CN101225069A - 一种美罗培南中间体的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于提供一种美罗培南侧链H的合成方法，该方法在4R－羟基－L－脯胺酸的3个官能团上分别引入新的基团，还要保持一定的立体构型，所用工艺条件温和，产物质量稳定且收率高，适合规模化工业生产。

Description

一种美罗培南中间体的合成方法

(一)技术领域：

本发明涉及一种美罗培南中间体的合成方法，尤其是一种美罗培南侧链H的合成方法。

(二)背景技术：

美罗培南(meropenem)是第一个应用于临床的1-β甲基碳氰酶烯类抗生素，具有良好的化学稳定性，对β-内酰胺酶及肾脱氢肽-I酶(DHP-I酶)稳定，抗菌谱广，对革兰氏阳性和阴性菌都有明显的抑制作用，是目前治疗重症及多重耐药菌感染的首选药物之一。在现今工业生产中，美罗培南是由母核MAP和侧链H两部分合成的，虽然合成侧链H的路线很多，但大多存在工时较长，能耗较高，稳定性差和收率低等一系列问题，因此生产合成出质量稳定、高收率的美罗培南侧链H是现阶段亟待解决的一个问题。

(三)发明内容：

本发明的目的在于提供一种美罗培南侧链H的合成方法，该方法在4R-羟基-L-脯胺酸的3个官能团上分别引入新的基团，还要保持一定的立体构型，所用工艺条件温和，产品质量稳定且收率高，适合规模化工业生产。

本发明的技术方案：一种美罗培南侧链H的合成方法，美罗培南侧链H化学名称为(2s，4s)-1-(对硝基苄氧羰基)-2-二甲基甲酰氨基-4-巯基吡咯烷，其特征在于以4R-羟基-L-脯胺酸(1)为原料，在碱性条件下与氯甲酸对硝基苄酯反应，得到氨基保护的4R-羟基-L-脯胺酸化合物A(2)，经氯甲酸异丙酯活化化合物A(2)的羧羟基后胺解所得中间体(3)，再将中间体(3)用甲基磺酰氯酰化得到化合物B(4)，化合物B(4)与硫代乙酸钾置换得到4-羟基构型反转的化合物C(5)，化合物C(5)经碱性水解得到美罗培南侧链H(6)。

一种美罗培南侧链H的合成方法，其特征在于具体步骤如下：

1)化合物A(2)的合成：

在反应釜内加入4R-羟基-L-脯胺酸(1)、2mol/L氢氧化钠水溶液，在0℃～5℃滴加20％-25％氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液，其重量份额比为4R-羟基-L-脯胺酸(1)12-15、2mol/L氢氧化钠水溶液120-140、20％-25％氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液117，滴加完毕后保温反应1.0～1.5小时，静止分出二氯甲烷相，水相用二氯甲烷萃取3次，二氯甲烷相弃去水相过滤，水相用6mol/L硫酸酸化至PH＝2，析出大量白色晶体，在0℃～5℃养晶1.0～1.5小时，放下物料用离心机甩料，常压干燥，得化合物A(2)，与所述化合物A(2)的合成反应过程所投物料的重量份额比33.7，收率95％，熔点132℃～134℃；

2)化合物B(4)的合成：

在反应釜内加入二氯甲烷、化合物A(2)、三乙胺，其重量份额比为二氯甲烷200、化合物A(2)31、三乙胺15-17，搅拌下将反应混合物降温至-12℃～-15℃，滴加重量份额比为18-20的氯甲酸异丙酯，控制反应温度在-10℃～-12℃之间，滴加完毕后反应5～10分钟，加入二甲铵盐酸盐，滴加三乙胺，其重量份额比为二甲铵盐酸盐16-18，三乙胺28-30，滴加完毕，TLC监测；反应结束后依次用水、2mol/L盐酸、水、5％碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，洗后有机相用无水硫酸钠干燥1.0～1.5小时，加活性炭脱色2小时，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液得中间体(3)抽入反应釜内，加入重量份额比为28-30的三乙胺，搅拌，降温至-10℃～-13℃，滴加重量份额比为16-17的甲基磺酰氯，控制反应温度在-10℃～-15℃之间，滴加完毕后保温反应5～10分钟，TLC监测，反应结束后依次用水、1mol/L盐酸、5％磷酸氢二钠和磷酸二氢钠混合溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，分出二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥1.0～1.5小时，活性炭脱色0.5～1.0小时，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩，滴加30/50甲醇/石油醚析晶，0℃～-5℃养晶1.0～1.5小时，离心甩干得白色固体化合物B(4)，与所述化合物B(4)的合成反应过程中所投物料的重量份额比为28，收率67％(以化合物A(2)计)，熔点：116℃～120℃；

