CN1012366B - 胞嘧啶核苷的制备 - Google Patents
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Abstract
用过酰基胞嘧啶与羟基受保护的单糖或与羟基受保护的核苷(其碱基部分不是胞嘧啶的核苷)起反应的方法制备一种胞嘧啶核苷,必要时,包括除去羟基-保护基的反应。
Description
胞嘧啶核苷类的用途是作为药物或其合成中间体。本发明涉及胞嘧啶核苷类的一项新制备方法。
胞嘧啶核苷不但是核酸的主要组成部分,而且也是用于作为药物或其合成中间体的化合物。尤其是胞苷(Cytidine),是合成胞苷二磷酸胆碱(俗名为CitiColine)的重要原料〔如参阅J.Org.Chem.,34卷,1547-1550页(1969年);Chem.Pharm.Bull.,19卷,2466-2471页(1971年)〕。
已知有多种合成嘧啶核苷类(如胞苷)的方法,其中最流行的方法是在路易氏酸存在条件下使一分子三甲硅烷基保护的嘧啶碱与一分子受保护的糖缩合,然后除去缩合物的保护基部分〔例如,U.Nied-balla & H.Vorbrüggen,J.Org.Chem.,39卷,3654-3674页(1974年),和A.Matsuda.,Y.Kurasawa & K.A.Watanabe,Synthesis,1981年,748页〕。但上述方法的缺点在于:起保护作用的三甲硅烷基对潮湿不稳定,而硅烷化试剂对潮湿也不稳定并且很昂贵。
本发明提供了一种有助于工业化制备胞嘧啶核苷的方法,此方法克服了前述工艺的上列缺点。
更具体地讲,本发明涉及制备胞嘧啶核苷的一种方法,它包括使一分子过酰基胞嘧啶与羟基受保护的一分子单糖或羟基受保护的一分子核苷(其碱基不是胞嘧啶)起反应,必要的话,还包括除去羟基保护基团的反应。
本发明的主要特点是采用过酰基胞嘧啶作为原料。
当本文发明者们选择从羧酸衍生的酰基(特别是乙酰基或苯甲酰基)作为遇湿不分解的胞嘧啶保护基团并于路易氏酸存在条件下使相应的N4-乙酰胞嘧啶与羟基受保护的1-0-乙酰呋喃核糖起反应时,使他们惊奇的是反应的收率很低。设想低反应性是由于用这种酰基保护的胞嘧啶基本不溶于弗瑞迪-克来福特反应的溶剂中以及处于胞嘧啶1-位上的氮原子具有弱亲核性之故,本文发明者们进行了进一步研究并意外发现过酰基胞嘧啶化合物极易溶于弗瑞迪-克来福特反应的溶剂中,当这样一种过酰基胞嘧啶化合物在路易氏酸存在条件下与羟基受保护的1-0-乙酰呋喃核糖起反应时,缩合反应具有高收率并且没有处理上的各种困难。继这些发现之后的进一步研究导致完成了本项发明。
可以用任何一种被两个或更多酰基取代的胞嘧啶衍生物作为过酰基胞嘧啶。最好用羟酸衍生的酰基基团。
在这些过酰基胞嘧啶中最好用以下结构式的N4,O2-二酰基胞嘧啶和N4,N4,O2-三酰基胞嘧啶:
其中R1和R2分别为羧酸衍生的酰基或R1和R2中有一个是羧酸衍生的酰基而另一个是氢原子,而R3是一个羧酸衍生的酰基。
在上述结构式〔1〕中用R1,R2或R3表示羧酸衍生的酰基可以是脂族酰基或芳族酰基。脂族酰基可以是直链的或分枝形的,其中包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰
基、辛酰基、壬酰基和癸酰基。其中最可取的是含3至16个碳原子的链酰基、最佳的是含4至8个碳原子的。芳族酰基的范例有苯甲酰基,萘甲酰基和被取代的苯甲酰基和萘甲酰基,其中一个或多个取代基选用卤素原子、低级烷基、羟基、被取代的羟基衍生基团(如甲氧基、乙氧基、乙酰氧基),氨基,被取代的氨基衍生基团,酰基,羧基,低级的烷氧基羰基等。在这些由羧酸衍生的酰基基团中首选上面提到的那些芳族酰基,尤其是苯甲酰基。
