CN101203493A - 取代的杂环、其作为药物的用途以及包含它们的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X具有权利要求中指出的含义。所述化合物特别适合作为抗心律失常活性成分，特别是用于治疗和预防心房心率失常，例如心房纤维性颤动(AF)和心房扑动。

Description

取代的杂环、其作为药物的用途以及包含它们的药物制剂
本发明涉及式I化合物、其制剂及其用途，尤其是在药物中的用途，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X具有以下指出的含义。
式I的本发明化合物此前未曾述及。它们作用于所谓的Kv1.5钾通道并抑制钾电流，所述钾电流被称为人心房中的超快速激活延迟整流器。另外，所述化合物还作用于其它心房特异性钾通道如乙酰胆碱依赖型钾通道KACh以及双孔(2P)结构域钾通道TASK-1。因此，所述化合物非常特别适合作为抗心率失常活性成分，特别是用于治疗和预防房性心律失常，例如心房纤维性颤动(AF)或心房扑动。
心房纤维性颤动(AF)和心房扑动是最常见的持续性心率失常。发病率随着年龄增加而增加且常常导致致死性结局，例如中风。AF影响例如约3百万美国人并导致在美国每年超过80000例中风。虽然当前使用的I型和III型抗心率失常药可减少AF的复发率，但其使用由于其潜在的致心率失常副作用而受到限制。因为这个原因，存在开发更好的治疗房性心率失常药物的极大医疗需要。
已显示所谓的折返去极化波奠定了大多数室上性心律失常的基础。如果心脏组织的传导性慢且同时具有非常短的不应期，则这样的折返发生。通过延长动作电位而增加心肌的不应期是终止心率失常和预防其发展的公认机制。动作电位的时长基本上由通过各种K+通道流出细胞的K+电流的复极程度所决定。在这方面，尤其特别重要的是所谓的延迟整流器IK，其由3种不同的组分组成：IKr、IKs和IKur。
大多数已知的III型抗心律失常药(例如多非利特或d-索他洛尔)主要或排他性地阻断快速激活钾通道IKr，所述钾通道IKr已在人心室和心房细胞中均检测到。然而，已经显示：当心率慢和正常时，这些化合物具有增加致心率失常的风险，已被观察到的心率失常尤其是那些称之为尖端扭转型室性心动过速。除了这种在某些心率低的情况下致命的高风险以外，已经发现：IKr阻断剂的效能在心动过速的情况下降低，而此时恰恰需要这种效能(负性使用依赖性(“negative use-dependence”))。
对应Kv1.5通道的延迟整流器IKur(超快速激活延迟整流器)的“特别快速”激活组分和极慢去活组分对于人心房去极化持续时间极其重要。因此，与IKr或IKs的抑制相比，对IKur钾外流的抑制代表了特别有效的延长心房动作电位并由此终结或预防房性心率失常的方法。人动作电位的数学模型提示：恰恰在慢性心房纤维性颤动的病理条件下，IKur阻断的正性作用应该特别明显(M.Courtemanche，R.J.Ramirez，S.Nattel，Cardiovascular Research 1999，42，477-489：“药物治疗离子靶和心房纤维性颤动诱发的电重构：利用数学模型探察”)。
与IKr和IKs也发生在人心室中形成对比，IKur在人心房中发挥重要作用，但在心室中并非如此。因为这个原因，如果抑制IKur电流，对心室的致心率失常作用的风险即从开始就被排除，这与IKr或IKs的阻断形成对比(Z.Wang等人，Circ.Res.73，1993，1061-1076：“人心房肌细胞中持续去极化诱发的外向流”；G.-R.Li等人，Circ.Res.78，1996，689-696：“人心室肌细胞中两种延迟整流K+-电流组分的证据”；G.J.Amos等人，J.Physiol.491，1996，31-50：“人心房和心外膜下心室肌细胞的外向流之间的差别”)。
然而，迄今为止，通过心房选择性阻断IKur电流或Kv1.5通道的抗心率失常药还未上市。尽管已经描述了众多活性药物成分(例如奎尼丁、布比卡因或普罗帕酮)阻断Kv1.5通道的作用，但在每种这些情况下，Kv1.5阻断仅代表除这些物质的其它主要作用外的副作用。
近年来大量的专利申请已描述多种作为Kv1.5通道阻断剂的物质。对这些物质的汇编和详细讨论已在最近出版(J.Brendel，S.Peukert；Curr.Med.Chem.-Cardiovascular & Hematological Agents，2003，I，273-287；“用于治疗房性心率失常的Kv1.5通道阻断剂”)。然而，迄今已公开和其中所描述的所有Kv1.5阻断剂与本申请中发明的化合物具有完全不同类型的结构。此外，目前为止，对于迄今公开的这些任何化合物都没有对人的效果和耐受性临床数据公开。由于经验表明：仅一小部分活性成分成功地克服所有的临床障碍从临床前研究到药物，因此持续不断需要新型有前景的物质。
现已令人惊奇地发现：本发明的式I化合物和/或其药学上可接受的盐是人Kv1.5通道的强效阻断剂。
此外，式I化合物和/或其药学上可接受的盐也作用于乙酰胆碱-活化的钾通道KACh和作用于TASK-1通道，其同样主要发生于心房中(Krapivinsky G.，Gordon E.A.，Wickman K.，Velimirovic B.，KrapivinskyL.，Clapham D.E.：“G-蛋白-门控的心房K+通道IKACh是两种内向整流K+-通道蛋白的杂多聚体”，Nature 374(1995)135-141；Liu，W.，Saint，D.A.：“通过实时聚合酶链反应定量的成年和胚胎大鼠心脏中双孔K+通道基因的异源表达”，Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.31(2004)174-178；JonesS.A.，Morton，M.J.，Hunter M.，Boyett M.R.：“在大鼠肌细胞中pH敏感性双孔结构域K+通道TASK-1的表达”，Am.J.Physiol.283(2002)H181-H185)。
由于对多种心房特异性钾通道的组合作用，式I化合物和/或其药学上可接受的盐因此可用作具有特别有利的安全特性的新型抗心率失常药。所述化合物特别适合治疗室上性心率失常，例如心房纤维性颤动或心房扑动。
