CN101208329A - 嘧啶衍生物及其在治疗癌症中的应用 - Google Patents

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CN101208329A CNA2006800199697A CN200680019969A CN101208329A CN 101208329 A CN101208329 A CN 101208329A CN A2006800199697 A CNA2006800199697 A CN A2006800199697A CN 200680019969 A CN200680019969 A CN 200680019969A CN 101208329 A CN101208329 A CN 101208329A
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Abstract

本发明涉及新的化合物(I)及其制备方法，治疗疾病、特别是癌症的方法，该治疗方法包括给予所述化合物，以及用于治疗或预防疾病、特别是癌症的药物组合物的制备方法。

Description

嘧啶衍生物及其在治疗癌症中的应用
本发明涉及新的化合物及其制备方法，治疗疾病、特别是癌症的方法，该治疗方法包括给予所述化合物，以及用于治疗或预防疾病、特别是癌症的药物组合物的制备方法。
具有多种药学性质和用途的含氮杂环化合物例如嘧啶衍生物在专利和非专利出版物中已有记载。下面例举了一些出版物。
WO 03/062225(Bayer)涉及作为rho激酶抑制剂的嘧啶衍生物及其在治疗包括癌症在内的rho激酶介导的疾病中的用途。
WO 2001/87845(Fujisawa)涉及具有5-HT拮抗活性的含氮杂环化合物。据悉这些化合物能用于治疗或预防中枢神经***疾病。
WO 95/10506(Du Pont Merck)涉及1N-烷基-N-芳基嘧啶胺及其衍生物，据悉能抑制促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)肽并用于治疗精神病和神经病。
WO 2004/048365(Chiron)涉及作为磷脂酰肌醇(PI)3-激酶抑制剂的2，4，6-三取代嘧啶及其在治疗癌症中的用途。WO 2004/000820(Cellular Genomics)涉及作为激酶调节剂的含氮杂环化合物和其它化合物，及其在治疗包括癌症在内的多种激酶相关疾病中的用途。
WO 01/62233(Hoffmann La Roche)涉及含氮杂环化合物及其在治疗由腺苷受体调节的疾病中的用途。
US 2004/0097504(Vertex)涉及用于治疗各种蛋白激酶介导疾病的含氮杂环化合物。
制药领域始终关注鉴定新的药用活性化合物。这类材料正是本申请的主题。
在一个实施方案中，本发明提供下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800199697D00021
其中
A表示氧原子或基团-NRA，其中RA表示H或烷基；
D表示-CH-单元或氮原子；
R2表示二环芳族环系，其中所述二环芳族环系可任选被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：烷基、三氟甲基、卤素、烷氧基、羟基、氨基、二烷基氨基、酰氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基；或者
R2表示基团
它可任选被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：烷基、三氟甲基、卤素、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、烷基羰基氨基、氨基羰基和烷基氨基羰基；或者
R2表示1，3-苯并二氧戊环，它可任选被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：烷基、三氟甲基、卤素、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、烷基羰基氨基、氨基羰基和烷基氨基羰基；
R3表示氯、氰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基或三氟甲基，
R4表示H或烷基；
R5表示H或卤素。
在另一个实施方案中，本发明涉及下式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800199697D00031
其中
R2-1表示萘基或1，3-苯并二氧杂环戊烯基；
R3-1表示烷基、氰基、氨基羰基或三氟甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合物，
其中R2-1表示1-萘基或5-(1，3-苯并二氧杂环戊烯基)。
在另一个实施方案中，本发明涉及下式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800199697D00032
其中
R2-2表示萘基、吲哚基、呋喃基、苯并噻吩基、N-甲基吲哚基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基或基团
Figure S2006800199697D00033
R3-2表示甲基、氰基、氨基羰基或三氟甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R2-2表示萘基、5-吲哚基、2-呋喃基、2-苯并噻吩基、5-(N-甲基)吲哚基、5-(1，3-苯并二氧杂环戊烯基)或基团
本发明的化合物根据其结构可以立体异构体的形式(对映体或非对映体)存在。因此，本发明涉及对映体或非对映体及其相应的混合物。可以用已知方法将这些对映体或非对映体的混合物分离成为立体异构体的单元组分。
除非另有说明，否则以下定义适用于本说明书和权利要求书中所用的所有技术表述：