至于单糖,可采用能作为核苷组分的任何一种。就此而言,可用戊糖和己糖,诸如D-呋喃核糖、D-呋喃阿糖、D-呋喃脱氧核糖、D-吡喃核糖、D-吡喃葡糖、D-呋喃葡糖、D-吡喃半乳糖、D-吡喃甘露糖和D-吡喃塔罗糖。在这些单糖中,最好选择戊糖诸如D-呋喃核糖、D-吡喃核糖和D-3′-脱氧呋喃核糖。更具体地讲,采用D-呋喃核糖是有利的。
根据本发明,上述单糖在其1-位上与过酰基胞嘧啶结合,所以对其它位置不应参与反应的羟基要事先予以保护。任何能保护糖的羟基的基团都能作保护基团用。作为范例的有:提到过酰基胞嘧啶时详细论述的那些从羧基衍生的酰基,以及异次烷基(如异亚丙基)。首选它们中间含2至6个碳原子的低级链酰基和苯甲酰基,最好是低级的链酰基,特别是乙酰基。
虽然所述的单糖能以其1-位未结合羟基的形式投入反应,但最好还是用它的1-O-酰基型、1-O-烷基型或1-卤素型。至于所述1-O-酰基型中的酰基,可以是如上面提到过酰基胞嘧啶时详细论述的、具有2至6个碳原子低级链酰基的、从羧酸衍生的酰基,尤其乙酰基和苯甲酰基属于首选。至于所述1-O-烷基型中的烷基,
可提出甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、n-戊基、异戊基、n-己基等,最好选择带1至4个碳原子的低级烷基。所述1-卤素型中的卤素可用氟、氯、溴和碘中的任何一种,但首选为氯或溴。
不以胞嘧啶为碱基的核苷可以是嘌呤核苷或嘧啶核苷,而有利之处是具有作为结构糖的上述单糖。特别首选的是尿嘧啶核苷、肌苷(亦称次黄嘌呤核苷)和鸟嘌呤核苷。
核苷以其糖上羟基受保护的形式投入反应。所选的保护基团是上文提及的、作为单糖保护基的那些基团。
过酰基胞嘧啶和羟基受保护的单糖或核苷(其碱基不是胞嘧啶的核苷)的反应是在路易氏酸存在条件下在适当溶剂中进行的。通常用等克分子数的过酰基胞嘧啶和单糖或核苷投入反应以期产生出令人满意的结果。虽然如此,克分子比可按需要加以更改。至于路易氏酸,则可采用具有弗瑞迪-克来福特催化剂活性的任何一种酸。合适的例子是无机酸(硫酸、盐酸等),强有机酸(p-甲苯磺酸、三氟醋酸、三氟甲磺酸等),金属卤化物如氯化锡、四氯化钛、氯化铝、氯化亚铁、氯化锌、溴化锌和碘化锌、三氟化硼合***(boron trifluoride etherate)和强酸的三烷基硅烷酯〔三甲硅烷三氟甲磺酸酯(CF3SO3SiMe3)、双-三甲硅烷硫酸酯(Me3SiOSO2OSiMe3)、三甲硅烷三氟醋酸酯(CF3CO2SiMe3)等〕。这一反应在常用于弗瑞迪-克来福特反应的一种适当溶剂中进行。因此,可以用不干扰反应的任何一种溶剂。例如,可用诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯乙烷等卤代烃类,二硫化碳和乙腈等。反应的温度范围可从0℃到接近所用溶剂的回流温度,但最好选择0℃至室温的范围,
虽然为控制反应速率可在更高或更低温度条件下进行反应。在用惰性气体(如氮气或氩气)清洗反应器的情况下可抑制各种副反应并可增加收率。
在本发明的方法中,目标化合物胞嘧啶核苷是用缩合反应制备的:一分子过酰基胞嘧啶与羟基受保护的一分子单糖起反应;或用糖链位移转反应制备的:一分子过酰基胞嘧啶与一分子核苷(羟基受保护的胞嘧啶核苷除外)起反应。通常,糖部分的保护基团继续保留而胞嘧啶碱基O2-位上的酰基则已经从产品胞嘧啶核苷中除去。当反应中所用的过酰基胞嘧啶在N4-位上有两个酰基时,在某些反应条件情况下反应产生物中只除去一个酰基。