式I化合物和/或其药学上可接受的盐也可用于治疗和预防心房特异性钾通道、例如Kv1.5、KACh和/或TASK-1仅被部分抑制的疾病，例如通过使用较低剂量。
式I化合物和/或其药学上可接受的盐可用于制备具有K+通道阻断作用、用于治疗和预防K+通道介导的疾病的药物。式I化合物和/或其药学上可接受的盐可进一步用于治疗或预防可通过延长动作电位而消除的心脏心率失常。
式I化合物和/或其药学上可接受的盐可用于终止已存在的心房纤维性颤动或扑动以恢复窦性节率(心脏复律)。此外，所述物质降低发展新的颤动事件的易感性(窦性心率的维持、预防)。已进一步观察到所述物质可有效防止威胁生命的室性心率不齐(心室纤维性颤动)并能够保护免于心脏猝死而同时又不会导致不期望的所谓的QT间隔的延长。
式I化合物和/或其药学上可接受的盐可用于制备用于治疗或预防折返性心律失常(reentry arrhythmia)、室上性心率失常、心房纤维性颤动和/或心房扑动的药物。
式I化合物和/或其药学上可接受的盐可进一步适于制备用于治疗或预防心力衰竭、尤其是心脏舒张功能衰竭和用于增加心房收缩性的药物。
式I化合物和/或其药学上可接受的盐抑制TASK钾通道，例如TASK-1和TASK-3亚型，尤其是TASK 1亚型。由于TASK抑制性质，式I化合物和/或其药学上可接受的盐适于预防和治疗由TASK-1活化或活化的TASK-1引起的疾病，以及由TASK-1相关损伤继发引起的疾病。
由于这些物质对TASK通道的作用，式I化合物和/或其药学上可接受的盐也适用于制备用于治疗或预防以下疾病的药物：呼吸障碍，尤其是睡眠呼吸暂停、神经退行性障碍和癌症，例如睡眠相关的呼吸障碍、中枢性和阻塞性睡眠呼吸暂停、潮式(Cheyne-Stoke’s)呼吸、打鼾、中枢呼吸驱动削弱、婴幼儿猝死、术后缺氧和呼吸暂停、肌肉相关的呼吸障碍、长期通气后的呼吸障碍、与海拔适应相关的呼吸障碍、伴有缺氧和血碳酸过多的急性和慢性肺部障碍、神经退行性障碍、痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、癌症、乳腺癌、肺癌、结肠癌和***癌。
本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐，
Figure S2006800225422D00051
其中各含义为：
R1苯基、吡啶基、噻吩基、萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基，其中这些芳基中的每个为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、OCF3、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙酰基和甲基磺酰基氨基；
R2苯基、吡啶基、噻吩基、萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基，其中这些芳基中的每个为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、COOMe、CONH2、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、OCF3、OH、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙酰基和甲基磺酰基氨基；
R3 CpH2p-R7；
p 0、1、2、3、4或5；
R7 CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、苯基或2-吡啶基，
其中苯基和吡啶基是未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R4氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R5氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R6氢、F、Cl、CF3或具有1、2或3个碳原子的烷基；
X CH或N。
特别优选的式I化合物是其中各含义如下的那些及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐：
R1苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基或4-哒嗪基，
其中这些芳基中的每个为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、OCF3、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙酰基和甲基磺酰基氨基；
R2苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基或4-哒嗪基，
其中这些芳基中的每个为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、COOMe、CONH2、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、OCF3、OH、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙酰基和甲基磺酰基氨基；
R3 CpH2p-R；
p 0、1、2、3、4或5；
R7 CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、苯基或2-吡啶基，
其中苯基和2-吡啶基是未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R4氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R5氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R6氢、F、Cl、CF3或具有1、2或3个碳原子的烷基；