3)美罗培南侧链H(6)的合成：

在反应釜中投入化合物B(4)、N，N-二甲基酰胺(DMF)，其重量份额比为化合物B(4)25、N，N-二甲基酰胺(DMF)118，搅拌溶解后，加入重量份额比为11.5-12.5的硫代乙酸钾，搅拌升温至35℃～40℃，在35℃～40℃保温反应14～15小时；将反应液倒入冰水内水解，在-5℃～0℃搅拌反应1.0～1.5小时，得浅黄色固体化合物C(5)，甩干，将黄色固体化合物C(5)全部投入到反应釜内，加入重量份额比为80～100的二氯甲烷使其全部溶解；静止15～20分钟，分出二氯甲烷相和水相，计算出化合物C(5)的重量记为X，以X为投料基数，计算出其他物料的量；将含有化合物C(5)的二氯甲烷抽入到反应釜内，加入重量份额比为4X的甲醇，搅拌降温至-15℃～-18℃，快速加入4mol/L的氢氧化钠溶液，反应10～15分钟后快速加入2mol/L的盐酸，控制PH＝1～3，TLC监测反应结束后，水洗，合并二氯甲烷相，干燥，脱色，过滤，蒸馏至重量份额比为2X，加入重量份额比为4X的甲醇溶解后加入重量份额比为0.1X的三正丁基磷，降温，滴加重量份额比为2X的石油醚，搅拌析晶，降温养晶，过滤得白色粉末，即美罗培南侧链H(6)，与所述美罗培南侧链H(6)的合成反应过程中所投物料的重量份额比为13，收率61.2％(以化合物B(4)计)，以4R-羟基-L-脯胺酸计最终收率为32.2％，熔点119℃～120。

上述化合物C(5)的计算方法可以采用公知的折干重法，即将化合物C(5)的湿重量通过计算折成化合物C(5)的粗品重量。

本发明有益效果分析：

本发明针对现有美罗培南侧链的合成方法，进行了比较大的技术改进，主要表现在：

(1)原工艺在合成化合物C(5)时，甩料后需干燥以后再进行下一步反应，工时较长，能耗较高，而且干燥时对物料的稳定性，产品质量也有较大的影响；本发明用二氯甲烷作溶剂，将湿重物料化合物C(5)全部溶解于二氯甲烷中，分出水量，采用折干重法，直接进行下一步反应，因此节约了工时，降低了能耗，产品质量也有了很大提高。

(2)在合成美罗培南侧链H(6)时，原工艺选用化合物C(5)干燥以后用甲醇单一溶剂溶解，由于物料在甲醇中溶解度较小，导致反应不完全，而且原料和成品不易分离，必须采用硅胶层析柱分离，需用大量的硅胶和易燃易爆的有机溶剂乙酸乙酯、石油醚，安全隐患很大，并且工时长，收率低，成本高；本发明选用化合物C(5)不干燥，折干法计数，用复合溶剂二氯甲烷、甲醇使物料全部溶解，因此有效改善了反应条件，用正三丁基磷还原，不需要硅胶层析的方法，就可使产品分离开，而且产品质量、收率都得到了明显的提高，并且增加了安全生产系数。

实践证明，原工艺美罗培南侧链H(6)含量95-97％，收率23.5％(以4R-羟基-L-脯胺酸计)；改进工艺后，美罗培南侧链H(6)含量96-97％，收率32.2％(以4R-羟基-L-脯胺酸计)，原料单耗降低了1000元/公斤，而且工时缩短了50％。可见，本发明在使整个反映周期缩短近一倍的同时，使得收率由23.5％增加到了32.2％，收率明显提高。

本发明的优越性：(1)本专利采用的合成方法克服了原工艺合成美罗培南侧链H的一系列问题，通过精心筛选反应溶剂，使得产物美罗培南侧链H在质量、稳定性和收率上均得到明显提高；(2)所用合成方法较原工艺工时缩短，能耗降低，工艺条件温和，适合规模化工业生产。

