CN101237780A - 给药*** - Google Patents

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Abstract

提供了生物活性物质的给药***。特别地，提供了含有生物活性化合物以及具有合意的风味和输送性能的巧克力产品。

Description

给药***
技术领域
本发明涉及生物活性物质的给药***，包括输送在传统载体中难以均匀分散的生物活性粉末的方法和在脂肪基给药***中输送液体(包括含水液体)的方法。
本发明还提供了具有所需风味和感官性质以及均匀分布的生物活性物质含量的巧克力产品。
背景技术
在本说明书中，在引用或论述已知文献、行为或物品时，这种引用或论述不是承认该已知文献、行为或物品或其任何组合在优先权日是可公开获得的，公知的，一般常识的一部分；或已知与解决本说明书所涉及的任何问题的尝试有关。
在口服后提供临床上充足的血浓度的制剂的识别是药物分子研发和商品化中的重要里程碑。
对于能够承受胃酸、抵抗酶侵袭并透过胃肠(GI)膜吸收的药物，口服途径是最普及和方便的给药途径。当药物口服时，在药物被吸收到血流中并能够发挥所需药物作用之前必须发生一连串复杂的事件。特别重要的是药物的化学特性和制剂的性质和组成，因为这些在确定从给药***中的释放、在胃肠道内腔中的溶解和透过肠粘膜的渗透方面发挥至关重要的作用。
GI道的功能是消化和吸收食物和其它营养素。GI道中的自然过程通常影响药物的吸收。GI道内容物的pH值和酶、食物、胆汁盐、脂肪和微生物区系的存在会影响药物吸收。尽管多数药物通过被动扩散穿过将GI道内容物与身体其余部分分开的脂质膜来被吸收，但与天然生成的物质类似的某些分子在特殊机制下主动输送。
胃不是GI道中的主要吸收区域，主要吸收位置是小肠。胃在药物吸收方面仍然是重要的，因为它在一天内体积急剧变化并可能含有随盐酸和胃液浓度的改变而在体积上在数毫升和超过一升之间变化的流体量。胃内容物的体积决定了药物在胃中的浓度。药物或剂型在胃中的停留时间决定了吸收的许多方面。如果药物在胃肠道的较下部吸收，药物的传输速率决定了吸收开始之前的延缓。如果药物对胃中的环境敏感，则敏感度决定了吸收之前的降解量。胃排空液体的速度比其排空固体的速度快。对酸、脂肪、渗透压和肠内氨基酸敏感的受体的活动延缓了胃内容物向小肠的转移速率，而来自胃的材料促进了该速率。剂型的性质——固体还是液体、酸还是碱、水性还是油性——可能因此影响胃排空。
由于有效吸收所需的竞争性的生理化学和临床制药学问题，胃肠道向配方设计师提出了一个制药学难题。一般规则在于，只有液体形式的药物才能从GI道中被吸收。制剂的选择因此对于口服药物的作用和效力是至关重要的。例如，水不溶性亲脂药物由于其在胃肠道含水环境中的低溶解度，在口服后的吸收通常较低并高度易变。
亲脂药物、具有高溶解度常数的化合物和酸性药物还可能渗透胃肠脂质膜，从而引起刺激，因此必须与食物一起服用以降低副作用，例如恶心。
亲脂药物和营养素表现出的生物利用率的变化限制了它们在药物中的应用，因为所需剂量不可预测。如果可以预测性地向人类和动物提供剂量，则会极大提高这些亲脂营养素和药物的利用。
药物在制剂中均匀分散是重要的，这样在制造过程中，每单位具有相同的药物剂量。一些粉末难以均匀分散，因为它们在与液体接触时形成小“球”。这些球在混合过程中非常难分解且所得制剂具有不均匀的药物分散。在一些情况下使用其它赋形剂，例如乳化剂来辅助分散可以克服该问题。
可可脂和巧克力
来自各种植物来源的脂肪广泛用在食品和甜点应用中。其中包括可可脂、棕榈和棕榈仁油、椰子油、花生油、大豆油、棉籽油、葵花油和婆罗州牛油脂(illipe butter)和牛油树脂。每种脂肪以在所存在的每一脂肪酸及其组合的百分比和在甘油三酯的甘油骨架上的位置方面均不同的甘油三酯构成为特征。这又产生不同的熔融分布和在不同温度下存在的固体/液体脂肪百分比。这些脂肪为食物提供了必要的功能(主要是质地)性质并根据它们的熔融特性传递重要的口感和感官效果(例如冰凉、蜡质)。
在30-37℃具有急剧熔融曲线并在大约体温(35-37℃)下熔融的脂肪提供了合意的感官性质。在可可脂中发现这种合意的特性，并提供巧克力产品的优异的口感和感官性质。可可脂的不同馏分具有不同的熔点。但是，可可脂整体的脂肪的60-70％在25℃下是固体形式，并在温度升至32-33℃时，存在的固体脂肪的百分比降至小于10％。过了37-38℃，该图接近0(Kattenberg，H.R.，ManufacturingConfectioner，1981年1月)。
可可脂是甘油三酯和痕量组分的多组分混合物。大约85％的可可脂仅由三种甘油三酯构成：POP、POS和SOS，其中字母是指连接到甘油基础上的脂肪酸(P是棕榈酸，S是硬脂酸，O是油酸)。确切组成取决于生长条件之类的因素。
可可脂也具有非常复杂的结晶性能，其中其在液体脂肪冷却时结晶成数种不同形式。具有四种主要的多晶型。
-γ形式，熔点17℃，不稳定
-α形式，熔点21-22℃，不稳定
-β原型(prime form)，熔点27-29℃，不稳定
-β形式，熔点34-35℃，稳定
巧克力制造过程中的目标因此是确保基质中的可可脂在冷却以使产品凝固之前是最稳定的β形式。没有控制住这一点会造成最终产品的差的颜色、脂肪不稳定性和差的质地性质。
