CN101240323A - 一种检测围产期疾病遗传易感风险的试剂盒 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种检测个体围产期疾病遗传易感风险的试剂盒。该试剂盒包括血管紧张素转换酶基因(ACE)上rs4646994号I/D多态性基因型的电泳检测引物对、检测5，10－亚甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR)上rs1801133号SNP位点、G蛋白3亚单位基因基因(GNB3)上rs5443号SNP位点、肿瘤坏死因子基因(TNF－α)上rs1800629号SNP位点的特异性引物对及特异性荧光探针对、荧光定量PCR常规组件、PCR反应组件等。本发明的试剂盒通过同时检测与围产期疾病遗传易感风险密切相关的ACE、MTHFR、GNB3、TNF－α基因上的多态性位点基因型来评估个体围产期疾病遗传易感风险。
Description
技术领域
本发明涉及分子生物学和医学领域，更具体的，本发明涉及一种检测围产期疾病遗传易感风险的试剂盒，通过同时检测血管紧张素转换酶基因(ACE)、5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR)、G蛋白3亚单位基因基因(GNB3)、肿瘤坏死因子基因(TNF-α)上的多态性位点基因型来评估个体围产期疾病遗传易感风险。
背景技术
围产期保健对降低孕产妇死亡、围产儿死亡以及病残儿的发生、保障母婴安全健康具有重要意义。在围产期期间，孕妇容易发生妊娠高血压综合征、妊娠糖尿病和产后肥胖。妊娠高血压综合征(简称妊高征)，是孕产妇特有的一种全身性疾病，在我国的发病率为10.32％，多发生在妊娠20周以后至产后2周，临床上主要表现为水肿、高血压、蛋白尿三大症候群，重度患者伴有头痛、眼花、甚至抽搐、昏迷。本病严重威胁母胎健康，是引起孕产妇和围产儿死亡的主要原因。众多研究发现，该疾病具有较高的遗传倾向。妊娠糖尿病是指怀孕前未患糖尿病，而在怀孕时才出现高血糖的现象，其发生率约百分之一到三。临床数据显示大约有2~3％的女性在怀孕期间会发生糖尿病，患者在妊娠之后糖尿病自动消失。妊娠糖尿病更容易发生在肥胖和高龄产妇。有近30％的妊娠糖尿病妇女以后可能发展为2型糖尿病。糖尿病的病因和发病机理非常复杂，不同类型和不同人群可有显著的差异，总的来说为遗传因素和环境因素共同作用所引起。产后肥胖是大多数妇女产后所面临的困扰。产后六周，如果体重超过妊娠前体重的10％即定义为产后肥胖。临床研究表明，妊娠过程中体内激素的变化，是造成产后肥胖的主要原因。
围产期疾病是遗传易感性和环境因素相互作用的结果。围产期疾病的遗传易感基因主要为血管紧张素转换酶基因(ACE)、5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR)、G蛋白β3亚单位基因(GNB3)和肿瘤坏死因子基因(TNF-α)。
血管紧张素转换酶(ACE)基因与围产期妊高征密切相关。ACE基因编码血管紧张素转化酶，在人体内具有多种功能。ACE基因多态性是冠心病、心肌病、高血压等多种围产期疾病发病的独立危险因素。Bedir A在土耳其人群中的研究发现ACE的I/D基因型影响着ACE的活性，其中DD基因型的活性较高而II基因型的活性较低。而在高血压中ACE的血清水平明显比非高血压个体的水平为高，因此认为ACE的DD基因型与高血压相关，并可能是严重高血压的重要标记和高血压的独立危险因子。2006年，陈柏坤等人对92例妊娠高血压综合征患者及85名正常妊娠者的ACE基因多态性进行研究。结果显示，妊娠高血压综合征组ACE基因3种基因型频率分别为DD型44.6％、ID型33.7％、II型21.7％；对照组ACE基因3种基因型频率分别为DD型18.8％、ID型40.0％、II型41.2％。两组的DD基因型及D等位基因频率比较差异有显著性(P＜0.05)。结果显示ACE基因的缺失多态性(DD)可能为妊高征发病的重要遗传因素之一。
5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因与妊娠期高血压综合征密切相关。MTHFR为亚甲基四氢叶酸还原酶蛋白编码基因，主要作用是在叶酸代谢通路中将5，10-亚甲基四氢叶酸转化为具有生物学功能的5-甲基四氢叶酸盐。MTHFR基因的缺陷可以导致机体多个必需生化途径的紊乱，包括细胞周期调控、DNA合成和甲基化修饰等，并进而引发各类心脑血管疾病、癌症和神经管缺陷等多种疾病。2006年，王素敏等人对同型半胱氨酸代谢酶-甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性在妊高征发病中的作用地位进行研究。结果显示，病例组MTHFR C677T C/T基因型频率显著高于正常对照组，T等位基因频率显著高于对照组(P＜0.05)。MTHFR C677T基因突变是妊高征发生的遗传风险因素，可作为妊高征预后的检测指标。