(四)说明书附图：

图1：合成美罗培南侧链H(6)的化学反应全过程。

图2：合成中间产物化合物A(2)的化学反应过程。

图3：合成中间产物化合物B(4)的化学反应过程。

图4：由化合物B(4)合成美罗培南侧链H(6)的化学反应过程。

(五)具体实施方式：

实施例1：一种美罗培南侧链H的合成方法，美罗培南侧链H化学名称为(2s，4s)-1-(对硝基苄氧羰基)-2-二甲基甲酰氨基-4-巯基吡咯烷，其特征在于以4R-羟基-L-脯胺酸(1)为原料，在碱性条件下与氯甲酸对硝基苄酯反应，得到氨基保护的4R-羟基-L-脯胺酸化合物A(2)，经氯甲酸异丙酯活化化合物A(2)的羧羟基后胺解所得中间体(3)，再将中间体(3)用甲基磺酰氯酰化得到化合物B(4)，化合物B(4)与硫代乙酸钾置换得到4-羟基构型反转的化合物C(5)，化合物C(5)经碱性水解得到美罗培南侧链H(6)。

一种美罗培南侧链H的合成方法，其特征在于具体步骤如下：

1)化合物A(2)的合成：

在反应釜内加入12公斤4R-羟基-L-脯胺酸(1)、140公斤2mol/L氢氧化钠水溶液，在0℃滴加117公斤20％氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液，滴加完毕后保温反应1小时，静止分出二氯甲烷相，水相用二氯甲烷萃取3次，二氯甲烷相弃去水相过滤，水相用6mol/L硫酸酸化至PH＝2，析出大量白色晶体，在5℃养晶1.5小时，放下物料用离心机甩料，常压干燥，得化合物A(2)33.7公斤，收率95％，熔点132℃；

2)化合物B(4)的合成：

在反应釜内加入二氯甲烷200公斤、化合物A(2)31公斤、三乙胺15公斤，搅拌下将反应混合物降温至-15℃，滴加氯甲酸异丙酯20公斤，控制反应温度在-12℃，滴加完毕后反应5分钟，加入二甲铵盐酸盐16公斤，滴加三乙胺30公斤，滴加完毕，TLC监测；反应结束后依次用水、2mol/L盐酸、水、5％碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，洗后有机相用无水硫酸钠干燥1.5小时，加活性炭脱色2小时，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液得中间体(3)抽入反应釜内，加入三乙胺28公斤，搅拌，降温至-13℃，滴加甲基磺酰氯17公斤，控制反应温度在-10℃，滴加完毕后保温反应5分钟，TLC监测，反应结束后依次用水、1mol/L盐酸、5％磷酸氢二钠和磷酸二氢钠混合溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，分出二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥1小时，活性炭脱色1小时，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩，滴加30/50甲醇/石油醚析晶，-5℃养晶1小时，离心甩干得白色固体化合物B(4)28公斤，收率67％，熔点：116℃；

3)美罗培南侧链H(6)的合成：

在反应釜中投入化合物B(4)25公斤、N，N-二甲基酰胺(DMF)118公斤，搅拌溶解后，加入硫代乙酸钾11.5公斤，搅拌升温至35℃，在35℃保温反应15小时；将反应液倒入冰水内水解，在0℃搅拌反应1小时，得浅黄色固体化合物C(5)，甩干，将黄色固体化合物C(5)全部投入到反应釜内，加入80公斤的二氯甲烷使其全部溶解；静止20分钟，分出二氯甲烷相和水相，计算出化合物C(5)的重量记为X，以X为投料基数，计算出其他物料的量；将含有化合物C(5)的二氯甲烷抽入到反应釜内，加入甲醇4X公斤，搅拌降温至-18℃，快速加入4mol/L氢氧化钠溶液，反应10分钟后快速加入2mol/L盐酸，控制PH＝1，TLC监测反应结束后，水洗，合并二氯甲烷相，干燥，脱色，过滤，蒸馏至2X公斤，加4X公斤甲醇溶解后加0.1X公斤三正丁基磷，降温，滴加2X公斤石油醚，搅拌析晶，降温养晶，过滤得白色粉末，即美罗培南侧链H(6)13公斤，收率61.2％，熔点120℃。

实施例2：一种美罗培南侧链H的合成方法，美罗培南侧链H化学名称为(2s，4s)-1-(对硝基苄氧羰基)-2-二甲基甲酰氨基-4-巯基吡咯烷，其特征在于以4R-羟基-L-脯胺酸(1)为原料，在碱性条件下与氯甲酸对硝基苄酯反应，得到氨基保护的4R-羟基-L-脯胺酸化合物A