这样制备的胞嘧啶核苷能用常规方法与弗瑞迪-克来福特催化剂分离开,而且如果需要,可除去保护基团。为除去弗瑞迪-克来福特催化剂可应用与所用反应条件相适合的一种方法。例如,可用水洗涤并在有水存在条件下用过量碱或酸处理的方法。可以用一些本来已知的方法除去保护基团,这些方法随保护基团的种类而异。例如,当所要除去的保护基为羧酸衍生的酰基时,则可采用常规的碱水解法〔如,见Journal of The American Chemical Society,79卷,5060-5064页(1957年),它被列入此处文献中〕或一个类似的方法以便除去胞嘧啶碱基上的酰基以及每次除去一个特殊保护基从而产生无取代基的胞嘧啶核苷,如胞苷。在这种情况下,受保护的胞嘧啶核苷无需纯化而可用反应产生的混合物,因为这样做或用部分提纯的产物有助于用碱处理。
这样制备的胞嘧啶核苷可用常规方法分离和提纯,例如,可用重结晶、吸附或离子交换柱层析等方法。
糖从嘧啶碱基转移到嘌呤碱基是一种已知的反应,但糖从嘌呤碱基转移到嘧啶碱基或从一个嘧啶碱基转移到另一个嘧啶碱基,如在本发明中核苷起反应时所发生的那样,则是文献中从未发现过的一种新反应。
在依据本发明所用的过酰基胞嘧啶中,通式为N4,O2-二酰基胞嘧啶和N4,N4,O2-三酰基胞嘧啶的新型化合物是文献中未曾报道并很容易就能够制备的,方法是用与特定酰基相符的一种羧酸的活性衍生物与胞嘧啶于一种碱存在的条件下在适当溶剂中进行反应。
更具体地说,用于上述酰化反应的羧酸的活性衍生物,举例说,可以是酸性卤化物、酸酐或活泼的酯类化合物,但首选的是酸性卤化物。碱可以是作为酸受体的任何一种碱性化合物,但首选的是吡啶、三烷基胺(如三乙基胺;简写为Et3N)、碳酸钾或类似的化合物。溶剂可以是不干扰反应的任何一种溶剂。这样,可提出的有卤代烃类,如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯乙烷等;烃类,如己烷、苯、甲苯等;醚类,如二***、二噁烷、四氢呋喃等;乙酸酯类,如乙酸乙酯等;乙腈;N,N-二甲基甲酰胺;二甲基亚砜;六甲基磷酰胺等。通常首选的是沸点高于反应温度的溶剂,如1,2-二氯乙烷或甲苯。反应温度一般约为50°至200℃,但最好为70°至120℃左右,虽然为了控制反应速率也可于更高或更低的温度条件下进行反应。胞嘧啶的这一酰化反应中所用酰化剂与胞嘧啶的常用比例约为2至6(克当量),但2至3(克当量)左右就足够了。
例如,制备N4,O2-苯甲酰胞嘧啶和N4,N4,O2-三苯甲酰胞嘧啶可用下列公式表示:
Et3N
甲苯
加热
所产生的过酰基胞嘧啶不需要分离,而反应产物的混合物(可含少量单酰基化合物)可直接与单糖或核苷反应。这样,如从下文例5所见的那样,本发明用简单步骤从胞嘧啶开始为制备高收率的胞苷提供了完整的过程。
根据本发朗,用对潮湿稳定并易于处理的一种过酰基胞嘧啶与羟基受保护的单糖或羟基受保护的核苷(其碱基不是胞嘧啶的核苷)起反应便能以高收率制备胞嘧啶核苷。
以下各例和各参考例可进一步对本发明加以说明而决不是加以限制。
例1
将N4,O2-二苯甲酰基胞嘧啶(1.38克)和1,2,3,5
-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖(2.56克)溶解于1,2-二氯乙烷(15毫升)中,然后加四氯化钛(2.15克)于室温搅拌。混合物于室温搅拌15小时,结束时将其倒入冰水。将三氯甲烷加入其中,并将混合物搅拌和加助滤剂过滤。分层后,有机相用水洗涤,干燥,并在减压状态下浓缩。残渣内加入甲醇-氨水溶液(甲醇∶25%氨水=3∶1,20毫升),混合物于60℃加热5小时。反应混合物减压浓缩,并于浓缩物中加入10毫升甲醇。将混合物于室温放置过夜,于是便析出无色的胞苷结晶。产量为0.944克(用二苯甲酰基胞嘧啶制备胞苷总收率为94.5%),熔点215-216℃。
