、2至5小时、3至5小时、1至4小时、1至3小时、1至2小时或30分钟至2小时，并可以是大约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或50分钟，或大约1、2、3、4、5、6、9、12、15、18、21、24、30、36、42或48小时，可以是大约10、20、30、40或50分钟，或大约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或5小时或多于5小时。所述形成所用的温度可以为大约0至大约80℃，或大约0至60、0至40、0至20、0至10、20至80、40至80、60至80、70至80、10至50、10至40、10至30、10至20、20至50、30至50或20至40℃，可以是大约0、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80℃，或可以大于80℃。例如，在pH3下，所需时间可以是大约24小时。

第一乳液中疏水相与亲水相的比例按重量或体积计可以是大约1∶1至大约1∶100，或大约1∶1至1∶50、1∶1至1∶10、1∶1至1∶5、1∶1至1∶3、1∶10至1∶100、1∶50至1∶100、1∶5至1∶50、1∶10至1∶50或1∶10至1∶20，可以是大约1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、1∶15、1∶20、1∶25、1∶30、1∶35、1∶40、1∶45、1∶50、1∶60、1∶70、1∶80、1∶90或1∶100，或可以是一些其它比例。

形成第一乳液的方法可以包括将疏水相与水和第一表面活性剂合并，以形成第一混合物。该第一混合物随后与包括前体和水的第二混合物合并。随后可以搅动第一和第二混合物，以形成第一乳液。搅动可以包括高剪切，可以是通过高剪切混合、超声处理或一些其它合适的方法。在本发明中，使用或可以使用各种搅动步骤。这些步骤所用的方法不重要，任何常用的搅动设备例如叶片式或桨式混合机、机械搅拌器、磁力搅拌器等等都是合适的。对于高剪切搅动，也可以使用超声波仪。

搅动可以进行大约1分钟至1小时，或大约1至30分钟、1至20分钟、1至10分钟、5分钟至1小时、10分钟至1小时、30分钟至1小时、10至30分钟或5至20分钟，可以进行大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40或50分钟，或进行1小时或更多小时。第一混合物可以是乳液，可以是微乳液。其，以及独立地，第一乳液，平均液滴直径可以是大约10纳米至大约50微米，或大约10纳米至10微米、10至50微米、1至50微米、20至50微米、10至20微米、10纳米至1微米，或大约10至500微米、10至200微米、10至100微米或10至50微米，或大约50纳米至10微米、100纳米至10微米、500纳米至10微米、1至10微米、1至5微米、5至10微米、50纳米至5微米或100纳米至1微米，平均液滴直径可以是大约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800或900纳米，或者平均液滴直径可以是大约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、15、20、25、30、35、40、45或50微米，或者平均液滴直径可以大于大约50微米。第一混合物和第二乳液的液滴直径可以相同或不同。第一混合物中疏水相与水的比例按重量或体积计可以为大约1∶1至1∶50，或者可以是大约1∶1至1∶20、1∶1至1∶10、1∶1至1∶5、1∶5至1∶50、1∶10至1∶50、1∶20至1∶50、1∶5至1∶20或1∶10至1∶20，按重量或体积计可以是大约1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶15、1∶20、1∶30、1∶40或1∶50，或者可以是一些其它比例。疏水相与第一表面活性剂的比例按重量或体积计可以是大约100∶1至大约1∶100，或大约100∶1至1∶1、50∶1至1∶1、20∶1至1∶1、10∶1至1∶1、5∶1至1∶1、2∶1至1∶1、50∶1至1∶50、20∶1至1∶20、10∶1至1∶10、5∶1至1∶5、2∶1至1∶2、1∶2至100∶1、1∶10至1∶100、1∶50至1∶100、1∶2至1∶50、1∶2至1∶10、1∶2至1∶5、1∶5至1∶50、1∶10至1∶50、1∶20至1∶50、或1∶5至1∶20，按重量或体积计可以是大约100∶1、50∶1、20∶1、10∶1、5∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、1∶15、1∶20、1∶30、1∶40、1∶50、1∶60、1∶70、1∶80、1∶90或1∶100，或者可以是一些其它比例。第一表面活性剂可以是适用于形成水包油(O/W)乳液的表面活性剂。其可以是高HLB(亲水/亲脂平衡)的表面活性剂，即，其可以是亲水表面活性剂。第一表面活性剂的HLB可以是大约8至20，或大约15至20、10至15、13至17、或15至18，可以是大约8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，或者可以大于20。它可以是聚山梨醇酯(polysorbate)表面活性剂，可以是，例如，Tween(去水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物)Tween20、Tween21、Tween61、Tween80或Tween81，或者其可以是PEO/PPO共聚物，例如Pluronic P 123。可以使用的其它表面活性剂包括Brij(聚氧乙烯脂肪醚)，例如Brij30；NP(壬基苯氧基聚乙氧基乙醇)，例如NP-4、NP-5、NP-6、NP-9；Triton(辛基苯氧基聚乙氧基乙醇)，例如Triton X-100、Triton X-114；Myrj，如Myrj 45。其可以是离子型表面活性剂，例如Aerosol OT(docusate钠盐：双(2-乙基己基)磺基丁二酸钠盐)。第一表面活性剂可以包括不同表面活性剂的混合物，也可以包括助表面活性剂。

第一乳液可以具有用于可交联物种或前体的水解和/或缩合的催化剂。催化剂可以是酸或一些其它催化剂。这可以通过在第一混合物和/或第二混合物中加入催化剂来实现。第一混合物或第二混合物或第一乳液的亲水相的pH值可以独立地为大约1至10，或大约2至8、2至7、2至6、2至4、5至10、7至10、8至10、3至7、3至6、3至5或7至9，可以是大约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，或者可以超出大约1至10的范围。可以使用更强的酸，例如该酸可以为大约0.01至大约2M，或大约0.01至1M、0.01至0,5 M、0.01至0.1 M、0.1至2 M、0.5至2M、1至2M，可以为大约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0 0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5或2M，或者可以大于大约2M。另外可选地，pH值可以为大约7.5至大约13.5。pH值可以为大约7.5至12、7.5至9、8至13.5、10至13.5、8至13、8至12、8至10或10至12，可以为大约7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13或13.5。可以使用酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或一些其它酸，或者使用碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氨，将pH值调节至所需值。另外可选地，可以使用缓冲液，例如磷酸盐缓冲液来调节pH值。

多重乳液通过将第一乳液分散在疏水介质中形成。分散可以包括低剪切混合，例如使用低剪切混合机。分散可以在足够低的剪切下进行，使第一乳液不被破坏，即，疏水相保持分散在第一乳液的亲水相中。疏水介质可以具有溶解、悬浮或分散在其中的第二表面活性剂。多重乳液中第一乳液的比例可以为大约1至大约30重量或体积％，者或大约1至15、1至10、1至5、10至30、15至30、20至30、25至30、5至15、10至15、2至5、5至10、或7至10重量或体积％，可以是大约1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25或30重量或体积％。疏水介质中第二表面活性剂的比例可以为大约1至大约40重量或体积％，可以是大约1至30、1至20、1至10、1至8、1至6、1至4、3至10、5至10、8至10、2至8、或4至6重量或体积％，可以是大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35或40重量或体积％。第二表面活性剂可以是低HLB表面活性剂，即，其可以是疏水表面活性剂。第二表面活性剂的HLB可以是大约1至10，或大约1至8、1至5、2至5、或3至7，可以是大约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。第二表面活性剂可以是去水山梨糖醇酯，例如Span 80(去水山梨糖醇单油酸酯，HLB4.3)、单油酸甘油酯(HLB2.8-3.0)、单硬脂酸甘油酯(HLB 3.2)、PEO/PPO共聚物、去水山梨糖醇三油酸酯(Span85、HLB1.8)、去水山梨糖醇三硬脂酸酯(Span65，HLB2.1)或去水山梨糖醇倍半油酸酯(HLB4)或去水山梨糖醇单月桂酸酯(Span20，HLB8.6)或去水山梨糖醇单棕榈酸酯(Span40，HLB6.7)，或去水山梨糖醇单硬脂酸酯(Span Span60、HLB4.7)。第二表面活性剂可以包括多种表面活性剂的混合物，也可以包括助表面活性剂。也可以使用中性聚合物，以提高疏水介质的粘度。疏水介质可以是任何合适的疏水液体。其可以与疏水稀释剂相同或不同。其可以是，例如，液体烃(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、癸烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如氯苯、二氯苯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、二氯乙烷、甲基氯仿)、酯(例如乙酸乙酯)和醚(例如二***)或一些其它疏水液体。多重乳液中第一乳液的液滴平均直径为大约0.1至1000微米，或大约0.1至0.5、0.1至10、0.1至100、0.1至500、0.1至800、500至1000、500至800、1至1000、10至1000、100至1000、10至800、100至800、0.5至100、0.5至50、0.5至10、0.5至5、1至250、10至250、100至250、10至100、10至50、250至500、100至500、或50至500微米，平均直径可以是大约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200、225、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000微米，或者可以大于大约1000微米。

本发明的方法可以包括数个步骤，包括分散和/或搅动。每一所述步骤独立地包括温和或剧烈的搅动。它们可以独立地包括搅拌、涡旋、摇振、声处理、超声处理或一些其它搅动方式，或者可以包括这些的组合。如上所述，多重乳液的形成应该在足够低的剪切下进行，以使第一乳液不被破坏。

在形成多重乳液之后，使前体反应，以形成其中具有疏水材料的颗粒，所述颗粒分散在疏水介质中。反应步骤可以包括将多重乳液老化。老化进行的时间可以足以形成颗粒，可以是，例如，大约1分钟至50小时。其可以是5至10分钟、10分钟至5小时、10分钟至1小时、10至50分钟、10至40分钟、10至30分钟、10至20分钟、15至30分钟、30分钟至10小时、1至10小时、5至10小时、30分钟至5小时或30分钟至1小时，可以是大约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或55分钟，或大约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、12、15、18、24、27、30、33、36、42、48或50小时，或者可以多于50小时。足够的时间可以取决于第一乳液的pH值。例如在pH2下，老化大约1小时可能就足够，而在pH3下可能需要老化大约24小时。如上所述，在颗粒已经与疏水相分离之后，前体可以继续反应形成基质。足够的时间可以取决于老化温度、催化剂的性质和量和前体的性质。老化可以在疏水材料在足够长时间内保持稳定的任何合适的温度下进行，可以是大约10至60℃。其可以是大约10至50、10至40、10至30、10至20、20至60、40至60、10至30、或15至30℃，可以是大约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60℃，或是一些其它温度。在所述老化过程中，可以搅动或不搅动多重乳液。颗粒中的疏水材料可以从颗粒中释放出来。

使前体反应的步骤可以取决于前体的性质。如上所述，对于通过水解/缩合机制固化的前体(例如硅烷衍生的前体)，这可以包括老化，和任选的加热。但是，对于不同的前体，使前体固化的步骤可以包括下列任何或全部：向前体提供固化剂，使多重乳液暴露在辐射下(例如UV辐射、γ辐射)或一些其它使前体反应形成基质的方法。

