CN101237862B - 包含一氧化氮供体和二硫戊环的组合物及其在制备性功能改善的药物中的用途 - Google Patents
包含一氧化氮供体和二硫戊环的组合物及其在制备性功能改善的药物中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种固体组合物，其包括一种改善一氧化氮的可得性的物质，如一氧化氮供体或其生物合成的一氧化氮前驱物或一种直接或间接一氧化氮增效剂，其中精胺酸为优选的化合物，且与二硫戊环结合，其中二硫戊环以α-硫辛酸为优选的化合物，并且此组合物可用来改善性功能。根据本发明的组合物包括一氧化氮供体或其前驱物以成份的摩尔量为基准为过量。此组合物也适合改善性功能。本发明特别是关于二硫戊环结合一氧化氮供体或其前驱物的使用方法，以作为性功能障碍的药物治疗。
Description
技术领域
本发明涉及固体组合物，其包括一种改善一氧化氮的可得性的物质，如一氧化氮供体或其生物合成的一氧化氮前驱物或一种直接或间接一氧化氮增效剂，其中精胺酸为优选的化合物，且与二硫戊环结合，其中二硫戊环以α-硫辛酸为优选的化合物，并且此组合物可用来改善性功能。根据本发明，组合物包括一氧化氮供体或其前驱物以成份的摩尔量为基准为过量。此组合物也适合改善性功能。本发明特别是关于二硫戊环结合一氧化氮供体或其前驱物的使用方法，以作为性功能障碍的药物治疗。
背景技术
性功能为成年人生活中的重要生物与社交因子。其可帮助伴侣关系品质的提升以及为达成个体生殖目标所不可或缺。其可补偿外界的冲击与压力。因此良好而正面的熟练的性功能对其他器官的功能具有一正回馈作用且一般可改善健康。大多数人察觉到良好的性生活对正面的生活品质而言为一关键因子。
性健康与性功能在许多方面会被减弱。其可为缺少***或器官性功能的受损。男性与女性通常遭受到不同的问题。然而，目前可得的治疗或改善方法大多仅限于支持男性***功能障碍(erectile dysfunction，ED)。
由于***为精确连续事件的结果，所以当任何这些事件被中断时，***功能障碍就可能发生。这些连续事件包括于脑中的神经冲动、脊柱(spinal column)、***周围区域、肌肉中的反应以及在***海绵体(corpora cavernosa)中与附近的纤维组织、 静脉与动脉。
对于神经、动脉、平滑肌与纤维组织的损伤通常为疾病所造成的结果，其大都会导致***功能障碍。疾病，如糖尿病、肾脏病、慢性酒精中毒(chronic alcoholism)、多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、血管疾病与神经疾病对生理上的***功能障碍负有责任。在具有糖尿病的男性中有35-50％经历***功能障碍。
手术(特别是因癌症的根治性***摘除手术与膀胱手术)会伤害***附近的神经与动脉而导致***功能障碍。对***、脊柱、***、膀胱与骨盆的损伤会导致***功能障是因为伤害到***海绵体的神经、平滑肌、动脉与纤维组织。
此外，许多一般的药物，如血压药、抗组织胺(antihistamines)、抗忧有剂(antidepressants)、食欲抑制剂(appetite suppressants)与西咪替丁(cimetidine)(一种治疗溃疡药物)可引起***功能障碍的副作用。
专家相信心理因素如压力、焦虑、内疚、沮丧、低自我认同与对性行为失败的恐惧也会引起***功能障碍。具有由生理问题所引起的***功能障碍的男性也会频繁地经历与心理原因(压力、焦虑、内疚、沮丧)相同的情形。
其它可能的原因为吸烟，其会影响于静脉与动脉中的血流与造成荷尔蒙的异常，如缺乏***(testosterone)。
***功能障碍为通过运用国际标准***功能指数(International Index of Erectile Function，IIEF)的临床评估。等级包括与***功能相关的五个项目，分数自从未(never)(1分)至总是(always)(5分)。21-25分代表无***功能障碍，16-20代表具轻微***功能障碍，11-15分代表具中度***功能障碍，以及5-10分代表具严重***功能障碍。
女性性功能可通过女性性功能指数(Index of F emale SexualFunction，IFSF)来评估，其为九个项目的自我评估问卷。相较于国际标准***功能指数，女性性功能指数在性功能评估方面为更有充分理解力。评估参数为在***期间的不适、***的干燥程度、试图***的次数、***的频率与程度、性生活与关系的满意程度、***感觉的程度与性高潮的品质。