盐：用于本发明目的的盐，优选为本发明化合物药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐：化合物(I)的药学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐和苯甲酸盐。
化合物(I)的药学上可接受的盐还包括常用碱的盐，例如和优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和衍生自氨或具有1-16个碳原子的有机胺的铵盐，例如示例性和优选的有机胺为乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、二氢枞胺、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和甲基哌啶。
烷基表示通常具有1-6个、1-4个或1-3个碳原子的直链或支链烷基，示例性的有甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基和正己基。
烷氧基表示具有1-6个、1-4个或1-3个碳原子并通过氧原子连接的直链或支链烃基，示例性的有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基。术语“烷氧基”和“烷基氧基”通常作同义词使用。
烷基氨基表示具有1个或2个(独立选自)烷基取代基的烷基氨基，示例性的有甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。
烷基氨基羰基表示具有1个或2个(独立选自)烷基取代基的烷基氨基羰基，示例性的有甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、正戊基氨基羰基、正己基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基、N-异丙基-N-正丙基氨基羰基、N-叔丁基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-正戊基氨基-羰基和N-正己基-N-甲基氨基羰基。
芳基表示至少一个环为芳环并通过氧原子连接的单环至三环碳环基，通常具有6-14个碳原子，示例性的有苯基、萘基和菲基。
二环芳族环系表示由2个稠芳环组成的环系，该环系最多包含12个环原子，其中3个可以是独立选自S、O或N的杂原子。
卤素表示氟、氯、溴或碘。
紧跟在键之后的*符号是指分子中的连接点。
为了简便起见，整个文件中，术语前未加数词限定时一般包括复数术语，除非另有说明。例如，术语“一种治疗患者疾病的方法，该方法包括给予患者有效量的权利要求1的化合物”是指包括同时治疗一种以上的疾病以及给予一种以上的权利要求1的化合物。
如果本发明化合物中的基团是取代的，除非另有说明，否则该基团可被一个或多个相同或不同的取代基取代。优选为最多3个相同或不同取代基的取代。非常特别优选的是1个取代基的取代。
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备式(I)化合物的方法，该方法包括在合适的Pd催化剂例如Pd2(dba)3[三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)]、Pd(PPh3)4[四(三苯基膦)合钯(0)]或PdCl2(dppf)·CH2Cl2{[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷络合物}存在下，使下式(II)的母体：
Figure S2006800199697D00061
其中A、D和R3-R5具有上述含义，
[A]与下式(IIIa)的试剂反应：
Figure S2006800199697D00062
其中R2具有上述含义，R11和R12可以为H或烷基，或者
[B]与下式(IIIb)的试剂反应：
Figure S2006800199697D00063
其中R2具有上述含义。
可通过将下式(IV)的母体与2-氨基-4，6-二氯嘧啶缩合来制备式(II)化合物，
Figure S2006800199697D00071
其中R3-R5具有上述含义。
式(IV)、式(IIIa)和式(IIIb)化合物是已知的或者可用类似于已知的方法制备。
还应理解的是，原料为市售的或者易通过本领域众所周知的标准方法制备。这些方法包括但不限于本文所列的转化方法。
如未另作说明，则反应通常在惰性有机溶剂中进行，惰性溶剂在反应条件下不发生变化。这些溶剂包括醚(例如***、1，4-二烷或四氢呋喃)、卤代烃(例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷或四氯乙烷)、烃类(例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分)、醇类(例如甲醇、乙醇或异丙醇)、硝基甲烷、二甲基甲酰胺或乙腈。也可使用溶剂的混合物。
反应通常在0℃-150℃、优选0℃-70℃的温度范围内进行。反应可在大气压、升压或减压下(例如0.5-5巴)进行。一般而言，在空气或惰性气体，通常为氮气的大气压下进行反应。
可以通过下面的合成流程1说明本发明化合物的制备方法：
Figure S2006800199697D00081
流程1
本发明的许多化合物表现出有用的药理学性质和药代动力学性质。因此，它们可用于治疗或预防人和动物的疾病，尤其是过度增殖性疾病例如癌症。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，该组合物包含至少一种本发明的化合物。在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，该组合物包含至少一种本发明的化合物及一种或多种药理学上安全的赋形剂或载体物质。在又一个实施方案中，本发明提供所述化合物和组合物用于治疗疾病的用途，以及通过给予患者治疗有效量的所述化合物或组合物用于治疗疾病的方法。