该方法可以额外地包括下列一个或多个步骤：将颗粒至少部分与疏水介质分离，使颗粒老化，洗涤颗粒，和干燥颗粒。在已经形成颗粒后，可以使其硬化。这可以在将颗粒与疏水介质分离之前或之后进行。它可以花费大约1至大约10小时，或大约1至5、1至2、2至5、2至10、1至3、1.5至2.5、或5至10小时，可以花费1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10小时或超过10小时。另外可选地，它可以花费少于1小时，这取决于条件和化学性质。它可以花费，例如，大约10分钟至大约1小时，或10至50分钟，或大约10至40、10至30、10至20、20至50、20至30或15至25分钟，可以花费大约10、15、20、25、30、35、40、45、50或55分钟。其可以包括将颗粒保持在足以使颗粒硬化的温度下。温度可以足够低，以便不会造成疏水材料的降解、挥发或劣化。温度可以是大约0至大约100℃，或大约0至80、0至60、0至40、0至20、0至10、20至100、40至100、60至100、80至100、20至80、40至80或40至60℃，可以是大约0、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100℃。温度和时间可以足以使颗粒在洗涤和干燥过程中不会破碎、开裂、破坏或压碎。分离步骤可以包括沉降、滗析、过滤、离心、蒸馏或一些其它方法。在至少部分分离的步骤后，可以将颗粒进一步老化。这可以例如进行合适的时间，使前体进一步反应。其可以是，例如，大约1小时至大约24小时或更久，或大约1至12、1至6、6至24、12至24或18至24小时。进一步老化的温度可以为大约0至大约100℃，或大约0至80、0至60、0至40、0至20、0至10、20至100、40至100、60至100、80至100、20至80、40至80或40至60℃，可以是大约0、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100℃。温度可以足够低，以使疏水材料不会降解、挥发或劣化。洗涤步骤可以使用溶剂。溶剂可以是亲水或疏水的。其可以是，例如，水、水溶液(例如盐溶液，如氯化钠溶液)、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、己烷、氯仿、环己烷，可以是上述用作疏水介质的任何溶剂，或者可以是这些溶剂中的任意两种或多种的混合物。必须注意，不要使用将疏水活性物质从颗粒中浸出并从而降低包封效率的溶剂。具体地，溶剂是不会或基本不会将疏水活性物质从颗粒中浸出的溶剂。术语“不会将疏水活性物质从颗粒中浸出”包括从颗粒中浸出少于30wt％、25wt％、20wt％、15wt％、10wt％、5wt％、4wt％、3wt％、2wt％、1wt％、0.5wt％、0.25wt％或0.1wt％的疏水活性物质(wt％是指与颗粒中疏水活性物质总重量的重量百分比)。术语“基本不会将疏水活性物质从颗粒中浸出”包括从颗粒中浸出30wt％至0.001wt％、25wt％至0.01wt％、20wt％至0.01wt％、15wt％至0.01wt％、10wt％至0.01wt％、5wt％至0.01wt％、4wt％至0.01wt％、3wt％至0.01wt％、2wt％至0.01wt％、1wt％至0.01wt％、0.5wt％至0.01wt％、0.25wt％至0.01wt％或0.1wt％至0.01wt％的疏水活性物质(wt％是指与颗粒中疏水活性物质总重量的重量百分比)。洗涤步骤可以包括将颗粒与溶剂合并，任选地搅动颗粒和溶剂，然后除去溶剂。洗涤步骤可以包括使溶剂通过颗粒。这种通过可以在重力下或在真空下进行。其可以是，例如，使用布氏漏斗或烧结玻璃过滤漏斗进行。如果适当，洗涤步骤还可以包括将颗粒与溶剂分离。这可以如上文对于将颗粒与疏水介质分离所述的那样进行。洗涤步骤可以重复大约1至10次，且每一洗涤步骤可以使用与任一其它洗涤步骤相同的溶剂或不同的溶剂。

干燥步骤可以包括将颗粒加热。加热可以达到低于疏水材料分解或劣化或明显挥发的温度(如果疏水材料是挥发性的，这可能是一个问题)，可以是，例如，大约30至80℃，或大约30至60、30至40、40至80、60至80或40至60℃，可以是，例如，大约30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80℃。另外可选地或额外地，干燥步骤可以包括如WO01/62332(Barbé和Bartlett，″Controlled ReleaseCeramic Particles，Compositions thereof，Processes of Preparation andMethods of Use″)中所述的冻干。干燥步骤可以额外地或另外可选地包括使气流越过和/或穿过颗粒。气体可以是对颗粒和对疏水材料均惰性的气体，可以是，例如，空气、氮气、氩气、氦气、二氧化碳或这些的混合物，可以是干燥的。干燥步骤可以额外地或另外可选地包括对颗粒施加部分真空。部分真空的绝对压力可以是大约0.01至0.5大气压，或大约0.01至0.1、0.01至0.05、0.1至0.5、0.25至0.5、0.05至0.1或0.1至0.25大气压，绝对压力可以是大约0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4或0.5大气压。干燥可以包括真空干燥或冻干。真空干燥可以在基本不会去除疏水材料的任何合适的真空下进行。其可以是，例如，大约0.01至0.5大气压(绝对压力)，或大约0.01至0.1、0.01至0.05、0.1至0.5、0.1至0.13大气压，可以是大约0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4或0.5大气压。

该方法的包封效率(即该方法中所用的结合到颗粒中的疏水材料的比例)可以取决于该方法中所用的条件和用于测量该效率的手段。包封效率可以通过直接法测量，即通过提取疏水材料并用例如HPLC或UV光谱法量化，或通过间接法测量——通过测量未结合的疏水材料的量(例如通过UV光谱法)并通过未结合的量和该方法中所用的量确定包封效率。该方法提供的包封效率可以是大约5至75％，或大约5至50％、5至25％、5至10％、10至75％、25至75％、50至75％、10至50％、30至50％或20至40％，提供的包封效率可以是大约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70或75％。包封效率可以取决于疏水材料的性质，例如疏水材料的分子大小和疏水材料的疏水性。例如，在相同条件下，苧烯(MW136)以比溶剂蓝-35染料(SB-35：MW350)低的效率并入。其还取决于前体或混合前体的性质。其可以取决于催化剂性质和合成参数等等。

整个说明书或权利要求中对于本发明的方法所述的特征能够以工艺步骤的任何可行的组合存在。

本发明的颗粒具有固定在其中的疏水材料。颗粒中的疏水材料可从颗粒中释放出来。颗粒中的疏水材料可以随时间以受控速率从颗粒中释放出来。在先的使用O/W/O双重乳液制造陶瓷颗粒的方法要求该双重乳液是稳定的。这种方法产生其中具有疏水材料的双重乳液。在单独的步骤中，向双重乳液中加入可水解的烷。硅烷被认为渗入到水乳液液滴中，在此其可以水解形成陶瓷材料。已知双重乳液难以产生，而且在许多情况下稳定性有限。硅烷之类的物种的添加有时可以引起乳液的不稳定。为了抵抗任何不稳定性，早期的研究人员已经在双重乳液中加入增稠剂。这可能使颗粒合成复杂化和/或将增稠剂结合到颗粒中。如果其结合到颗粒中，则增稠剂可以在较迟的时候释放，这可能是不合意的，特别是在使用颗粒向人类患者递送疏水材料的应用中。本发明通过使用仅需要双重乳液的短期稳定性的方法，避免了使用增稠剂。因此，本发明的颗粒可以通过不包括使用增稠剂的方法制造。颗粒可以因此在其中或其上没有增稠剂。因此，当形成时，本发明的双重乳液可以是稳定的、亚稳的、不稳定的或部分稳定的。其可以足够稳定以使前体在双重乳液的稳定期间内有时间反应形成非流体基质。因此，双重乳液的稳定期间可以大于前体反应形成非流体基质的时间。双重乳液的稳定性可以通过搅动增强。搅动可以包括搅拌、摇振或其它搅动。其可以是温和搅动。其可以是足够温和的搅动，使得双重乳液稳定足够长的时间，以使前体反应形成其中具有疏水材料的颗粒。

疏水材料在颗粒中可以固定许多离散的隔室中。颗粒中的疏水材料可以从颗粒中释放出来。颗粒可以具有大约10至大约10¹⁰个离散的隔室，或大约10⁶至大约10¹⁰个离散的隔室，或者其可以具有多于10¹⁰个离散的隔室。颗粒可以具有大约100至10¹⁰、10⁴至10¹⁰、10⁶至10¹⁰、10⁸至10¹⁰、100至10⁹、100至10⁸、100至10⁷、10⁴至10⁹、10⁶至10⁹、10⁴至10⁸、10⁶至10⁸、10⁶至10⁸或10⁷至10⁹个离散的隔室，可以具有大约至100、1000、10⁴、5*10⁴、10⁵、5*10⁵、10⁶、5*10⁶、10⁷、5*10⁷、10⁸、5*10⁸、10⁹、5*10⁹或10¹⁰个离散的隔室。隔室可以是球形的，或者它们可以是圆柱形、棱柱形、多面体(大约4至20条边)、椭圆体、卵形体、子弹形或一些其它形状。形状可以是规则或不规则的。离散隔室的平均直径可以是大约10纳米至大约50微米，或大约10纳米至10微米、10至50微米、1至50微米、20至50微米、10至20微米、10纳米至1微米，或大约10至500纳米、10至200纳米、10至100纳米或10至50纳米，或大约50纳米至10微米、100纳米至10微米、500纳米至10微米、1至10微米、1至5微米、5至10微米、50纳米至5微米、或100纳米至1微米，平均直径可以是大约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800或900纳米，或者平均直径可以是大约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、15、20、25、30、35、40、45或50微米，或者平均直径可以大于50微米。离散隔室可以具有单分散直径或多分散直径，并且分布可以很窄或很宽。颗粒的平均粒径可以是大约0.1至大约1000微米，或大约0.1至0.5、0.1至10、0.1至100、0.1至500、0.1至800、0.5至100、0.5至50、0.5至10、0.5至5、1至250、10至250、100至250、10至100、10至50、250至500、100至500、100至800、100至1000、500至1000、500至800、或50至500微米，平均粒径可以是大约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200、225、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900或1000微米，或者平均粒径可以大于大约1000微米。粒度分布可以是单分散或多分散的，并且分布可以很窄或很宽。

颗粒可以包括交联硅烷、二氧化硅、交联锆物种、氧化锆、交联钛物种、氧化钛、交联铝物种、氧化铝，或由至少两种选自可交联硅烷、可交联钛物种、可交联锆物种和可交联铝物种的物种共交联形成的混杂(hybrid)物种。其可以包括混杂陶瓷，该混杂陶瓷包括硅、锆、钛和铝中的至少两种，例如硅铝酸盐、硅锆酸盐或硅钛酸盐。颗粒可以是球形的，或者其可以是圆柱形、棱柱形、多面体(大约4至20条边)、椭圆体、卵形体、子弹形或一些其它形状。形状可以是规则或不规则的。颗粒中的疏水材料可以从颗粒中释放出来。

颗粒中疏水材料的载量(loading)可以是大约0.1至大约50重量或体积％，或大约0.1至30、0.1至20、0.1至10、0.1至5、0.1至1、0.1至0.5、1至50、5至50、10至50、20至50、0.5至20、0.5至5、0.5至1、1至10、或1至5重量或体积％，可以是大约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45或50重量或体积％。颗粒可以能够释放疏水材料，可以能够随时间释放疏水材料。其可以能够以大约10分钟至大约12个月，或大约10分钟至6个月、10分钟至3个月、10分钟至1个月、10分钟至20天、10分钟至10天、10分钟至1天、10分钟至12小时、10分钟至6小时、10分钟至1小时、10至30分钟、1小时至20天、12小时至20天、1至20天、5至20天、10至20天、1小时至2天、1小时至1天、1至12小时、1至6小时、6小时至1天、12小时至1天、30分钟至1小时、或1至10天，或10天至12个月、1至12个月、6至12个月、1至6个月、1至3个月、1天至1个月、或10天至1个月的半释放期(half-release time)释放疏水材料，可以能够以大约10、20、30、40或50分钟、1、2、3、4、5、6、9、12、15或18小时，或大约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25或30天，或大约1、2、3、4、5或6个月或多于大约6个月的半释放期释放疏水材料。颗粒可以能够以受控速率释放疏水材料。该速率可以取决于二氧化硅基质的内部结构，其可以取决于溶胶凝胶化学参数，并取决于油/水乳液参数(表面活性剂性质和浓度，油/水/表面活性剂摩尔比)。该速率可以取决于粒度、颗粒的合成条件，例如pH值、温度、浸渍颗粒用的介质的性质和/或其它因素。包封效率和载量可以取决于内部隔室的尺寸。整个说明书或权利要求中对于本发明的颗粒所述的特征可以以特征的任何可行的组合存在。

本发明的颗粒可用于通过给予受试者治疗有效量的颗粒来治疗受试者的症状，其中该颗粒的疏水材料可从所述颗粒中释放出来并适用于该症状。受试者可以是脊椎动物，脊椎动物可以是哺乳动物、有袋动物或爬行动物。哺乳动物可以是灵长类或非人灵长类或其它非人哺乳动物。哺乳动物可以选自人类、非人灵长类、马科、鼠科、牛科、野兔、绵羊、公山羊、猫科和犬科。哺乳动物可以选自，例如，人类、马、牛、奶牛、公牛、阉牛、水牛、羊、狗、猫、山羊、美洲驼、兔、猿、猴和骆驼。疏水材料可以是药物，药物可以是抗癌药。症状可以是疾病。症状可以是，例如，癌症、糖尿病、激素失调、高血压、疼痛或一些其它症状。颗粒可以通过注射(静脉或肌肉注射)、口服、吸入、局部或通过任何其它合适的途径给药。