X CH或N。
在一个实施方案中优选的式I化合物是其中各含义如下的那些及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐：
R1苯基，
其为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、OCF3、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙酰基和甲基磺酰基氨基；
R2苯基，
其为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、COOMe、CONH2、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、OCF3、OH、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙酰基和甲基磺酰基氨基；
R3 CpH2p-R7；
p 0、1、2、3、4或5；
R7 CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、苯基或2-吡啶基，
其中苯基和2-吡啶基是未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R4氢；
R5氢；
R6氢、F或具有1、2或3个碳原子的烷基；
X CH或N。
在一个实施方案中特别优选的式I化合物是其中各含义如下的那些及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐：
R1苯基，
其为未取代的或被1个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN和具有1或2个碳原子的烷氧基；
R2苯基，
其为未取代的或被1个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN和具有1或2个碳原子的烷氧基；
R3 CpH2p-R7；
p 0、1、2、3；
R7 CH3、具有3或4个碳原子的环烷基或苯基，
其中苯基为未取代的或被1或2个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、具有1或2个碳原子的烷基和具有1或2个碳原子的烷氧基；
R4氢；
R5氢；
R6氢、F或具有1或2个碳原子的烷基；
X CH或N。
在一个实施方案中非常特别优选的式I化合物是其中各含义如下的那些及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐：
R1苯基，
其为未取代的或被1个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN和具有1或2个碳原子的烷氧基；
R2苯基，
其为未取代的或被1个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN和具有1或2个碳原子的烷氧基；
R3 CpH2p-R7；
p 0、1、2或3；
R7 CH3、具有3或4个碳原子的环烷基或苯基，
其中苯基为未取代的或被1或2个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、CN、具有1或2个碳原子的烷基和具有1或2个碳原子的烷氧基；
R4氢；
R5氢；
R6氢、F或具有1或2个碳原子的烷基；
X N。
特别优选的式I化合物选自下组化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐：
1R’，2R’-1-(2-环丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮，
1R’，2S’-1-[2-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮，1-(2-环丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-5-氟-1H-吡啶-2-酮，
2-[2-(4-氯苯基)-2-环丙基甲氧基-1-苯基乙基]-2H-哒嗪-3-酮，
1R’，2R’-5-氟-1-(2-对氰基苯氧基-1，2-二-对氟苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮，
1-[2-环丙氧基-1，2-二(4-氟苯基)乙基]-5-氟-1H-吡啶-2-酮，
1-[2-(4-氯苯基)-2-环丙基甲氧基-1-苯基乙基]-1H-吡啶-2-酮，
1R’，2R’-1-[2-环丙基甲氧基-1，2-二(4-氟苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮，
1R’，2S’-1-[2-环丙基甲氧基-1，2-二-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮，
1-[2-(4-溴苯基)-2-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮，
4-[1-环丙基甲氧基-2-(4-氟苯基)-2-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)乙基]苄腈，
1R’，2R’-1-(2-环丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-5-氟-1H-吡啶-2-酮，
1R’，2R’-1-[1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苄氧基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮，
1-[2-环丙基甲氧基-1，2-二-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮，