肿瘤坏死因子(TNF-α)基因与围产期妊糖密切相关。TNF-α基因编码的蛋白是一种多功能的细胞因子，它能显著诱导巨噬细胞以抑制细菌生长，诱导多种细胞因子产生间接调节免疫细胞的活性，增强特异性免疫保护功能，在调节机体组织的糖、脂肪代谢中也起重要作用。国内外的众多研究表明TNF-α基因上的多态现象与胰岛素、过氧化脂质、血脂、血糖、瘦素等因素相关。TNF-α基因的缺陷可以直接导致炎症，并大大提高骨疾病、肿瘤、冠心病、糖尿病等的患病机率。2005年，杨柳等人研究东北汉族妊娠糖尿病(GDM)孕妇肿瘤坏死因子-α(TNF-α)基因多态性的分布频率及其在GDM发病中的作用。以120例GDM的孕妇作为病例组，120例糖耐量正常的孕妇作为对照组，检测TNF-α基因-308和-238位点等位基因和基因型的分布频率。结果GDM组和正常妊娠对照组-308多态性位点A等位基因频率(0.1375和0.0583)及GA+AA基因型频率(0.2417和0.1167)显著高于正常妊娠对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。结果显示，我国东北汉族孕妇人群中TNF-α基因-308G→A变异可增加孕妇患妊娠期糖尿病的危险性。
G蛋白β3亚单位基因(GNB3)与产后肥胖密切相关。GNB3为G蛋白β3亚单位编码基因。国内外多项研究表明，该基因上的多态现象与高血压及其用药、肥胖、胰岛素抗性等都有相关性。Siffert等发现825T等位基因频率在超重者和肥胖者中显著增加。正常、超重和肥胖三个BMI组中825T等位基因频率分别为：德国人29.5％，39.3％，47.7％；中国人46.8％，53.9％，58.6％；南非人83.1％，87.7％，90.9％。三个种族中825T等位基因与肥胖均显著相关。楼晓明等人的实验结果显示：GNB3 825位基因型可能与肥胖的发生相关，825TT组在体重、体重指数、脂肪含量方面都显著高于825TC和825CC组。
发明内容
根据国家生物基因检测技术应用评估认证中心颁布的《中国人口健康服务基因位点认证规程》，对与围产期疾病遗传易感风险相关基因位点的支持文献、分子生物学机理研究、中国人群适用性等进行综合分析评估后，血管紧张素转换酶基因(ACE)上rs4646994号SNP位点、5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR)上rs1801133号SNP位点、G蛋白3亚单位基因基因(GNB3)上rs5443号SNP位点、肿瘤坏死因子基因(TNF-α)上rs1800629号SNP位点通过国家生物基因检测技术应用评估认证中心认定，可用于检测评估围产期疾病遗传易感风险。
基于ACE、MTHFR、GNB3、TNF-α基因上这4个位点的多态性可用来评估个体围产期疾病遗传易感风险的基础上，本发明提供一种检测个体围产期疾病遗传易感风险的试剂盒。
该试剂盒包括：
检测ACE基因上rs4646994号I/D多态性基因型的电泳检测引物对；
检测MTHFR基因上rs1801133号SNP多态性基因型的特异性引物对及特异性荧光探针对；
检测GNB3基因上rs5443号SNP多态性基因型的特异性引物对及特异性荧光探针对；
检测TNF-α基因上rs1800629号SNP多态性基因型的特异性引物对及特异性荧光探针对；
PCR反应组件(包括Taq酶、dNTP混合液、MgC12溶液、PCR反应缓冲液、去离子水等)；
荧光定量PCR反应组件(包括Taq酶、dNTP混合液、MgC12溶液、荧光定量PCR反应缓冲液、去离子水等)。
本试剂盒中所述的电泳检测引物对是指针对ACE基因上rs4646994号I/D而设计，能通过电泳技术特异性扩增检测出这个位点基因型的电泳检测引物对。设计这类引物对是本领域技术人员能够轻易完成的。优选地，试剂盒中包含具有SEQ ID NO：1和2所示序列的电泳检测引物对。电泳检测引物对可用常规的合成技术进行合成。本领域的技术人员能够理解，本发明的电泳检测引物对不限于这对引物，所有可用于电泳技术检测这个位点的电泳检测引物对均在本发明范围内。
本试剂盒中所述的特异性引物对是指针对MTHFR基因上rs1801133号SNP位点、GNB3基因上rs5443号SNP位点、TNF-α基因上rs1800629号SNP位点这3个SNP位点，能特异性扩增出包含这3个SNP位点的DNA片段的引物对。设计这类引物对是本领域技术人员能够轻易完成的。优选地，试剂盒中包含具有SEQID NO：3和4、5和6、7和8所示序列的引物对。特异性引物对可用常规的合成技术进行合成。本领域的技术人员能够理解，本发明的引物不限于这三对引物。
本试剂盒中所述的特异性荧光探针对是指针对MTHFR基因上rs1801133号SNP位点、GNB3基因上rs5443号SNP位点、TNF-α基因上rs1800629号SNP位点这3个SNP位点而设计，能通过荧光定量PCR技术特异性检测出这3个SNP位点基因型的Taqman探针对。设计这类探针是本领域技术人员能够轻易完成的。优选地，试剂盒中包含具有SEQ ID NO：9和10、11和12、13和14所示序列的Taqman探针对。特异性荧光探针对可用常规的探针合成技术进行合成。本领域的技术人员能够理解，本发明的特异性荧光Taqman探针对不限于这三对探针，所有可用于荧光定量PCR法检测这3个SNP位点的探针均在本发明范围内。