本发明的颗粒可用于递送疏水材料。这可以包括使本发明的颗粒暴露在能够释放出包封或固定在其中的疏水材料的介质中。疏水材料应该可释放地包封或固定。这种暴露可以包括将颗粒浸在介质中，可以额外地包括搅拌、摇振、涡旋或以其它方式搅动其中含有颗粒的介质中的一种或多种。介质应该能够从颗粒中释放或萃取出疏水材料，可以能够溶解疏水材料。释放或萃取可以如上所述在长时间内进行。

另外可选地，暴露可以包括使介质越过和/或穿过颗粒。介质可以是流体，可以是液体。介质可以是生物流体，例如血液。其可以是有机流体，可以是有机溶剂，例如疏水溶剂。其可以是，例如，水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、液体烃(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、癸烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯)、氯化溶剂(例如氯苯、二氯苯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、二氯乙烷、甲基氯仿)、酯(例如乙酸乙酯)、醚(例如二***)或一些其它疏水液体。介质可以能够溶解或释放疏水材料。疏水材料可以是，例如，荧光染料、放射性药物、药物、酶、激素、抗微生物剂、香料、芳香物质或一些其它物质，或者它可以是其中任意两种或多种的混合物。介质可以是气体，例如空气、氮气、氧气、氦气、氩气、二氧化碳或气体混合物，疏水材料可以是挥发性的(例如芳香材料)。这种暴露可以在适合将疏水材料释放到介质中的条件下，例如温度、压力、颗粒/介质比例等条件下进行。

整个说明书和权利要求中对于本发明的方法所述的特征可以以方法步骤的任何可行的组合存在。

颗粒可以是与可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或佐剂一起的组合物形式。当疏水材料是药物时，载体可以是药学可接受载体，颗粒可以药学可接受的，当疏水材料是兽药物质时，载体可以是兽医可接受载体，颗粒可以是兽医可接受的，当疏水材料是抗微生物物质时，载体可以是抗微生物可接受的载体，颗粒可以是抗微生物可接受的，当疏水材料是杀虫物质时，载体可以是杀虫可接受的载体，颗粒可以是杀虫可接受的，当疏水材料是化妆品物质时，载体可以是化妆品可接受的载体，颗粒可以是化妆品可接受的，当疏水材料是除草物质时，载体可以是除草可接受的载体，颗粒可以是除草可接受的，当疏水材料是agaricide物质时，载体可以是agaricidally可接受的载体，颗粒可以是agaridally可接受的，当疏水材料是杀真菌物质时，载体可以是杀真菌可接受的载体，颗粒可以是杀真菌可接受的。

现在通过下列非限制性实施例描述本发明。

实施例

材料

所有表面活性剂和聚合物(表1)均购自Sigma-Aldrich，并不经进一步提纯即使用。硅前体，例如四甲氧基硅烷(TMOS)、四乙氧基硅烷(TEOS)、甲基三甲氧基硅烷(MTMS)、苯基三甲氧基硅烷(PTMS)、乙烯基三甲氧基硅烷(VTMS)和氨基丙基三甲氧基硅烷(APTMS)购自Sigma-Aldrich并直接使用。环己烷和十二烷是ACS光谱光度级(99+％)(Sigma)。煤油(低味)获自Aldrich，b.p.175-325℃，密度为0.800g/cm3。溶剂蓝-35的纯度为98％(Aldrich)。苧烯是来自Quest International的赠品。视黄醇(95+％)购自Fluka并直接使用。所用的所有其它化学试剂均为A.R.级。所有溶液均使用高纯Milli-Q水(Millipore)；其电阻率高于18.2MΩcm。

合成方法(“典型合成条件”)

合成流程图显示在图1中，其显示了通过使用溶胶凝胶和O₁/W/O₂多重(或双重)乳液技术，合成含有疏水分子的二氧化硅微球的实验方法。

1.在密封管瓶内将硅前体，例如TMOS与水在催化剂(例如H⁺)的存在下混合并搅拌1.5小时。然后打开该管瓶，然后将混合物进一步搅拌大约1.5小时，以蒸发通过前体水解产生的过量醇。

2.将内部油相(例如苧烯)与亲水表面活性剂(例如Tween 21)和含有与步骤1中相同的催化剂的水相混合。然后将该混合物磁力搅拌大约10分钟，以产生O₁/W乳液。

3.然后混合预水解的溶胶凝胶溶液和O₁/W乳液，并通过探针超声波仪超声处理该混合物，以产生O₁/’W’乳液(在此’W’代表亲水区)。

4.同时，通过将外部油相(例如环己烷)与疏水表面活性剂(例如Span 80)混合，形成表面活性剂溶液。

5.然后在温和搅拌的同时将O₁/’W’相(步骤3中制成)倒入上述表面活性剂溶液中。将O₁/’W’相倒入外部油/表面活性剂相之后，产生假O₁/’W’/O₂多重(或双重)乳液，其中’W’由预水解的硅前体组成。在搅拌该体系的同时，硅前体在亲水液滴内部缩合，以产生微米级二氧化硅球体。

6.搅拌大约5-大约30分钟后，使用滤纸(Whatman，England)过滤悬浮液。在干燥二氧化硅球体老化超过2小时后，将颗粒用1摩尔/升NaCl溶液(总体积500毫升)洗涤三次，然后用纯净水进一步洗涤三次(总体积500毫升)。然后将产品在室温下在氮气下干燥。

通常将疏水染料(溶剂蓝-35)作为标记物溶解到内部油相(例如苧烯)中，以观测油在二氧化硅基质内部的包封。尽管该染料主要用作包封和释放的可视标记物，但其本身可以被视为活性物并因此也用于证实二氧化硅颗粒用于疏水物受控包封和释放的性能。

用于典型合成的每一组分的量为：

·内部油：苧烯(MW136.23，密度0.8402g/cm³)4.404毫摩尔(0.714毫升)，含有1.428毫克溶解于其中的溶剂蓝-35(SB-35)。

·亲水表面活性剂：聚氧乙烯(4)去水山梨糖醇单月桂酸酯(Tween21：MW 522，HLB13.3)1.1494毫摩尔(0.600克)。

·水₍₁₎相：pH＝2HNO₃溶液2.140克(水：118.889毫摩尔)。

·硅前体：TMOS(MW：152.22，98+％，纯度1.032g/cm³)58.123毫摩尔(9.028克)。

·水₍₂₎相：pH＝2HNO₃溶液2.140克(水：118.889毫摩尔)。

·疏水表面活性剂：Span 80 180.00毫摩尔(77.152克).

·外部油相：环己烷300毫升。

颗粒表征

1.显微镜：在过滤之前，使用光学显微镜(Zeiss Axioplan，WestGermany)检查颗粒。干燥之后，使用扫描电子显微镜(SEM)进一步表征颗粒。所有SEM图像均使用JEOL SEM-6400捕获，图像模式设置：二级电子图像；工作电压15kV；标称束设置1×10^-10

，工作距离15毫米。

2.TGA/DTA：通过热重分析和差示热分析(TGA/DTA)测定颗粒表面上的表面活性剂残留。TGA在Setaram TGA 24上进行，将其以10℃/分钟的速率加热至700℃。结合的表面活性剂的量被视为500℃下的重量％损失与140℃下的重量％损失之间的差值，因为Span 80表面活性剂的闪点高于148.9℃(Industrial Surfactant(Electronic Handbook)2002版，Michael和Irene Ash编辑，Synapse Information Resources，Inc.)。DTA同时进行。观察到两种不同的分解反应；1)大约100℃下与水和其它挥发物的蒸发有关的吸热反应和2)大约300℃下的放热反应。

3.BET：吸附等温线：使用Brunauer-Emmett-Teller方法进行二氧化硅颗粒的比表面积测定。使用Micromeritics ASAP 2010体积吸附分析仪测量二氧化硅颗粒样品在77K下的氮气吸附等温线。由在0.05至0.2的9个相对压力点(P/Po)的吸附等温线进行BET计算。测量之前，将样品在吸附分析仪的排气口在333K下脱气10小时。

包封和释放速率：

1.通过UV/Vis光谱法(Gary 50)测定疏水染料的包封效率和释放速率。通过两种方法评估包封效率。第一种方法是间接测量，其由以下组成：在已经滤出二氧化硅颗粒后测量环己烷/Span 80溶液的UV/Vis吸光率。通过将引入该体系的原始染料浓度中减去外部油相中测得的染料，计算染料的包封效率。在组成和浓度与相应样品的制备所用的相同的情况下，通过在外部油相中添加精确量的染料，产生标准校准曲线。第二种“直接”法由以下组成：在乙醇、环己烷或十二烷之类的溶剂中测量SB-35从二氧化硅颗粒中的释放，直至吸光率稳定。使用与样品释放介质相同的组成和浓度，产生标准校准曲线。(通过TGA/DTA结果评估表面活性剂的含量)。在搅拌产品的同时在不同的时间间隔测量吸光率，以产生染料释放曲线。

2.另外使用HPLC技术评估油(苧烯)的包封效率。所用WatersHPLC装置由2487双λ吸光率检测器、717plus自动取样器和1525二元泵构成。柱是Symmetry

C₁₈，5μm 4.6×150mm，移动相由甲醇∶H₂O(9∶1 v/v)的混合物构成，流速为0.5毫升/分钟。将UV/vis检测器的波长设定为210纳米。通过自动取样器注射10微升。使用苧烯峰的积分面积(从谷到谷)进行量化计算。苧烯的保留时间为大约13.5分钟，且检出限为大约0.02毫克苧烯/毫升乙醇。

3.使用FTIR检测最终产品中的油(苧烯)。将样品浸在已知体积的十二烷中并使用磁力搅拌器温和搅拌3天。离心(10,000rpm，10分钟)除去上清液，然后通过0.22微米PTFE滤器过滤，以在IR分析之前除去任何残留的细二氧化硅颗粒。使用配有(线性化)液氮冷却MCT检测器的Nicolet Nexus 8700光谱仪测量IR吸收谱。使用45度ZnSe衰减全反射附件收集该谱。吸收谱通过与单独的十二烷的背景谱求比(ratioing)产生，由4cm^-1分辨率下的256次扫描构成。将谱带面积与在十二烷中的已知浓度的苧烯进行比较。

4.使用配有Labsphere Biconical附件的Gary 500 UV/Vis/NIR光谱仪测量通过双重乳液法合成的掺杂有视黄醇的二氧化硅颗粒的漫反射谱。在PTFE粉末中稀释至20重量％后，测量样品。使用PTFE的光谱作为参比，将光谱转化成反射率单位，然后转化成Kubelka-Munk单位，F(R)＝(1-R)²/(2R)。

结果：

双重乳液液滴的示意性结构显示在图2中，其还显示了合成过程中乳液液滴的变化。许多因素会影响二氧化硅颗粒的形成以及疏水物的包封。下面论述其中一些因素。

1.疏水表面活件剂(第二表面活性剂)浓度对粒度的影响

使用浓度递增的Span80，使用上述合成方法合成一系列样品。相应的光学显微照片显示在图3中，相应的SEM显微照片可以在图4中看出。从光学图像中清楚看出，1至10微米大小的小油球分布在亲水液滴内，其在老化时缩合成固体二氧化硅颗粒。这些二氧化硅颗粒的直径为10-150微米，且粒度分布随着Span80浓度增加而在一定程度上变窄。颗粒的内部结构的典型形貌显示在图5中。结果表明，如观测到那样，所有产品内部均含有SB-35，并且染料的包封效率随Span80的浓度增加而提高。

这可以表明，提高Span80浓度不仅导致外部油相的粘度增加，还会使亲水液滴更刚硬，其中可以使用多层表面活性剂而非单层。因此，二氧化硅网络形成过程中内部的油不太可能扩散到外部油相中。分布在二氧化硅基质内的内部油滴的尺寸取决于油₁/’W’混合物形成过程中引入的能量。该体系内引入的能量越大，油滴越小。其它变量也可以影响内部油的液滴大小。这些因素包括内部表面活性剂的类型和浓度、内部油体积分数和亲水区的性质，例如水量、硅前体的类型及其浓度和pH值。

2.亲水(第一)表面活性剂的类型和浓度的影响(使用十二烷作为内部油相)