可可脂可以与(例如)乳脂或奶油脂肪合并，这进一步改变了熔融分布和所存在的固体或液体脂肪在任何特定温度下的百分比。乳脂和奶油脂肪是与可可脂相容的少数脂肪中的两种。例如，82/28可可脂/乳脂掺合物中存在的液体脂肪的百分比在30℃下可以达到75％，而纯可可脂在30℃下只能在大约35％。在20℃，纯可可脂只存在大约15％液体脂肪，而可可脂乳脂掺合物为该值的大约两倍(大约30％)(Chocolate，Cocoa and Confectionery-Science and Technology，Bernard W.Minifie，1999第四版，第75-110页，Aspen出版社)。
可可脂在生理温度下的熔融分布使其成为栓剂的基料。
类可可脂(CBE’s)是来自棕榈油和乳木果油、婆罗州牛油脂(borneo tallow或tengkawang)、娑罗双树、乳木果、kokum gurgi、和芒果核的植物油脂。CBE’s在化学和物理上非常接近可可脂并且与可可脂相比可以提供诸如改进的耐热性之类的优点。
将一些脂肪(例如棕榈油)化学改性(氢化，酯交换)以改变模拟可可脂的独特熔融性质的熔融特征。但是这些改性脂肪完全不能在熔融时输递并因此不能产生所需感官性质。这类改性脂肪更蜡质并因此提供低于纯可可脂的感官品质。
调味巧克力
在巧克力中添加药物可能在巧克力中引入讨人厌的风味，例如不想要的苦味。因此通常必须在巧克力中加入调味剂以遮盖粉末的味道。
但是，在巧克力中加入调味剂可能面临挑战，因为含水化合物的添加可能干扰水活性和贮存寿命，而亲脂化合物的添加可能干扰巧克力的回火、凝固和感官性质。酒和调味剂难以掺入巧克力，因为其与甚至少量的含水材料相容。只有1-2％的水就会改变巧克力的流动性，因此降低其模制成型的能力、质地、口感和可口性。
一些含多酚的市售巧克力产品由于讨人厌的风味而不能吸引人购买。因此需要一种将巧克力调味的方法，其提供了真实的风味体验，尤其是酒味巧克力。
液体药物和巧克力
巧克力与许多液体的不相容性也导致难以使用巧克力输送液体药物。因此需要一种能够在巧克力基***中输送液体药物的给药***。
还需要能够使粉末均匀分布的给药方法。此外，实现这一点以及改进溶解状况、提高溶解度或不会降低吸收或生物利用率的给药***能够提供显著优点。
发明内容
已经令人惊讶地发现，使用包含可可脂或类似的与巧克力相容的脂质(例如月桂酸型代可可脂(cocoa butter substitutes)、类可可脂、非月桂酸型代可可脂(cocoa butter replacers))的给药***，容易均匀地分散之前由于通常“成团”而难以操作或需要乳化剂的生物活性粉末。生物活性粉末与可可脂或类脂质的组合可以具有改进生理化学性质，包括分解、溶解度和药物动力学参数，例如生物活性成分的传递、输送、吸收、生物利用率和效力的优点。其还限制了对胃粘膜(stomach lining)的侵蚀性损伤或降低蛋白水解、水解或引起脂质生物活性化合物分解的类似作用。
此外，已经发现，生物活性物质可以使用夹杂物(inclusions)掺入巧克力产品中，这特别可用于在巧克力产品中输送液体药物。
此外，现在可以制造具有改进的酒味体验并含有更均匀分布的酚类粉末的巧克力产品。
根据本发明的第一方面，提供了生物活性粉末的给药***，其包含生物活性粉末和选自可可脂、类可可脂、月桂酸型代可可脂、非月桂酸型代可可脂、可可脂馏分、可可脂改进剂、在30至70℃具行急剧熔融曲线并在35至37℃下熔融的其它脂质、与巧克力混溶的其它脂质及其混合物的脂质，其中该生物活性粉末基本均匀分布在整个给药***中。
在优选实施方案中，脂质是可可脂、类可可脂或可可脂馏分(例如硬脂酸)，从而使给药***可以更容易掺入可可产品，例如巧克力中。
本发明的该第一方面还包括输送生物活性粉末的方法，该方法包括将生物活性粉末与选自可可脂、类可可脂、月桂酸型代可可脂、非月桂酸型代可可脂、可可脂馏分、可可脂改进剂、在30至70℃具有急剧熔融曲线并在35至37℃下熔融的其它脂质、与巧克力混溶的其它脂质及其混合物的脂质合并的步骤，其中该该生物活性粉末基本均匀分布在整个脂质中。
本发明的该第一方面包括选自可可脂、类可可脂、月桂酸型代可可脂、非月桂酸型代可可脂、可可脂馏分、可可脂改进剂、在30至70℃具有急剧熔融曲线并在35至37℃下熔融的其它脂质、与巧克力混溶的其它脂质及其混合物的脂质在包含生物活性粉末的制剂制造中的用途，其中该生物活性粉末基本均匀分布在整个制剂中。
本文所用的术语“在30至37℃的急剧熔融曲线”是指脂质在此温度范围内具有与巧克力或可可脂类似的熔融曲线。
本文所用的术语“基本均匀分布”是指生物活性粉末以尽可能一致的方式分布，从而在测试该组合物的任何部分时，生物活性粉末的含量在对治疗产品通常允许的公差范围内与另一部分类似。在此，对巧克力产品没有具体标准，但是治疗产品，例如片剂具有标准的离散偏离公差。
本领域技术人员会知道哪些脂质与巧克力混溶并因此可用在本发明中，例如乳脂或奶油脂肪。这些脂质包括不会干扰巧克力中可可脂的晶体结构的脂质。这些脂质也包括可以以不会干扰晶体结构的具体量使用，甚至以可能使这类脂质不相容的更高的量使用。本发明中不能使用的脂质是与巧克力不相容，也就是会干扰晶体结构并引起“起霜”(白色涂层)的脂质。
在一个实施方案中，可以使用乳脂辅助生物活性粉末在可可脂中的分散以实现所需剂量。乳脂是与可可脂相容并可以混合在可可脂中以在正常产品储存温度(18-20℃)下提供更多液体脂肪的脂质。这类乳脂/可可脂混合物保留了在口中或内脏中在体温下迅速从液态变成固态的能力。