(2)，经氯甲酸异丙酯活化化合物A(2)的羧羟基后胺解所得中间体(3)，再将中间体(3)用甲基磺酰氯酰化得到化合物B(4)，化合物B(4)与硫代乙酸钾置换得到4-羟基构型反转的化合物C(5)，化合物C(5)经碱性水解得到美罗培南侧链H(6)。

一种美罗培南侧链H的合成方法，其特征在于具体步骤如下：

1)化合物A(2)的合成：

在反应釜内加入15公斤4R-羟基-L-脯胺酸(1)、120公斤2mol/L氢氧化钠水溶液，在5℃滴加117公斤25％的氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液，滴加完毕后保温反应1.5小时，静止分出二氯甲烷相，水相用二氯甲烷萃取3次，二氯甲烷相弃去水相过滤，水相用6mol/L硫酸酸化至PH＝2，析出大量白色晶体，在0℃养晶1小时，放下物料用离心机甩料，常压干燥，得化合物A(2)33.7公斤，收率95％，熔点134℃；

2)化合物B(4)的合成：

在反应釜内加入二氯甲烷200公斤、化合物A(2)31公斤、三乙胺17公斤，搅拌下将反应混合物降温至-12℃，滴加氯甲酸异丙酯18公斤，控制反应温度在-10℃，滴加完毕后反应10分钟，加入二甲铵盐酸盐18公斤，滴加三乙胺28公斤，滴加完毕，TLC监测；反应结束后依次用水、2mol/L盐酸、水、5％碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，洗后有机相用无水硫酸钠干燥1小时，加活性炭脱色2小时，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液得中间体(3)抽入反应釜内，加入三乙胺30公斤，搅拌，降温至-10℃，滴加甲基磺酰氯16公斤，控制反应温度在-15℃，滴加完毕后保温反应10分钟，TLC监测，反应结束后依次用水、1mol/L盐酸、5％磷酸氢二钠和磷酸二氢钠混合溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，分出二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥1.5小时，活性炭脱色0.5小时，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩，滴加30/50的甲醇/石油醚析晶，0℃养晶1.5小时，离心甩干得白色固体化合物B(4)28公斤，收率67％，熔点：120℃；

3)美罗培南侧链H(6)的合成：

在反应釜中投入化合物B(4)25公斤、N，N-二甲基酰胺(DMF)118公斤搅拌溶解后，加入硫代乙酸钾12.5公斤，搅拌升温至40℃，在40℃保温反应14小时；将反应液倒入冰水内水解，在-5℃搅拌反应1.5小时，得浅黄色固体化合物C(5)，甩干，将黄色固体化合物C(5)全部投入到反应釜内，加入100公斤的二氯甲烷使其全部溶解；静止15分钟，分出二氯甲烷相和水相，计算出化合物C(5)的重量记为X，以X为投料基数，计算出其他物料的量；将含有化合物C(5)的二氯甲烷抽入到反应釜内，加入甲醇4X公斤，搅拌降温至-15℃，快速加入4mol/L氢氧化钠溶液，反应15分钟后快速加入2mol/L盐酸，控制PH＝3，TLC监测反应结束后，水洗，合并二氯甲烷相，干燥，脱色，过滤，蒸馏至2X公斤，加4X公斤甲醇溶解后加0.1X公斤三正丁基磷，降温，滴加2X公斤石油醚，搅拌析晶，降温养晶，过滤得白色粉末，即美罗培南侧链H(6)13公斤，收率61.2％，熔点119℃。

实施例3：一种美罗培南侧链H的合成方法，美罗培南侧链H化学名称为(2s，4s)-1-(对硝基苄氧羰基)-2-二甲基甲酰氨基-4-巯基吡咯烷，其特征在于以4R-羟基-L-脯胺酸(1)为原料，在碱性条件下与氯甲酸对硝基苄酯反应，得到氨基保护的4R-羟基-L-脯胺酸化合物A(2)，经氯甲酸异丙酯活化化合物A(2)的羧羟基后胺解所得中间体(3)，再将中间体(3)用甲基磺酰氯酰化得到化合物B(4)，化合物B(4)与硫代乙酸钾置换得到4-羟基构型反转的化合物C(5)，化合物C(5)经碱性水解得到美罗培南侧链H(6)。