本发明试剂盒的组分和含量包括：
1.荧光定量PCR反应套装
10X荧光定量PCR反应缓冲液3μl，
25mM dNTP混合液0.3μl，
25mM MgCl2溶液1.8μl，
5units/μl Taq DNA聚合酶0.75μl，
20μM特异性引物对每条引物各0.225μl，
10μM特异性荧光探针对每条探针各0.25μl，
去离子水15.975μl。
2.电泳检测套装
10X PCR反应缓冲液2.5μl，
25mM dNTP混合液0.2μl，
25mM MgCl2溶液1.5μl，
5units/μl Taq DNA聚合酶0.125μl，
20μM ACE基因电泳检测引物对每条引物各0.25μl，
去离子水19.175μl，
本试剂盒供一人份检测应用，试剂盒的保存温度为-20℃。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照厂商所建议的条件。
实施例1.检测试剂盒的使用
步骤1：DNA模板的抽取
用硅胶吸附法抽提口腔上皮细胞的基因组DNA。
步骤2：电泳检测分型
使用检测试剂盒中的电泳检测套装，其中，含有下列引物对：
有义引物：5’-CTGGAGACCACTCCCATCCTTTCT-3’(SEQ ID NO：1)
反义引物：5’-GATGTGGCCATCACATTCGTCAGAT-3’(SEQ ID NO：2)
反应的体系为总体积25μl，包含浓度为12.5ng/μl的DNA模板1μl、10X PCR反应缓冲液2.5μl，25mMdNTP混合液0.2μl，25mM MgCl2溶液1.5μl，5units/μl Taq DNA聚合酶0.125μl，20μM ACE基因电泳检测引物对每条引物各0.25μl，去离子水19.175μl。
在ABI2720型PCR扩增仪上进行反应，反应条件为94℃、12分钟，进行30个循环的94℃、30秒，60℃、30秒，72℃、30秒，然后进行72℃、10分钟。
然后利用电泳技术，进行琼脂糖凝胶电泳，观察条带数量。
步骤3：荧光定量PCR反应
使用检测试剂盒中的荧光定量PCR套装，其中，含有下列引物对和荧光探针对：
有义引物1：5’-AAAGCTGCGTGA-3’(SEQ ID NO：3)
反义引物1：5’-TGAAGGAGAAGGTG-3’(SEQ ID NO：4)
有义引物2：5’-AGAGCATCATCTGCGGCAT-3’(SEQ ID NO：5)
反义引物2：5’-GGCGGCCACTGAGGG-3’(SEQ ID NO：6)
有义引物3：5’-GAGGCAATAGGTTTTGAGGG-3’(SEQ ID NO：7)
反义引物3：5’-GGACCCTGGAGGCTGAA-3’(SEQ ID NO：8)
带VIC荧光基团探针1：5’-ATCGgCTCCC-3’(SEQ ID NO：9)
带FAM荧光基团探针1：5’-TCGaCTCCCGC-3’(SEQ ID NO：10)
带VIC荧光基团探针2：5’-ACGTCcGTGGCC-3’(SEQ ID NO：11)
带FAM荧光基团探针2：5’-ACGTCtGTGGCCT-3’(SEQ ID NO：12)
带VIC荧光基团探针3：5’-CATGaGGACGG-3’(SEQ ID NO：13)
带FAM荧光基团探针3：5’-CATGgGGACG-3’(SEQ ID NO：14)
有义引物1，反义引物1、带VIC荧光基团探针1、带FAM荧光基团探针1特异地针对检测MTHFR基因上rs1801133号SNP位点多态性；
有义引物2，反义引物2、带VIC荧光基团探针2、带FAM荧光基团探针2特异地针对检测GNB3基因上rs5443号SNP位点多态性；
有义引物3，反义引物3、带VIC荧光基团探针3、带FAM荧光基团探针3特异地针对检测TNF-α基因上rs1800629号SNP位点多态性；
3个SNP位点分别进行3次独立的荧光定量PCR反应，每个反应的体系为总体积10μl，包含浓度为20ng/μl的DNA模板2μl、1μl 10X荧光定量PCR反应缓冲液、0.1μl 25mM dNTP混合液、0.6μl 25mM MgCl2溶液、0.025μl(5units/μl)Taq DNA聚合酶、20μM的有义引物和反义引物各0.225μl、10μM的带VIC荧光探针和带FAM荧光探针各0.25μl，去离子水5.325μl。
在ABI9700型PCR扩增仪上进行反应，反应条件为50℃、2分钟，95℃、10分钟，进行60个循环的95℃、30秒，60℃、1分钟。反应结束后在ABI7900型荧光定量PCR仪上读取样品荧光量。
步骤4：基因型分析
熟悉电泳检测技术的本领域技术人员能够通过辨识电泳图上DNA条带的数量来确定所检测的SNP位点的基因型。
熟悉荧光定量PCR技术的本领域技术人员能够通过辨识荧光定量PCR仪上显示的最终样品荧光量，根据不同序列探针VIC和FAM荧光信号的强弱即可确定所检测的SNP位点的基因型。
实施例2.对人们进行个体围产期疾病遗传易感风险检测的服务
步骤1：DNA提取
由医院检验科医师指导被检者使用口腔采样拭进行口腔上皮细胞取样，采用硅胶吸附法进行口腔上皮细胞的DNA抽提。