4-[1-(4-氯苯基)-2-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-苯基乙氧基甲基]苄腈，
1-[2-环丙基甲氧基-1，2-二-(4-氟苯基)乙基]-5-氟-1H-吡啶-2-酮，
1R’，2R’-1-[2-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮和
1R’，2S’-1-[1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苄氧基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮。
一个实施方案描述了式I化合物，其中R1为苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基或4-哒嗪基，特别是苯基，其中这些芳基中的每个为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、OCF3、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙酰基和甲基磺酰基氨基，优选选自下组基团：F、Cl、Br、I、CN和具有1或2个碳原子的烷氧基，例如F、Cl、Br、CN或甲氧基。
又一个实施方案描述了式I化合物，其中R2为苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基或4-哒嗪基，特别是苯基，其中这些芳基中的每个为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、OCF3、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙酰基和甲基磺酰基氨基，优选选自下组基团：F、Cl、Br、I、CN、CF3和具有1或2个碳原子的烷氧基，例如F。
又一个实施方案描述了式I化合物，其中R3为CpH2p-R7，其中p为0、1、2或3，特别是0或1，例如1，且R7为CH3、具有3或4个碳原子的环烷基或苯基，例如环丙基或苯基，其中苯基为未取代的或被1或2个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、CN、具有1或2个碳原子的烷基和具有1或2个碳原子的烷氧基，例如选自甲氧基和CN。
又一个实施方案描述了式I化合物，其中R4为氢或甲基，例如氢。
又一个实施方案描述了式I化合物，其中R5为氢或甲基，例如氢。
又一个实施方案描述了式I化合物，其中R6为氢、F或具有1或2个碳原子的烷基，例如氢或氟。
又一个实施方案描述了式I化合物，其中X为CH。
又一个实施方案描述了式I化合物，其中X为N。
式I化合物可以以立体异构体形式存在。存在的不对称中心可彼此独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的立体异构体，例如对映体或非对映体，以及任意比例的两种或多种立体异构体形式、例如对映体和/或非对映体的混合物。因此，本发明包括例如以下形式的对映体：对映体纯的形式、左旋体和右旋体均可、不同比例的两种对映体的混合物形式或外消旋物形式。根据需要，通过常规方法或例如通过立体选择性合成可对混合物进行分级而制备单一的立体异构体。
如果存在可移动的氢，则本发明也包括式I化合物的所有互变异构形式。
本发明还包括式I化合物的衍生物，例如溶剂合物，如水合物和醇加成物、酯、前药和其它生理上可接受的式I化合物的衍生物以及式I化合物的活性代谢物。同样，本发明包括式I化合物的所有晶型。
烷基和亚烷基可为直链或支链的。这也适用于式CpH2p的亚烷基。如果烷基和亚烷基被取代或存在于其它基团中，例如在烷氧基或在氟代烷基中，其也可为直链或支链的。烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。衍生自这些基团的二价基团、例如亚甲基、1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，1-亚丙基、1，2-亚丙基、2，2-亚丙基、1，3-亚丙基、1，1-亚丁基、1，4-亚丁基等是亚烷基的实例。烷基或亚烷基的一个或多个、例如1、2、3、4、5、6、7、8或9个氢原子可被氟原子替代。取代的烷基可在任何位置被取代。
同样，环烷基可为分支的。具有3到7个C原子的环烷基的实例是环丙基、环丁基、1-甲基环丙基、2-甲基环丙基、环戊基、2-甲基环丁基、3-甲基环丁基、环戊基、环己基、2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、环庚基等。环烷基中的一个或多个、例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个氢原子可被氟原子替代。取代的环烷基可在任何位置被取代。环烷基也可为烷基环烷基或环烷基烷基的分支形式，例如甲基环己基或环己基甲基。
苯基可为未取代的或被相同或不同的基团取代一次或多次，例如一次、两次或三次。如果苯基被取代，则其优选具有一个或两个相同或不同的取代基。单取代的苯基可在位置2、3或4取代，二取代的苯基在位置2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-取代，三取代的苯基在位置2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，5-、2，4，6-或3，4，5-取代。相应的陈述也类似地适用于含N杂芳族***，如吡啶基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基、萘基和噻吩基，例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基或4-哒嗪基。
如果基团是二或三取代的，则取代基可为相同或不同。