一种美罗培南侧链H的合成方法，其特征在于具体步骤如下：

1)化合物A(2)的合成：

在反应釜内加入14公斤4R-羟基-L-脯胺酸(1)、130公斤2mol/L氢氧化钠水溶液，在3℃滴加117公斤23％氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液，滴加完毕后保温反应1.3小时，静止分出二氯甲烷相，水相用二氯甲烷萃取3次，二氯甲烷相弃去水相过滤，水相用6mol/L硫酸酸化至PH＝2，析出大量白色晶体，在3℃养晶1.2小时，放下物料用离心机甩料，常压干燥，得化合物A(2)33.7公斤，收率95％，熔点133℃；

2)化合物B(4)的合成：

在反应釜内加入二氯甲烷200公斤、化合物A(2)31公斤、三乙胺16公斤，搅拌下将反应混合物降温至-13℃，滴加氯甲酸异丙酯19公斤，控制反应温度在-11℃之间，滴加完毕后反应7分钟，加入二甲铵盐酸盐17公斤，滴加三乙胺29公斤，滴加完毕，TLC监测；反应结束后依次用水、2mol/L盐酸、水、5％碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，洗后有机相用无水硫酸钠干燥1.3小时，加活性炭脱色2小时，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液得中间体(3)抽入反应釜内，加入三乙胺29公斤，搅拌，降温至-12℃，滴加甲基磺酰氯16.5公斤，控制反应温度在-13℃，滴加完毕后保温反应8分钟，TLC监测，反应结束后依次用水、1mol/L盐酸、5％磷酸氢二钠和磷酸二氢钠混合溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，分出二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥1.2小时，活性炭脱色0.8小时，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩，滴加30/50的甲醇/石油醚析晶，-3℃养晶1.2小时，离心甩干得白色固体化合物B(4)28公斤，收率67％，熔点：118℃；

3)美罗培南侧链H(6)的合成：

在反应釜中投入化合物B(4)25公斤、N，N-二甲基酰胺(DMF)118公斤，搅拌溶解后，加入硫代乙酸钾12.0公斤，搅拌升温至38℃，在38℃保温反应14.5小时；将反应液倒入冰水内水解，在-3℃搅拌反应1.2小时，得浅黄色固体化合物C(5)，甩干，将黄色固体化合物C(5)全部投入到反应釜内，加入90公斤的二氯甲烷使其全部溶解；静止17分钟，分出二氯甲烷相和水相，计算出化合物C(5)的重量记为X，以X为投料基数，计算出其他物料的量；将含有化合物C(5)的二氯甲烷抽入到反应釜内，加入甲醇4X公斤，搅拌降温至-17℃，快速加入4mol/L氢氧化钠溶液，反应13分钟后快速加入2mol/L盐酸，控制PH＝2，TLC监测反应结束后，水洗，合并二氯甲烷相，干燥，脱色，过滤，蒸馏至2X公斤，加4X公斤甲醇溶解后加0.1X公斤三正丁基磷，降温，滴加2X公斤石油醚，搅拌析晶，降温养晶，过滤得白色粉末，即美罗培南侧链H(6)13公斤，收率61.2％，熔点119.5℃。

Claims (5)

1.一种美罗培南侧链H的合成方法，其特征在于以4R-羟基-L-脯胺酸(1)为原料，在碱性条件下与氯甲酸对硝基苄酯反应，得到氨基保护的4R-羟基-L-脯胺酸化合物A(2)，经氯甲酸异丙酯活化化合物A(2)的羧羟基后胺解所得中间体(3)，再将中间体(3)用甲基磺酰氯酰化得到化合物B(4)，化合物B(4)与硫代乙酸钾置换得到4-羟基构型反转的化合物C(5)，化合物C(5)经碱性水解得到美罗培南侧链H(6)。

2.根据权利要求1所述的一种美罗培南侧链H的合成方法，其特征在于具体步骤如下：

1)化合物A(2)的合成：

在反应釜内加入4R-羟基-L-脯胺酸(1)、2mol/L氢氧化钠水溶液，在0℃～5℃滴加20％-25％氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液，其重量份额比为4R-羟基-L-脯胺酸(1)12-15、2mol/L氢氧化钠水溶液120-140、20％-25％氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液117，滴加完毕后保温反应1.0～1.5小时，静止分出二氯甲烷相，水相用二氯甲烷萃取3次，二氯甲烷相弃去水相过滤，水相用6mol/L硫酸酸化至PH＝2，析出大量白色晶体，在0℃～5℃养晶1.0～1.5小时，放下物料用离心机甩料，常压干燥，得化合物A(2)，与所述化合物A(2)的合成反应过程所投物料的重量份额比33.7，收率95％，熔点132℃～134℃；