步骤2：基因分型检测
使用本发明提供的试剂盒，对被检测者基因组DNA的ACE基因上rs4646994号I/D位点进行电泳检测，对MTHFR基因上rs1801133号SNP位点、GNB3基因上rs5443号SNP位点、TNF-α基因上rs1800629号SNP位点进行荧光定量PCR检测，确定这4个位点的基因型。
步骤3：个体围产期疾病遗传易感风险的分析
通过对被检测者SNP基因型的分析，出具个体围产期疾病遗传易感风险的分析报告单。报告中详细说明了被检测者围产期疾病遗传易感风险的高低，并由医师向被检者详细说明和解读个体围产期疾病遗传易感风险分析报告单。
序列表
<110>上海主健生物工程有限公司
<120>一种检测围产期疾病遗传易感风险的试剂盒
<160>14
<210>1
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>1
CTGGAGACCA CTCCCATCCT TTCT 24
<210>2
<211>25
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>2
GATGTGGCCA TCACATTCGT CAGAT 25
<210>3
<211>12
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>3
AAAGCTGCGT GA 12
<210>4
<211>14
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>4
TGAAGGAGAA GGTG 14
<210>5
<211>19
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>5
AGAGCATCAT CTGCGGCAT 19
<210>6
<211>15
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>6
GGCGGCCACT GAGGG 15
<210>7
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>7
GAGGCAATAG GTTTTGAGGG 20
<210>8
<211>17
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>8
GGACCCTGGA GGCTGAA 17
<210>9
<211>10
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>探针
<400>9
ATCGgCTCCC 10
<210>10
<211>11
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>探针
<400>10
TCGaCTCCCG C 11
<210>11
<211>12
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>探针
<400>11
ACGTCcGTGG CC 12
<210>12
<211>13
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>探针
<400>12
ACGTCtGTGG CCT 13
<210>13
<211>11
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>探针
<400>13
CATGaGGACG G 11
<210>14
<211>10
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>探针
<400>14
CATGgGGACG 10
Claims (8)
1. 一种检测围产期疾病遗传易感风险的试剂盒，其特征在于：包括检测血管紧张素转换酶基因(ACE)上rs4646994号I/D多态性基因型的电泳检测引物对、检测5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR)上rs1801133号SNP位点、G蛋白3亚单位基因基因(GNB3)上rs5443号SNP位点、肿瘤坏死因子基因(TNF-α)上rs1800629号SNP位点的特异性引物对及特异性荧光探针对、Taq酶、dNTP混合液、MgCl2溶液、荧光定量PCR反应缓冲液、PCR反应缓冲液、去离子水等。
2. 根据权利要求1所述的试剂盒，其特征在于：所述的电泳检测引物对是指针对ACE基因上rs4646994号I/D而设计，能通过电泳技术特异性扩增检测出这个位点基因型的电泳检测引物对。
3. 根据权利要求1所述的试剂盒，其特征在于：所述的特异性引物对是指针对MTHFR基因上rs1801133号SNP位点、GNB3基因上rs5443号SNP位点、TNF-α基因上rs1800629号SNP位点这3个SNP位点，能特异性扩增出包含这3个SNP位点的DNA片段的引物对。