如果用作活性化合物，本发明的化合物优选被分离成大致纯的形式，也就是说大致不含合成过程中的残余物。可通过化学技术人员或药剂师已知方法测定纯度(参见Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版，1990，Mack Publishing Group，Enolo)。优选化合物的纯度＞99％(重量/重量)，但是必要时，也可使用＞95％、＞90％或＞85％的纯度。
本发明还涉及使用本文所述的化合物或组合物来治疗或预防哺乳动物的过度增殖性疾病的方法，或者在制备治疗或预防哺乳动物过度增殖性疾病的药物中的方法。该方法包括给予有需要的包括人在内的患者(或哺乳动物)一定量的有效治疗或预防疾病的本发明化合物、其药学上可接受的盐或酯或者本发明组合物。
过度增殖性疾病包括但不限于实体瘤，例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈部癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌及其远距离转移癌。这些疾病还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
本发明还涉及使用本发明的化合物作为预防药物或化学预防药物来预防本文所述哺乳动物过度增殖性疾病的方法。该方法包括给予有需要的包括人在内的哺乳动物一定量的有效延缓或减少疾病发作的本发明化合物或其药学上可接受的盐或酯。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、腺管原位癌和小叶原位癌。
呼吸道癌的实例包括但不限于小细胞肺癌、非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺胚细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干神经胶质瘤、垂体(hypophtalmic)神经胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层和松果体肿瘤。
***肿瘤包括但不限于***癌和睾丸癌。女性生殖器肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、***、卵巢癌、***癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于***癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和涎腺癌。
尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、***癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌和尿道癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和成视网膜细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维板层变异的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合型肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤(Kaposi’ssarcoma)、恶性黑素瘤、默克尔细胞皮肤癌(Merkel cell skin cancer)和非黑素瘤皮肤癌。
头颈部癌包括但不限于喉/喉咽/鼻咽/口咽癌，以及唇癌和口腔癌。
淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍金奇淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、皮肤T细胞淋巴瘤、霍金奇病(Hodgkin’s disease)和中枢神经***淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病和毛细胞白血病。
人类的这些疾病已得到充分表征，其它哺乳动物也存在这些具有相似病因的疾病，也可通过给予本发明的化合物和/或药物组合物进行治疗。
在另一个实施方案中，本发明提供含有至少一种本发明化合物的药物。在另一个实施方案中，本发明提供含有至少一种本发明化合物和一种或多种药理学上安全的赋形剂或载体物质(例如羟丙基纤维素)的药物及其在上述目的中的用途。
活性组分可以***性和/或局部性地发挥作用。对于该目的，可按合适的方式加以应用，例如口服、胃肠外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直肠、经皮、结膜、耳或作为植入物。
对于这些应用途径，可按合适的应用形式给予活性组分。有关应用形式的概述，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，1990，Mack Publishing Group，Enolo。
有用的口服应用形式包括快速和/或以改进形式释放活性组分的应用形式，例如片剂(未包衣片剂和包衣片剂，例如具有肠溶衣)、胶囊剂、糖衣片剂、颗粒剂、小丸剂、散剂、乳液剂、混悬剂、溶液剂和气雾剂。这类缓释药物组合物记载于Remington’s PharmaceuticalSciences，第18版，第91章，第8部分，1990，Mack Publishing Group，Enolo。
可实施胃肠外应用以避免吸收步骤(静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰椎内)或者同时包括吸收(肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。有用的胃肠外应用形式包括以溶液剂、混悬剂、乳液剂、冻干剂和无菌粉针剂形式的注射制剂和输注制剂。这些胃肠外药物组合物记载于Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，第84章，第8部分，1990，Mack Publishing Group，Enolo。