元素分析:按C9H13N3O5计算:C,44.45;H,5.39;N,17.28。测得:C,44.60;H,5.87;N,17.34。
例2
将N4,O2-二苯甲酰基胞嘧啶(5.0克)和1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖(5.1克)溶解于1,2-二氯乙烷(50毫升)中,然后加入SnCl4(4.15克)的1,2-二氯乙烷(40毫升)溶液于0℃搅拌。混合物于0℃搅拌5分钟,然后于室温放置过夜。将反应混合物倒入冰水,再加入三氯甲烷并搅拌,混合物加助滤剂过滤。分层后,有机相用水洗涤、干燥和减压浓缩。残渣内加入乙醇,将混合物置于室温过夜,于是2′,3′,5′-三-O-乙酰-N4-苯甲酰基胞苷便以无色针状物析出。产量6.32克(85.3%),熔点180.5-182.5℃。元素分析:按C22H23N3O9计算:C,55.81;H,4.90。测得:C,56.06;H,4.92;N,8.84。
例3
将N4,O2-二苯甲酰基胞嘧啶(1.64克)和1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖(1.92克)溶解于1,2-二氯乙烷(40毫升),然后加入CF3SO3SiMe3(1.28克)并于0℃搅拌。反应混合物倒入冰水并用1,2-二氯乙烷提取。提取液用水洗涤、干燥,并减压浓缩。残渣内加入甲醇(20毫升),再加入浓NH4OH(10毫升),将混合物置于室温放置三天。反应混合物减压浓缩,残渣内加入乙醇,于是便获得胞苷的无色结晶。产量1.13克(用二苯甲酰基胞嘧啶制备胞苷的总收率为90.4%)。
例4
将N4,N4,O2-三苯甲酰基胞嘧啶(90毫克)和1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖(90毫克)溶解于1,2-二氯乙烷(10毫升),然后加入SnCl4(200毫克)的1,2-二氯乙烷(20毫升)溶液并于0℃不断搅拌。反应混合物于0℃搅拌20分钟后于室温放置二小时,放置完毕时将其倒入冰水。将三氯甲烷加入其中,搅拌后混合物加助滤剂过滤。分层后,有机相用水洗涤、干燥并减压浓缩。残渣内加入异丙醇并将混合物置于室温过夜以产生无色针状的2′,3′,5′-三-O-乙酰基-N4-苯甲酰基胞苷。产量60毫克(59.4%)。
例5
胞嘧啶(11、11克)、苯酰氯(36.4克)、Et3N(26.3克)和1,2-二氯乙烷(300毫升)的混合物回流搅拌5小时。反应
混合物冷却至10℃并过滤除去析出的Et3N·HCl。滤液内加入1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖(31.8克),再加入TiCl4(34.15克)并于室温搅拌。混合物于室温搅拌过夜,然后倒入冰水。与三氯甲烷混合后加助滤剂过滤。分层后,有机相用水洗涤、干燥并减压浓缩。残渣中加入甲醇(300毫升)和浓NH4OH(100毫升),混合物于60-65℃搅拌5小时。反应混合物减压浓缩并加入甲醇使其结晶,从而获得无色针状胞苷。产量20克(82.3%)。
例6
将2′,3′,5′-三-O-乙酰基肌苷(0.87克)和N4,O2-二苯甲酰基胞嘧啶(1.04克)的1,2-二氯乙烷(40毫升)溶液加入SnCl4(0.9克)的1,2-二氯乙烷(60毫升)溶液并于室温搅拌。混合物于80℃搅拌过夜。冷却至室温后,将反应混合物倒入冰水。将三氯甲烷加入其中并将混合物加助滤剂过滤。分层后,有机相用水洗涤、干燥并减压浓缩。残渣加水至10.00克。高效液相(HPLC)分析表明,得到77.9毫克胞苷。
例7