如果式I化合物包含一个或多个碱性基团或一个或多个碱性杂环，本发明还包括相应的生理上、药学上或毒理上可接受的盐，尤其是药学上可接受的盐，还有三氟乙酸盐。因此，具有一个或多个碱性即可质子化基团或包含一个或多个碱性杂环的式I化合物也可以以其生理上可耐受的与无机或有机酸的酸加成盐的形式使用，例如盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡萄糖酸盐等。盐可通过常规方法从式I化合物获得，例如与酸在溶剂中或分散剂中合并或通过与其它盐进行阴离子交换。式I化合物也可在酸性基团上脱质子化并例如作为碱金属盐、优选钠或钾盐或铵盐、例如与氨或有机胺或氨基酸形成的盐使用。
本发明还涉及制备式I化合物的方法。
式I化合物可通过各种化学方法制备，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X具有与式I化合物中相同的含义。
例如根据方案1进行制备，用式II的2-溴代酮N-烷基化式III的R6取代的2-羟基吡啶或3-羟基吡嗪，随后还原酮官能团，得到式Va化合物。然后通过标准方法使式Va化合物与式VI化合物反应，得到相应的式Ia化合物，其中X1具有合适离去基团的含义，例如卤化物如氯化物、溴化物或碘化物或甲苯磺酸酯。
Figure S2006800225422D00131
                        方案1
又一制备方法描述于方案2且涉及使用合适的碱将合适的式IX化合物加成至式VIII的醛或酮，随后使所得式V的醇官能团与式VI化合物反应，得到式Ib化合物，其中X1具有上述含义。
Figure S2006800225422D00141
                        方案2
制备式I化合物的又一方法描述于以下方案3。该方法利用合适的式XII化合物经碱催化将R1和R2取代的式XI环氧化物开环作为关键步骤，相比其他方法，提供非对映异构纯形式的产物。随后使所得式Vb的醇与式VI化合物反应，得到式Ic化合物，其中X1具有上述含义。
Figure S2006800225422D00142
                        方案3
在合成方法中描述的起始化合物如式II、III、VI、VIa、VIII、IX、X和XII的化合物可购买到或可通过或类似于文献所述且技术人员已知的方法制备。
产物和/或中间体的处理以及如果需要时的纯化通过常规方法如萃取、色谱或结晶和常规干燥进行。
要求保护式I化合物及其药学上可接受的盐作为药物的用途。
因此，本发明的式I化合物及其药学上可接受的盐可以以其自身、以彼此的混合物或以药物制剂的形式作为药物用于动物、优选用于哺乳动物且特别用于人。
本发明还涉及用于治疗和预防前述疾病的式I化合物及其药学上可接受的盐，以及它们在制备用于前述疾病的药物和具有K+通道阻断作用的药物中的用途。
还要求保护药物制剂，其包含单独或与其它药物活性成分或药物组合的有效量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体和添加剂。药物制剂通常包含0.1～90％重量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐。药物制剂可以以本身已知的方式制备。为此，将式I化合物和/或其药学上可接受的盐与一种或多种固体或液体药物载体和/或赋形剂一起以及需要时与其它药物活性成分组合转化成合适的剂型，其可在人体医学和兽医中用作药物。
而且，包含式I化合物和/或其药学上可接受盐的药物可例如经口、胃肠外、静脉内、直肠、经皮、局部或经吸入施用，且优选的施用方法取决于个体情况，例如疾病的特定表现。另外，式I化合物可单独或与药物赋形剂一起使用，特别是在兽医和人体医学中。药物包含式I活性成分和/或其药学上可接受盐的量通常为0.01mg到1g每剂量单位。
技术人员基于其专业知识熟悉何种赋形剂适于所需的药物制剂。除了溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、片剂赋形剂和其它活性物质载体外，可使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、掩味剂、防腐剂、增溶剂、获得贮库效应的试剂、缓冲物质或着色剂。
对于口服使用形式，活性化合物与适于此目的的添加剂如载体、稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常规方法转化成合适的制剂如片剂、包衣片、双片胶囊(two-piece capsule)、水性、醇性或油性溶液。可使用的惰性载体的实例是***胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。可以以干和湿的颗粒进行制备。适合作为油性载体或溶剂的例如为植物或动物油如葵花油或鱼肝油。用于水性或醇性溶液的合适的溶剂例如为水、乙醇或糖溶液或其混合物。也用于其它施用形式的其他赋形剂的实例为聚乙二醇和聚丙二醇。
对于皮下、肌肉或静脉内施用，如果需要，将活性化合物用常用于此目的的物质如增溶剂、乳化剂或其它赋形剂转化成溶液、混悬液或乳液。也可将式I化合物和/或其药学上可接受的盐冻干并使用所得冻干物，例如用于制备注射或输注产品。合适的溶剂的实例是：水、生理盐水或醇，例如乙醇、丙醇、甘油以及糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或各种所提及溶剂的混合物。
适合以气雾剂或喷雾剂形式施用的药物制剂例如为式I的活性成分和/或其药学上可接受的盐在药学可接受的溶剂如尤其是乙醇或水或这类溶剂的混合物中的溶液、混悬液或乳液。如果需要，制剂也可包含其它药学赋形剂如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及抛射气体。这类制剂包含通常浓度为约0.1到10％重量、特别是约0.3到3％重量的活性成分。
待施用活性成分的剂量或其药学上可接受盐的剂量取决于个体病例并应当根据个体病例的情况而调整以达到最佳效果。因此，其自然取决于施用频率和用于治疗或预防的具体化合物的效力以及作用持续时间，而且还取决于待处理疾病的类型和严重程度、待治疗人或动物的性别、年龄、重量和个体反应以及所述治疗是急性的还是预防性的。