现行治疗***功能障碍的著名方式为使用磷酸二酯酶抑制剂第5型(phospho diesterase inhibitor，PDE5-I)，如西非那丁(Silfenadil)、伐地那非(Vardenadil)或他达那非(Tadalafil)。由于作用机制，磷酸二酯酶抑制剂第5型不能诱发***，更确切而言它们是改善***。然而磷酸二酯酶抑制剂第5型只能作用于性兴奋发生时，它们无法诱发性兴奋。由于作用模式，磷酸二酯酶抑制剂第5型无法在具有心脏或血管疾病的情况下使用。特别是当其与硝酸盐药物(nitrate medication)一起服用时可导致死亡的副作用。它们也不能与性刺激剂(sexual stimulation)如一氧化氮供体(例如烷基硝酸(alkylnitrates)与亚硝酸盐(-nitrites))一起服用。
其它药物如多巴胺促动剂(apomorphine)与育亨宾(yohimbine)具有不同作用模式但也有相似的限制。***素E1(Prostaglandin E1)(Alprostadil)为一局部药物，其必须注射入***内且可诱发***。然而此种治疗对患者而言一点也不方便。
前述药物可帮助改善或诱发***。而这些药物中没有一个能改善性功能的其它症候或症状，特别是缺乏***或早泄(premature ejaculation)且其对女性也不具帮助。甚至对心理性***功能障碍也不具帮助。在近十年间，α-硫辛酸(α-lipoic acid)为医学、营养学与药学所熟知。所使用的α-硫辛酸可为消旋混 合物(racemic mixture)、镜像异构物(enantiomer)之一、或镜像异构物的混合(DE 4035442A1)。α-硫辛酸也可被化学性修饰(例如减少双硫醇(dithiol)、硫辛酰胺(liponamide)与其衍生物如US6,387,945B2所述、β-硫辛酸、甲基硫辛酸(methyllipoic acid)、双和四硫辛酸(bis-and tetratnorlipoic acid)、硫代磺酸盐(thiosulfonates)、亚磺酰基砜(silfinyl sulfones)、二砜、磺酸(sulfonic acid)与其它衍生物如EP 089126 A1所述、酯类(ester-)连结至甘油(glycerine)、酯类与酰胺(amides)以及一般盐类等)。也有人提出使用其盐类与代谢产物。具有-0.325伏特的氧化还原电位的二硫戊环(dithiolane)基的氧化还原位为所有这些化学修饰中的有效部分。因此，二硫戊环的部分还原了所有细胞内氧化还原***，且可通过NADH-与NADPH氧化还原等价物(redox equivalent)来酵素化或非酵素化再利用。二硫戊环部分的分子衍生物在药效(pharmacodynamically)上都依据此基础机制。然而，化学衍生化(derivatisation)影响氧化还原再利用的代谢、分布与周转率。
制剂包括药片、胶囊、注射安瓿(ampoule for infusion)、立即可使用的注射剂与经皮肤(transdermal)、皮下(subcutaneous)与直肠施用的制剂，以及吸入剂(inhalation)的配方，可单独使用或与前述搭配使用。先前技术已叙述了快速释放、控制性释放与缓效释放的配方。根据文献，此化合物已建议使用于多种状态与疾病，例如糖尿病多发性神经病变(diabeticpolyneuropathy)、肝病、蕈类中毒(mushroom poisoning)、重金属中毒(heavy metal intoxication)、放射病(radiation disease)、糖尿病、高血脂症(hyperlipidaemia)、皮肤疾病(skin disorders)、偏头痛(migraine)等。也在阿滋海默症(Alzheimer′s disease)中与乙酰胆碱酯酶(acetylcholineaterase)结合使用，且也建议使用于 其它情况。