本领域技术人员会认识到，本发明可用于施用亲脂生物活性粉末，其在大约4至37℃的温度范围内具有高度温度依赖性溶解度或在脂质基制剂中具有高溶解熵。这类化合物的实例包括，但不限于CoQ10、维生素A及其衍生物、维生素E及其衍生物、维生素K及其衍生物。本发明的给药***的一个重要特征是制剂中存在的结晶或沉淀亲脂生物活性粉末在暴露在生理温度(37℃)下至少大约10分钟后迅速再溶解的能力。这确保了亲脂生物活性粉末增溶，其改进了生理温度为大约37℃的人或动物对亲脂生物活性粉末的吸收。本发明因此不需要将任何沉淀药物再溶解，这是标准软凝胶胶囊的问题。还预计到，本发明能够实现提高的和/或更稳定的生物利用率。例如，一些药物，例如甲苯咪唑在与脂肪食物一起给药时具有改进的生物利用率。
当然，亲水生物活性粉末可以分散但不溶解在本发明的给药***中。这些亲水生物活性粉末在施用时溶解到胃的含水环境中。
本发明的该第一方面还提供了包含生物活性粉末的可可产品，其中生物活性粉末分散在选自可可脂、类可可脂、月桂酸型代可可脂、非月桂酸型代可可脂、可可脂馏分、可可脂改进剂、在30至70℃具有急剧熔融曲线并在35至37℃下熔融的其它脂质、与巧克力混溶的其它脂质及其混合物的脂质，其中该生物活性粉末基本均匀分散在整个可可产品中。
优选地，可可产品是巧克力。
巧克力的高脂肪和低湿度环境可能要求在将脂质添加到巧克力剩余成分中之前将某些生物活性粉末与所选脂质合并。这确保了亲脂生物活性化合物适当地增溶并基本均匀分布。
本发明的第一方面还提供了制造包含生物活性粉末的巧克力产品的方法，所述方法包括：
·首先，将生物活性粉末与选自可可脂、类可可脂、月桂酸型代可可脂、非月桂酸型代可可脂、可可脂馏分、可可脂改进剂、在30至70℃具有急剧熔融曲线并在35至37℃下熔融的其它脂质、与巧克力混溶的其它脂质及其混合物的脂质合并，直至粉末基本均匀分布在脂质中，然后
·将该脂质混合物与其它巧克力成分合并直至脂质混合物基本均匀分散在巧克力产品中。
通过添加低血糖生成指数(glycaemic index)糖和高酚类糖作为巧克力成分中的糖的一部分，可以提高该巧克力产品的多酚含量。在国际专利申请No.2005/117608中公开了这类糖的实例。
本领域技术人员会认识到，一些生物活性粉末是热敏的，并因此必须在巧克力制造过程中小心确保混合物温度不会太高。例如，在一些黑巧克力的制造中，由于机械能量输入，温度可能超过60℃。
本文所用的术语“生物活性粉末”是指可以粉末形式获得的具有生物效应的所有物质，但不限于，药物、营养素、营养品、草本提取物、维生素、植物化学品和健康补充剂。这类生物活性粉末包括但不限于葡萄皮多酚、阿司匹林和吸收差的药物化合物，例如泛醇(ubiquinol)、视黄醇、生育酚、甲苯咪唑和头孢克罗一水合物(cefaclormonohydrate)。优选地，生物活性粉末是来源自可可、甘蔗、甜菜、葡萄、酒及其混合物的多酚。
生物活性粉末中的化合物可以是任何合适的形式，包括但不限于其游离形式，盐、类似物、衍生物、前药、水合形式和络合物。此外，生物活性粉末可以与本发明的所选脂质相互作用。这类相互作用的实例可以是络合、共价键合和氢键合。该相互作用可以产生改进的分解、溶解度和药物动力学参数，包括传递、输送、吸收、生物利用率和效力。
本发明的该第一方面还提供了改善亲脂生物活性粉末的生物利用率的方法，所述方法包括将亲脂生物活性粉末与选自可可脂、类可可脂、月桂酸型代可可脂、非月桂酸型代可可脂、可可脂馏分、可可脂改进剂、在30至70℃具有急剧熔融曲线并在35至37℃下熔融的其它脂质、与巧克力混溶的其它脂质及其混合物的脂质合并直至生物活性粉末基本均匀分散在整个脂质中的步骤。
本发明的该第一方面还提供了使生物活性粉末的降解程度最小化的方法，所述方法包括将生物活性粉末与选自可可脂、类可可脂、月桂酸型代可可脂、非月桂酸型代可可脂、可可脂馏分、可可脂改进剂、在30至70℃具有急剧熔融曲线并在35至37℃下熔融的其它脂质、与巧克力混溶的其它脂质及其混合物的脂质联合施用直至生物活性粉末基本均匀分散在整个脂质中的步骤。
本发明的该第一方面还提供了使生物活性物质与胃粘膜之间的相互作用最小化的方法，所述方法包括将生物活性粉末与选自可可脂、类可可脂、月桂酸型代可可脂、非月桂酸型代可可脂、可可脂馏分、可可脂改进剂、在30至70℃具有急剧熔融曲线并在35至37℃下熔融的其它脂质、与巧克力混溶的其它脂质及其混合物的脂质联合施用直至生物活性粉末基本均匀分散在整个脂质中的步骤。
根据本发明的第二方面，提供了在可可产品中掺入生物活性物质，例如多酚的方法，所述方法包括下列步骤：
·将生物活性物质与浸渍液(infusion liquid)合并，
·使生物活性液体混合物浸到夹杂物(inclusions)中；然后
·将浸过的夹杂物与可可产品合并。
本发明的该第二方面还提供了改进生物活性物质的生物利用率的方法，所述方法包括下列步骤：
·将生物活性物质与浸渍液合并，
·使生物活性液体混合物浸到夹杂物中；然后
·将浸过的夹杂物与可可产品合并。
本发明的该第二方面还提供了使生物活性物质的降解程度最小化的方法，所述方法包括下列步骤：
·将生物活性物质与浸渍液合并，
·使生物活性液体混合物浸到夹杂物中；然后
·将浸过的夹杂物与可可产品合并。
本发明的该第二方面还提供了使生物活性物质与胃粘膜之间的相互作用最小化的方法，所述方法包括下列步骤：
·将生物活性物质与浸渍液合并，
·使生物活性液体混合物浸到夹杂物中；然后
·将浸过的夹杂物与可可产品合并。
浸渍液可以是对被吸收到夹杂物中的生物活性物质而言适合的任何溶剂。典型实例包括醇、非酒精饮料、葡萄皮提取物。优选地，该液体是葡萄皮提取物，其是具有低水活性和pH值的醇基液体。葡萄皮提取物也被认为不会不利地影响板计数。可以进一步在浸渍混合物中添加药物溶液或药物络合物。也可以使用多种天然和合成化合物作为浸渍混合物而不再需要溶剂。