2)化合物B(4)的合成：

在反应釜内加入二氯甲烷、化合物A(2)、三乙胺，其重量份额比为二氯甲烷200、化合物A(2)31、三乙胺15-17，搅拌下将反应混合物降温至-12℃～-15℃，滴加重量份额比为18-20的氯甲酸异丙酯，控制反应温度在-10℃～-12℃之间，滴加完毕后反应5～10分钟，加入二甲铵盐酸盐，滴加三乙胺，其重量份额比为二甲铵盐酸盐16-18，三乙胺28-30，滴加完毕，TLC监测；反应结束后依次用水、2mol/L盐酸、水、5％碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，洗后有机相用无水硫酸钠干燥1.0～1.5小时，加活性炭脱色2小时，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液得中间体(3)抽入反应釜内，加入重量份额比为28-30的三乙胺，搅拌，降温至-10℃～-13℃，滴加重量份额比为16-17的甲基磺酰氯，控制反应温度在-10℃～-15℃之间，滴加完毕后保温反应5～10分钟，TLC监测，反应结束后依次用水、1mol/L盐酸、5％磷酸氢二钠和磷酸二氢钠混合溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，分出二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥1.0～1.5小时，活性炭脱色0.5～1.0小时，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩，滴加30/50甲醇/石油醚析晶，0℃～-5℃养晶1.0～1.5小时，离心甩干得白色固体化合物B(4)，与所述化合物B(4)的合成反应过程中所投物料的重量份额比为28，收率67％(以化合物A(2)计)，熔点：116℃～120℃；

3)美罗培南侧链H(6)的合成：

在反应釜中投入化合物B(4)、N，N-二甲基酰胺(DMF)，其重量份额比为化合物B(4)25、N，N-二甲基酰胺(DMF)118，搅拌溶解后，加入重量份额比为11.5-12.5的硫代乙酸钾，搅拌升温至35℃～40℃，在35℃～40℃保温反应14～15小时；将反应液倒入冰水内水解，在-5℃～0℃搅拌反应1.0～1.5小时，得浅黄色固体化合物C(5)，甩干，将黄色固体化合物C(5)全部投入到反应釜内，加入重量份额比为80～100的二氯甲烷使其全部溶解；静止15～20分钟，分出二氯甲烷相和水相，计算出化合物C(5)的重量记为X，以X为投料基数，计算出其他物料的量；将含有化合物C(5)的二氯甲烷抽入到反应釜内，加入重量份额比为4X的甲醇，搅拌降温至-15℃～-18℃，快速加入4mol/L的氢氧化钠溶液，反应10～15分钟后快速加入2mol/L的盐酸，控制PH＝1～3，TLC监测反应结束后，水洗，合并二氯甲烷相，干燥，脱色，过滤，蒸馏至重量份额比为2X，加入重量份额比为4X的甲醇溶解后加入重量份额比为0.1X的三正丁基磷，降温，滴加重量份额比为2X的石油醚，搅拌析晶，降温养晶，过滤得白色粉末，即美罗培南侧链H(6)，与所述美罗培南侧链H(6)的合成反应过程中所投物料的重量份额比为13，收率61.2％(以化合物B(4)计)，以4R-羟基-L-脯胺酸计最终收率为32.2％，熔点119℃～120℃。

3.根据权利要求1或2所述的一种美罗培南侧链H的合成方法，其特征在于具体步骤如下：

1)化合物A(2)的合成：

在反应釜内加入12公斤4R-羟基-L-脯胺酸(1)、140公斤2mol/L氢氧化钠水溶液，在0℃滴加117公斤20％氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液，滴加完毕后保温反应1小时，静止分出二氯甲烷相，水相用二氯甲烷萃取3次，二氯甲烷相弃去水相过滤，水相用6mol/L硫酸酸化至PH＝2，析出大量白色晶体，在5℃养晶1.5小时，放下物料用离心机甩料，常压干燥，得化合物A(2)33.7公斤，收率95％，熔点132℃；