化合物精胺酸是使用于短暂性疲劳(transient fatigue)的情况，且也在长期服用后可用来将低密度胆固醇正常化。更进一步而言，其可使用于***功能障碍，因为其为一氧化氮合成的前驱物。一氧化氮被假定为可改善***流通(penile circulation)且因此改善***张力(erectile tension)。然而此种假设尚未于临床证实。但仍有人提出结合一氧化氮供体化合物或一氧化氮竞争化合物(agonistic compound)如精胺酸与磷酸二酯酶抑制剂第5型来治疗***功能障碍。
一氧化氮为血管松弛剂调节物之一，也是所谓的内皮舒张因子(endothelial derived relaxing factor)。如一非常平常的假设，所有抗氧化剂，如二硫戊环，例如α-硫辛酸被认为对一氧化氮的有益性具有正面的影响。在实验试管中，一具反应性的氧物质，超氧化离子(superoxide anion)与一氧化氮反应形成氧化亚硝酸盐(peroxynitrite)(Du et al.)。一抗氧化剂如α-硫辛酸清除自由氧游离基且因此可增加一氧化氮的生物利用率(bioavailability)。然而根据其它细胞测试***的数据，此潜在地增加一氧化氮的提议的机制已被反驳。Liang与Akaike报导在肝细胞(hepatocytes)中α-硫辛酸会抑制一氧化氮合成，通过包括α-硫辛酸的硫醇类减少细胞激素(cytokine)诱导的一氧化氮的形成(Tabatabaie et al.)与由促发炎(proinflammatory)刺激引起的一氧化氮的产生(Guo et al.)。总之，显示包括α-硫辛酸的硫醇类减少了一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase，NO S)的活性。α-硫辛酸的衍生物已被用来当作一氧化氮合成酶抑制剂(US6,605,637；US 2004/00190084 A1)。此外，由于相同趋势的药学作用，一氧化氮合成酶与一氧化氮合成的其它抑制剂如硝基-精胺酸(nitro-arginine)已与包括α-硫辛酸的硫醇类结合(WO 03/028714A2；WO 00/59448)。
由以上可知，并无理论基础可说明α-硫辛酸与二硫戊环对一氧化氮的生物利用率的生物体内刺激作用。相对的，抑制作用为本技术领域中的现状。因此，迄今没有一起应用精胺酸与α-硫辛酸或两者的组合物以改善***功能障碍情况报导的存在，且无实验结果显示两成份对一氧化氮的生物利用率产生附加或协同作用。唯一在***功能障碍的情况中将两化合物结合的提议为通过抗氧化剂减少精胺酸的副作用(产生自由氧游离基)且同时运用肉碱(carnitine)与辅酶Q10(WO 03/032751)。
特别是在文献中并没有提到将精胺酸与α-硫辛酸一起应用以改善一般性功能，包括不需依赖一氧化氮的功能。相对而言，包括α-硫辛酸的抗氧化剂复方只用来清除由于精胺酸补充所出现的氧自由游离基，如WO 03/028714所述，其具有避免精胺酸依赖的高作用，如肺毒性(pulmonary toxicity)。
WO 03/032751A1叙述使用肉碱与氯化锌的盐类加上依照1-3g、80-100mg与20-50g的比例的精胺酸、辅酶Q10与α-硫辛酸的固体于性功能失调(***移动与***功能障碍)的男性。加入Q10与α-硫辛酸以降低精胺酸的副作用(产生自由游离基)，其并无改善或增加药效学作用。
在EP 1 273 295中已叙述具有α-硫辛酸与精胺酸的臭氧化油(ozonized oil)结合物具有最大量25％重量的精胺酸。EP 947194 B1叙述具有α-硫辛酸的精胺酸混合物，两者形成一盐类。α-硫辛酸与碱性胺基酸两者间形成盐类以作为注射或注入用的液体组合物也已在DE 3840076 A1中被叙述。一些专利文件，如US
5,281,722从消旋混合物(racemic mixture)分离出α-硫辛酸的镜像异构物。也只提R(+)-α-硫辛酸与精胺酸的固体盐类为等摩尔(eq uimolar)比例。DE 4317646公开具有碱性化合物的α-硫辛酸 混合物，其包括精胺酸，然而，在此组合物中，α-硫辛酸为过量。
这些组合物中没有一个适合应用于性功能障碍的情况，因为这些组合物的成份中都无合适的含量与需要的比例。若根据前面的叙述方法来配制，如预期的使用方式所需的组合物的制剂也无法实施。这些组合物不适合口服液体吸收。