优选地，浸渍液进一步包含调味剂。
调味剂取决于最终产品中需要强调的特定香调和属性(profile)。调味剂可以是酒精类、单糖、多糖、聚葡萄糖、聚糊精、糊精、多元醇、淀粉、丙二醇、植物油、甘油三酯或其它合适的碱(base)/载体。碱/载体根据要输送的生物活性化合物的适合性选择并也可以按需要包括合适的抗氧化剂、食物酸、润湿剂或防腐剂。
通过将酒换成不含酒精的/脱酒精的液体，也可以使用不含酒精的浸渍混合物。此外，也可以在浸渍混合物中添加多种不含酒精或脱酒精的调味剂以改善巧克力中夹杂物的味道和输送能力。夹杂物的风味可以增强整个巧克力产品的风味。
浸渍混合物和生物活性化合物的生物利用率可以用各种化合物增强，包括但不限于药用食品化学领域已知的并根据生物活性化合物的生理化学性质选择的表面活性剂、增溶剂、有机酸和乳化剂。也可以使用各种化合物，例如表面活性剂和增溶剂来改进夹杂物对浸渍混合物的吸收量。
该夹杂物可以是任何适当的吸收性物质。典型例子包括干果(醋栗、葡萄干、酸果蔓、小葡萄干、玫瑰香葡萄干(sun muscats)、冻干水果、冻干糊、果泥、挤压的果粒、膨化谷粒、烘焙谷粒夹杂物、加工谷类和谷类部分(例如糠)、和合成取代物(例如抗性淀粉、缓释药物基质，例如durettes、durilles和微晶纤维素包衣的微粒)。在许多情况下，夹杂物的尺寸需要符合制造设备，例如沉积器和沉积头的尺寸。
在优选实施方案中，夹杂物在添加到可可产品中之前干燥以避免任何干扰可可产品结构的浸渍液。夹杂物可以使用适合生物活性化合物性质的任何已知方法或温度干燥。实例包括冻干、热泵空气对流、传导、真空干燥和晒干。干燥温度、方法和条件随生物活性化合物而变。例如，热敏生物活性化合物可以在较低温度下干燥。
本文所用的术语“生物活性物质”是指具有生物效应的所有物质，包括但不限于，药物、营养素、营养品、草本提取物、维生素、植物化学品和健康补充剂。这类生物活性物质包括但不限于葡萄皮多酚、阿司匹林和吸收差的药物化合物，例如泛醇(ubiquinol)、视黄醇、生育酚、甲苯咪唑和头孢克罗一水合物。
优选地，生物活性物质是来源自多种来源的多酚，来源包括可可、甘蔗、甜菜、糖蜜、葡萄、酒、水果(浆果、核果、梨果、热带水果、果汁)、蔬菜(球茎、根、块茎、叶子、茎干)、草本植物、香料、豆类、豌豆类(pulses)、谷物(大麦、荞麦、玉米、稷米、燕麦、稻米、黑麦、高粱、小麦)、坚果(杏仁、槟榔子、腰果、榛子、花生、山核桃、胡桃)、油籽、植物油、茶、咖啡、啤酒、苹果汁、种子及其混合物。
通过在浸渍液中添加低血糖生成指数糖和高酚类糖，可以提高浸渍液，并因此提高夹杂物的多酚含量。在国际专利申请No.2005/117608中公开了这类糖的实例。
生物活性物质中的化合物可以是任何合适的形式，包括但不限于其游离形式，盐、类似物、衍生物、前药、水合形式和络合物。此外，生物活性物质可以与本发明的所选浸渍液相互作用。这类相互作用的实例可以是络合、共价键合和氢键合。该相互作用可以产生改进的分解、溶解度和药物动力学参数，包括传递、输送、吸收、生物利用率和效力。
夹杂物可以使用任何方法用浸渍混合物浸渍。通常，将夹杂物与浸渍混合物在容器中混合，并在浸渍过程中有规律地搅拌。可用的另一方法是快尔卫(cryovac)。
该方法避免了将液体掺入巧克力混合物的困难并使液体对巧克力的所得品质的影响最小化。
夹杂物还提供了在食用时能够在舌头上进发香味的优点，这增强了食用该可可产品时的整体风味体验。这在酒味方面特别有利，因为在夹杂物中注入真正的酒。
根据本发明的第三方面，提供了酒味巧克力产品，包括：
(a)酒味巧克力，包含巧克力、调味剂和分散在选自可可脂、类可可脂、月桂酸型代可可脂、非月桂酸型代可可脂、可可脂馏分、可可脂改进剂、在30至70℃具有急剧熔融曲线并在35至37℃下熔融的其它脂质、与巧克力混溶的其它脂质及其混合物的脂质中的葡萄多酚，其中该生物活性粉末基本均匀分布在整个酒味巧克力中；和
(b)酒味夹杂物，包括已经用包含酒、葡萄多酚和调味剂的液体混合物浸渍的夹杂物。
该酒味巧克力产品可以是巧克力块或巧克力包裹的夹杂物形式。酒味巧克力产品也可以是中间装有夹杂物和模制成块的酒味馅料的巧克力形式，其中果仁各自具有几乎相同的多酚含量。该夹杂物也可以加入随后包在巧克力中的另一食品(例如饼干或点心条)中。
本发明的第三方面还提供了增强人血液对多酚的吸收的方法，包括对人施用根据本发明的酒味巧克力产品。
本发明的第三方面还提供了促进人血管健康的方法，包括对人施用根据本发明的酒味巧克力产品。
实施例
现在参照下列非限制性实施例描述本发明的各个实施方案/方面。
实施例1
该实施例显示使用本发明制造含多酚作为生物活性粉末的商业巧克力产品。
醋栗的浸渍
浸渍混合物：下列混合物(25升)足以浸渍25批醋栗(每批5千克)
·20升酒，例如(红酒，例如设拉子(Shiraz)、美乐(Merlot)、黑比诺，强化酒，例如波尔多(port)、玫瑰香、马沙拉(marsala)或botrytis，白酒，例如夏敦埃(chardonnay)、sauvignon、blanc、雷司令(Riesling)和汽酒)
·5升VinlifeTM(Tarac Technologies)葡萄皮提取物(液体)
·125毫升调味剂
将上述物质在大塑料容器中在室温下充分混合，并确保葡萄皮提取物和调味剂与酒充分混合。