图6显示了在不同Tween21浓度下制成的二氧化硅颗粒的SEM图像，而图7和8显示了用Tween20和Tween80在不同浓度下制成的颗粒的SEM结果。对于使用Tween21制成的样品，得到最有效的合成条件，其造成十二烷/SB-35的包封和球形二氧化硅颗粒的高收率。Tween21浓度越高，产生的粒度越小，粒度分布越窄。高于大约0.6毫摩尔时，没有观察到改进。使用Tween20制成的颗粒尺寸较小，但是十二烷/SB-35的包封低，而使用Tween80形成的颗粒更加多分散，具有不规则形状，尤其是表面活性剂浓度较高时。从这些表面活性剂的分子结构(下文显示)可以看出，Tween21与其它两种明显不同。Tween21只有四个环氧乙烷单元，而Tween20和Tween80各自具有20个环氧乙烷单元。这种结构差异，以及显著的HLB差异可以解释它们对颗粒形成和油包封的显著影响。

3.水/TMOS摩尔比的影响

使用十二烷作为内部油相，粒度和分布随着水∶TMOS摩尔比变化的情况的显示在图9中。在水∶TMOS摩尔比从2升至8时，粒度和粒度分布几乎不变。但是，在16的水∶TMOS摩尔比下，粒度分布变窄且粒度变小。通过观测，水∶TMOS摩尔比为4时产生的SB-35包封效率最高。用于溶胶凝胶反应的水的化学计算量为2。通常，为了在合理时间内驱使该反应完成，使用4的水∶TMOS摩尔比。反应物水的量增加以及催化剂(H⁺)的量增加均预计提高缩合反应的速率，这可能由此造成亲水区内部的凝胶化更快，颗粒更小，多分散性更低。由于乳液体系是动力学不稳定的(即随时间经过，双重乳液液滴聚结且相分离)，如果缩合速率过低，则在通过凝胶化“冷冻”该结构之前发生液滴聚结，从而使粒度增加。水∶TMOS摩尔比为4时观察到的油包封最佳原因尚不明确。可以推测，这种特定比例提供了最快缩合时间，而不会提高允许内部油滴迁移到外部油相中从而降低包封效率的稀释(在高的水比例下)。换言之，比例为4可能在凝胶化速度和亲水区粘度之间呈现良好的折衷，将疏水物保持在内部。

将十二烷换成苧烯，重复相同的实验，结果表明，观测到水∶TMOS摩尔比为4时获得的包封效率最高。

4.添加ORMOSIL的影响

图10中的SEM图像表明，通过混合前体形成球形颗粒，APTMS除外，其产生凝胶化产品。此外，还观察到，当Span80浓度从0.2摩尔/升增加至0.6摩尔/升时，粒度分布变窄，这与下述结果一致。

使用混杂化学的基本原理在于，通过引入ORMOSIL，例如MTMS、VTMS和PTMS，可以提高疏水染料的包封效率。这些前体预计能够增加颗粒内部的疏水位点，并更有效地与内部油相相互作用，从而将油保留在微球内部。此外，ORMOSIL预计有助于使二氧化硅基质的内部通道变窄，从而降低释放内部油的可能性。但是，添加ORMOSIL不会改进疏水分子的包封效率(见表2)。与TMOS相比，ORMOSIL前体由于有机基团对缩合反应的毒化作用而水解速率更快但缩合速率更慢(在4个缩合位点中损失1个)。缩合速率的这种降低以及连通性的降低造成亲水区粘度降低，这可能提高疏水物向外部油相的迁移，从而可以解释较低的包封效率。

5.水∶TEOS摩尔比d的影响：

TEOS也用作硅前体，水∶TEOS摩尔比从2至16变化。相应的SEM图像显示在图11中。除最后一个样品外，多数产品形状不规则，这表明TEOS可能需要更多老化时间以形成球形颗粒。提高水∶TEOS摩尔比加速了反应速率，因此以更高比例获得更多球形颗粒。鉴于TEOS与水的混溶性，需要有醇例如乙醇。如果其没有在蒸发过程中除去，则这种添加的醇可以与TEOS水解产生的乙醇一起扰乱/破坏双重乳液的结构。因此，产生形状更加不规则的颗粒。

6.疏水表面活性剂的影响：

同样考察作为外部油相表面活性剂的Span20。图12显示了在不同Tween21浓度下制成的二氧化硅颗粒的SEM图像，而图13显示了使用Tween20和Tween80以及Span20制成的颗粒的SEM结果。无论亲水表面活性剂的类型和浓度如何，结果表明，使用Span80产生的二氧化硅颗粒比使用Span20产生的颗粒更加呈球形。这证实，表面活性剂例如Span80的HLB值低促进亲水液滴的形成，并由此增加球形颗粒的产生。

7.对比试验：在亲水区中添加PEG和在疏水区中添加HPC的影响

通过将0.300克PEG溶于1.000毫升pH＝2 HNO₃溶液，制备PEG(MW：20,000)溶液，使用计算量的这种溶液作为水₍₁₎相。通过将2.500克HPC完全溶于100.00毫升(82.00克)1-己醇(密度：0.82克/立方厘米)，制造HPC(MW：370000)溶液。将已知量的该溶液加入到外部油相中以提高粘度。详细实验条件列在表3中，相应的SEM图像显示在图14中。

与使用煤油制成的那些(a和b)相比，使用环己烷作为外部油相制成的颗粒(e和f)更呈球形并较少受损。此外，无论使用何种类型的外部油相，水相中存在PEG和外部油相中存在HPC产生不规则颗粒，并且仅可以在产品中结合一部分SB-35。这些结果与仅使用HPC的在先结果相冲突。这可以表明，应该分开研究PEG和HPC的影响。此外，提出PEG可以对颗粒形貌产生有害影响，同时如果不引入醇，HPC可以能够辅助颗粒形成。在下一节中进一步论述这一点。

8.对比试验：使用不同的亲水表面活件剂在PEG和HPC的存在下产生的颗粒形貌

实验条件概括在表4中，相应的SEM图像显示在图15中。与之前的研究相比(见表3)，外部相油体积翻倍，疏水表面活性剂浓度从0.5摩尔/升略增至0.6摩尔/升。尽管存在PEG和HPC，仍形成球形颗粒，而且发现HPC的量加倍对颗粒形貌没有显著影响，但Tween80体系除外。内部相体积的略微增加对粒度和a-d显示的粒度分布影响很小。通过观测，使用Tween21制成的颗粒结合的染料最多。相应的粒度相当大。使用Tween20导致染料成功包封，尽管包封效率不如Tween21体系那样高，Tween20体系形成小得多的颗粒。对于Tween80体系，没有结合染料(观测判断)，并且在高HPC含量下产生形状不规则的颗粒。

多重乳液的稳定性已经被视作疏水分子视黄醇成功包封的先决条件。因此，如上文第7部分中那样通过提高内相粘度(通过添加PEG)和外部油相粘度(通过添加HPC)进行试验。与图6c的比较表明，添加PEG和HPC时没有观察到颗粒形貌的显著变化。与图7的比较还表明，在添加这两种增稠剂时Tween20体系几乎没有变化。相反，向Tween80体系中添加PEG和HPC确实产生尺寸较小的颗粒(图15h和8c之间的比较)。但是，特别如图15g中所示，产生非球形颗粒。

通常相信，增加外部油相的粘度促进稳定双重乳液的形成，从而产生球形颗粒。但是，添加HPC可能略微改变外部油相和亲水相之间的Span80界面，因此，在一些情况下，产生形状不规则的颗粒。此外，通过添加HPC或增加Span80来提高外部油相粘度可以导致不同的结果。如上所述，提高Span80浓度导致SB-35包封效率更高。另一方面，亲水区中存在PEG可能导致内部油相和内部二氧化硅表面局部结构的破坏，从而产生形状不规则且没有结合染料的颗粒。

9.亲水表面活性剂浓度的影响(使用苧烯作为内部油相)

如上所述，Tween21浓度越高，产生的粒度越小，粒度分布越窄，即使当浓度高于大约0.6毫摩尔时没有观察到改进(图6)。这可以表明，表面活性剂(Tween21)浓度的提高适度有效地使油₁/’W’体系稳定化。但是，这种稳定性提高不会改进染料的包封效率。对于各种表面活性剂浓度，没有观察到粒度和分布的显著差异(见图16)。这表明，外部油相中疏水表面活性剂的性质和浓度对颗粒形貌具有显著影响，同时内部表面活性剂在疏水物种的包封中起到主要作用(一旦高于一定的阈值)。如将苧烯换成视黄醇而表现的那样，内部油的特性对颗粒形貌影响较少，这产生多分散性略低的二氧化硅颗粒(见图17)。

10.内部(油₁/’W’)：外部(油₂)体积比的影响

在上述典型合成条件下，粒度分布在10-150微米范围内(图4-c)。如果油₁/’W’含量加倍，粒度保持相同(图18-a)。但是，如果油₁/’W’乘以4倍且外部油相体积保持恒定，则粒度提高，并且粒度分布变得宽得多(10-300微米)：参见图18-b。内相体积的这种提高导致Span80：水摩尔比降低，由此降低外壁的刚度并提高聚结，从而导致颗粒生长。

11.TGA/DTA表征

通过TGA/DTA分析评估颗粒表面上的表面活性剂残留(图19)。观察到两个不同的分解步骤。第一个重量损失(T＜120℃)对应于吸热反应，可以归因于挥发物(苧烯和水)的蒸发。第二个重量损失(120＜T＜500℃)对应于放热反应，可以归因于残留表面活性剂的燃烧。掺杂苧烯的二氧化硅微米颗粒的相应组成为43.4wt％水加油、7.6wt％表面活性剂、49.0wt％二氧化硅。

12.使用氮气吸附表征孔结构

吸附等温曲线代表了被研究固体的织构的指纹图谱(fingerprint)(图20)。吸附等温线的形状表明存在少量微孔和大量中孔。BET比表面积为431.3平米/克，证实存在有微孔，并表明球体中的孔隙率不仅归因于图5中通过SEM观察到的微米级空穴，还归因于一定的内部基质孔隙率。最大孔体积值为0.51立方厘米/克(在相对压力0.99755下测得)，证实产生极为高度多孔的固体。吸附与解吸分支之间的滞后作用表明有圆柱形孔隙。基于这种假定，使用圆柱形孔隙模型进行DFT(密度泛函理论)分析，表明存在宽的孔径分布(1-30纳米)和6纳米处的峰。

有趣的是注意到，那些球体的内部产物与使用类似溶胶凝胶条件(TMOS，水∶醇盐比例为4，pH＝2)通过方法1(C.J.Barbé，J.R Bartlett，Controlled Release Ceramic Particles，Compositions Thereof，Processes ofPreparation and Methods，PCT WO 01/62232，(2001))制成的产物之间存在差异。通过方法1制成的颗粒主要是微孔的，孔体积为大约0.1立方厘米/克。这表明，油包封或内部表面活性剂(例如Tween 21)在基质内部结构的改性中起到显著作用。控制二氧化硅基质的内部结构以控制疏水物的释放速率同样是非常重要的。

13.染料的包封和释放速率：

间接法：使用0.6摩尔/升Span80/环己烷，制备5种苧烯浓度不同的标准溶液(含有0.200毫克/毫升SB-35)。从450至800纳米扫描该溶液，并记录峰与650纳米处的基线之间的吸光率高度(Abs)。通过上述合成法制造掺杂SB-35的二氧化硅颗粒，包封效率为47.8重量％(三个样品的平均值)。

直接法：如上获得标准校准曲线，由颗粒表面上的表面活性剂残留评估乙醇中的Span 80浓度。将已知分数的产物分散在乙醇中，并将悬浮液搅拌3天，直至上清液吸光率稳定。计算出的SB-35包封效率为38.4重量％，比间接法的结果低大约10重量％。这可以归因于染料分子在一定程度上结合到颗粒内表面上，由此人为降低了效率。

ORMOSIL球体的包封效率：由混合前体制成的二氧化硅球体中SB-35的包封效率显示在表3中。观察到由25mol％MTMS制成的样品包封效率最高，但是该值比用100％TMOS制成的颗粒低大约13重量％。有趣的是注意到，通过直接法获得的效率再次比通过间接法获得的低10重量％，但仍与释放介质无关。

释放速率：图21显示了在环己烷和十二烷中，SB-35从二氧化硅微粒中释放的速率。环己烷中的染料释放比在十二烷中快，但3天后两种体系中的吸光率稳定化至相同数值，这表明所有染料都被除去。在环己烷的情况下观察到的释放速率较快可以由环己烷亲油性较高来解释。