总之，目前仍没有为了在男性与女性两者中改善其性功能或治疗其性功能障碍的良好而无严重副作用的治疗方法。因此，急需一种可运用的组合物而不具任何严重的副作用，此组合物甚至当作一种饮食补充品，以改善男性与女性的性功能，此组合物也可作为一种对于治疗性功能障碍的有效药物。优选的为此组合物适合任何简单的施用，更优选的为经由口服，或甚至更优选的为以具有令人喜欢的口味的液体来吸收。因此，可得到患者的喜爱，也适合年老患者。特别是对于通常需要更进一步药物治疗的群体，如上述的为改善性功能的药物治疗(如磷酸二酯酶抑制剂)应避免令人不快的可能的两种或多种药物交互作用。
发明内容
令人惊讶的是，所有上述问题都可通过使用一组合物包括一氧化氮供体或其前驱物(精胺酸为其优选的化合物)结合二硫戊环(α-硫辛酸为其优选的化合物)来改善性功能。根据本发明，组合物包括一氧化氮供体或其前驱物，其中对二硫戊环的摩尔比例而言一氧化氮供体或其前驱物为过量。在一实施例中，精胺酸的含量基于摩尔基准超出α-硫辛酸2.1-40倍，优选为4-20倍。此组合物也适合有效治疗性功能障碍的症候或症状。
具体实施方式
根据一实施例，本发明与使用二硫戊环结合一氧化氮供体或其前驱物为治疗性功能障碍的药物治疗制剂相关。
一氧化氮供体或其前驱物或其激化物(agonist)的例子为内皮素(endothlin)、细胞激素(cytokines)、血管扩张素(bradykinin)、钙网蛋白(calreticulin)、吡沙可啶(bisacodyl)、酚酞(phenolphthalein)、有机硝酸盐与亚硝酸盐包括挥发性硝酸烷基酯(alkylnitrate)制剂等。也使用α-肾上腺素能阻断剂(α-adrenergic blocker)，如酚妥拉明(phentolamine)、罂粟碱(papaverine)与***素。一种优选的化合物为精胺酸。在本发明中适合的二硫戊环化合物，例如α-硫辛酸、β-硫辛酸、二氢硫辛酸(dihydrolipoic acid)、硫辛酰胺、双和四硫辛酸、甲基硫辛酸、7，8-二硫代庚酸、7，8-二硫代壬酸等(参见US 6,387,945B2与EP 089126 A1)，而α-硫辛酸为谷胱甘肽(glutathione)优选的前驱物、前药(prodrug)与功能性激化物，且可用于此目的。
根据本发明的此组合物的两成份为精胺酸与α-硫辛酸，除此之外，不可缺的为一氧化氮供体或其前驱物(此处为精胺酸)以二硫戊环α-硫辛酸的摩尔量为基准为过量，在此组合物中优选的化合物含量范围为200mg-15g的精胺酸与25mg-1.2g的α-硫辛酸。优选的含量为500mg-10g的精胺酸与55-800mg的α-硫辛酸，更优选的含量为3.5-5g的精胺酸与100-600mg的α-硫辛酸。
对于单独的制剂而言，两种化合物的总吸收可根据各别的需求来调整各别的比例，而各别的需求为考虑到药物动力(pharmacokinetic)与药效的不同、患者的情况以及个体的共药物治疗(co-medication)与共营养物(co-nutrition)。
一般而言，根据本发明组合物至少包括一氧化氮供体或其前驱物(一氧化氮诱导物)与二硫戊环。优选的为，一氧化氮 供体为天然胺基酸精胺酸，其为一氧化氮合成的前驱物，且二硫戊环为天然共因子(cofactor)α-硫辛酸。更优选的为使用生物学上“L-型”精胺酸与生物学上R(+)镜像异构物的α-硫辛酸。根据本发明使用方式，两种化合物包括“一氧化氮供体或其前驱物”与“二硫戊环”可出现于分离的组合物，只要两种物质的结合出现对于改善性功能的吸收。根据本发明的新使用方法，从分离的组合物吸收有利于各别成份视个体的实际需求作单独的剂量调整。
根据优选的实施例，本发明的组合物为口服施用。一优选的剂量用法(dose regimen)为一天一次，但将一日的剂量分成多次服用也有帮助。
一般而言，必须加入药学上可接受的有机或无机盐类，由于在此组合物中二硫戊环的含量低于一氧化氮供体或其前驱物，特别是精胺酸。此种盐类特别需要液体配方，因为精胺酸与α-硫辛酸两者的溶解度非常小。为了达到活性成份(activepartner)所需的浓度必须使用盐类配方，特别是在液体配方中。然而若需要完全且可再现的肠溶(intestinal dissolution)，固体口服配方也需盐类配方。优选的为对于过剩的精胺酸使用有机酸当作盐类，例如一般的天门冬胺酸(aspartic acid)、谷胺酸(glutamic acid)、丙酮酸(pyruvate)、苯甲酸(benzoic acid)、乳酸(lactic acid)、柠檬酸(citric acid)、丙二酸(malonic acid)或聚阴离子(polyanion)或羧酸(carboxylic acid)。