浸渍醋栗：在25个(15-20升大小)塑料盆(带盖)的每个中称入5千克小的干燥醋栗，然后添加1升浸渍混合物。用金属或木搅拌器充分混合并确保所有醋栗均涂有该混合物。将盖子盖在盆上并再通过温和涡旋和摇振来混合。使每一密封的盆在室温下放置30分钟并再通过涡旋和摇振来混合。30分钟后再重复，然后将这些盆在冷的房间(±5℃)中储存过夜。根据需要第二天早晨取出盆，并再混合每个盆，放置30分钟，再混合。在需要时过滤每个盆以添加到调味并回火的巧克力中并丢弃滤液。在过滤器中充分摇振浸过的醋栗以尽可能多地除去表面液体。将浸过的醋栗散布在干燥架上并置于温室(40℃)中，使空气穿过醋栗流通过夜。
含葡萄籽粉末和调味剂的巧克力的制备
基础巧克力配方(每500千克(0.5吨批料))：
成分 量
细白砂糖 200千克
全脂奶粉 70千克
可可液(Ivory Coast) 175千克
除臭可可脂 50千克
大豆卵磷脂-(先加一半，在完成巧克力精炼周期前30-60分钟添加一半) 2.5千克
PGPR-(先加一半，1千克，并在添加调味剂之后添加其余部分(以降低粘度)) 2.0千克
天然香草调味剂-(在完成巧克力精炼周期之前30分钟添加) 2.0千克
以正确次序添加到巧克力精炼机中并在40℃精炼12-16小时直至巧克力的平均粒度达到小于20μ(范围18μ-20μ)。巧克力具有0.13的乳脂/可可脂比率。
种子粉末的制备(对于0.5公吨的巧克力批料)：称出2.25千克Vinlife(Tarac Technologies)葡萄籽粉末并添加到5千克熔融(45℃)可可脂中。在搅拌下缓慢添加并确保粉末在整个可可脂中均匀分散。在混合的同时避免掺入空气，但确保粉末在可可脂中充分分散。
在巧克力中添加种子粉末：在巧克力精炼周期的最后一小时中在巧克力精炼机中添加可可脂/葡萄籽粉末混合物。再使用5千克熔融可可脂漂洗来自该容器的可可脂/葡萄籽粉末混合物残留物。然后将巧克力按酒品种调味。在添加高于常用量的多酚以促进健康时，可以通过添加多种不仅增强风味还用于降低苦味的调味剂来增强巧克力中的真实酒品种风味。调味剂化学领域技术人员会知道可以使用调味剂的哪种混合物来改进可口性、口感和其它感官性能。
在巧克力中添加浸渍过的醋栗
将过滤并沥干的醋栗(大约5.0-5.5千克)与40千克调味并回火的巧克力混合。该混合物必须充分混合以确保醋栗均匀分布。
然后将醋栗/巧克力混合物模制并冷却。
通过使用用酒浸渍的干燥醋栗或果实和分散在可可脂中的水溶性多酚，可以克服添加到食品，例如巧克力中时通常遇到的困难。可以使用酒调味剂进一步改善味道，并可以制造具有提高的多酚含量、抗氧化剂和ACE抑制活性的具有独特美味的产品。
使用上述条件将酒和水溶性多酚提取物与载体(例如干果)结合，这尽管具有提高的水活性和湿含量但仍能保存浸渍过的产品。此外，其产生具有优异的感官品质和在25℃下的稳定贮存寿命的产品。
实施例2
该实施例研究了酚类强化的牛奶巧克力中的抗氧化剂含量。
方法
选择6片对照牛奶巧克力(从大约100克巧克力块的每列中选1块)和12片酚类强化的牛奶巧克力(从每列中选2块，交替第一和第三，第二和第四)的抗氧化能力进行分析。牛奶巧克力由Cool HealthPty Ltd.提供。根据实施例1制备巧克力。每一重量1.7至2克的样品精确称重并添加到50毫升管中。通过添加20毫升庚烷，将巧克力样品脱脂。将样品离心处理并倒出庚烷。将样品在通风橱中敞开放置以除去痕量庚烷。使用2×20毫升80％甲醇等分试样提取抗氧化剂，第一份为2小时提取，第二份为过夜提取。初次和二次提取物加在一起，并在水中稀释5倍后使用ABTS方法一式两份分析。
结果
         对照牛奶巧克力         强化的牛奶巧克力
样品(列，位置) 抗氧化能力(毫克儿茶素等同物/克) 样品(列，位置) 抗氧化能力(毫克儿茶素等同物/克)
1，1                    1.638                       1，2                     1.8322，1                    1.578                       1，4                     1.8573，4                    1.572                       2，1                     2.0224，2                    1.634                       2，3                     1.8595，3                    1.547                       3，2                     2.370*6，4                    1.557                       3，4                     1.9244，1                     1.9144，3                     1.9375，2                     1.9715，4                     1.9366，1                     2.0166，3                     1.900
论述
对照巧克力的抗氧化能力为1.587±0.039毫克儿茶素等同物/克(平均±标准偏差)。酚类强化的巧克力的抗氧化能力为1.961±0.142毫克儿茶素等同物/克。一种酚类强化样品(3，2)明显高于其它。如果从分析中去除这一块，则其余11个样品的结果为1.924±0.062毫克儿茶素等同物/克。这代表了与对照巧克力相比21.2％的提高。