在一个实施方案中，本发明涉及活性化合物的静脉内(i.v.)应用，例如推注(也就是单剂，例如每一注射器)、短时间内输注(例如最多1小时)或长时间内输注(例如1小时以上)。可通过间歇性给药实施该应用。所用体积可随疾病而变化，对于推注通常为0.5-30ml或1-20ml，对于短时间内输注通常为25-500ml或50-250ml，对于长时间内输注通常为50-1000ml或100-500ml。
该应用形式必须是无菌无热原的。它们是水性溶剂型或者是水性溶剂和有机溶剂混合型的。实例为乙醇、聚乙二醇(PEG)300或400、含环糊***溶液或乳化剂，例如卵磷脂、Pluronic F68、SolutolHS15或Cremophor。优选为水溶液。
对于静脉内应用，溶液剂通常是等渗的和富含氢的(euhydric)，例如pH为3-11、6-8或约7.4。
玻璃容器或塑料容器可以用作静脉内溶液剂的包装，例如橡胶密封小瓶。它们可以容纳体积为1-1000ml或5-50ml的液体。可以从小瓶中直接抽取溶液剂用于患者。对于该目的，最好以固体形式(例如作为冻干剂)提供活性化合物，临给药前将溶剂加到小瓶中使之溶解。
输注用溶液剂最好装在用玻璃或塑料制成的容器(例如瓶子)中或者可折叠容器(例如袋子)中。它们可容纳体积为1-1000ml或50-500ml的液体。
适用于其它应用途径的形式包括例如可吸入药物形式(包括粉状吸入剂、喷雾剂)、滴鼻剂/滴鼻液、喷雾剂；舌、舌下或口腔给药的片剂或胶囊剂、栓剂、耳用制剂、眼用制剂、***用胶囊剂、水性混悬剂(洗剂、震荡合剂)、亲脂性混悬剂、软膏剂、乳膏剂、乳剂、糊剂、扑粉或植入剂。
活性组分本身可按已知方式转化成所述的应用形式。这可以用惰性无毒、药学上合适的赋形剂进行。这些尤其包括载体(例如微晶纤维素)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂(例如十二烷基硫酸钠)、分散剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然生物聚合体(例如自蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机色素例如氧化铁)或味道矫味剂和/或气味矫味剂。本中请第C部分给出了示例性的应用形式。
人用时，在口服给药的情况下，建议给予的剂量为0.001-50mg/kg，或者0.01-20mg/kg。在胃肠外给药的情况下，例如静脉内或通过鼻黏膜、口腔黏膜或者吸入，建议使用剂量为0.001-0.60mg/kg，特别是0.01-30mg/kg。
尽管如此，在某些情况下，可能需要偏离所述剂量，也就是说剂量随体重、应用途径、对于活性组分的个体状况、制备方法及应用发生时的时间或间隔而变化。例如在某些情况下，使用的量小于前述最小量就可能足够了，而在另一些情况下，不得不超过所提及的上限。在应用较大量的情况下，最好将它们在一整天内分成多个单剂。
除非另有说明，否则实验和实施例中的百分数是重量百分数；份是重量份。所给出的液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度均按体积计。
A.实施例
缩写词和首字母缩写词
Journal of Organic Chemistry每卷第一期中刊登有本领域普通有机化学技术人员使用的缩写词总目录；该目录通常以表格形式提供，标题名为Standard List of Abbreviations(标准缩写词表)。该表格中所包含的缩写词以及所有本领域普通有机化学技术人员所使用的缩写词都通过引用结合到本文中。
对于本发明的目的，化学元素根据化学元素周期表鉴定(Handbook of Chemistry and Physics，第67版，1986-87，CAS版本)。
更具体地说，当本说明书全文使用下列缩写词时，其含义如下：
2X        2次
3X        3次
AlMe3     三甲基铝
Boc       叔丁氧基羰基
n-BuLi    丁基锂
t-BuOK    叔丁醇钾
calcd     计算值
Celite  硅藻土过滤剂，Celite公司的注册商标
CD3OD     甲醇-d4
CHCl3-d   氯仿-d
d         双峰
DBU       1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC       二环己基碳二亚胺
DEAD      偶氮二羧酸二乙酯
DIBAH     二异丁基氢化铝
DIEA       二异丙基乙胺
DMA        二甲基乙酰胺
DMAP       4-二甲氨基吡啶
DME        二甲氧基乙烷
DMF        N，N-二甲基甲酰胺
DMSO       二甲亚砜
DMSO-d6    二甲亚砜-d6
EDCI       1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtSH       乙硫醇
EtOAc      乙酸乙酯
EtOH       乙醇
Et3SiH     三乙基硅烷
h          小时
HATU       六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-
四甲基脲
Hex        己烷
1HNMR      质子核磁共振
HOAc       乙酸
HPLC       高效液相色谱法
LC-MS      液相色谱/质谱
LDA        二异丙基氨基锂
LiHMDS     六甲基二硅烷氨基锂
m          多重峰
m-CPBA     3-氯过氧苯甲酸
MeOH       甲醇
min        分钟
Me3SiI    三甲基碘硅烷
MS ES     电喷雾质谱
NaBH(OAc)3    三乙酰氧基硼氢化钠
OMs           O-甲磺酰基
OTs           O-对甲苯磺酰基
OTf           O-三氟乙酰基
Pd/C          披钯碳
Pd2(dba)3     三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)
Pd(PPh3)4     四(三苯基膦)合钯(0)