2)化合物B(4)的合成：

在反应釜内加入二氯甲烷200公斤、化合物A(2)31公斤、三乙胺15公斤，搅拌下将反应混合物降温至-15℃，滴加氯甲酸异丙酯20公斤，控制反应温度在-12℃，滴加完毕后反应5分钟，加入二甲铵盐酸盐16公斤，滴加三乙胺30公斤，滴加完毕，TLC监测；反应结束后依次用水、2mol/L盐酸、水、5％碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，洗后有机相用无水硫酸钠干燥1.5小时，加活性炭脱色2小时，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液得中间体(3)抽入反应釜内，加入三乙胺28公斤，搅拌，降温至-13℃，滴加甲基磺酰氯17公斤，控制反应温度在-10℃，滴加完毕后保温反应5分钟，TLC监测，反应结束后依次用水、1mol/L盐酸、5％磷酸氢二钠和磷酸二氢钠混合溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，分出二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥1小时，活性炭脱色1小时，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩，滴加30/50甲醇/石油醚析晶，-5℃养晶1小时，离心甩干得白色固体化合物B(4)28公斤，收率67％，熔点：116℃；

3)美罗培南侧链H(6)的合成：

在反应釜中投入化合物B(4)25公斤、N，N-二甲基酰胺(DMF)118公斤，搅拌溶解后，加入硫代乙酸钾11.5公斤，搅拌升温至35℃，在35℃保温反应15小时；将反应液倒入冰水内水解，在0℃搅拌反应1小时，得浅黄色固体化合物C(5)，甩干，将黄色固体化合物C(5)全部投入到反应釜内，加入80公斤的二氯甲烷使其全部溶解；静止20分钟，分出二氯甲烷相和水相，计算出化合物C(5)的重量记为X，以X为投料基数，计算出其他物料的量；将含有化合物C(5)的二氯甲烷抽入到反应釜内，加入甲醇4X公斤，搅拌降温至-18℃，快速加入4mol/L氢氧化钠溶液，反应10分钟后快速加入2mol/L盐酸，控制PH＝1，TLC监测反应结束后，水洗，合并二氯甲烷相，干燥，脱色，过滤，蒸馏至2X公斤，加4X公斤甲醇溶解后加0.1X公斤三正丁基磷，降温，滴加2X公斤石油醚，搅拌析晶，降温养晶，过滤得白色粉末，即美罗培南侧链H(6)13公斤，收率61.2％，熔点120℃。

4.根据权利要求1或2所述的一种美罗培南侧链H的合成方法，其特征在于具体步骤如下：

1)化合物A(2)的合成：

在反应釜内加入15公斤4R-羟基-L-脯胺酸(1)、120公斤2mol/L氢氧化钠水溶液，在5℃滴加117公斤25％的氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液，滴加完毕后保温反应1.5小时，静止分出二氯甲烷相，水相用二氯甲烷萃取3次，二氯甲烷相弃去水相过滤，水相用6mol/L硫酸酸化至PH＝2，析出大量白色晶体，在0℃养晶1小时，放下物料用离心机甩料，常压干燥，得化合物A(2)33.7公斤，收率95％，熔点134℃；

2)化合物B(4)的合成：

在反应釜内加入二氯甲烷200公斤、化合物A(2)31公斤、三乙胺17公斤，搅拌下将反应混合物降温至-12℃，滴加氯甲酸异丙酯18公斤，控制反应温度在-10℃，滴加完毕后反应10分钟，加入二甲铵盐酸盐18公斤，滴加三乙胺28公斤，滴加完毕，TLC监测；反应结束后依次用水、2mol/L盐酸、水、5％碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，洗后有机相用无水硫酸钠干燥1小时，加活性炭脱色2小时，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液得中间体(3)抽入反应釜内，加入三乙胺30公斤，搅拌，降温至-10℃，滴加甲基磺酰氯16公斤，控制反应温度在-15℃，滴加完毕后保温反应10分钟，TLC监测，反应结束后依次用水、1mol/L盐酸、5％磷酸氢二钠和磷酸二氢钠混合溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，分出二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥1.5小时，活性炭脱色0.5小时，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩，滴加30/50的甲醇/石油醚析晶，0℃养晶1.5小时，离心甩干得白色固体化合物B(4)28公斤，收率67％，熔点：120℃；