优选的为对过剩的精胺酸所需的额外的盐类可为一酸强于α-硫辛酸(pKa 5.3)，例如抗坏血酸(ascorbic acid)、丙二酸、柠檬酸与其它。此对于液体组合物有益处，如较易达到在液体中的活性化合物所要求的高浓度。α-硫辛酸极差的口味通常使其无法自液体配方以口服吸收，然而加入提议的组合物的话，液体组合物的口服施用就变 成可能。此也对固体组合物有益处，若活性盐类的溶解度在消化后提升，优选的为适合口服吸收。组合物具有稍微超过补偿过剩精胺酸的碱性所需的额外盐类，对于口味的提升有益。然而对安定性而言，具有较高含量硫辛酸的组合物(如100mg或更多)，优选的搭配以轻微过剩的碱性组成。通过精胺酸或甚至优选的为一额外的碱性成份可达到此过剩，而额外的碱性成份优选的为具有较高的pKb，如乙醇胺(ethanolamine)或氨基丁三醇(tromethamine)或有机碱性化合物。
可使用一固体基质或胶质分散胶体多离子性基质(colloid-dispersegel polyionic matrix)作为固体形式分散。或者一基质如胶质分散溶胶(colloid-disperse sol)适合为一液体形式。根据本发明，组合物为在一释放状态下。本领域熟练技术人员会选择已知相关的药学上实施适合的赋形剂(excipient)来达到标准化剂量形式(standardized dosage form)。
除了本发明所讨论的两种成份外，本发明更可包括适合的化合物，如维生素与矿物质、代谢中间产物(metabolicinterme diates)、碳水化合物、脂质、脂肪酸、酒精、胺基酸与肽用以制药或药学或营养所使用，或可加入用以改善口味或气味的化合物。
对于固体口服剂量形式，单剂量的总重在容易吞咽的范围内。此可导致一次或整天多单位的吸收。在口服液(liquid tonics)或泡腾(effervescent)组合物溶解下，以单一剂量可轻易达到整日的吸收。固体在吞咽前适合变成液体且优选为快速在口中崩解。
通过增加增甜剂(sweetener)、香料(flavor)与着色剂(colorant)可促进液体形式的消耗。优选的为一剂量表现在一单位中。更优选为两化合物(一氧化氮供体与二硫戊环)以一固定的比例表现在一剂量单位中。预包装可允许在销售处为一单 独剂量组合物。一种液体组合物的例子可包括10g R(+)-α-硫辛酸为二硫戊环化合物，300g精胺酸为一氧化氮供体化合物，199.5g天门冬胺酸为额外的阴离子盐类。化合物可溶解在具有2％蔗糖一起搅拌的情况下，在水/乙醇为95/5(w/w)且总体积为5L的混合物中，经过灭菌注入孔径0.2μm的滤膜过滤。在无菌情况下以50ml填入饮用安瓿(drinking ampoule)。
通过离子键以外的化学键在本发明组合物中的两种化合物可能化学性键结在一起。为了此目的，两活性成份(active partner)可通过功能性间隔连接(functional spacer)，其通过两成份的化学活性部分(active moieties)来结合两者，例如通过酰胺键(amide bond)、酯键(ester bond)、硫酯键(thioester bond)或醚键。
本发明也提供制药或营养物包装，包括一或多个根据本发明的各别的剂量形式。包装可与管理与反应制药、生物或营养产品的制造、分配、推销、保存或使用的政府或大众行政机构的用药须知结合。包装也可包含一用药须知，其显示包装的内容物与组合物、剂量与吸收情况与实施的稳定度与方法以及使用目的。用药须知可加在印刷物上或可印于包装材料上。