2′,3′,5′-三-O-乙酰基鸟嘌呤核苷(0.94克)与N4,O2-二苯甲酰基胞嘧啶(0.78克)的1,2-二氯乙烷(50毫升)中加入SnGl4(1.08克)的1,2-二氯乙烷(10毫升)溶液并于室温搅拌。混合物于室温搅拌50分钟,然后于80℃搅拌4小时并在70℃放置过夜。冷却至室温后,将反应混合物倒入冰水,与三氯甲烷混合
并加助滤剂过滤。分层后,有机相用水洗涤、干燥并减压浓缩。残渣中加入甲醇(30毫升)和浓NH4OH(4毫升),并将混合物于70℃搅拌6小时。反应混合物减压浓缩,残渣加水至总量20.0克。HPlC分析表明,得到73.4毫克(27.0%)胞苷。
例8
将CF3SO3SiMe3(2.6克)加入N4,O2-二苯甲酰基胞嘧啶(3.19克)和1,2,3,4-O-四乙酰基-β-D-吡喃核糖(3.6克)的1,2-二氯乙烷(40毫升)溶液中并于室温搅拌。混合物于室温搅拌三天,然后倒入冰水并用三氯甲烷提取。提取液用水洗涤并减压浓缩。残渣中加入甲醇(15毫升)和浓NH4OH(15毫升)并将混合物于室温放置过夜。然后将混合物减压浓缩并于残渣中加入乙醇。随着混合物于5℃放置过夜,产生无色针状的β-吡喃糖基胞嘧啶。产量1.26克(52%),熔点289-291℃(分解)。元素分析:按C9H13N3O5·H2O计算:C,41.38;H,5.79;N,16.06。测得:C,41.36;H,6.06;N,15.98。
例9
将N4,O2-二苯甲酰胞嘧啶(3.19克)和2,3,5-三-O-乙酰基-D-呋喃核糖酰氯(3.0克)溶解于1,2-二氯乙烷(50毫升)中,然后加入TiCl4(3.4克)并于室温搅拌。混合物于室温搅拌过夜,倒入冰水,与三氯甲烷混合,再加助滤剂过滤。分层后,有机相用水洗涤、干燥并减压浓缩。残渣中加入甲醇(60
毫升)和浓NH4OH(20毫升),并将混合物于60℃加热5小时。反应混合物减压浓缩,残渣加乙醇(40毫升)。将混合物放置冷却并于室温下过夜,于是胞苷便以无色针状物析出。产量1.6克(65.8%)。
例10
将N4,O2-二苯甲酰基胞嘧啶(3.19克)和2,3,5-三-O-乙酰基-D-呋喃核糖基-溴化物(3.0克)溶解于1,2-二氯甲烷(50毫升)中,然后加TiCl4(3.4克)并于室温搅拌。混合物于室温搅拌过夜,倒入冰水,与三氯甲烷混合并加助滤剂过滤。分层后,有机相用水洗涤、干燥并减压浓缩。残渣加甲醇(60毫升)和浓NH4OH(20毫升)并将混合物于60℃加热5小时。反应混合物减压浓缩,残渣加甲醇(20毫升)。混合物于5℃放置过夜,产生出无色针状胞苷。产量1.4克(57.6%)。
例11
将TiCl4(1.71克)加入一种含N4,N4,O2-三苯甲酰基胞嘧啶(2.1克)、甲基-D-呋喃核糖核苷(1.93克)和1,2-二氯乙烷(60毫升)的混合物并于室温搅拌。混合物于30℃搅拌7小时,然后再于20℃搅拌4天。此后,将反应混合物倒入冰水,与三氯甲烷混合并加助滤剂过滤。分层后,有机相用水洗涤、干燥并减压浓缩。残渣中加入甲醇(30毫升)和浓NH4OH(10毫升),并将混合物于70℃加热5小时。反应混合物减压浓缩,残渣加水至50.02克。HPLC分析表明,可得0.502克(41.8%)胞苷。
参考例1
含胞嘧啶(5.6克)、苯酰氯(15.0克)、Et3N(20毫升)和甲苯(150毫升)的混合物于100℃加热并搅拌4小时。冷却后滤除不溶部分,并将滤液减压浓缩。残渣中加入甲烷-二异丙醚并用过滤方法收集不溶解的粉末(主要为二苯甲酰基胞嘧啶和三苯甲酰基胞嘧啶的混合物)。将这些不溶性粉末在闪蒸塔中进行色谱分离。〔用硅胶(230-400筛孔)和己烷-乙酸-乙酯(3∶2,体积比)〕。出现的第一部分产生无色针状的N4,O2-二苯甲酰基胞嘧啶。产量7.0克(43.5%),熔点139-141℃;红外