3)美罗培南侧链H(6)的合成：

在反应釜中投入化合物B(4)25公斤、N，N-二甲基酰胺(DMF)118公斤搅拌溶解后，加入硫代乙酸钾12.5公斤，搅拌升温至40℃，在40℃保温反应14小时；将反应液倒入冰水内水解，在-5℃搅拌反应1.5小时，得浅黄色固体化合物C(5)，甩干，将黄色固体化合物C(5)全部投入到反应釜内，加入100公斤的二氯甲烷使其全部溶解；静止15分钟，分出二氯甲烷相和水相，计算出化合物C(5)的重量记为X，以X为投料基数，计算出其他物料的量；将含有化合物C(5)的二氯甲烷抽入到反应釜内，加入甲醇4X公斤，搅拌降温至-15℃，快速加入4mol/L氢氧化钠溶液，反应15分钟后快速加入2mol/L盐酸，控制PH＝3，TLC监测反应结束后，水洗，合并二氯甲烷相，干燥，脱色，过滤，蒸馏至2X公斤，加4X公斤甲醇溶解后加0.1X公斤三正丁基磷，降温，滴加2X公斤石油醚，搅拌析晶，降温养晶，过滤得白色粉末，即美罗培南侧链H(6)13公斤，收率61.2％，熔点119℃。

5.根据权利要求1或2所述的一种美罗培南侧链H的合成方法，其特征在于具体步骤如下：

1)化合物A(2)的合成：

在反应釜内加入14公斤4R-羟基-L-脯胺酸(1)、130公斤2mol/L氢氧化钠水溶液，在3℃滴加117公斤23％氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液，滴加完毕后保温反应1.3小时，静止分出二氯甲烷相，水相用二氯甲烷萃取3次，二氯甲烷相弃去水相过滤，水相用6mol/L硫酸酸化至PH＝2，析出大量白色晶体，在3℃养晶1.2小时，放下物料用离心机甩料，常压干燥，得化合物A(2)33.7公斤，收率95％，熔点133℃；

2)化合物B(4)的合成：

在反应釜内加入二氯甲烷200公斤、化合物A(2)31公斤、三乙胺16公斤，搅拌下将反应混合物降温至-13℃，滴加氯甲酸异丙酯19公斤，控制反应温度在-11℃之间，滴加完毕后反应7分钟，加入二甲铵盐酸盐17公斤，滴加三乙胺29公斤，滴加完毕，TLC监测；反应结束后依次用水、2mol/L盐酸、水、5％碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，洗后有机相用无水硫酸钠干燥1.3小时，加活性炭脱色2小时，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液得中间体(3)抽入反应釜内，加入三乙胺29公斤，搅拌，降温至-12℃，滴加甲基磺酰氯16.5公斤，控制反应温度在-13℃，滴加完毕后保温反应8分钟，TLC监测，反应结束后依次用水、1mol/L盐酸、5％磷酸氢二钠和磷酸二氢钠混合溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，分出二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥1.2小时，活性炭脱色0.8小时，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩，滴加30/50的甲醇/石油醚析晶，-3℃养晶1.2小时，离心甩干得白色固体化合物B(4)28公斤，收率67％，熔点：118℃；

3)美罗培南侧链H(6)的合成：

在反应釜中投入化合物B(4)25公斤、N，N-二甲基酰胺(DMF)118公斤，搅拌溶解后，加入硫代乙酸钾12.0公斤，搅拌升温至38℃，在38℃保温反应14.5小时；将反应液倒入冰水内水解，在-3℃搅拌反应1.2小时，得浅黄色固体化合物C(5)，甩干，将黄色固体化合物C(5)全部投入到反应釜内，加入90公斤的二氯甲烷使其全部溶解；静止17分钟，分出二氯甲烷相和水相，计算出化合物C(5)的重量记为X，以X为投料基数，计算出其他物料的量；将含有化合物C(5)的二氯甲烷抽入到反应釜内，加入甲醇4X公斤，搅拌降温至-17℃，快速加入4mol/L氢氧化钠溶液，反应13分钟后快速加入2mol/L盐酸，控制PH＝2，TLC监测反应结束后，水洗，合并二氯甲烷相，干燥，脱色，过滤，蒸馏至2X公斤，加4X公斤甲醇溶解后加0.1X公斤三正丁基磷，降温，滴加2X公斤石油醚，搅拌析晶，降温养晶，过滤得白色粉末，即美罗培南侧链H(6)13公斤，收率61.2％，熔点119.5℃。

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