PdCl2(dppf)·CH2Cl2[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯
甲烷络合物
RT            保留时间
rt            室温
Rf            TLC保留因子
s             单峰
t             三重峰
TFA           三氟乙酸
THF           四氢呋喃
TLC           薄层色谱法
通用分析法
用下述方法确定本发明代表性化合物的结构。
用配备了Hewlett Packard 5890气相色谱仪的Hewlett Packard5989A质谱仪，获得电子碰撞质谱(EI-MS)，使用J&W DB-5柱(0.25uM涂层；30m×0.25mm)。离子源保持在250℃下，在50-800amu区间按每次扫描2秒进行光谱扫描。
用下述方法获得高压液相色谱-电喷雾质谱(LC-MS)：
(A)配备四级泵的Hewlett-Packard 1100 HPLC，可变波长检测器设置为254nm，YMC pro C-18柱(2×23mm，120A)，带电喷雾电离的Finnigan LCQ离子阱质谱仪。根据离子源的离子数，用可变离子时间(variable ion time)，在120-1200amu区间进行光谱扫描。洗脱液A：2％乙腈水溶液+0.02％TFA，B：2％水乙腈溶液+0.018％TFA。用10％-95％B梯度洗脱3.5分钟，流速1.0ml/分钟，最初保持0.5分钟，最终保持在95％B中0.5分钟。总操作时间为6.5分钟。
或者
(B)配备2个Gilson 306泵、Gilson 215自动取样器、Gilson二级管阵列检测器、YMC Pro C-18柱(2×23mm，120A)的Gilson HPLC***，配备z型喷雾的电喷雾电离Micromass LCZ单四极质谱仪。在120-800amu区间进行光谱扫描1.5秒。另获得ELSD(蒸发光散射检测器(Evaporative Light Scattering Detector))数据作为模拟通道。洗脱液为A：2％乙腈水溶液+0.02％TFA，或者为B：2％水乙腈溶液+0.018％TFA。用10％-95％B梯度洗脱3.5分钟，流速为1.5ml/分钟，最初保持0.5分钟，最终保持在90％B中0.5分钟。总操作时间为4.8分钟。另一个切换阀用于柱切换和再生。
常规单向NMR波谱法用400 MHz Varian Mercury-plus分光计进行。将样品溶解于得自Cambridge Isotope Labs的氘代溶剂中，并转移到5mm ID Wilmad NMR管中。于293K获得光谱。参照适当的溶剂信号，在ppm数值范围记录化学位移，例如1H光谱中对于DMSO-d6为2.49ppm或对于CD3CN-d3为1.93ppm，对于CD3OD为3.30ppm，对于CD2Cl2-d2为5.32ppm，对于CHCl3-d为7.26ppm。
通用HPLC纯化方法
制备型反相HPLC色谱法用Gilson 215***完成，通常使用YMCPro-C18 AS-342(150×20mm I.D.)柱。通常，所用流动相为(A)含0.1％TFA水溶液和(B)乙腈的混合物。常用梯度为：
  时间[分钟]   A：％   B：％   流速[ml/分钟]
  0.50   90.0   10.0     1.0
  11.00   0.0   100.0     1.0
  14.00   0.0   100.0     1.0
  15.02   100.0   0.0     1.0
中间体1A：4-{4-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡啶-2-甲腈
Figure S2006800199697D00171
步骤1：4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-甲腈的制备
Figure S2006800199697D00172
将4-氨基苯酚(41.35g，0.38mol)和N，N-二甲基乙酰胺(500ml)装入安装了机械搅拌器和回流冷凝器的3L三颈圆底烧瓶中。通入氮气使所得溶液脱气后，分批加入叔丁醇钾(44.54g，0.40mol)。溶液最初变成绿色，然后变成灰白色悬浮液，向其中一次性加入4-氯吡啶-2-甲腈(50.00g，0.36mol)的N，N-二甲基乙酰胺(300ml)溶液。混合物在数分钟内变为褐色，加热至90℃过夜。次日上午，使混合物冷却至室温，真空除去溶剂。使所得残余物在水(1.5L)和EtOAc(1.5L)之间分配。加入K2CO3调节pH至微碱性，分离各层。水层用EtOAc(1L)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤后浓缩。将所得残余物溶于二氯甲烷，并用硅胶塞(～1kg)吸收。然后用25％-75％EtOAc/己烷洗脱，得到4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-甲腈(18.9g，25％)：1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.48(d，1H)，7.51(d，1H)，7.04(dd，1H)，6.83(dd，2H)，6.60(dd，2H)，5.18(s，2H)；MS ES 212(M+H)，保留时间0.97分钟。
步骤2：标题化合物的制备
将4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-甲腈(70.00g，0.33mol)、4，6-二氯嘧啶-2-胺(54.35g，0.33mol)、水(2.5L)和2-丙醇(500ml)装入安装了机械搅拌器和回流冷凝器的3L三颈圆底烧瓶中。将悬浮液加热至91℃4小时后，使之冷却至室温过夜。将反应混合物过滤，所收集的固体用EtOH、***和己烷洗涤。固体经吸气干燥45分钟，得到4-{4-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡啶-2-甲腈(84.1g，75％)：1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 9.45(s，1H)，8.55(d，1H)，7.80(d，2H)，7.64(d，1H)，7.12-7.15(m，3H)，6.76(s，2H)，6.00(s，1H)，3.34(s，2H)；MS ES 339(M+H)，保留时间2.49分钟。