实施例3
该实施例研究了红酒多酚分散到可可脂中。
葡萄籽粉末(购自VinlifeTM，Tarac Technologies，Australia)难以在含水环境中分散，这是许多含亲脂和亲水材料的复杂混合物的粉末共有的现象。可能发生“成球”和“白点(fisheying)”，这使粉末难以均匀分散在给药材料中，其随后不能通过巧克力之类的材料均匀分散。葡萄籽粉末含有许多多酚，其具有有益的治疗效果。
将可可脂熔化并保存在40-45℃。在其中以400毫克/毫升可可脂的比率加入葡萄籽粉末。在温和搅拌下，粉末立即分散并“增溶”到可可脂中。随后将可可脂混合物(10毫升)添加到1千克典型黑巧克力配方中并通过温和搅拌来混合。这理论上向每100克巧克力输送400毫克生物活性粉末。然后将巧克力模制并冷却。
评测该产品的感官性质，特别强调粉末粒子对产品口感的影响。粉末离子据发现对感官性质或口感没有影响。
将巧克力(100克)分成10等份，并分析每份中存在的葡萄籽粉末含量。结果表明，样品中存在的生物活性粉末含量的平均值(范围)为38.5(35.6-42.8)毫克/10克，由此表明生物材料在整个基质中均匀分散。
实施例4
该实施例研究了红酒多酚掺入干燥的醋栗中。
方法
在由等量的常规shiraz红酒(大约12.5重量％酒精)和具有高的抗氧化剂和多酚含量的商业葡萄皮提取物(VinlifeTM，TaracTechnologies，Ausgtralia)构成的液体浸渍混合物中以20毫克粉末/毫升浸渍混合物的比率补充葡萄籽粉末(VinlifeTM)。
将该浸渍混合物(20-25毫升)添加到100克干燥醋栗中，并在温和混合下在20℃被动浸渍24小时。以有规律的间隔进行取样以测定浸入醋栗的速率。通常，在4-5小时内，一半的浸渍混合物已经浸入醋栗，到24小时，大约90-95％的浸渍混合物已经被醋栗吸收。
然后将过滤和部分干燥的浸渍过的醋栗掺入典型的巧克力基质(黑巧克力或牛奶巧克力制剂)，从质地或操作性质的角度看，对巧克力的性质没有有害影响。
此外，含抗氧化剂浸渍的醋栗的巧克力的味道和耐贮性优异。
分析醋栗，结果在下表中。
    分析     未浸渍醋栗     浸渍醋栗
    湿度(克/100克)     14.6     26.6
    水活性     0.54@24℃     0.75@24℃
    酒精含量     NA     2.14％
    标准板计数，每克＞初始＞1周，21℃＞2周，21℃＞3周，21℃＞6周，21℃ 1,7006008001,200500 9002,1004006001,400
    酵母，每克＞初始＞1周，21℃＞2周，21℃＞3周，21℃＞6周，21℃ ＜100＜100＜100＜100＜100 ＜100＜100＜100＜100＜100
    模制，每克
    ＞初始＞1周，21℃＞2周，21℃＞3周，21℃＞6周，21℃     ＜100＜100＜100＜100＜100     ＜100＜100＜100＜100＜100
    PH＞3周，21℃＞6周，21℃ 4.03.8 3.93.9
实施例5
该实施例显示了另一浸渍液制备。
下列混合物(25升)足以浸渍大约125千克醋栗(夹杂物)。浸渍混合物组分的比率根据所用酒调味剂而变。加入夹杂物中的浸渍混合物的量需要进行平衡以便在不会留下明显过量液体的情况下实现夹杂物的最大限度浸渍。
80％ 酒(浸渍液)
20％ 葡萄皮或葡萄籽提取物(生物活性物质)
0.5％ 合成或天然调味剂
将所有成分在大容器中在室温下混合并缓慢搅拌以确保葡萄皮/籽提取物和调味剂与酒充分混合。
然后将浸渍混合物与夹杂物(醋栗)在合适的容器中合并，并将该容器旋转以助于完全混合(例如通过翻转)。在定期翻转(机械或用手)下，浸渍混合物经过一段时间(例如24小时)浸入夹杂物以提供最佳风味、味道和输送能力。
然后使夹杂物静置30分钟然后过滤并捏挤(strained)，然后放在架子上干燥。该夹杂物在温室(37至40℃)中干燥，空气穿过夹杂物流通48小时。
可以重复上述方法以提高风味的强度和夹杂物中的生物活性物质的浓度。
实施例6
如果要施用的目标生物活性物质不是粉末，则不将夹杂物分散到巧克力块中，而是优选用巧克力包裹夹杂物。这些巧克力“滴”随后以与片剂类似的方式食用-但优选具有更愉悦的体验。
浸渍混合物
下列混合物(25升)足以浸渍125千克玫瑰香葡萄干或另一大小适当的干果。
70％ 酒(浸渍液)
30％ 葡萄皮或葡萄籽提取物(生物活性物质)
1％ 合成或天然调味剂
在该混合物中使用调味剂以在玫瑰香葡萄干中注入其它特有香调和分品种的酒味。
所有上述成分在室温下添加到大塑料容器中。将混合物用大勺缓慢搅拌，以确保葡萄皮提取物和调味剂与酒充分混合。在刚要浸渍之前制备该混合物。
浸渍玫瑰香葡萄干
将玫瑰香葡萄干均匀分配到适当数量的合适容器中，它们旋转以助于混合。用手弄碎任何玫瑰香葡萄块。将浸渍混合物等分到这些容器中，并将容器旋转10次以充分混合且没有玫瑰香葡萄干块。容器以有规律的间隔旋转以确保玫瑰香葡萄的均匀浸渍。如果容器没有定期旋转，就会留下过量浸渍混合物且没有被玫瑰香葡萄干吸收。将容器在18℃至25℃下放置过夜。
第二天，再旋转每一容器以充分混合并使其静置30分钟。将玫瑰香葡萄干过滤并捏挤(strained)以尽可能多地除去表面液体。只有在转鼓中仍留有过量浸渍混合物时才需要过滤和捏挤。然后将玫瑰香葡萄干均匀铺在架子上干燥。将架子放在温室(37至40℃)中，使空气穿过玫瑰香葡萄干流通45至48小时。玫瑰香葡萄干充分干燥，不含表面水分，自由流动且不会过“粘”。
