CN101215261B - 合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯及其衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯的方法，从α、β-不饱和酮与3-胺基-3-氧代丙酸酯为原料，α、β-不饱和酮和3-胺基-3-氧代丙酸酯的摩尔比例为1∶1至1∶5；在酸性溶剂中三价铁盐催化下‘一锅煮’以下述反应式合成；合成法包括α、β-不饱和酮和3-胺基-3-氧代丙酸酯分子间Michael加成、分子内酮-酰胺成环和烯-内酰胺的脱氢芳构化串联反应；催化剂用量为0.1当量至5当量；反应溶剂是质子酸溶剂，碳链为C1-C4；反应时间为10分钟至24小时；反应温度为室温至溶剂回流温度；反应后用稀酸溶液淬灭反应；使用的酸性溶液是0.1M至12M盐酸溶液，或者0.1M至6M硫酸溶液；然后有机溶剂进行提取。提取液浓缩后，浓缩液为2-氧代-3-吡啶甲酸酯的粗产品。
Description
一、技术领域
本发明涉及合成不同取代的2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺的合成方法学。
二、背景技术
2-氧代-3-吡啶甲酸酯结构存在于许多具有药物分子之中。表现出不同的生物活性诸如抗HIV活性(结构式I)和胞质抑制活性(结构II)。选择性地对特定取代2-氧代-3-吡啶甲酸酯母核的2-位进行烷基化修饰得到的分子可以用作Cannabinoid受体拮抗剂(结构式III)和农药除草剂(结构式IV)。
结构式
2-氧代-3-吡啶甲酰胺(结构式V)可以被看作2-氧代-3-吡啶甲酸酯的衍生物。而2-氧代-3-吡啶甲酰胺的Hofmann重排产物2-氧代-3-吡啶胺具有有效的药学活性：如专一性HIV-1逆专录酶抑制剂(结构式VI)和凝血酶抑制剂(结构式VII)。
结构式
文献报道合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯方法主要包括：方法一，从β-烯胺酮(结构式VIII)碱性条件下与氰乙酸乙酯成环反应(A.Alberola etal.J.Heterocyclic Chem.1987，24，709.；F.Bondavallietal.Synthesis 1999，1169.)。方法二，从2-氧代-3-吡啶甲腈(结构式IX)酸性条件水解成羧酸然后酯化反应成酯(L.C.Meuer etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，645)。方法三，从烯-内酰胺(结构式X)碱性条件下选择性去酰胺芳构化作用合成2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(G.Yu etal.Synthesis 2004，1021.；S.Wang etal.Org.Biomol.Chem.2004，2，1573.)。而2-氧代-3-吡啶甲酰胺的合成方法相对单一，通常是从相应从2-氧代-3-吡啶甲腈(结构式IX)部分水解合成(L.Sircar etal.J.Med.Chem.1987，30，1023.)。
结构式
从文献已有的合成方法可以看出合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺存在方法学的局限性。所使用的起始原料如β-烯胺酮和烯-内酰胺性质不稳定或者要经过多步合成；而从2-氧代-3-吡啶甲腈经过氰基衍生化转换成酯和酰胺的方法明显合成效率不高。因此，提出从简单原料起始、符合原子经济性的合成路线很有必要。
三、发明内容
本发明的目的是克服上述方法的局限性，提供一种合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺的合成方法学。新的合成方法学采用催化量或摩尔量三价铁盐为反应催化剂，实现从α、β-不饱和酮和3-胺基-3-氧代丙酸酯或丙二酰胺‘一锅煮’合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺。
本发明的目的是这样实现的：合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯的方法是从α、β-不饱和酮和3-胺基-3-氧代丙酸酯在酸性溶剂中三价铁盐催化下‘一锅煮’合成(反应式1)。这种‘一锅煮’合成法包括α、β-不饱和酮和3-胺基-3-氧代丙酸酯分子间Michael加成、分子内酮-酰胺成环和烯-内酰胺的脱氢芳构化等串联反应。
在同样反应条件下(酸性溶剂和三价铁盐催化剂)，从α、β-不饱和酮和丙二酰胺合成2-氧代-3-吡啶甲酰胺。
反应式1