4. 根据权利要求1所述的试剂盒，其特征在于：所述的特异性荧光探针对是指针对MTHFR基因上rs1801133号SNP位点、GNB3基因上rs5443号SNP位点、TNF-α基因上rs1800629号SNP位点这3个SNP位点而设计，能通过荧光定量PCR技术特异性检测出这3个SNP位点基因型的Taqman探针对。
5. 根据权利要求1所述的试剂盒，其特征在于：所含的电泳检测引物对选自具有SEQ ID NO：1和2所示序列的引物对。
6. 根据权利要求1所述的试剂盒，其特征在于：所含的特异性引物对选自具有SEQ ID NO：3和4、5和6、7和8所示序列的引物对。
7. 根据权利要求1所述的试剂盒，其特征在于：所含的特异性荧光探针选自具有SEQ ID NO：9和10、11和12、13和14所示序列的Taqman探针对。
8. 根据权利要求1所述的试剂盒，其特征在于试剂盒的组分和含量包括：
1)荧光定量PCR反应套装：10X荧光定量PCR反应缓冲液3μl，25mM dNTP混合液0.3μl，25mM MgCl2溶液1.8μl，5units/μl Taq DNA聚合酶0.75μl，20μM特异性引物对每条引物各0.225μl，10μM特异性荧光探针对每条探针各0.25μl，去离子水15.975μl。
2)PCR反应套装：10X PCR反应缓冲液2.5μl，25mM dNTP混合液0.2μl，25mM MgCl2溶液1.5μl，5units/μl Taq DNA聚合酶0.125μl，20μM特异性引物对每条引物各0.25μl，去离子水19.175μl。
本试剂盒供一人份检测应用，试剂盒的保存温度为-20℃。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| CNA2007100371730A CN101240323A (zh) | 2007-02-06 | 2007-02-06 | 一种检测围产期疾病遗传易感风险的试剂盒 |
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| CN105779595A (zh) * | 2016-03-24 | 2016-07-20 | 古洁若 | 一组snp位点检测黄嘌呤氧化酶过敏预警的方法及试剂盒 |
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2007
- 2007-02-06 CN CNA2007100371730A patent/CN101240323A/zh active Pending
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| PB01 | Publication | ||
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Owner name: HAINAN ZHUJIAN BIOLOGY MEDICINE SCIENCE AND TECHNO Free format text: FORMER OWNER: SHANGHAI ZHUJIAN BIOLOGICAL ENGINEERING CO., LTD. Effective date: 20091120 |
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Effective date of registration: 20091120 Address after: Room 38, No. 1006 Datong Road, Hainan, Haikou Applicant after: Hainan Zhujian Biotechnology Co., Ltd. Address before: Floor 2, building 335, No. 6, National Road, Shanghai Applicant before: Shanghai Zhujian Bioengineering Co., Ltd. |
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Addressee: Zhang Cunli Document name: Notification of Passing Examination on Formalities |
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| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Zhang Cunli Document name: Notification that Application Deemed to be Withdrawn |
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
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Open date: 20080813 |