中间体1B：6-氯-N4-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure S2006800199697D00181
按类似于中间体1A的两步顺序制备：1H NMR(DMSO-d6)δppm9.46(s，1H)，8.59(d，1H)，7.81(d，2H)，7.37(d，1H)，7.17(d，2H)，7.11(dd，1H)，6.78(s，2H)，6.00(s，1H)。MS ES 382(M+H)，计算值382，保留时间2.93分钟。
中间体1C：6-氯-N4-{4-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]苯基}嘧啶-2，4-二胺
Figure S2006800199697D00182
按类似于中间体1A的两步顺序制备：1H NMR(DMSO-d6)δ 9.40(s，1H)，8.27(d，1H)，7.76(d，2H)，7.06(d，2H)，6.75(brs，2H)，6.72(d，1H)，6.66(s，1H)，5.98(s，1H)；MS ES 328(M+H)+，计算值328，保留时间＝1.45分钟。
中间体1D：4-{3-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡啶-2-甲腈
Figure S2006800199697D00191
按类似于中间体1A的两步顺序制备：1H NMR(DMSO-d6)δ 9.52(s，1H)，8.57(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.38(dd，1H)，7.18(dd，1H)，6.77-6.80(m，3H)，6.01(s，1H)；MS ES 339(M+H)+，计算值339，保留时间＝2.65分钟。
中间体2A：4-{3-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺
Figure S2006800199697D00192
向100ml圆底烧瓶中加入4-{3-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡啶-2-甲腈(中间体1D，5.00g，14.8mmol)和浓硫酸(40ml)。将混合物加热至70℃2小时后，使之冷却至室温。然后缓慢倒入NaHCO3和冰水的混合物中，再边搅拌边加入EtOAc。分离有机层，经MgSO4干燥后过滤。真空浓缩滤液，得到4-{3-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(4.50g，85％，无色粉末)：δ9.51(s，1H)，8.49(d，1H)，8.13(d，1H)，7.72(d，1H)，7.66-7.68(m，1H)，7.54(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.18(dd，1H)，6.77-6.81(m，3H)，6.00(s，1H)；MS ES357(M+H)+，计算值357，保留时间＝2.32分钟。
实施例1和实施例2：高速类比(High-Speed Analoging(HSA))合成 方法B
向5ml微波反应容器内的1当量4-{4-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡啶-2-甲腈(100mg，中间体1A)、2当量1-萘基硼酸和0.06当量PdCl2(dppf)·CH2Cl2及2.3ml无水N，N-二甲基乙酰胺的混合物中加入3.1当量2M K2CO3水溶液。所得混合物用氮气脱气10分钟后，将小瓶密封并在微波反应器(Emrys optimizer，由Personal Chemistry公司生产)中于150℃加热20分钟。将反应混合物过滤，浓缩滤液，用制备型HPLC纯化(使用Phenomenex Luna 5μ C18 150×30mm柱，15％-85％乙腈洗脱)得到最终产物。实施例2为实施例1反应中水解的副产物。
采用适当的原料，用实施例1所述方法制备实施例14。
实施例3：高速类比(HSA)合成方法C
向8ml微波反应容器内的1当量4-{3-[(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(100mg，中间体2A)、2当量1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基硼酸和0.06当量PdCl2(dppf)·CH2Cl2络合物及2.3ml无水N，N-二甲基乙酰胺的混合物中加入3.1当量2M K2CO3水溶液。所得混合物用氮气脱气10分钟后，将小瓶密封并在微波反应器(Emrysoptimizer，由Personal Chemistry公司生产)中于140℃加热20分钟。将反应混合物过滤，浓缩滤液，用制备型HPLC纯化(使用PhenomenexLuna 5μC18 150×30mm柱，15％-85％乙腈洗脱)，得到最终产物。
采用适当的原料，用实施例3所述方法制备实施例4-9。
实施例10：高速类比(HSA)合成方法A
在氮气氛下，在微波反应器(Emrys optimizer，由PersonalChemistry公司生产)中，将5ml微波反应容器内的1当量6-氯-N4-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺(100mg，中间体1B)、2当量1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基硼酸和0.1当量PdCl2(dpPf)-CH2Cl2络合物及2.5ml无水N，N-二甲基乙酰胺的混合物与0.5ml 2MK2CO3水溶液于140℃加热20分钟。将反应混合物过滤，浓缩滤液，用制备型HPLC纯化(采用Phenomenex Luna 5μ C18 150×30mm柱，用含有0.1％TFA的15％-85％乙腈洗脱)，得到最终产物。