对于重约75kg的患者，式I化合物和/或其药学上可接受盐的每日剂量通常为至少0.001mg/kg到100mg/kg体重、优选0.01mg/kg到20mg/kg。甚至更高剂量也可能需要用于疾病的急性发作，例如重症监护病房。可能有必要达到800mg每日，尤其是静脉内使用时，例如对于重症监护病房的梗塞患者而言。剂量可为单剂量的形式或分成多个、例如两个、三个或四个单剂量。通过注射或输注的胃肠外施用、例如连续静脉内输注可能是有利的，特别是在治疗心脏心率不齐的急性病例中，例如在重症监护病房中。
式I化合物和/或其药学上可接受的盐也可与其它药学活性成分组合以达到有利的治疗效果。因此，在心血管病症的治疗中，与作用于心血管***的物质的有利组合是可能的。有利于心血管病症的这类组合伙伴的合适实例是其它的抗心率失常药，例如I型、II型或III型抗心率失常药，如IKr通道阻断剂，例如多非利特，或另外的降低血压的物质如ACE抑制剂(例如依那普利、卡托普利、雷米普利)、血管紧张素拮抗剂、K+通道活化剂和α-以及β-受体阻断剂，还有拟交感和肾上腺素能化合物，以及Na+/H+交换抑制剂、钙通道拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂和其它具有正性肌力(positive inotropic)作用的物质如毛地黄糖苷或利尿剂。特别地，与β受体阻断剂或IKr通道阻断剂的组合尤其有利。
缩写列表：
tert-BuLi    叔丁基锂
DMF          二甲基甲酰胺
DMSO         二甲基亚砜
TMEDA        N，N，N’，N’-四甲基乙二胺
式I化合物可通过各种方法制备。用于制备实施例的制备方法描述如下，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X具有如式I化合物中同样的含义。
方法A：
Figure S2006800225422D00181
将1当量式II的溴代酮与1.5至2当量式II的R6取代的2-羟基吡啶或3-羟基哒嗪在研钵中密切混合，随后使混合物的温度为100-120℃。2-6小时后，将混合物溶于有机溶剂如乙酸乙酯或CH2Cl2，通过色谱方法纯化。将所得式IV化合物还原，通常用过量NaBH4在甲醇中还原，得到式Va化合物，为两种非对映体。通常在此阶段可容易地通过常规色谱方法分离异构体，例如使用庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂经硅胶分离，尽管这常常是可能的，只是在后阶段有困难。
通过此方法得到的式Va化合物可如下烷基化为式Ia化合物：
a)将式Va化合物溶于偶极非质子性溶剂如DMSO或DMF，加入1-20摩尔当量的碱如粉状NaOH或NaH。在室温加入3-5摩尔当量式VI化合物，例如环丙基甲基溴或4-CN-氟苯，其中X1定义为例如卤素如氟、氯、溴或碘，特别是氟或溴。将混合物在室温搅拌1-10小时直到转化完全，酌情再加入若干当量式VI化合物(变体Aa)。处理时，通常将反应混合物以水稀释，并在产物不作为晶体分离出的情况下以乙酸乙酯萃取并酌情通过色谱法纯化。
b)在式VI化合物是芳基化剂的情况下，将式Va化合物首先进行硅烷化可能是有利的，例如通过与各1.1当量氯化三甲基硅烷和吡啶在二氯甲烷中反应，然后与其中X1定义为例如卤素如氟、氯、溴或碘的式VIa的芳基化剂在消除甲硅烷基的试剂如四丁基氟化铵存在下、在合适的溶剂如DMF中、于20-120℃的温度反应。该方法对于碱不稳定的式Id化合物而言特别有利(变体Ab)。产物的处理类似于变体Aa。
方法B：
Figure S2006800225422D00191
将7.5当量式VIII化合物加上5当量式IX化合物与5.5当量N，N，N’，N’-四甲基乙二胺溶于10ml无水THF并冷却至-70℃，加入5.6当量叔丁基锂。常规处理后，例如加入饱和氯化铵溶液并以乙酸乙酯萃取，式V非对映异构化合物的混合物可通过色谱方法纯化，并在某些情况下也可分离为其单个组分。
将通过此方法得到的式V中间体如下转化成式Ib化合物：
a)将1当量式V化合物溶于偶极非质子性溶剂如DMSO或DMF，加入1-20摩尔当量碱如粉状NaOH或NaH。在室温加入3-5摩尔当量式VI化合物，例如环丙基甲基溴或4-CN-氟苯，其中X1定义为例如卤素如氟、氯、溴或碘，特别是氟或溴。将混合物在室温下搅拌1-10小时直到转化完全，酌情再加入若干当量式VI化合物(变体Ba)。处理时，通常将反应混合物以水稀释并在产物不作为晶体分离出的情况下以乙酸乙酯萃取并酌情通过色谱法纯化。
b)在式VI化合物是芳基化剂的情况下，将式Va化合物首先进行硅烷化可能是有利的，例如与各1.1当量氯化三甲基硅烷和吡啶在二氯甲烷中反应，然后与其中X1定义为例如卤素如氟、氯、溴或碘、特别是氟或溴的式VIa的芳基化剂在消除甲硅烷基的试剂如四丁基氟化铵存在下、在合适的溶剂如DMF中、于20-120℃的温度反应。该方法对于式Ie的碱不稳定化合物而言特别有利(变体Bb)。产物的处理类似于变体Ba进行。变体C：
Figure S2006800225422D00211
将式XI的R1和R2取代的顺式茋氧化物溶于二甲基甲酰胺并与20-50％过量的式XII化合物和强碱如氢化钠在80-100℃搅拌数小时。所得式Vb的醇通常是立体上均一的，并且作为已知的碱性条件下环氧化物开环的几何学结果，表现出氧和氮取代基的反式排列。
将通过此方法得到的式Vb中间体如下转化成式Ic化合物：
a)将1当量式Vb化合物溶于偶极非质子性溶剂如DMSO或DMF，加入1-20摩尔当量碱如粉状NaOH或NaH。在室温加入3-5摩尔当量式VI化合物，例如环丙基甲基溴或4-CN-氟苯，其中X1定义为例如卤素如氟、氯、溴或碘，特别是氟或溴。将混合物在室温搅拌1-10小时直到转化完全，酌情再加入若干当量式VI化合物(变体Ca)。处理时，通常将反应混合物以水稀释并在产物不作为晶体分离出的情况下以乙酸乙酯萃取，并酌情通过色谱纯化。
b)在式VI化合物是芳基化剂的情况下，将式Va化合物首先进行硅烷化可能是有利的，例如与各1.1当量氯化三甲基硅烷和吡啶在二氯甲烷中反应，然后与其中X1定义为例如卤素如氟、氯、溴或碘、特别是氟或溴的式VIa的芳基化剂在消除甲硅烷基的试剂如四丁基氟化铵存在下、在合适的溶剂如DMF中、于20-120℃的温度反应。该方法对于式If的碱不稳定化合物而言特别有利(变体Cb)。产物的处理类似于变体Ca进行。