根据本发明的化合物，为首次使用天然化合物来改善***功能并在最多的案例中使其功能正常化。如果发生***障碍的话，组合物的一氧化氮与二硫戊环在建议的含量与比例下为有效，其中很至高剂量单一的精胺酸或α-硫辛酸也无法提供治疗效果(treatment effect)。因此建议结合于***功能障碍的效果可被视为协同作用(synergistic)且无法归因于因硫醇类的精胺酸依赖副作用的降低。最令人惊讶的是，所获得的效果不只限于生理***功能障碍，也更包括诊断为心理***功能障碍与***功能障碍以外的性功能障碍的症候与症状，如减少或缺乏***、贫乏或缺乏对于体验性高潮的能力、减少或缺乏分泌物、减低 或缺乏******与应激性(excitability)以及减少***或***充血。很明显地，已知精胺酸对于性功能的影响的贡献是基于一氧化氮代谢。因此，任何潜在的合并作用应只限于生理***功能障碍。令人惊讶的是，如上述，一氧化氮供体与二硫戊环的结合的效果不限于一氧化氮相关的药理学。此结果克服了于本技术领域中的偏见。虽然本发明不限于此种假定，然而此根据本发明组合物的交互作用，必须部分依赖一氧化氮代谢效果。此种假定是通过观察到除了***功能，一般的性功能的改善所支持，其中性功能包括男性与女性两者的***。虽然还并未完全了解所获得的组合物的临床效果的机制，但正面效果出现为根据两化合物上述比例，其优选的为精胺酸与α-硫辛酸，而精胺酸为过剩。
需注意的是，根据本发明的组合物可有效治疗使用磷酸二酯酶抑制剂第5型治疗而失败的***功能障碍的案例。
特别是发明关于：
一组合物包括一氧化氮供体或其前驱物以及二硫戊环，其中该一氧化氮供体或其前驱物为过量，以摩尔比例为基准。
如前述的组合物，其中一氧化氮供体或其前驱物为精胺酸，而二硫戊环为α-硫辛酸衍生物。
如前述的组合物，其中α-硫辛酸衍生物为α-硫辛酸。
如前述的组合物，其中更加入另外的酸，酸优选为药学上可接受的，如天门冬胺酸、谷胺酸、丙酮酸、乳酸、苯甲酸、丙二酸、柠檬酸、抗坏血酸与其它。
如前述的组合物，其中使用的α-硫辛酸和/或精胺酸的化学衍生物如盐类、酯类、酰胺类与其它化学衍生物，其中衍生物通过化学键直接和/或间接结合一部份来形成。
如前述的组合物，使用如一药物、医疗食品、食物补充品、 营养食品或食物。
如前述的组合物为一液体形式，除了α-硫辛酸之外包括额外的阴离子盐作为一氧化氮或其前驱物的相对离子，一氧化氮或其前驱物优选的为精胺酸。
如前述的组合物为一固体，除了α-硫辛酸之外包括额外的阴离子盐作为一氧化氮或其前驱物的相对离子，一氧化氮或其前驱物优选的为精胺酸。
一包装剂量形式，包括如前述的组合物处于固体或液体形式。
一包装剂量形式，包括两分离的剂量单位，其中若一起吸收，则如此处所述的组合物的吸收。在其中之一单位中可加入额外的盐类。
如此处所述的组合物的使用方法为改善性功能。
如此处所述的组合物的使用方法为改善男性性功能。
如此处所述的组合物的使用方法为改善女性性功能。
如此处所述的组合物的使用方法，其中性功能障碍为***功能障碍。
如此处所述的组合物的使用方法，其中性功能障碍为心理***功能障碍。
如此处所述组合物的使用方法，其中性功能障碍为生理***功能障碍。
如此处所述组合物的使用方法，其中性功能障碍为男性的***丧失。
如此处所述组合物的使用方法，其中性功能障碍为女性的***丧失。
如此处所述组合物的使用方法，其中性功能障碍为基于生理因素。
如此处所述组合物的使用方法，其中性功能障碍为基于心理因素。
如此处所述组合物的使用方法，其中性功能障碍为性冷感、无法达到性高潮、早泄、令人不满意的低持久度***、分泌物缺乏、***的***或兴奋的减低或缺乏以及***或***充血的减少。
如此处所述组合物的使用方法，为对于性功能障碍的治疗的药物治疗准备。
对于上述治疗的使用，其中性功能障碍为***功能障碍。
对于上述治疗的使用，其中性功能障碍为男性和/或女性丧失***。
对于上述治疗的使用，其中性功能障碍为基于生理因素。
对于上述治疗的使用，其中性功能障碍为性冷感。
对于上述治疗的使用，其中性冷感导致难以达到性高潮。
对于上述治疗的使用，其中性功能障碍为基于心理因素。
对于上述治疗的使用为用于男性。
对于上述治疗的使用为用于女性。
对于上述治疗的使用，其中性功能障碍为早泄所导致令人不满意的低持久度***。
如上述的使用，其中α-硫辛酸与精胺酸或相关化合物为在一固体或液体形式以口服或非口服服用。
如上述的使用，其中使用的α-硫辛酸为镜像异构物R(+)或S(-)，或为镜像异构物的混合物，包括消旋混合物。
如上述的使用，其中使用的精胺酸为L-或D-同分异构物或两者的混合。
如上述的使用，可减低对于***功能障碍的基础治疗的药物治疗剂量。基础药物治疗可为磷酸二酯酶抑制剂第5型、血流 增进剂(blood flow enhancer)、***促进剂、荷尔蒙取代治疗。
如此处所述组合物的使用，对于治疗性功能障碍的药物治疗的准备，当同时减少对于治疗***功能障碍的药物治疗的剂量以避免有害的副作用在基础药物治疗时发生。