14.视黄醇的包封

掺杂视黄醇的二氧化硅颗粒的SEM图像(图17)表明，粒度和分布与内部油相无关，内部油相可以是液体(十二烷或苧烯)或固体(视黄醇)。掺杂视黄醇的颗粒的TGA/DTA结果显示在图22中。第一个重量损失(T＜200℃)可以归因于水和视黄醇的蒸发，而第二个重量损失(200＜T＜650℃)对应于残留表面活性剂的燃烧。掺杂视黄醇的二氧化硅微粒的组成为22.8重量％水加视黄醇、26.7重量％表面活性剂和50.5重量％二氧化硅。

溶解在无水乙醇中的纯视黄醇的UV/Vis光谱显示在图23中。视黄醇在325纳米处表现出强吸收峰，检出限为大约0.1ppm。不幸地，视黄醇谱带在无水乙醇中释放的过程中消失，这表明视黄醇牢固结合到二氧化硅表面上或降解成另一物种。含有视黄醇的二氧化硅颗粒的FT-IR分析不能检测出视黄醇，因为视黄醇的弱谱带被强得多的二氧化硅和表面活性剂谱带淹没。

通过UV/Vis光谱法分析掺杂视黄醇的二氧化硅颗粒的固体样品。相应的光谱与通过相同方法在不存在视黄醇的情况下制成的对照样品一起显示在图24中。观察到中心处大约300纳米的强谱带。相反，对照样品没有表现出明显的吸光率。这证实该双重乳液法导致视黄醇包封在二氧化硅颗粒中。

15.苧烯包封效率的HPLC评估：

用于测定颗粒苧烯含量的典型HPLC谱显示在图25中。对于典型的合成，苧烯在二氧化硅微粒中的包封效率估计为14±6％。这种包封效率值只能通过直接法获得(即从最终颗粒中浸出)，因为大量的Span80显著干扰苧烯的定量测量。观察到的效率偏差很高，可能归结于几个原因，例如洗涤和干燥方法的变化，在此过程中可能除去苧烯。HPLC测量过程中的另一干扰因素是表面活性剂Span80的存在，Span80保留时间很宽。这对苧烯信号产生干扰，从而增加了通过HPLC量化苧烯释放速率的难度。

与疏水染料(SB-35)相比苧烯包封效率较低可以通过分子结构不同来解释：

溶剂蓝-35具有亲水位点(胺官能团)，其可以共轭或结合到二氧化硅表面上，可能经由氢键合。此外，它的分子比苧烯大，因此不太可能由于空间效应而从二氧化硅基质中扩散出来。另一可能的解释在于苧烯和溶剂蓝-35在亲水区和外部油相之间的分配系数，它们可以是不同的。

16.使用FTIR表征苧烯含量

通过FTIR光谱法测定浸出到十二烷中的苧烯的浓度。用于浓度分析的苧烯谱带取决于存在的其它组分的浓度。在固体未经洗涤的情况下，使用797cm^-1苧烯谱带测定浓度，其相当于包封系数为19重量％。对于洗过的固体，当表面活性剂浓度明显降低时，使用888cm^-1苧烯谱带。测得包封效率为5％，这表明洗涤过程中除去苧烯的程度。按固含量计，这相当于二氧化硅的1重量％。用于分析组分的混合物时，即使IR技术不如HPLC理想(因为没有提供用于分开作用于IR谱的各种组分的机制，例如柱上的保留时间)，在HPLC分析有问题的情况下(例如存在大量表面活性剂)，可以使用IR获得溶液中浓度的近似状况。通过FTIR检测的在十二烷中从颗粒中浸出的其它物种是Span80、Tween21，并可能是一些溶解的二氧化硅。

17.疏水材料的的包封机制

图26显示了典型的单个二氧化硅微球的示意性截面图，其显示了分散在二氧化硅基质内部的油滴。在合成过程中，内部表面活性剂的存在使油滴稳定化。内部表面活性剂(即Tween21)的疏水部分可以溶解在内部油中或与疏水分子例如SB-35结合，而亲水部分(氧化乙烯)渗入到亲水区即二氧化硅基质中。

从第2部分中，我们已经知道，使用Tween21实现了最大包封效率。这表明只有具有短PEG单元的Tween表面活性剂能够将高比例的油保留在二氧化硅基质中。换言之，二氧化硅基质似乎只能包容与PEG的相对较小的相互作用。当PEG链太长时，其与硅酸盐物种的相互作用破坏性太大，并导致形成将内部油渗漏到外部油相中或将内部油滴推到外部油相中的通道。这两种情况都会造成包封可忽略。

通过BET分析证实了二氧化硅内部结构的扰乱，这表明在该体系中引入Tween21时形成急剧不同的多孔网络(参见图20和第12部分)。

如第3和4部分中提到的那样，包封效率还取决于水解硅相的凝胶化速度及其粘度。两者均由初始溶胶凝胶化学决定并决定着内部油滴是留在颗粒内还是融入外部油相中从而形成空颗粒。

18.在先方法的重复

图27显示了在先合成方法的流程图。本发明和在先方法之间的主要差别在于，在后一方法中，必须在添加硅前体之前形成稳定的双重乳液。另一显著差别在于，早期方法中向双重乳液体系中添加HPC以提高外部油相的粘度，从而改进双重乳液稳定性。在早期的方法中，只有使用碱性催化剂才能形成球形颗粒，而且水∶TEOS摩尔比需要严格保持在4。此外，内相(O₁/W)与外部油相的体积比需要小于5％。最重要地，如缺乏可再重复所示(即我们即使多次尝试也不能再现它)，该实验方法非常脆弱。

在先方法文献的描述中没有充分详述实验程序，因此下面描述本发明人在重复其操作的尝试中所用的实验程序。内相由7重量％苧烯、3.5重量％Tween20和89.5重量％水组成。将该混合物使用剪切混合机在20500rpm下混合5分钟，以产生稳定的O₁/W乳液。第二步，向含有2重量％Span80和0.5重量％HPC(MW：370,000)的外部油相癸醇中缓慢加入第一O₁/W乳液。该乳液体系在温和搅拌速度(磁力搅拌)下搅拌30分钟，然后加入相当于总水∶TEOS摩尔比为4的量时的TEOS。将该混合物连续搅拌10分钟，然后以1∶9的氨比水体积比加入2.667摩尔/升NH₄OH。水相中的最终氨浓度为0.267摩尔/升。反应之后，将样品在6000rpm下离心15分钟。将所得颗粒用纯净水反复洗涤，在室温下在氮气下干燥。

图28显示了使用图27中所述的在先方法的二氧化硅颗粒的TEM图像，其使用苧烯作为外部油相。根据在先方法，在7小时反应后通过离心提取颗粒(图28a)。但是，据信TEOS在碱性条件下的反应时间为至少24小时。这已经由下述观察证实：在离心后数天在上清液中形成更多颗粒。图28b显示了24小时反应时间后的颗粒。两个实验都制成尺寸范围为直径50-60纳米的纳米颗粒，这表明在该情况下没有形成双重乳液，而是形成单一的油包水乳液体系。在实验过程中我们还发现，油₁/W乳液相当稳定，至少在数小时内没有观察到相的分离。这表明搅动可能在稳定的双重乳液的形成中起到主要作用。因此，我们考察了三种制造颗粒用的搅拌速度(100、250和500rpm)。相应的TEM图像显示在图29a-c中。再次，无论何种搅拌速度，都制成粒径大约60纳米的纳米颗粒。此后，我们假定只有在使用视黄醇作为内部油相时才能制成微米级颗粒。但是，如图30(其显示了以视黄醇作为内部油相的二氧化硅颗粒的TEM图像)中观察到的那样，制成与上面大小类似的颗粒(但不太呈球形)。

图31显示了根据图27中所述在先方法制成的颗粒的吸附等温图。BET表面积为42平米/克，表明形成了致密的颗粒。观察到的孔隙率(平均孔半径为21.6纳米)归因于颗粒间孔隙率。这进一步证实了两种方法之间的差异。这两种二氧化硅基质的内部结构极为不同。

测量通过在先方法制成并用丙酮或用水洗过的纳米颗粒的FTIR光谱，以确定是否有羟丙基纤维素吸附到颗粒表面上的迹象。使用DRIFT样品池测量在KBr中稀释至2重量％的样品的光谱。通过在先方法制成的样品的全IR光谱显示在图32中。两种样品之间差异极小。

图33(a)显示了根据在先方法制成的样品以及通过本发明的方法制成的样品双重乳液颗粒的光谱。在本发明颗粒的光谱中用箭头标出的大约1740cm^-1处的谱带在Span80和Tween21中均存在，其归属于表面活性剂中的C＝O键。通过在先技术制成的颗粒中没有观察到这一点。类似地，在图33(b)中比较C-H区(2700-3100cm^-1)的光谱，图33(b)还包括HPC的光谱。通过在先方法制成的颗粒以及HPC中的主要C-H谱带位于2972、2930和2881cm^-1处，表明存在大量的CH³基团以及CH²。但是，本发明颗粒的光谱主要是2926和2855cm^-1处的两个谱带，这是Span80和Tween21中观察到的长-CH₂-链的指征。这些观察结果表明，通过在先方法制成的颗粒上吸收的大部分有机材料归因于HPC，而在本发明颗粒的表面上，归因于Span80或Tween21。对谱带面积的分析表明，水洗样品上吸收的HPC的量与丙酮样品实际上相等。

图34(a)显示了通过图27中所述的在先方法制成的丙酮洗过的颗粒的TGA/DTA结果。水和溶剂在200℃之前蒸发，挥发物含量为11.6重量％。356℃处的放热峰对应于表面活性剂和聚合物的分解。这些有机材料的百分比为干重的59重量％(即在计算中忽略水的质量)。水洗颗粒的结果显示在图34b中。用于分析的样品的初始质量为19.36毫克。在327℃出现放热峰。水含量为产品的15.5重量％，而表面活性剂和聚合物构成干重的55重量％。

19.pH值的影响

pH值可以对颗粒性质具有显著影响。在之前描述的典型合成条件下，在pH2下，颗粒在10-150微米的尺寸范围内。当pH值从2降至0.301时，粒度以及粒度分布(即多分散性)显著降低。图35显示了在pH1.64、1.00、0.602和0.301下合成的颗粒的SEM图像。在pH1.64至0.602下，颗粒在50-230微米的尺寸范围内。但是，在pH0.301下，粒度升至80-700微米。图36中显示了BET结果随pH值变化的情况。当pH值从pH2.00降至pH1.64时，表面积从大约430平米/克急剧降至大约92平米/克。当pH值为1.00时，颗粒变得更致密，其表面积为大约0.3平米/克。在pH0.301下，BET表面积仅为0.01平米/克。孔体积也随pH值从pH2下的0.51立方厘米/克降至pH1.64下的大约0.045立方厘米/克，并降至pH1.00下的0.005立方厘米/克和pH0.301下的0.004立方厘米/克。染料(溶剂蓝-35)包封效率也随pH值的降低而降低。

图37显示了具有内部空穴的颗粒，例如本发明的那些颗粒的图。在该图中，正方形代表基质，其足够多孔以使疏水材料从空穴中扩散到颗粒外部。BET测量涉及正方形之间的小孔隙(1-20纳米)。通过比较，SEM能够测量更大的空穴(1-100微米＝1000-100000纳米)。

在pH＝2时观察到最小的硅醇盐缩合速率[Scherer，BrinkerSol-GelScience and Technology，Academic Science 1990，第3章，第213页]。因此，当pH值降至pH＝1或更低时，缩合速率增加爱，从而导致粒度增加。从内部结构的角度看，尽管控制颗粒形成的确切机制仍然基本未知，但本发明人推测，pH值的变化引起Tween21(即内部，或第一表面活性剂)与二氧化硅基质之间相互作用的性质的改变。实际上，pH＝2也相当于硅的零电荷点：高于pH＝2，硅酸盐物种的表面带负电，低于pH＝2，则硅酸盐物种(即水解低聚物)带正电。尽管表面活性剂是非离子的，但硅酸盐表面电荷的变化可能引起表面活性剂与二氧化硅之间范德华力的排斥或扰动，这可能导致液滴在形成过程中被排斥球体外部。尽管没有通过SEM观察到球体内部结构中随pH值的显著变化，包封效率随pH值降低而降低的事实趋向于证实这一假说。此外，孔体积和表面积的降低(相当于球体致密化)表明表面活性剂-硅酸盐相互作用对形成内部孔隙的重要性。氮气吸附-脱附等温线表明结构从pH＝2下的主要中孔固体转化成pH＝1.64下的微孔固体，和pH＝1下的无孔固体。