采用适当的原料，用实施例10所述方法制备实施例11。
实施例12：6-(1H-吲哚-5-基)-N4-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure S2006800199697D00211
在圆底烧瓶中，向1当量6-氯-N4-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺(200mg，中间体1B)、2当量1H-吲哚-5-基硼酸和0.06当量PdCl2(dppf)及4ml无水N，N-二甲基乙酰胺的混合物中加入3.1当量2M K2CO3水溶液。所得混合物用氮气脱气10分钟后，在氮气保护下，将其在120℃下加热过夜。使反应混合物冷却并过滤，浓缩滤液，用HPLC纯化(用水和乙腈混合物，梯度为最初乙腈15％至最终85％乙腈)，得到6-(1H-吲哚-5-基)-N4-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺：1H NMR(DMSO-d6)δ11.22(s，1H)，9.31(s，1H)，8.60(m，1H)，8.19(s，1H)，7.90(m，2H)，7.69(m，1H)，7.43(d，1H)，7.38(m，2H)，7.18-7.10(m，3H)，6.52(m，2H)，6.30(s，2H)；MS ES463(M+H)+，计算值463。
采用适当的原料，用实施例12所述方法制备实施例13。
实施例15：6-[3-(吗啉-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-N4-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure S2006800199697D00221
向20ml圆底烧瓶中加入6-(1H-吲哚-5-基)-N4-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2，4-二胺(100mg，0.22mmol)、二氯甲烷(4ml)、乙酸(1ml)、吗啉(19mg，0.22mmol)和甲醛(37％的水溶液，0.02ml)。将反应混合物搅拌5小时，然后用二氯甲烷稀释，用2M NaOH碱化。加入EtAOc以溶解所有的沉淀物质后，加入水，分离各层。水层用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后浓缩。所得残余物用制备型HPLC纯化(用5-75％乙腈/水/0.1％TFA)，得到含少量杂质的物质，该物质用制备型HPLC再纯化(用30-45％乙腈/水/0.1％TFA)。通过制备型TLC纯化(10％MeOH/二氯甲烷)，最终得到纯产物7.6mg(6.3％)：1H NMR(CD2Cl2)δ 8.44(m，1H)，8.26(m，2H)，7.68(m，1H)，7.53(d，2H)，7.3 1(d，1H)，7.1 5(d，1H)，7.08(s，1H)，7.01(d，2H)，6.93(m，1H)，6.63(s，1H)，6.48(s，1H)，5.23(m，1H)，4.90(s，2H)，3.63(s，2H)，3.56(m，4H)，2.40(m，4H)；MS ES562(M+H)+，计算值562，保留时间＝2.26分钟。
实施例列表如下：
B.生理学活性
可以举例说明本发明化合物的实用性，例如通过下述体外肿瘤细胞增殖实验中化合物的体外活性。本领域对体外肿瘤细胞增殖实验的活性与临床上抗肿瘤活性之间的关系已了解得十分透彻。例如应用体外肿瘤增殖实验证实了以下药物的治疗功效：泰素(Silvestrini等，Stem Cells 1993，11(6)，528-35)、泰素帝(Bissery等，Anti CancerDrugs 1995，6(3)，339)和拓扑异构酶抑制剂(Edelman等，CancerChemother.Pharmacol.1996，37(5)，385-93)。
下面的实验可以证实本发明化合物的体外功效：
本发明化合物的细胞毒活性
以下部分介绍了可用于表征本发明化合物的试验，例如测试化合物对细胞的细胞毒活性。
将人肿瘤细胞例如HCT116细胞，按3.0×103个细胞/孔接种到96孔板中并在37℃、5％CO2培养箱内，在含有10％胎牛血清(Hyclone，Logan，Utah)和10mM HEPES的100μl RPMI完全培养基(InvitrogenCorporation，Grand Island，NY)中生长16小时。再向各孔加入50μl生长培养基，该培养基中含有浓度为20μM-60nM的化合物与0.2％DMSO。让细胞于37℃再生长72小时。向各孔加入20μl Alamar Blue(Trek Diagnostic Systems，Inc.，Cleveland，Ohio)试剂，于37℃孵育4小时。用SpectraMax Gemini(Molecular Devices，CA)，在544nm激发波长和590nm发射波长下读板。通过药物浓度的对数对抑制百分数的线性回归分析确定IC50值。
用上述实验方法测试本发明代表性化合物的细胞毒性，得到以下结果：
在HCT116细胞毒活性实验中，实施例1、2、5、8、9、10、11、12、13和14显示的结果是IC50≤500nM。
在HCT116细胞毒活性实验中，实施例3、4、6、7和15显示的结果是500nM＜IC50≤5μM。
C.药物组合物相关操作性实施例
可以将本发明化合物转化成如下的药物制剂：
片剂：
组成：
100mg实施例1的化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米淀粉(本地产)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(得自BASF，Ludwigshafen，Germany)和2mg硬脂酸镁。