如此处所述组合物或两成份一起的使用，还有烷硝酸(alkylnitrates)的基础吸收，如挥发性烷硝酸或其它性刺激剂。
实施例
制药实施例：
下列实施例1-4显示本发明典型的组合物。当制备组合物时，直接溶解硫辛酸或精胺酸的盐取代自由的酸或碱具有优点，特别是对天然形式的例子。精胺酸过剩的比例提供稳定且可接受的口味。水必须优先在10℃灭菌与将其中的气体去除。抗氧化剂如抗坏血酸对于改善稳定度有帮助且改善口味。杂味(off-flavour)帮助掩盖剩余微量的不佳气味。合成或天然的复合碳水化合物帮助防止不好的口味。
下列实施例只为特定实施例，并不用以限制本发明。
实施例1
| α-硫辛酸胆碱(α-lipoic acid choline) | 1.58g |
| L-精胺酸 | 25g |
β-环糊精(Cavamax |
16.5g |
| 抗坏血酸 | 1g |
| 朗姆酒香精(rum aroma) | 100μl |
| 柠檬酸 | 加至pH6.8 |
| 水 | 加至1000ml |
| 二氧化碳 | 加至饱和1.2bar |
包装于聚乙烯对苯二甲酸酯瓶200ml且保存于4℃。
实施例2
| R(+-)α-硫辛酸氨基丁三醇(R(+-)α- 1ipoic acid tromethamine) | 3.18g |
| L-精胺酸 | 12.5g |
β-环式糊精(Cavamax |
33.5g |
| 抗坏血酸 | 1g |
| 香草香精(vacilla aroma) | 200μl |
| 柠檬酸 | 加至pH7.8 |
| 水 | 加至1000ml |
包装于聚乙烯对苯二甲酸酯瓶200ml且保存于4℃。
实施例3
| α-硫辛酸 | 1g |
| 胆碱 | 0.58g |
| L-精胺酸 | 25g |
| 灭菌蜂蜜 | 50g |
| 抗坏血酸 | 1g |
| 柠檬酸 | 加至pH7.8 |
| 水 | 加至1000ml |
包装于聚乙烯对苯二甲酸酯瓶200ml且保存于4℃。
实施例4
| α-硫辛酸精胺酸 | 3.7g |
| L-精胺酸 | 12.5g |
β-环式糊精(Cavamax |
16.5g |
| 木莓香精(raspberry aroma) | 300μg |
| 柠檬酸 | 23g |
| 碳酸氢钠(NaHCO3) | 10g |
[0094] 包装于5袋或压制成5发泡碇。
临床实施例
案例1
一37岁男性遭受3个月的***恶化(***张力减低)与轻微***减低。他的国际标准***功能指数测验分数为9分。所有生化参数与荷尔蒙为在正常值范围内。***血管的杜普勒超音波(doppler sonography)为正常。以西非那丁(Silfenadil)挑战试验(challenge test)为正反应，因此排除器官病变的***功能障碍。服用西非那丁引起严重脸部变红，患者产生不舒适感。在试验之后诊断为心理***功能障碍。口服600mg的α-硫辛酸无法改变国际标准***功能指数的分数。在***前30分钟口服5g的精胺酸与600mg的α-硫辛酸。治疗后***正常。国际标准***功能指数的分数从9分改善为21分。
案例2
一21岁男性具有约一星期的***不足。此男性自18岁开始性生活，具有规律的***每周两次。3个月前，他改变***。他与新伴侣的第一次***表现过度兴奋。自那时起***恶化，在国际标准***功能指数的分数为8分。生化与荷尔蒙值为在正常值范围内。诊断为心里***功能障碍与失败预期症候群(failure expectation syndrome)。口服4g的精胺酸无法改变国际标准***功能指数的分数。在***前30分钟一起口服1g的精胺酸与600mg的α-硫辛酸也无法产生任何改善。在更改为4g的精胺酸与300mg的α-硫辛酸后，***改善。国际标准***功能指数的分数从8分改善为12分。在这期间，患者改为长期每天服用1g的精胺酸加上100mg的α-硫辛酸。偶而他会依需求于***前服用4g的精胺酸加上300mg的α-硫辛酸。
案例3
一35岁男性具有7年的***恶化。只可能在特定的位置***。此外，他也具有早泄的问题。他的***维持良好。国际标准***功能指数诊断为11分。诊断为生理***功能障碍与早泄。给予600mg的α-硫辛酸为单一剂量且给予精胺酸为4个单一剂量隔一天2g。***改善且***从1-2分钟延长至7分钟。国际标准***功能指数从11分改变为15分。4个单一剂量改为10g的精胺酸的一单一剂量与α-硫辛酸一起服用。