用巧克力包裹玫瑰香葡萄干
将基础巧克力(如实施例1中所述制备以含有葡萄籽和皮提取物)调味以对应于浸渍中所用的酒。添加调味剂以使巧克力“增稠”。如果发生这种情况，在每500千克批料中添加最多不超过1.5千克PGPR并充分混合以降低粘度。如果添加许多调味剂，则每一种应该单独添加。将巧克力和调味剂混合物用高剪切混合机混合至少10至15分钟，然后泵送到finn涂布机中。巧克力保持在40-45℃并始终搅拌。
在finn涂布带上喷上薄薄一层巧克力。这提供了使内核“固定(grip)”，辅助翻滚并防止内核在该带上滑动的表面。在转移到finn涂布机中之前将任何玫瑰香葡萄干块弄碎。
涂布进行至0.5的比率，即巧克力的量等于浸渍的玫瑰香葡萄干总重量的50％。例如，80千克浸渍的玫瑰香葡萄干采用40千克巧克力以提供120千克的最终产品总重量。
在用巧克力包裹后，将“酒滴(wine drop)”转移到传统盘子上并撒上可可粉(即在40千克产品上，加上500克可可粉)。将该盘子以合适的速度转动10分钟以确保均匀涂布。
实施例7
在该实施例中，研究了生物活性粉末在使用标准巧克力制造方法制造的巧克力产品中的分散。
巧克力制备
在实验室中制备1千克的红酒巧克力，其含有：
细白砂糖 400克 卵磷脂 5克
可可液 350克 天然香草 4克
全脂奶粉 140克 PGPR 1克
可可脂 100克 葡萄籽粉末 4.5克
将可可液核可可脂熔化，添加到巧克力精炼机中，然后混合在一起。在巧克力精炼机运行的同时依序添加细白砂糖、全脂奶粉和50％卵磷脂-确保每一成分在添加下一成分之前充分混合。将混合物精炼脂质达到所需粒度(5小时)。然后在巧克力精炼机运行的同时加入剩余卵磷脂、天然香草和PGPR直至成分充分混合。然后在巧克力精炼机运行的同时直接在巧克力混合物中加入葡萄籽粉末。巧克力精炼机继续运行直至所有成分充分混合。
然后将巧克力从巧克力精炼机中取出并模制成100克块。
随意选择一块巧克力并分成六等分。然后使用既定的氧自由基吸收能力(ORAC)分析法评估这些小块的抗氧化能力。
ORAC测试方法
对六个样品进行ORAC分析。葡萄皮是公知的抗氧化剂。如果其基本均匀地分散在巧克力中，则在使用相同方法制成的六批巧克力中ORAC测试应该一致。
将样品研磨并将大约50毫克溶于5毫升甲醇。将样品涡旋，超声处理30分钟，并离心5分钟(1900RCF)。收集上清液并干燥。将样品以10毫克/毫升再溶于甲醇。所分析的样品如下：
·样品A-红酒巧克力第1批
·样品B-红酒巧克力第2批
·样品C-红酒巧克力第3批
·样品D-红酒巧克力第4批
·样品E-红酒巧克力第5批
·样品F-红酒巧克力第6批
本研究中所用的ORAC分析法测量了受试样品对2，2’-偶氮双(2-脒基丙烷)二盐酸盐(AAPH)在37℃下引发的过氧自由基的抗氧化清除能力。使用荧光素作为荧光探针。测定样品的亲水ORAC值。
使用ORAC程序，在用AWA(丙酮∶水∶乙酸；70∶29.5∶0.5)连续稀释(×4)中，一式四份，以样品的相关浓度开始(取决于来自初始筛分(initial screen)的近似抗氧化能力)，检测样品。
加入绿茶提取物作为正对照物，根据样品制备法制备提取物。将绿茶甲醇提取物直接溶于磷酸盐缓冲剂(pH7.4)，并与其它样品一样进行分析，只是将AWA换成磷酸盐缓冲剂。
使用Trolox，维生素E的水溶性类似物，作为参照标准贫。由在AWA中以100、50、25和12.5μM制成的trolox标准品建立trolox标准曲线。
在每孔中加入20微升样品/标准品/对照物/空白物(AWA)、10微升荧光素(6.0×10-7M)和170微升AAPH(20mM)。在加载后立即将该板转移到预设到37℃的板读数器上，并以1分钟间隔测量荧光35次。将荧光读数与溶剂空白孔相对比。在荧光素衰减曲线下使用trolox浓度和净面积之间的回归方程式计算最终ORAC值，并表达为每克样品的微摩尔trolox等同物(TE)。
结果和论述
表1：来自每一样品的提取物的收率
  样品  样品质量(毫克)   提取物质量(毫克)   收率(％)
    A     49.8     25.6     51
    B     45.0     24.1     54
    C     44.7     23.6     53
    D     47.8     29.9     63
    E     44.4     27.6     62
    F     46.5     29.4     63
    绿茶     48.5     16.3     34
表2：与绿茶甲醇提取物相比，用甲醇提取的六种糖/巧克力样品的抗氧化能力(值是平均值±平均值的标准误差)。
   样品   ORAC值(微摩尔TE/克样品)
    A     90±6.1
    B     115±10.3
    C     77±3.7
    D     113±11.3
    E     122±9.9
    F     119±8.19
    绿茶     1793±93.5
结论
在用甲醇提取时，ORAC值从122微摩尔TE/克样品的高值至77微摩尔TE/克样品的低值。明显的范围清楚表明，当使用标准巧克力制造法和技术时，葡萄籽粉末的分散不均匀且不一致。
传统的方法不能提供均匀分布以使巧克力块中的每一果仁含有相等剂量的生物活性物质。没有这种一致和均匀的分布，可以向对象提供生物活性物质的精确剂量并始终如一地提供治疗效果。