片剂重量212mg，直径8mm，曲率半径12mm。
制备：
将活性组分、乳糖和淀粉的混合物与5％(重量/重量)的PVP水溶液一起造粒。干燥后，将颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。用常规压片机模压该混合物(片剂形式，参见上文)。所施加的模压力通常为15kN。
口服给药用混悬液：
组成：
1000mg实施例1的化合物、1000mg乙醇(96％)、400mg Rhodigel(黄原胶，得自FMC，Pennsylvania，USA)和99g水。
10ml口服混悬液提供单剂100mg的本发明化合物。
制备：
将Rhodigel悬浮在乙醇中，将活性组分加入到混悬液中。边搅拌边加入水。继续搅拌约6小时直到Rhodigel完全溶胀。
静脉内给药用溶液剂1：
组成：
100-200mg实施例1的化合物、15g聚乙二醇400和250g水。盐水中，任选与最多15％的聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、任选最多15％的乙醇和任选最多2当量的药学上合适的酸(例如柠檬酸或盐酸)。
制备：
边搅拌边将实施例1的化合物和聚乙二醇400溶于水中。溶液经过滤除菌(孔径大小0.22μm)，在无菌条件下，装入热灭菌的输注瓶中。用橡皮封口将输注瓶密封。
静脉内给药用溶液剂2
组成：
100-200mg实施例1的化合物、盐水溶液、任选最多15％(重量)的聚氧乙烯蓖麻油、任选最多15％(重量)的乙醇和任选最多2当量的药学上合适的酸(例如柠檬酸或盐酸)。
制备：
边搅拌边将实施例1的化合物溶于盐水溶液中。任选加入聚氧乙烯蓖麻油、乙醇或酸。溶液经过滤除菌(孔径大小0.22μm)，在无菌条件下，装入热灭菌的输注瓶中。用橡皮封口将输注瓶密封。
从本文所公开的本说明书或本发明的实践考虑，本发明的其它实施方案对于本领域技术人员而言是显而易见的。一般认为本说明书和实施例仅是示例性的，本发明的真实范围和精神以所附权利要求书的内容为准。

Claims (15)

1.一种下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800199697C00011
其中
A表示氧原子或基团-NRA，其中RA表示H或烷基；
D表示-CH-单元或氮原子；
R2表示二环芳族环系，其中所述二环芳族环系可任选被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：烷基、三氟甲基、卤素、烷氧基、羟基、氨基、二烷基氨基、酰氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基；或者
R2表示基团
它可任选被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：烷基、三氟甲基、卤素、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、烷基羰基氨基、氨基羰基和烷基氨基羰基；或者
R2表示1，3-苯并二氧戊环，它可任选被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：烷基、三氟甲基、卤素、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、烷基羰基氨基、氨基羰基和烷基氨基羰基；
R3表示氯、氰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基或三氟甲基，
R4表示H或烷基；
R5表示H或卤素。
2.一种下式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800199697C00021
其中
R2-1表示萘基或1，3-苯并二氧杂环戊烯基；
R3-1表示烷基、氰基、氨基羰基或三氟甲基。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R2-1表示1-萘基或5-(1，3-苯并二氧杂环戊烯基)。
4.一种制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括在合适的Pd催化剂存在下，使下式(II)的母体：
其中A、D和R3-R5具有权利要求1中限定的含义，
[A]与下式(IIIa)的试剂反应：
其中R2具有权利要求1中限定的含义，R11和R12可以为H或烷基，
或者
[B]与下式(IIIb)的试剂反应：
Figure S2006800199697C00031
其中R2具有权利要求1中限定的含义。
5.用于治疗或预防疾病的权利要求1的化合物。
6.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物。
7.权利要求6的药物组合物，所述组合物另外还包含至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
8.权利要求6的药物组合物，所述组合物的形式适于口服或静脉内给药。
9.用于治疗或预防疾病的权利要求6的药物组合物。
10.一种制备权利要求7的药物组合物的方法，该方法包括将至少一种权利要求1的化合物与至少一种药学上可接受的载体或赋形剂混合，将所得混合物制成适于所述药物组合物的形式。
11.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防疾病的药物组合物中的用途。
12.权利要求11的用途，其中所述疾病是癌症。
13.一种治疗哺乳动物的疾病或病症的方法，该方法包括给予有需要的哺乳动物有效量的权利要求1的化合物。
14.权利要求13的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
15.一种包装的药物组合物，所述包装的药物组合物包括容器和使用说明书，其中容器内装有权利要求7的药物组合物，使用说明书上注明所述药物组合物用于治疗哺乳动物的疾病或病症。
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