案例4
一44岁患者(公司经理具有心理压力)在近13年具有***减少与***减低的问题。维持早晨反应，而性接触的频率为一星期三次至一个月三次。诊断为心理***功能障碍与经理症候群(manager syndrome)。给予单一剂量的200mg的α-硫辛酸没有任何效果，而增加至600mg则的确改善情况。然而200mg的α-硫辛酸与5g的精胺酸将***完全正常化。国际标准***功能指数从9分改善为24分。为了长期吸收，精胺酸的每日剂量减少成2g而α-硫辛酸的吸收则没有改变。
案例5
一37岁患者具有***恶化与早泄问题。在给予西非那丁(Silfenadil)与伐地那非后，***改善，但仍有早泄问题。诊断为心里***功能障碍与早泄。于此基础治疗的顶端给予10g的精胺酸，而不具有任何效果。然而200mg的硫辛酸(thioctic acid)则使国际标准***功能指数从8分改善为20分，***则从1分钟延长为4分钟。
案例6
一32岁女性在生完她的第一个小孩后遭受到丧失***的问题。由于分泌物减少，***时常引起疼痛。因为她感到***缺乏，因此没有经历任何性高潮。两年来她与她丈夫规律地参与 婚姻咨询。她以每天吸收3g精胺酸开始增加至10g，而此并无改善情况。加入α-硫辛酸以每天100mg开始。剂量每星期增加100mg。在接受300mg的α-硫辛酸后，她告知第一次感到***。她现在一起服用300mg的α-硫辛酸与5g的精胺酸且重新得到规律的性高潮。改善了女性性功能指数(10分)。她告知她与伴侣的关系改善。并且不需再参加婚姻咨询。
案例7
一55岁的年老男性5年来只能在以鼻吸收亚硝戊酯(isoamylnitrite)后执行***。由于无法预期的***与早泄，***仍令人不满意。诊断为生理***功能障碍与早泄。在吸收10g的精胺酸与600mg的α-硫辛酸后，***期间可从2分钟延长至5分钟，且亚硝戊酯(amyl-nitrite)的剂量可减少。在长期吸收精胺酸加上α-硫辛酸其间，两者的量分别减少至5g的精胺酸加上300mg的α-硫辛酸。且不再需要吸收亚硝戊酯。
没有一个案例报导由于吸收结合物而出现有害的事件。没有出现心血管功能障碍。短期施用口服液体，长期则施用液体与固体两者。
此结合物对于***功能障碍的症候与症状为有效，但不只限于生理(器官)***功能障碍。也改善男性与女性的性功能与***的其它特质。总而言之，结合物的吸收提供治疗效果，治疗效果包括通过一氧化氮传达的效果，但不限于一氧化氮相关的药理学。
Claims (9)
1.一种用于口服的液体组合物，其包括精胺酸以及R-α-硫辛酸，其中该精胺酸的含量为组合物中含有的R-α-硫辛酸的摩尔量的4-50倍，该精胺酸的含量为200mg-15g，该R-α-硫辛酸的含量为25mg-1200mg。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中相对于该R-α-硫辛酸的阴离子，该精胺酸的阳离子的过量部分由额外的阴离子盐所补偿。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中该精胺酸的含量为500mg-10g而该R-α-硫辛酸的含量为55mg-1200mg。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中该精胺酸为L-精胺酸。
5.根据权利要求1-4任一项所述的组合物在制备用来改善男性与女性的性功能障碍的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中该性功能障碍为***功能障碍。
7.根据权利要求5所述的用途，其中该性功能障碍为男性和/或女性丧失***。
8.根据权利要求5所述的用途，其中该性功能障碍是基于生理原因和/或心理原因。
9.根据权利要求5所述的用途，其中该性功能障碍为性冷感、无法达到性高潮或延迟性高潮、生殖器知觉损伤、早泄、令人不满意的低持久度***、分泌物缺乏、***的***或兴奋的减低或缺乏以及***或***的充血的减少。
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