1.内部亲水表面活性剂的研究

测试一系列额外的表面活性剂，以更好地理解内部表面活性剂(即第一表面活性剂)的性质对颗粒形貌和油包封效率的影响。所用表面活性剂是：聚氧乙烯4月桂醚，C₁₂H₂₅(OCH₂CH₂)₄OH(Brij30，Sigma，MW362，HLB9.7)；壬基酚聚乙二醇，C₉H₁₉C₆H₄(OCH₂CH₂)_nOH，NP-5(Sigma，n＝5，MW440，HLB10.0)；NP-6(Sigma，n＝6，MW485，HLB10.9)；Tergitol NP-9(Fluka，n＝9-10，MW630，HLB13.0)；辛基酚聚乙二醇C₈H₁₇C₆H₄(OCH₂CH₂)_mOH，TritonX-114(Aldrich，m＝7-8，MW537，HLB12.4)，Triton X-100(Sigma，m≈10，MW646，HLB13.5)。这些表面活性剂均为白色粘稠液体，通过Karl Fisher滴定测得含有低于0.12重量％的水。其它研究的表面活性剂是POE(4)去水山梨糖醇单硬脂酸酯(Tween61：MW606，HLB9.6)和POE(5)去水山梨糖醇单油酸酯(Tween81：MW650，HLB10)。

Tween 61：C₂₆H₅₀O₇(CH₂CH₂O)₃w+x+y+z＝4

Tween81：C₂₆H₄₈O₇(CH₂CH₂O)₄w+x+y+z＝5

除非另行指明，合成程序和每一材料的量依据之前描述的“典型合成条件”。包封效率和颗粒形貌结果概括在表6和7中。

上述之前的研究表明，内部表面活性剂的类型和浓度对颗粒形貌和活性物种的包封具有显著影响。但是，之前仅试验了几种表面活性剂，并使用HLB为13.3并具有4个PEO单元的Tween21获得最佳结果。在这部分工作中，测试HLB值为9.6至13.5且PEO单元少于10个的其它类型的非离子表面活性剂。

与使用Tween21时溶剂蓝的包封效率(大约38％)相比，当使用NP-5或NP-6作为内部表面活性剂时，包封效率低，范围在0.5％至1.8％。制成了球形颗粒，但是该颗粒在二氧化硅基质内部没有空泡(图38)。此外，使用NP-9作为内部表面活性剂时，包封效率增加至大约12-22％。使用Triton X-100和Triton X-114时包封效率为大约10％，而使用Brij 30时只有微量的染料被包封。

NP、Triton和Brij系列观察到的包封效率低原因在于，可能涉及这些表面活性剂的分子结构，其与Tween21明显不同。

Tween21：C₂₀H₃₈O₇(CH₂CH₂O)₃w+x+y+z＝4

Tween21(结构见上)具有短的疏水尾部和具有支化PEO单元的大的亲水头基，而NP、Triton和Brij分子由含有亲水和疏水部分的线性长链组成。如果假定表面活性剂通过其PEO单元与亲水区(水解二氧化硅前体以及水)结合，则似乎Tween结构可能更容易形成胶束，并且所形成的胶束可以由于在单一表面活性剂分子上存在一个以上的“锚(anchor)”而更加稳定。相反，所研究的其它表面活性剂分子可能采用线性构造，因此使用这些表面活性剂形成的胶束预计不会稳定。因此，Tween表面活性剂的分子结构预计有利于形成球形内部隔室，并因而能够将油包封。但是，Tween表面活性剂上PEO锚的长度不应当太长，例如像Tween20或Tween80那样，因为这似乎导致油的包封变低。

Tween61和Tween81与Tween21的分子结构类似(见上)，HLB值略低。Tween61体系的包封效率略高于Tween21，而Tween81体系的包封效率略低于Tween21。与NP、Triton和Brij表面活性剂的体系相反，Tween表面活性剂的包封效率高表明油滴被包封在所观察到的空穴内部，这可以在图39中看出。Tween61的浓度似乎对包封效率没有显著影响，而包封效率在一定程度上随着Tween81量的增加而降低。

粒度随内部表面活性剂量的增加而降低，Brij30的情况除外。这种结果是出乎意料的，因为内部表面活性剂作用于油₁/水乳液，即油滴在亲水区中的分散体，因此预计不会影响亲水体的总液滴尺寸，亲水体的形状和尺寸预计仅受外部(第二)表面活性剂的影响。这些结果表明这两种表面活性剂可以彼此相互作用。假设地，当内部表面活性剂浓度升高时，该表面活性剂增多的部分不参与油滴的稳定化，而是与外部表面活性剂壁相互作用。已知表面活性剂的混合物可以提高胶束壁的刚度并由此使乳液相稳定化。在粒度方面，这可以转化成产生的颗粒较小。

BET结果显示在表8中，相应的吸附等温线显示在图40中。图41显示了使用DFT模型计算的相应的孔径分布。图40表明内部表面活性剂的性质着影响二氧化硅基质的多孔结构。所有等温线均表明存在有微孔和中孔区域。使用Tween21、61和81制成的颗粒的等温线在中孔区表现出小的滞后，这表明孔隙结构均匀。使用Tween61和81制成的颗粒表现出单分散的孔径大小。相反，使用Tween80和20制成的颗粒在中孔区表现出滞后很大的等温线，其表明“瓶颈”型孔隙结构。使用不同的表面活性剂获得的这些不同的形貌证实了内部表面活性剂在球体内部形貌以及下述其释放性能中的重要作用。二氧化硅基质的EE(包封效率)与内部结构之间的关联性缺失可以由下述事实解释：即氮气吸附实验表征纳米级多孔结构，因此忽略了在SEM显微照片中出现的大孔隙。如上所述，大孔隙即空泡是用于油包封的储器，其存在可以引起更高的包封效率。空泡的直径可以是，例如，10纳米至50微米、或50纳米至50微米。

2.内部油的量的影响

使用“典型合成条件”，结果显示在表9中。一般而言，增加内部油的量降低了包封效率并导致形成破裂的颗粒。

在典型合成中，使用58.123毫摩尔TMOS和0.714毫升苧烯。如果假定溶胶凝胶反应收率为100％有效，则产生3.492克二氧化硅(SiO₂的MW为60.0843)。如果假定纯二氧化硅基质的密度为2.0克/立方厘米，则油/二氧化硅体积比对于0.714毫升苧烯为大约15体积％(SB-35的包封效率：38％)，对于1.428毫升苧烯为大约25体积％(SB-35的包封效率：31％)。使用Tween 61在典型合成条件下制成的颗粒的BJH平均孔体积为0.18立方厘米/克，因此孔体积/二氧化硅体积比例为大约22％。这些结果表明，内部油/二氧化硅体积比可能存在一个阈值，在该阈值之上二氧化硅微粒容易破裂。例如，根据表9，油的内部量加倍造成颗粒破裂。由此，随空泡体积比例的增加，颗粒可能更加脆弱。

如果发生这种情况，内部油会浸入到外油相中，包封效率会降低。可以调节其它因素，例如外油相的粘度和搅拌过程中的剪切力，从而降低颗粒破裂的可能性。

3.老化时间的影响

表10和图42显示了典型合成条件(使用 0.600克Tween61)下老化时间对染料包封效率和颗粒形貌的影响。将油₁/W相(即第一乳液)倒入外油相(疏水介质)中之后，水解的二氧化硅前体非常迅速地缩合形成微粒。结果表明，10分钟的搅拌时间获得最高的包封效率。预计搅拌时间越长，内部油(疏水相)就越可能浸入到外油相中，从而降低包封效率。但是，太短的搅拌时间也是无益的，因为其不能使颗粒有足够时间达到足以承受过滤的强度。一些SEM显微照片显示了软颗粒的破裂(图43)。对于不同的老化时间，粒度保持不变，但搅拌时间越长，则观察到的破裂颗粒越多。

4.甲醇蒸发和添加的影响

TEMOS水解产生的甲醇可能会破坏双重乳液的结构。但本发明的合成仅需要部分稳定的双重乳液，因此该体系可以在不显著影响颗粒形貌和包封效率的情况下容忍少量甲醇。在典型的合成中，水解和缩合反应过程中生成的甲醇在溶胶凝胶溶液与内部油乳液混合之前蒸发。表11和图44显示了使用0.600克Tween61的典型合成条件下醇蒸发时间(标准时间为1.5小时)对颗粒形貌和包封效率的影响。

从这些结果中似乎看出，尽管蒸发时间变化，但包封效率保持不变，这表明蒸发过程可能不是必须的。为了理解短链醇是否影响颗粒形貌和该体系能够容忍多少醇，在典型合成条件下向溶胶凝胶溶液中加入4或10毫升甲醇。对于4毫升和10毫升甲醇，包封效率分别为22.6％和1.6％，而前者的粒度为85±51微米，后者的粒度为50±25微米。相应的SEM图像显示在图45中。

添加甲醇明显降低了包封效率。加入的甲醇越多，则留在二氧化硅颗粒内部的染料越少。粒度也随着添加甲醇而降低，但是空穴尺寸增加，而且二氧化硅基质中空穴的数量降低(图45)。

5.外部油相中聚合物的影响

之前的研究考察了在水相中添加PEG和在外部油相中添加HPC对颗粒形貌的影响。在此仅考察外部油相中的聚合物引入。使用HPC(羟丙基纤维素，MW：370,000)和EC7(乙基纤维素，MW：64,400)。使用典型合成条件，其它细节列在表12和13中。

添加HPC似乎对制成的颗粒的尺寸和形貌几乎没有影响(图46)，在所有情况下均获得20-200微米的尺寸范围。在所有情况下，颗粒在低Span80浓度下呈现浅蓝色，但当Span80浓度升至0.6摩尔/升时，所得颗粒具有深蓝色。这符合之前的研究，其表明包封效率随着Span80浓度的增加而提高。这些结果表明，添加HPC对颗粒形貌几乎没有影响，也不会改善包封效率。

类似地，在添加EC7时，包封效率不会改进，如之前的研究已经确定的那样，其仅仅随Span80浓度的增加而提高。但是，大量EC7确实会影响粒径，产生明显更小的微粒(图47)，这可能是由于外部油相的粘度增加。

6.洗涤对表面活性剂残留的影响

测试了数种降低颗粒表面上表面活性剂残留的方法，TGA/DTA结果显示在14表和图48中。外部(第二)表面活性剂Span80是疏水的(HLB4.3)，且仅溶于疏水溶剂。不能使用非极性溶剂洗涤颗粒，因为它们会溶解同样疏水的掺杂活性材料。迄今确定的最佳洗涤方法是首先用盐溶液洗涤，随后再使用纯净水洗涤。如DTA(差示热分析)示踪中的两个放热燃烧峰所证实，亲水表面活性剂例如Tween20(HLB16.7)和Tween80(HLB15)不会去除Span80，而是在颗粒上留下残留物。

7.合成pH值对释放速率的影响

根据典型合成条件但使用Tween61作为内部表面活性剂，合成二氧化硅颗粒。从图49中可以看出，在48小时后已经释放出几乎100％的染料。在最初的1小时内，从在pH＝1.64下制成的颗粒中释放出大约50％的染料，而从在pH＝2下制成的颗粒中释放出超过70％的染料(图49插页)。对于在pH＝1下制成的颗粒，在1小时释放后释放出90％的染料。搅拌在6小时后，所有类型的颗粒均释放出多数染料。在此时间后，剩余染料的释放减缓，直至48小时。

合成pH值似乎对二氧化硅基质的形貌具有显著影响，这是控制释放速率的因素。pH＝2和pH＝1.64之间释放速率的差异可以通过由氮气吸附法所揭示的孔结构不同来解释。如上所述，随着pH值降低，二氧化硅基质的孔体积和表面积降低，且颗粒变致密。因此，可以预计释放更慢。此外，由于粒度随着pH值降低而提高，油的扩散路径较长，这进一步降低了释放。