νKBr Max厘米-1=3350(NH),1730,1700(C=O);
1H-核磁共振(CDCl3)δ:
8.77(1H,宽谱,NH),8.65(1H,d,J=6赫兹6-乙烯H),8.27(1H,d,J=6赫兹,5-乙烯H),8.3-7.1(11H,m,芳族H)。元素分析:按C18H18N3O3计算:C,67.71;H,4.10;N,13.16。实测:C,67.71;H,4.12;N,13.15。
此化合物的结构也由X-线晶体结构分析所证实。
下一部分洗出液产生无色针状的N4,N4,O2-三苯甲酰基胞嘧啶(用甲苯重结晶)。产量5.0克(23.5%),熔点151.0-152.5℃;红外νKBr max厘米-1=1755,1710(C=O)。1H-核磁共振(CDCl3)δ:8.68(1H,d,J=6赫兹,
6-乙烯H),8.2-7.15(16H,m,5-乙烯H和芳族H)。元素分析:按C25H17N3O4计算:C,70.92;H,40.5;N,9.92。实测:C,70.76;H,3.93;N,9.83。
此化合物的结构也由X-线晶体结构分析所证实。
参考例2
胞嘧啶(11.41克)、苯酰氯(50.12克)、Et3N(65毫升)和甲苯(400毫升)的混合物于100℃加热6小时。冷却后,滤除不溶物质,滤液减压浓缩。残渣加甲苯和二异丙醚研碎后产生出粗N4,N4,O2-三苯甲酰基胞嘧啶。产量为23.56克(54.3%)。
参考例3
将2′,3′,5′-三-O-乙酰基-N4-苯甲酰基胞苷(0.53克)溶于甲醇(50毫升),然后加入浓NH4OH(5毫升)并于70℃搅拌。混合物于70℃搅拌2.5小时,搅拌结束时加乙醇。将混合物于室温放置过夜便产生出无色针状的胞苷。产量为0.26克(95.6%)。
Claims (8)
1、一种制备胞嘧啶核苷的方法,该方法的特征在于包括使具有下述通式的N4,O2-二酰基胞嘧啶或N4,N4,O2-三酰基胞嘧啶与羟基受保护的选自D-呋喃核糖,D-吡喃核糖或3′-脱氧-D-呋喃核糖的单糖或羟基受保护的核苷(其碱基部分不是胞嘧啶的核苷)在路易斯酸存在条件下起反应,反应温度为0℃至接近于所用溶剂的回流温度,必要的话,也包括除去羟基-保护基的反应,
其中R1与R2各为羧酸衍生的酰基或R1与R2中有一个是羧酸衍生的酰基而另一个是氢原子,R3是一个羧酸衍生的酰基。
2、权利要求1中所述的方法,该方法中单糖或核苷的羟基-保护基为一个羧酸衍生的酰基。
3、权利要求1中所述的方法,该方法中过酰基胞嘧啶与羟基受保护的单糖反应。
4、权利要求3中所述的方法,该方法中单糖是D-呋喃核糖。
5、权利要求1中所述的方法,该方法中N4,O2-二(羧酸-衍生酰基)胞嘧啶或N4,N4,O2-三(羧酸-衍生酰基)胞嘧啶在路易斯酸存在条件下与1,2,3,5-四-0-(羧酸-衍生酰基)-β-D-呋喃核糖反应得到N4-(羧酸-衍生酰基)2′,3′5′-三-O-(羧酸-衍生酰基)胞苷。
6、权利要求5中所述的方法,该方法中将所得的N4-(羧酸-衍生酰基)-2′,3′,5′-三-O-(羧酸-衍生酰基)胞苷进行碱性水解得到胞苷。
7、权利要求6中所述的方法,该方法中的羧酸-衍生酰基为乙酰基和苯甲酰基。
8、权利要求1中所述的方法,该方法包括:胞嘧啶在一种碱存在条件下与苯酰氯反应得到过苯甲酰基胞嘧啶混合物;过苯甲酰基胞嘧啶混合物与1,2,3,5-四-0-乙酰基-β-D-呋喃核糖在TiCl4存在和0℃至室温的反应温度条件下起反应得到2′,3′,5′-三-0-乙酰基-N4-苯甲酰基胞苷;以及将2′,3′,5′-三-O-乙酰基-N4-苯甲酰基胞苷进行碱水解得到胞苷。
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