‘一锅煮’法合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺的过程中：原料α、β-不饱和酮和3-胺基-3-氧代丙酸酯或丙二酰胺的摩尔比例为1∶1至1∶5，其中底物3-胺基-3-氧代丙酸酯可以是3-胺基-3-氧代丙酸甲酯、3-胺基-3-氧代丙酸乙酯和3-胺基-3-氧代丙酸苄酯。使用催化剂为三价铁盐，可以是三氯化铁、三溴化铁、硝酸铁、磷酸铁、硫酸铁和氧化铁等；催化剂用量为0.1当量至5当量。反应溶剂是质子酸溶剂，碳链为C1-C4；可以是甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸。反应时间为10分钟至24小时。反应温度为室温(25℃)至溶剂回流温度。反应后需要用稀酸溶液淬灭反应；使用的酸性溶液可以是0.1M至12M盐酸溶液，或者0.1M至6M硫酸溶液。然后有机溶剂进行提取，溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷和1，2-二氯乙烷等卤代烃溶剂或者是上述溶剂与甲醇的混合溶剂，卤代烃和甲醇的混合比例为10∶1至1∶1。提取液浓缩后，浓缩液为2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺的粗产品。
粗产品使用混合溶剂重结晶。混合溶剂为酸和醇。其中酸可以是乙酸、丙酸；使用的醇碳链为C1-C4及其异构体，包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇。酸和醇的混合比例为1∶10至1∶1。
本发明的特点是：与传统的碱性条件下构造2-氧代-3-吡啶环的方法明显不同，本发明使用酸性溶剂和铁盐催化剂，实现从原料α、β-不饱和酮和3-胺基-3-氧代丙酸乙酯或丙二酰胺分别合成不同取代的2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺。条件温和、简便可行，特别适合于合成分子中含有碱性敏感基团的2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺。粗产品2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺通过酸/醇混合溶剂重结晶提纯。
四、具体实施方式
实施例1：1，2-二氢-4，6-二苯基-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(结构式XII a)的合成
α、β-不饱和酮的大致种类：1-(4-甲基苯基)-3-苯基-2-丙烯-1-酮(结构式XI b)、1-(4-氯苯基)-3-苯基-2-丙烯-1-酮(结构式XI c)、1-苯基-3-(4-苯基苯基)-2-丙烯-1-酮(结构式XI d)、1-苯基-3-(4-氯苯基)-2-丙烯-1-酮(结构式XI e)、1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-丙烯-1-酮(结构式XI f)、1-(3-氯苯基)-3-苯基-2-丙烯-1-酮(结构式XI g)、1-(2-氯苯基)-3-苯基-2-丙烯-1-酮(结构式XI h)、1-苯基-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯-1-酮(结构式XI i)、1-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(结构式XI j)、1-苯基-3-(2，5-二氯苯基)-2-丙烯-1-酮(结构式XI k)、1-苯基-3-(2，4-二甲基苯基)-2-丙烯-1-酮(结构式XI 1)、1-(3，4-二氯苯基)-4-(甲基苯基)-2-丙烯-1-酮(结构式XIII)等。
将2.08g(10mmol)的1，3-二苯基-2-丙烯-1-酮(结构式XI a)、(12mmol)3-胺基-3-氧代丙酸乙酯和3.25g(20mmol)无水三氯化铁在丙酸(20mL)溶液中回流反应0.5小时后(TLC跟踪)，减压蒸馏出丙酸10mL。然后冷却至室温，往体系中加入30mL盐酸(1.0M)，然后用二氯甲烷提取(30mL×3)。二氯甲烷有机相经饱和碳酸钠水溶液洗涤、水洗和无水硫酸镁干燥。减压浓缩，浓缩物用乙酸/乙醇(1∶1)混合溶剂重结晶后得到2.0g晶体。mp 202-204℃.IR(KBr)：1724，1629cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ13.13(1H，s)，7.91-7.87(2H，m)，7.52-7.44(8H，m)，6.55(1H，s)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，1.06(3H，t，J＝7.1Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ166.9，163.1，153.6，148.4，138.6，133.2，130.9，129.5，128.9，127.9，127.5，121.6，107.2，61.6，14.2.MS：m/z 320(M+1，20)，319(M+，88)，245(100).Anal.Calcd for C20H17NO3：C，75.22；H，5.37；N，4.39.Found：C，75.42；H，5.27；N，4.34.