8.内部表面活性剂的量对释放速率的影响

使用Tween61作为内部表面活性剂，在pH＝1下合成颗粒。在pH＝2下所制颗粒的SB-35包封效率(19.6重量％)为大约50％，并且如在pH＝2下制成的颗粒那样，包封效率与Tween61的质量无关。在pH1下制成的颗粒粒度为大约106±58微米，并在不同的Tween61量(150-600毫克)下保持不变。图50显示了颗粒的SEM图像，相应的释放曲线显示于图51。对于150和300毫克的Tween61载量，染料逐渐释放，同时发现对于600毫克的Tween61载量，释放速率最快。

表15显示了使用各种量的内部表面活性剂在pH＝1下合成的BET和DFT结果，图52显示了相应样品的孔径分布。所有样品通过DFT和BET测得的峰值孔径大小几乎相同。在这些条件下获得的疏水染料(溶剂蓝)包封效率相似(大约19.6％)，表明疏水物的包封几乎不依赖于二氧化硅基质的中孔/微孔率。如上所述，包封效率似乎与不能通过氮气吸附法测得的大孔率有关。但是，孔径分布似乎在控制油穿过二氧化硅基质从空泡中的释放中起到关键作用。孔径越大，释放越快。或者，内部表面活性剂的用量越大则释放越快可以归因于更高量的表面活性剂保持包封在孔隙内部，这有利于夹带的疏水物在释放时溶解。

9.其它疏水材料的包封

9.1包封敌草隆

敌草隆(3-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲基脲)[Sigma，最小98％]，结构如下，可以使用目前的方法包封。

用于量化敌草隆的反相HPLC(Waters)方法显示在图53中，对于2微克/毫升至100微克/毫升的敌草隆浓度，标准校准公式为：

面积_峰＝110340C_敌草隆+37673(R²＝0.9996)。

这种颗粒合成与之前描述的典型合成条件相同，但是所有组分的量减半。在内部油(疏水相)中引入敌草隆：2毫升(THF中90毫克/毫升敌草隆，在此THF作为内部油相)。内部油相是敌草隆浓度为90毫克/毫升的THF(在此THF是内部油相)。

在合成之后，向50毫升甲醇中加入大约50毫克产品(即颗粒)，并将悬浮液搅拌三大。离心分离颗粒，提取上清液，并在HPLC分析之前透过0.22微米纤维素滤器过滤。将由该反应制成的有机相用无水丙酮稀释并过滤，以测定合成过程中流失的敌草隆量。相应的SEM图像显示在图54中。

基于释放结果，包封效率值低可以归因于部分敌草隆释放到甲醇中(敌草隆在甲醇中的溶解度为43毫克/毫升)。基于合成过程中流失的量，可能略微高估了高包封效率，因为其没有计入洗涤过程中进入水相的敌草隆。但由于敌草隆的水溶性很低(25℃下42毫克/毫升)，这种进入水相的敌草隆预计很低。

9.2包封罗勒芳香油

罗勒芳香油由Quest International Ltd.供应。主要组分为：44.45％MCT油(中链甘油三酯)、10.00％罗勒油(组成未知，但含有若干种植物油)、3.00％乙酸里哪酯和27.50％里哪醇。在这些组分当中，还可以含有丁子香酚和桉叶油素。罗勒芳香油的密度在20℃下为0.9519克/毫升。选择里哪醇(分子结构如下)作为包封罗勒芳香油的标记物。

通过将5-100微克/毫升(储液：2.000毫克/毫升)的(±)-里哪醇(Fluka purum，＞95.0％GC)溶解在甲醇中，制备标准溶液。使用流速1毫升/分钟的Atlantis dC₁₈ 5μm，4.6×150毫米柱和UV/Vis检测器在波长208纳米下通过反相HPLC(Waters)对里哪醇进行量化。注射体积为20微升，流动相变化如下：

时间(分钟)H₂O％ MeOH％

1 50 50

2 50 50

20 5 95

22 5 95

25 50 50

30 50 50

标准校准公式为面积_峰＝2.54×10⁴C_里哪醇+2.98×10⁵(R²＝0.99925)。罗勒芳香油中里哪醇的浓度据测定为31.52重量％。

根据典型合成条件进行颗粒合成，但所有组分的量减半。在合成之后，将大约1克产品与20.00毫升甲醇混合，并将悬浮液剧烈搅拌两周。离心分离颗粒，提取上清液，在HPLC分析之前透过0.22微米纤维素滤器过滤。将由该反应制成的有机相用无水丙酮稀释并过滤，以测定合成过程中流失的里哪醇的量。实验结果显示在表17中。推测里哪醇的包封效率与罗勒油相同。

基于从颗粒中释放出的里哪醇的量，对于使用0.3克Tween21作为内部表面活性剂制成的颗粒，包封效率为大约2-3％。在内部表面活性剂的量加倍后，包封的里哪醇更少。如果使用有机相中流失的里哪醇的量计算包封效率，则包封效率为大约15％，只有一个值为40％。这两种包封效率测定方法之间的差异可以归因于由于颗粒干燥过程中里哪醇的蒸发，和/或二氧化硅颗粒的收集不完全。图55显示了使用不同合成参数制成的颗粒形貌。各种条件下获得的粒度和粒度分布类似。

结论

采用O/W/O双重乳液的溶胶凝胶加工成功地用于将疏水物种包封在二氧化硅微球中。已经改变不同的加工参数，例如内部表面活性剂、内部油的量、混合时间等等，以研究它们对包封效率和颗粒形貌的影响。可以通过改变溶胶凝胶反应加工参数来改变包封在二氧化硅微球内部的疏水材料的量，以及改变它们的粒度分布。

通过改变内部表面活性剂的性质、引入体系的内部油的量、混合时间和溶胶凝胶溶液中的过量甲醇，可以对包封效率进行控制。SEM分析与包封效率的这种趋势一致。据揭示，观察到的大孔隙(即用于容纳液滴的空泡)的数量随包封效率而提高。当包封效率低时，观察不到大孔隙。

通过改变内部和外部表面活性剂的浓度和pH值，可以对粒度进行控制。当内部表面活性剂浓度提高时，粒度降低。这表明过量的表面活性剂与第二表面活性剂相互作用并由此对粒度产生影响。此外，当pH值降低时，粒度显著提高。

通过控制二氧化硅基质的孔隙率，可以控制包封的油的释放。这可以通过调节亲水相的pH值来控制。在pH＜2时，孔隙量和孔隙尺寸降低，从而减慢油的释放。

上述结果表明，本发明的方法能够将疏水物种包封在二氧化硅微球内，并控制它们的释放。这种有前景的技术在美容霜、香水、药物、食品和洗涤剂等中的产品释放中具有潜在用途。

表1：所用表面活性剂与聚合物的性质

表面活性剂	商品名	分子量	分子式	HLB值	环氧乙烷单元
						聚氧乙烯(4)去水山梨糖醇单月桂酸酯	Tween 21	522	C₁₈H₃₄O₆(C₂H₄O)₄	13.3	4
聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单月桂酸酯	Tween 20	1226	C₁₈H₃₄O₆(C₂H₄O)₂₀	16.7	20
						聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单油酸酯	Tween 80	1310	C₂₄H₄₄O₆(C₂H₄O)₂₀	15.0	20
去水山梨糖醇单油酸酯	Span 80	428.62	C₂₄H₄₄O₆	4.3	-
						去水山梨糖醇单月桂酸酯	Span 20	346.47	C₁₈H₃₄O₆	8.6	-
聚乙二醇	PEG	平均20,000	^*	-	-
						羟丙基纤维素	HPC	平均37,000	^**	-	-

表2：在用混合前体制成的二氧化硅球体中的SB-35包囊效率

样品	A	B	C
				前体	25mol％MTMS75mol％TMOS	25mol％PTMS75mol％TMOS	25mol％VTMS75mol％TMOS
染料包封效率(直接法)	38.5wt％	4.8wt％	15.6wt％
				染料包峰效率(间接法)在环己烷中释放在十二烷中释放	(a)：22.5wt％	N/A
(b)：20.4wt％

表3：掺杂SB-35/苧烯的二氧化硅球体的合成参数

样品	苧烯(毫升)	SB-35(毫克)	pH2 H₂O₍₁₎(克)	PEG(克)	Tween 21(克)	pH2 H₂O₍₂₎(克)	TMOS(毫摩尔)	油₂(75毫升)	Span 80(毫摩尔)	HPC(克)
											a	0.36	0.72	1.068	-	0.30	1.068	29.65	煤油	37.53	-
b	0.54	1.08	1.605	-	0.45	1.605	44.48	煤油	37.53	-
											c	0.36	0.72	1.070	0.321	0.30	1.068	29.65	煤油	37.53	0.074
d	0.54	1.08	1.605	0.482	0.45	1.605	44.48	煤油	37.53	0.148
											e	0.36	0.72	1.068	-	0.30	1.068	29.65	环己烷	37.53	-
f	0.54	1.08	1.605	-	0.45	1.605	44.48	环己烷	37.53	-
											g	0.36	0.72	1.070	0.321	0.30	1.068	29.65	环己烷	37.53	0.074
h	0.54	1.08	1.605	0.482	0.45	1.605	44.48	环己烷	37.53	0.148

表4：掺杂SB-35/苧烯的二氧化硅球体的合成参数

样品	苧烯(毫升)	SB-35(毫克)	pH2 H₂O₍₁₎(克)	PEG(克)	表面活性剂₁(克)	pH2 H2O₍₂₎(克)	TMOS(毫摩尔)	油₂(150毫升)	Span 80(毫摩尔)	HPC(克)
											a	0.36	0.72	1.068	0.321	Tween 210.3	1.068	29.65	环己烷	90	0.148
b	0.36	0.72	1.068	0.321	Tween 210.3	1.068	29.65	环己烷	90	0.074
											c	0.54	1.08	1.605	0.482	Tween 210.6	1.605	44.48	环己烷	90	0.148
d	0.54	1.08	1.605	0.482	Tween 210.6	1.605	44.48	环己烷	90	0.074
											e	0.54	1.08	1.605	0.482	Tween 200.6	1.605	44.48	环己烷	90	0.148
f	0.54	1.08	1.605	0.482	Tween 200.6	1.605	44.48	环己烷	90	0.074
											g	0.54	1.08	1.605	0.482	Tween 800.6	1.605	44.48	环己烷	90	0.148
h	0.54	1.08	1.605	0.482	Tween 800.6	1.605	44.48	环己烷	90	0.074

表5：图27的早期方法与本方法之间的对比

	在先方法	本发明方法
			体系	需要稳定的双重乳液	不需要稳定的乳液
[水]/[前体]	4	2-8
			催化剂	碱	酸
O₁/W与O₂的体积比	≤5％	最高～20％
			增稠剂	HPC	不需要
粒度	纳米级	微米级
			可再现性	低	高
收率	低	99％
			包封效率	如文中所述

表6：各种非离子型表面活性剂和量下的合成结果(pH＝2)

表面活性剂	添加重量	SB-35的E.E.	粒子形状及尺寸^*
				NP-5NP-5^NP-6NP-6^NP-9NP-9NP-9NP-9^Triton X-100Triton X-100^Triton X-114Triton X-114^Brij30^Brij30	0.6克1.2克0.6克1.2克0.15克0.3克0.6克1.2克0.6克1.2克0.6克1.2克0.6克1.2克	0.5％1.0％1.8％1.1％12.6％16.0％21.7％13.3％13.1％8.4％8.2％15.8％0.8％11.4％	球形：136±81微米球形：88±53微米球形：129±80微米球形：40±36微米球形：111±74微米球形：110±65微米球形：65±40微米球形：63±39微米球形：67±59微米球形：16±13微米球形：121±96微米球形：19±15微米球形：118±50微米颗粒破碎

E.E.：SB-35(溶剂蓝-35染料)的包封效率

^*SEM图像显示在图38中。根据从SEM图像中测量20个颗粒，计算平均粒度和标准偏差。

表7：通过不同量Tween61和Tween81合成(pH＝2)d结果

表面活性剂	添加重量	SB-35的E.E.	颗粒形状及尺寸
				Tween 61Tween 61^Tween 61^Tween 61^Tween 81Tween 81^Tween 81^Tween 81^	0.15克0.3克0.6克1.2克0.15克0.3克0.6克1.2克	36.1％38.1％38.7％37.3％36.5％35.4％22.3％24.1％	球形：120±50微米球形：134±69微米球形：83±43微米球形：82±33微米球形：106±80微米球形：134±92微米球形：96±39微米球形：91±38微米