实施例8
该实施例显示了另一夹杂物浸渍技术。
该方法使用真空作为用浸渍混合物浸渍夹杂物，例如醋栗或玫瑰香葡萄干的方式。
·在合适的塑料袋中装入正确重量的夹杂物。在该袋中加入正确体积的浸渍混合物(通常20％)。
·将该袋子放在真空包装机内以确保没有液体逸出该袋子。
·运行该机器并使袋子的内容物密封在真空下。
·取出袋子并在最佳条件(18至22℃)下储存24小时。
·从袋子中取出夹杂物并将浸渍过的夹杂物在过滤器中充分摇振以去除尽可能多的过量液体。丢弃滤液。将浸渍过的夹杂物铺在干燥架上并放在温室(40℃)中，使空气穿过醋栗流通过夜。
在本说明书和权利要求书中所用的词语“包含”和词语“包含”的变形不代表所要求的发明不包括任何变体或添加。
对本发明的修改和改进是本领域技术人员容易看出的。这类修改和改进在本发明的范围内。

Claims (19)

1.生物活性粉末的给药***，其包含生物活性粉末和选自可可脂、类可可脂、月桂酸型代可可脂、非月桂酸型代可可脂、可可脂馏分、可可脂改进剂、在30至70℃具有急剧熔融曲线并在35至37℃下熔融的其它脂质、与巧克力混溶的其它脂质及其混合物的脂质，其中该生物活性粉末基本均匀分散在整个给药***中。
2.根据权利要求1的给药***，其中脂质选自可可脂、类可可脂、乳脂及其混合物。
3.具有均匀分布的生物活性粉末的巧克力产品，其包含权利要求1的给药***，其中生物活性粉末在添加到巧克力混合物中之前分散到脂质中。
4.输送生物活性粉末的方法，该方法包括将生物活性粉末与选自可可脂、类可可脂、月桂酸型代可可脂、非月桂酸型代可可脂、可可脂馏分、可可脂改进剂、在30至70℃具有急剧熔融曲线并在35至37℃下熔融的其它脂质、与巧克力混溶的其它脂质及其混合物的脂质合并的步骤，其中该生物活性粉末基本均匀分散在整个脂质中。
5.选自可可脂、类可可脂、月桂酸型代可可脂、非月桂酸型代可可脂、可可脂馏分、可可脂改进剂、在30至70℃具有急剧熔融曲线并在35至37℃下熔融的其它脂质、与巧克力混溶的其它脂质及其混合物的脂质在制造包含生物活性粉末的制剂中的用途，其中该生物活性粉末基本均匀分布在整个制剂中。
6.具有均匀分布的生物活性粉末的可可产品，其中生物活性粉末基本均匀分散在选自可可脂、类可可脂、月桂酸型代可可脂、非月桂酸型代可可脂、可可脂馏分、可可脂改进剂、在30至70℃具有急剧熔融曲线并在35至37℃下熔融的其它脂质、与巧克力混溶的其它脂质及其混合物的脂质中。
7.制造包含生物活性粉末的巧克力产品的方法，所述方法包括：
(a)首先，将生物活性粉末与选自可可脂、类可可脂、月桂酸型代可可脂、非月桂酸型代可可脂、可可脂馏分、可可脂改进剂、在30至70℃具有急剧熔融曲线并在35至37℃下熔融的其它脂质、与巧克力混溶的其它脂质及其混合物的脂质合并，直至粉末基本均匀分布在脂质中，然后
(b)将该脂质混合物与其它巧克力成分合并直至脂质混合物基本均匀分散在巧克力产品中。
8.改善亲脂生物活性粉末的生物利用率的方法，所述方法包括将生物活性粉末与选自可可脂、类可可脂、月桂酸型代可可脂、非月桂酸型代可可脂、可可脂馏分、可可脂改进剂、在30至70℃具有急剧熔融曲线并在35至37℃下熔融的其它脂质、与巧克力混溶的其它脂质及其混合物的脂质合并直至生物活性粉末基本均匀分散在整个脂质中的步骤。
9.使生物活性粉末的降解程度最小化的方法，所述方法包括将生物活性粉末与选自可可脂、类可可脂、月桂酸型代可可脂、非月桂酸型代可可脂、可可脂馏分、可可脂改进剂、在30至70℃具有急剧熔融曲线并在35至37℃下熔融的其它脂质、与巧克力混溶的其它脂质及其混合物的脂质联合施用直至生物活性粉末基本均匀分散在整个脂质中的步骤。
10.在可可产品中掺入生物活性物质的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)将生物活性物质与浸渍液合并，
(b)使生物活性液体混合物浸到夹杂物中；然后
(c)将浸过的夹杂物与可可产品合并。
11.根据权利要求10的方法，其中浸渍液包含调味剂以遮蔽生物活性物质的味道。
12.根据权利要求10的方法，其中夹杂物选自干果、冻干水果、冻干糊、果泥、挤压的果粒、膨化谷粒、烘焙谷粒夹杂物、加工谷类和谷类部分、合成取代物及其混合物。
13.根据权利要求10的方法，其中步骤(b)还包括在浸渍之后的干燥步骤。
14.酒味巧克力产品，包括：
(a)酒味巧克力，包含巧克力、调味剂和分散在选自可可脂、类可可脂、月桂酸型代可可脂、非月桂酸型代可可脂、可可脂馏分、可可脂改进剂、在30至70℃具有急剧熔融曲线并在35至37℃下熔融的其它脂质、与巧克力混溶的其它脂质及其混合物的脂质中的多酚粉末，其中该生物活性粉末基本均匀分布在整个酒味巧克力中；和
(b)酒味夹杂物，包括已经用包含酒、多酚和调味剂的液体混合物浸渍的夹杂物。
15.根据权利要求14的酒味巧克力产品，其中酒味夹杂物单独用酒味巧克力包裹。
16.根据权利要求14的酒味巧克力产品，其中将酒味巧克力模制成块，其中果仁各自具有在治疗产品的典型公差内的基本相同的多酚含量。
17.根据权利要求14的酒味巧克力产品，其中酒味巧克力的中间装有夹杂物和模制成块的酒味馅料，其中果仁各自具有几乎相同的多酚含量。
18.增强人血液对多酚的吸收的方法，包括对人施用权利要求14的酒味巧克力产品。
19.促进人血管健康的方法，包括对人施用权利要求14的酒味巧克力产品。
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