实施例2：1，2-二氢-4，6-二苯基-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(结构式XII a)的合成
将2.08g(10mmol)的1，3-二苯基-2-丙烯-1-酮(结构式XI a)、(15mmol)3-胺基-3-氧代丙酸乙酯和4.88g(30mmol)无水三氯化铁在丙酸(20 mL)溶液中回流反应1.0小时后(TLC跟踪)，减压蒸馏出丙酸10mL。然后冷却至室温，往体系中加入30mL盐酸(1.0M)，然后用二氯甲烷提取(30mL×3)。二氯甲烷有机相经饱和碳酸钠水溶液洗涤、水洗和无水硫酸镁干燥。减压浓缩，浓缩物用乙酸/乙醇(1∶1)混合溶剂重结晶后得到1.6g晶体。
实施例3：1，2-二氢-4，6-二苯基-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(结构式XII a)的合成
将2.08g(10mmol)的1，3-二苯基-2-丙烯-1-酮(结构式XI a)、(10mmol)3-胺基-3-氧代丙酸乙酯和1.62g(10mmol)无水三氯化铁在丙酸(20mL)溶液中回流反应2.0小时后(TLC跟踪)，减压蒸馏出丙酸10mL。然后冷却至室温，往体系中加入30mL硫酸(1.0M)，然后用三氯甲烷提取(30mL×3)。三氯甲烷有机相经饱和碳酸钠水溶液洗涤、水洗和无水硫酸镁干燥。减压浓缩，浓缩物用乙酸/乙醇(1∶1)混合溶剂重结晶后得到1.2g晶体。
实施例4：1，2-二氢-4，6-二苯基-2-氧代-3-吡啶甲酰胺(结构式XIV a)的合成
将2.08g(10mmol)的1，3-二苯基-2-丙烯-1-酮(结构式XI a)、(12mmol)丙二酰胺和3.25g(20mmol)无水三氯化铁在丙酸(20mL)溶液中回流反应0.5小时后(TLC跟踪)，减压蒸馏出丙酸10mL。然后冷却至室温，往体系中加入30mL盐酸(1.0M)，然后用三氯甲烷提取(30mL×3)。三氯甲烷有机相经饱和碳酸钠水溶液洗涤、水洗和无水硫酸镁干燥。减压浓缩，浓缩物用乙酸/乙醇(1∶1)混合溶剂重结晶后得到1.9g结晶。mp 228-230℃.IR(KBr)：1662，1629cm-1.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.04(1H，s)，7.86-7.83(2H，m)，7.73(1H，s)，7.60-7.57(2H，m)，7.50-7.42(6H，m)，7.29(1H，s)，6.63(1H，s).MS：m/z 290(M+，1)，289(M-1，8)，272(100).Anal.Calcd forC18H14N2O2：C，74.47；H，4.86；N，9.65.Found：C，74.49；H，4.83；N，9.68.