^*SEM图像显示在图39中。根据从SEM图像中测量20个颗粒，计算平均粒度和标准偏差。

表8：各种内部表面活性剂的BET结果

	Tween21	Tween61	Tween81	Tween20	Tween80
						PEG单元	4	4	5	20	20
分子量	522	606	650	1226	1310
						HLB值	13.3	9.6	10	16.7	15
BET表面积(m²/g)	431.3	500	499.8	168.3	322.8
						孔体积(单点)(cm³/g)	0.51	0.29	0.28	0.13	0.43
BJH平均孔体积(cm³/g)	0.54	0.18	0.17	0.10	0.44
						BJH平均直径(nm)	4.77	2.67	2.70	3.53	4.53
染料包封效率(％)	38.4	37.6	29.6	～0	～0

表9：内部表面活性剂和油的量对粒度和包封效率的影响

表面活性剂	添加的苧烯	SB-35的E.E.	颗粒形状及尺寸
				Tween 61：0.6gTween 61：1.2gTween 61：0.6g	0.714毫升0.714毫升1.428毫升	38.7％37.3％31.8％	球形：83±43微米球形：82±33微米破裂物

Tween 61：1.2gTween 81：0.6gTween 81：1.2gTween 81：0.6gTween 81：1.2g

1.428毫升0.714毫升0.714毫升1.428毫升1.428毫升

6.9％22.3％24.1％14.4％8.5％

破裂物球形：96±39微米球形：91±38微米破裂物破裂物

表10：老化时间对粒度和包封效率的影响

老化时间	SB-35的E.E.	颗粒形状及尺寸
			5分钟10分钟20分钟40分钟	37.2％44.7％34.5％33.4％	球形：118±71微米球形：114±52微米球形：120±60微米球形：112±56微米

表11：甲醇蒸发时间对粒度和包封效率的影响

蒸发时间	SB-35的E.E.	颗粒形状及尺寸
			1.5小时1小时0.5小时未蒸发	38.7％36.5％36.0％36.7％	球形：73±27微米球形：70±30微米球形：98±63微米球形：100±51微米

表12：添加HPC的实验条件

C_Span80(摩尔/升)	M_HPC(克)	HPC载体^*	油₂
				0.20.20.20.30.30.60.60.20.3	48162.552.5512.412.4	己醇己醇己醇无无无无癸醇癸醇	环己烷环己烷环己烷环己烷环己烷环己烷环己烷癸醇癸醇

0.40.5

12.412.4

癸醇癸醇

^*：(1)添加到外部油相中的溶于己醇的25重量％HPC，

(2)用作外部油相的癸醇中5重量％的HPC

表13：EC7添加的实验条件^*

C_Span80(摩尔/升)	M_EC7(克)	颗粒形状及尺寸
			0.20.40.20.30.4	552.42.42.4	n/a球形：15-60微米球形：20-100微米球形：20-138微米球形：20-160微米

^*：在环己烷中直接添加EC7。

表14：各种洗涤方法的TGA/DTA结果

方法	表面活性剂/(二氧化硅+表面活性剂)
		1^* 3×15毫升1摩尔/升NaCl+3×15毫升水2^* 6×15毫升水3 Tween 20 0.1％3×15毫升4 Tween 20 0.1％6×15毫升5 Tween 20 0.05％3×15毫升6^* Tween 20 0.05％6×15毫升7 Tween 20 0.01％3×15毫升8 Tween 20 0.01％6×15毫升9 Tween 80 0.1％3×15毫升10 Tween 80 0.1％6×15毫升11 Tween 80 0.05％3×15毫升12^Tween 80 0.05％6×15毫升13 Tween 80 0.01％3×15毫升14 Tween 80 0.01％6×15毫升^：图48中提供的TGA/DTA图。	8.9wt％11.9wt％17.7wt％41.1wt％18.4wt％17.7wt％37.4wt％20.3wt％39.7wt％36.5wt％15.2wt％16.9wt％12.6wt％14.1wt％

表15：不同量内部表面活性剂下(pH1)的BET和DFT结果

Tween 61质量(毫克)BET表面积(m²/g)BET平均孔径(nm)中值孔径(nm)孔径最大值(nm)(DFT)

15096.52.2521.6431.952

30062.02.6172.1881.916

600309.92.0001.6401.987

表16：包封敌草隆的二氧化硅颗粒的实验结果

Tween 21产品颗粒回收率¹基于释放的EE²基于流失的EE³

0.6克2.635克球形71.1％7.43％36.36％

0.3克2.344克球形69.2％3.86％34.64％

0.16克1.794克球形64.75％3.52％38.78％

1：回收率＝(粉状敌草隆+有机相中的敌草隆)/添加的敌草隆

2：EE＝粉状敌草隆/添加的敌草隆

3：EE＝(添加的敌草隆-有机相中流失的敌草隆)/添加的敌草隆

表17：包封罗勒油(Quest International)的二氧化硅颗粒的HPLC结果

罗勒油Tween 21产品微粒回收率¹基于释放的EE²基于流失的EE³

0.35毫升0.3克3.080克球形88.5％2.83％14.31％

0.70毫升0.3克2.916克球形61.7％1.99％40.25％

0.35毫升0.6克3.190克球形85.4％1.82％16.41％

0.70毫升0.6克3.058克球形86.2％0.654％14.47％

1：回收率＝(粉状里哪醇+有机相中的里哪醇)/添加的里哪醇

2：EE＝粉状里哪醇/添加的里哪醇

3：EE＝(添加的里哪醇-有机相中流失的里哪醇)/添加的里哪醇

Claims

1.一种其中具有疏水材料的陶瓷颗粒的制备方法，所述方法包括：

-提供包括分散在疏水介质中的第一乳液的多重乳液，所述第一乳液包括分散在含水亲水相中的疏水相，其中所述疏水相包括疏水材料，所述亲水相包括能够反应形成非流体陶瓷基质的陶瓷前体；和

-使所述陶瓷前体在所述多重乳液中反应，以形成其中具有疏水材料的陶瓷颗粒形式的陶瓷基质；

其中所述陶瓷前体在形成所述多重乳液之前添加。

2.根据权利要求1所述的方法，其中提供多重乳液的步骤包括：

-提供第一乳液；和

-使所述第一乳液分散在疏水介质中，以形成所述多重乳液。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述多重乳液是油包水包油(O/W/O)双重乳液。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述陶瓷前体是可水解的硅烷、至少部分水解的硅烷、部分交联的硅烷或其中任意两种或多种的混合物。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述疏水相在所述疏水材料以外还包括疏水稀释剂。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一乳液包括第一表面活性剂，所述第一表面活性剂使第一乳液至少部分稳定化。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述亲水相是水相。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述疏水材料选自荧光染料、药物、酶、催化剂、激素、芳香物质和其中任意两种或多种的混合物。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述药物是抗微生物剂。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述多重乳液包括第二表面活性剂，所述第二表面活性剂使多重乳液至少部分稳定化。

11.根据权利要求1所述的方法，其中不添加表面活性剂以外的乳液稳定剂。

12.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一乳液是微乳液。

13.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一乳液的平均液滴直径为10纳米至50微米。

14.根据权利要求1所述的方法，其中所述多重乳液的平均液滴直径为0.1至1000微米。

15.根据权利要求2所述的方法，其中提供第一乳液的方法包括：

-将疏水相与水和第一表面活性剂合并，以形成第一混合物；

-将可交联物种与水合并，以形成包括陶瓷前体和水的第二混合物，其中所述可交联物种是陶瓷前体，或所述可交联物种在水的存在下反应形成陶瓷前体；和

-合并所述第一混合物和所述第二混合物。

16.根据权利要求1所述的方法，其中所述多重乳液中第一乳液的比例按重量或体积计为1％至30％。

17.根据权利要求1所述的方法，其中将第一乳液分散在疏水介质中的步骤包括：

-提供包括疏水介质和第二表面活性剂的第三混合物；和

-将所述第三混合物与所述第一乳液合并。

18.根据权利要求1所述的方法，其中使陶瓷前体反应形成基质的步骤包括使所述多重乳液老化足够长时间，以形成陶瓷颗粒。

19.根据权利要求1所述的方法，其额外地包括下列一个或多个步骤：

-将陶瓷颗粒与疏水介质至少部分地分离，

-洗涤陶瓷颗粒，和

-干燥陶瓷颗粒。

20.根据权利要求1所述的方法，其包括将陶瓷颗粒与疏水介质至少部分分离，然后将陶瓷颗粒进一步老化1小时至24小时。

21.根据权利要求1所述的方法，其中反应步骤包括：

-使陶瓷前体在多重乳液中反应，以形成其中具有疏水材料的陶瓷颗粒形式的陶瓷基质，所述疏水材料能够从所述陶瓷颗粒中释放出来。

22.一种其中具有疏水材料的陶瓷颗粒，其通过包括如下的方法制成：

-使陶瓷前体在多重乳液中反应，以形成其中具有疏水材料的陶瓷颗粒形式的陶瓷基质；

其中陶瓷前体在形成多重乳液之前添加。

23.一种其中具有疏水材料的陶瓷颗粒，所述陶瓷颗粒包括具有多个离散的空穴、孔、中空或隔室的固体陶瓷基质，其中至少一部分疏水材料位于离散的空穴、孔、中空或隔室中。

24.根据权利要求22或23所述的陶瓷颗粒，其中所述疏水材料选自荧光染料、药物、酶、催化剂、激素、芳香物质和其中任意两种或多种的混合物。

25.根据权利要求24所述的陶瓷颗粒，其中所述药物是抗微生物剂。

26.根据权利要求22或23所述的陶瓷颗粒，其中或其上不含表面活性剂以外的增稠剂或乳液稳定剂。

27.根据权利要求22或23的陶瓷颗粒，其中所述陶瓷颗粒包括0.1至50％w/w或w/v的疏水材料。

28.根据权利要求22或23所述的陶瓷颗粒，其中空穴、孔、中空或隔室的平均直径为50纳米至50微米。

29.根据权利要求22或23所述的陶瓷颗粒，其基本是球形的。

30.根据权利要求22或23所述的陶瓷颗粒，其平均粒径为0.1至1000微米。

31.根据权利要求22或23所述的陶瓷颗粒，其包括二氧化硅、交联硅烷或硅氧烷、水解硅烷或硅氧烷、二氧化硅状材料或聚倍半硅氧烷。

32.根据权利要求22或23所述的陶瓷颗粒，其能够随时间释放疏水材料。

33.根据权利要求22或23所述的陶瓷颗粒，其中疏水材料的释放速率随陶瓷颗粒的孔径大小而变化。

34.根据权利要求22或23所述的陶瓷颗粒，其能够释放疏水材料。

35.陶瓷颗粒在制备治疗受试者的症状的药物中的用途，所述陶瓷颗粒通过包括如下步骤的方法制造：

其中所述陶瓷前体在形成多重乳液之前添加，并且其中陶瓷颗粒的疏水材料能够从所述陶瓷颗粒中释放出来并适用于所述症状。

36.根据权利要求35所述的用途，其中所述疏水材料是药物。

37.根据权利要求36所述的用途，其中所述药物是抗癌药。

38.根据权利要求35所述的用途，其中所述症状选自癌症、AIDS、关节炎、糖尿病、激素失调、高血压和疼痛。

39.根据权利要求34所述的用途，其中所述症状是应当在长时间内给予受试者所述药物的症状。

40.陶瓷颗粒在药物制造中的用途，所述药物用于治疗选自癌症、糖尿病、AIDS、激素失调、高血压和疼痛的症状，其中所述陶瓷颗粒通过包括如下步骤的方法制造：

其中所述陶瓷前体在形成多重乳液之前添加，并且其中疏水材料能够从所述陶瓷颗粒中释放出来并适用于所述症状。

41.一种递送疏水材料的方法，所述方法包括使多个包括疏水材料的陶瓷颗粒暴露在能够使疏水材料从所述陶瓷颗粒中释放出来的介质中，所述疏水材料能够从所述陶瓷颗粒中释放出来，所述陶瓷颗粒通过包括如下步骤的方法制造：

其中所述陶瓷前体在形成多重乳液之前添加。

42.根据权利要求41所述的方法，其中所述介质能够溶解所述疏水材料。

43.根据权利要求41或42所述的方法，其中所述疏水材料选自荧光染料、药物、酶、激素、香料和芳香物质。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述药物是抗微生物剂。