实施例5：1，2-二氢-4，6-二苯基-2-氧代-3-吡啶甲酰胺(结构式XIV a)的合成
将2.08g(10mmol)的1，3-二苯基-2-丙烯-1-酮(结构式XI a)、(10mmol)丙二酰胺和1.62g(10mmol)无水三氯化铁在丙酸(20mL)溶液中回流反应0.5小时后(TLC跟踪)，减压蒸馏出丙酸10mL。然后冷却至室温，往体系中加入30mL盐酸(1.0M)，然后用二氯甲烷/甲醇(10/1)混合溶剂提取(30mL×3)。有机相经饱和碳酸钠水溶液洗涤、水洗和无水硫酸镁干燥。减压浓缩，浓缩物用乙酸/乙醇(1∶1)混合溶剂重结晶后得到1.4g结晶。本发明原料和催化剂的摩尔比例范围不敏感，甚至在更宽的范围也均可以实现本发明，温度条件亦然，室温条件或略加温均可。
实施例6：结构式XII b-1化合物的合成
在与实施例1中合成结构式XII a类似的条件下，从相应的1，3-二芳基-2-丙烯-1-酮(结构式XI b-1)得到化合物XII b-1：1，2-二氢-4-(4-甲基苯基)-6-苯基-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(结构式XIIb)；1，2-二氢-4-(4-氯苯基)-6-苯基-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(结构式XII c)；1，2-二氢-4-苯基-6-(4-苯基苯基)-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(结构式XII d)；1，2-二氢-4-苯基-6-(4-氯苯基)-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(结构式XII e)；1，2-二氢-4-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(结构式XIIf)；1，2-二氢-4-(3-氯苯基)-6-苯基-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(结构式XII g)；1，2-二氢-4-(2-氯苯基)-6-苯基-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(结构式XII h)；1，2-二氢-4-苯基-6-(4-甲基苯基)-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(结构式XII i)；1，2-二氢-4-苯基-6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(结构式XII j)；1，2-二氢-4-苯基-6-(2，5-二氯苯基)-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(结构式XII k)；1，2-二氢-4-苯基-6-(2，4-二甲基苯基)-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(结构式XII 1)。
实施例7：结构式XIV b-f化合物的合成
在与实施例4中合成结构式XIV a类似的条件下，从相应的1，3-二芳基-2-丙烯-1-酮(结构式XI b-e和XIII)得到化合物XIV b-f：1，2-二氢-4，6-二苯基-2-氧代-3-吡啶甲酰胺(结构式XIV b)；1，2-二氢-4-(4-甲基苯基)-6-苯基-2-氧代-3-吡啶甲酰胺(结构式XIV c)；1，2-二氢-4-(4-氯苯基)-6-苯基-2-氧代-3-吡啶甲酰胺(结构式XIV c)；1，2-二氢-4-苯基-6-(4-苯基苯基)-2-氧代-3-吡啶甲酰胺(结构式XIV d)；1，-二氢-4-苯基-6-(4-氯苯基)-2-氧代-3-吡啶甲酰胺(结构式XIV e)；1，2-二氢-4-(3，4-二氯苯基)-6-(4-甲基苯基)-2-氧代-3-吡啶甲酰胺(结构式XIV f)。
结构式
结构式XI、XIII 结构式XIV
XI、XIII、XIV Ar1 Ar2 XIV的产率(％)
a Ph Ph 70
b 4-CH3C6H4 Ph 68
c 4-ClC6H4 Ph 75
d Ph 4-PhC6H4 65
e Ph 4-ClC6H4 60
XIII 3，4-Cl2C6H3 4-CH3C6H4 70
Claims (3)
1.合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯的方法，其特征是从α、β-不饱和酮与3-氨基-3-氧代丙酸酯为原料，α、β-不饱和酮和3-氨基-3-氧代丙酸酯的摩尔比例为1∶1至1∶5；在酸性溶剂中三价铁盐催化下‘一锅煮’以下述反应式合成；这种‘一锅煮’合成法包括α、β-不饱和酮和3-氨基-3-氧代丙酸酯分子间Michael加成、分子内酮-酰胺成环和烯-内酰胺的脱氢芳构化串联反应；催化剂用量为0.1当量至5当量；反应溶剂是质子酸溶剂，碳链为C1-C4；反应时间为10分钟至24小时；反应温度为室温至溶剂回流温度；反应后用稀酸溶液淬灭反应；使用的稀酸溶液是0.1M至12M盐酸溶液或者是0.1M至6M硫酸溶液；然后有机溶剂进行提取；提取液浓缩后，浓缩液为2-氧代-3-吡啶甲酸酯的粗产品；α、β-不饱和酮的种类是：1-(4-甲基苯基)-3-苯基-2-丙烯-1-酮、1-(4-氯苯基)-3-苯基-2-丙烯-1-酮、1-苯基-3-(4-苯基苯基)-2-丙烯-1-酮、1-苯基-3-(4-氯苯基)-2-丙烯-1-酮、1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-丙烯-1-酮、1-(3-氯苯基)-3-苯基-2-丙烯-1-酮、1-(2-氯苯基)-3-苯基-2-丙烯-1-酮、1-苯基-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯-1-酮、1-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮、1-苯基-3-(2，5-二氯苯基)-2-丙烯-1-酮、1-苯基-3-(2，4-二甲基苯基)-2-丙烯-1-酮、1-(3，4-二氯苯基)-4-(甲基苯基)-2-丙烯-1-酮；3-氨基-3-氧代丙酸酯是3-氨基-3-氧代丙酸甲酯、3-氨基-3-氧代丙酸乙酯或3-氨基-3-氧代丙酸苄酯；
2.合成2-氧代-3-吡啶甲酰胺的方法，其特征是从α、β-不饱和酮与丙二酰胺为原料，α、β-不饱和酮和丙二酰胺的摩尔比例为1∶1至1∶5；在酸性溶剂中三价铁盐催化下‘一锅煮’以下反应式合成；‘一锅煮’合成法包括α、β-不饱和酮和丙二酰胺分子间Michael加成、分子内酮-酰胺成环和烯-内酰胺的脱氢芳构化串联反应；催化剂用量为0.1当量至5当量；反应溶剂是质子酸溶剂，碳链为C1-C4；反应时间为10分钟至24小时；反应温度为室温至溶剂回流温度；反应后用稀酸溶液淬灭反应；使用的稀酸溶液是0.1M至12M盐酸溶液，或者0.1M至6M硫酸溶液；然后有机溶剂进行提取；有机溶剂为卤代烃溶剂或者是上述溶剂与甲醇的混合溶剂，卤代烃和甲醇的混合比例为10∶1至1∶1；提取液浓缩后，浓缩液为2-氧代-3-吡啶甲酰胺的粗产品；α、β-不饱和酮的种类是：1-(4-甲基苯基)-3-苯基-2-丙烯-1-酮、1-(4-氯苯基)-3-苯基-2-丙烯-1-酮、1-苯基-3-(4-苯基苯基)-2-丙烯-1-酮、1-苯基-3-(4-氯苯基)-2-丙烯-1-酮、1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-丙烯-1-酮、1-(3-氯苯基)-3-苯基-2-丙烯-1-酮、1-(2-氯苯基)-3-苯基-2-丙烯-1-酮、1-苯基-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯-1-酮、1-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮、1-苯基-3-(2，5-二氯苯基)-2-丙烯-1-酮、1-苯基-3-(2，4-二甲基苯基)-2-丙烯-1-酮、1-(3，4-二氯苯基)-4-(甲基苯基)-2-丙烯-1-酮；
3.根据权利要求1或2所述的合成2-氧代-3-吡啶甲酰胺或甲酸酯的方法，其特征是粗产品使用混合溶剂重结晶：混合溶剂为酸和醇；其中酸是乙酸、丙酸；使用的醇碳链为C1-C4及其异构体，包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇；酸和醇的混合比例为1∶10至1∶1。
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