合成方法中描述的起始化合物如式II、III、VI、VIa、VIII、IX、XI和XII的化合物可购买到或可通过或类似于文献中描述和技术人员已知的方法进行制备。
产物和/或中间体的处理和必要时的纯化通过常规方法如萃取、色谱或结晶和常规的干燥进行。
使用通用合成方法的实施例：
实施例1：1R’，2R’-1-(2-环丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮
Figure S2006800225422D00221
a)将外消旋的顺式茋氧化物(100mg，0.51mmol)溶于无水DMF，加入18.36mg氢化钠悬液(90％在油中)和72.75mg 2-羟基吡啶，将混合物在80℃、氩气下搅拌4小时。将混合物以水/乙酸乙酯处理，并以乙酸乙酯/正庚烷1∶1进行硅胶色谱处理。首先得到1-(2-羟基-1，2-二苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮，42mg，28％，为立体均一化合物，基于已知的碱性条件下环氧化物开环的立体过程，其被指定为羟基和吡啶环的反式排列，对应于中心1和2的相对1R’，2R’构型：
b)将50mg(0.171mmol)步骤a)得到的化合物溶于1ml DMSO，加入51mg粉状NaOH和58.44mg环丙基甲基溴(0.433mmol)。在室温搅拌2小时后，将混合物以水稀释，抽吸过滤沉淀的结晶，空气中干燥后，与正庚烷搅拌。得到30mg(51％)所需产物1R’，2R’-1-(2-环丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮。
实施例2：1R’，2S’-1-[2-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮
Figure S2006800225422D00231
a)将1.015g(5mmol)1-(4-氟苄基)-1H-吡啶-2-酮加上1.016g对甲氧基苯甲醛和0.638g(5.5mmol)N，N，N’，N’-四甲基乙二胺溶于10ml四氢呋喃并在丙酮/干冰浴中冷却至-60℃。历经30分钟滴加1.7摩尔叔丁基锂在正庚烷(3.8ml，5.5mmol)中的溶液。使混合物历经1小时达到室温，以饱和氯化铵溶液酸化。常规处理后，对反应混合物进行硅胶(50g)色谱处理，以正庚烷/乙酸乙酯洗脱。得到294mg迁移更快的非对映异构的顺式醇：
Figure S2006800225422D00232
以及352mg顺式/反式醇的1∶1混合物。
b)随后将198mg步骤a)得到的顺式醇溶于2ml DMSO并与200mg粉状NaOH和200mg溴甲基环丙烷在室温搅拌20分钟。进行常规水处理和以正庚烷/乙酸乙酯2∶1洗脱的硅胶色谱，得到51mg所需终产物1R’，2S’-1-[2-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮。
实施例3：1-(2-环丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-5-氟-1H-吡啶-2-酮
Figure S2006800225422D00241
a)将1.2g(4.36mmol)2-溴-1，2-二苯基乙酮和740mg(6.54mmol)5-氟-2-羟基吡啶在研钵中细细研磨，随后将混合物在120℃加热2小时。将仍然热的油性团块溶于乙酸乙酯。冷却，得到晶体形式的5-氟-1-(2-氧代-1，2-二苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮，1.01g(75％)，将其立即溶于15ml甲醇。加入340mg(9.03mmol)硼氢化钠后，将混合物置于室温1小时，然后以水稀释。将所得晶体块以抽吸过滤。产物包含约1∶2比例的非对映异构吡啶-2-酮醇且未经进一步分级。
Figure S2006800225422D00242
b)将250mg步骤a)中得到的非对映异构醇混合物溶于2.5ml DMSO并与242mg粉状NaOH和273mg溴甲基环丙烷在室温搅拌3小时。常规水处理后，进行正庚烷/乙酸乙酯1∶1的硅胶色谱处理。得到所需终产物1-(2-环丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-5-氟-1H-吡啶-2-酮，产率90mg(31％)。
实施例4：2-[2-(4-氯苯基)-2-环丙基甲氧基-1-苯基乙基]-2H-哒嗪-3-酮
Figure S2006800225422D00251
a)使1g(3.22mmol)2-溴-1-(4-氯苯基)-2-苯基乙酮与0.7g(7.28mmol)哒嗪-3-酮在120℃一起熔融3小时。将黑色残余物溶于热CH2Cl2并以50g硅胶进行色谱处理。得到80mg奶油色结晶：2-[2-(4-氯苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-2H-哒嗪-3-酮。
b)将步骤a)中得到的中间体溶于0.5ml甲醇并以硼氢化钠(50mg)处理1小时。进行常规处理，得到非对映异构醇的混合物：
Figure S2006800225422D00252
c)使步骤b)中得到的中间体与溴甲基环丙烷在实施例3所述条件下反应，得到所需终产物。应用10g硅胶进行色谱纯化，得到16mg 2-[2-(4-氯苯基)-2-环丙基甲氧基-1-苯基乙基]-2H-哒嗪-3-酮。
实施例5：1R’，2R’-5-氟-1-(2-对氰基苯氧基-1，2-二-对氟苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮
a)将通过通用方法A从2-溴-1，2-二(4-氟苯基)乙酮和5-氟-2-羟基吡啶得到的345mg(1mmol)6-氟-1-(2-羟基-1，2-二-对-氟苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮的非对映异构混合物溶于3.5ml二氯甲烷，加入79mg吡啶(1mmol)和120mg(1.1mmol)氯化三甲基硅烷。将混合物置于室温5小时后，将其不经处理在氩气下加到50g硅胶柱上并以洗脱剂庚烷/乙酸乙酯进行色谱处理。得到150mg迁移更快的甲硅烷醇的非对映异构混合物和220mg纯的具有以下立体化学的非对映异构甲硅烷醇，即在中心1和2的相对构型为1R’，2R’：
Figure S2006800225422D00262
b)将步骤a)中得到的170mg(0.41mmol)甲硅烷基化的醇与170mg(1.4mmol)对-CN-氟苯和220mg(0.84mmol)四丁基氟化铵在室温置于2.5ml无水DMF中过夜。以乙酸乙酯和水处理后，对残余物进行硅胶色谱处理。以庚烷/乙酸乙酯2∶1洗脱，得到100mg(55％)所需终产物1R’，2R’-5-氟-1-(2-对氰基苯氧基-1，2-二-对氟苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮。
实施例6：1-[2-环丙氧基-1，2-二(4-氟苯基)乙基]-5-氟-1H-吡啶-2-酮
Figure S2006800225422D00271
a)将通过通用方法A从2-溴-1，2-二(4-氟苯基)乙酮和5-氟-2-羟基吡啶得到的6-氟-1-(2-羟基-1，2-二-对-氟苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮的非对映异构混合物102mg(0.3mmol)溶于1.5ml THF，加入0.5ml丁基乙烯基醚。按所述顺序加入以下物质：20mg 3，7-二苯基-邻-菲咯啉(0.06mmol)、20mg双三氟乙酸钯(0.06mmol)以及36mg三乙胺(0.35mmol)。将混合物搅拌同时在80℃、氩气下加热2小时。然后以水和乙酸乙酯处理，并在蒸发溶剂后将残余物在20g硅胶上以2∶1比例的正庚烷-乙酸乙酯进行色谱处理。得到41mg 1-[2-乙烯氧基-1，2-二-(4-氟苯基)乙基]-5-氟-1-吡啶-2-酮。
b)将42mg步骤a)中得到的中间体溶于2ml无水二氯甲烷，加入0.54ml二乙基锌(1.1摩尔在甲苯中)溶液，然后加入0.1ml二碘甲烷，将混合物在室温搅拌3小时。将混合物以水稀释并以乙酸乙酯萃取两次。以水洗涤乙酸乙酯相直到中性，经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物在20g硅胶上以洗脱剂庚烷/乙酸乙酯2∶1进行色谱处理。得到产量35mg的所需终产物1-[2-环丙氧基-1，2-二(4-氟苯基)乙基]-5-氟-1H-吡啶-2-酮。
类似于上述合成方法制备以下实施例：
Figure S2006800225422D00272
Figure S2006800225422D00301
Figure S2006800225422D00311
具有声明的绝对立体化学的化合物作为所描述结构的纯对映体获得。声明的以两个对映体的形式的化合物以作为两个所描述结构的外消旋混合物的形式获得。立体化学未声明的结构代表可能的非对映异构体的外消旋混合物。
药理学研究
对Kv1.5通道活性的测定
在非洲爪蟾属***中表达人Kv1.5通道。为此目的，首先将***从非洲爪蟾(Xenopus laevis)分离并除去滤泡膜(defolliculated)。然后将在体外合成的编码Kv1.5的RNA注入这些***中。Kv1.5蛋白表达1-7天后，使用双微电极电压钳技术测量***的Kv1.5电流。在此情况下，通常将Kv1.5通道以持续500ms的电压跳变激活至0mV和40mV。使以下组成的溶液流经所述浴液：NaCl 96mM、KCl 2mM、CaCl2 1.8mM、MgCl2 1mM、HEPES 5mM(以NaOH滴定到pH7.4)。这些实验在室温进行。使用以下仪器进行数据获得和分析：Geneclamp放大器(AxonInstruments，Foster City，USA)和MacLab D/A转换器以及软件(ADInstruments，Castle Hill，Australia)。通过将本发明物质以不同浓度加至所述浴液中而对其进行测定。所述物质的效应以当未将物质加至溶液中时获得的Kv1.5对照电流的抑制百分数计算。然后使用Hill方程将数据外推，以确定各个物质的抑制浓度IC50。
对TASK-1通道活性的测定
在非洲爪蟾属***中表达人TASK-1通道。为此目的，首先将***从非洲爪蟾分离并除去滤泡膜。然后将在体外合成的编码TASK-1的RNA注入这些***中。TASK-1蛋白表达2天后，使用双微电极电压钳技术测量***的TASK-1电流。在此情况下，通常将TASK-1通道以持续250ms的电压跳变激活至40mV。使以下组成的溶液流经所述浴液：NaCl 96mM、KCl 2mM、CaCl2 1.8mM、MgCl2 1mM、HEPES 5mM(以NaOH滴定到pH7.4)。这些实验在室温进行。使用以下仪器进行数据获得和分析：Geneclamp放大器(Axon Instruments，Foster City，USA)和MacLab D/A转换器以及软件(ADInstruments，Castle Hill，Australia)。通过将本发明物质以不同浓度加至所述浴液中而对其进行测定。所述物质的效应以当未将物质加至溶液中时获得的TASK-1对照电流的抑制百分数计算。然后使用Hill方程将数据外推，以确定各个物质的半数最大抑制浓度(IC50)。
对KACh通道活性的测定
通过微穿刺技术研究了所述物质对离体豚鼠心房的乙酰胆碱活化的钾通道的效应。通过颈椎脱位并断离脊柱而处死后，移除心脏，并用微细剪刀将左心房分离并固定在测量室内。使改良的Krebs-Henseleit溶液(以mmol/l计：136 NaCl、1.0 KCl、1.2 KH2PO4、1.1 MgSO4、1.0 CaCl2、5葡萄糖、10 HEPES，pH＝7.4)连续流过该组织。测量室内的温度为37℃。以频率1Hz的持续1至3毫秒的1至4伏方波脉冲刺激心房。使用填充有3mol/l KCl的玻璃微电极记录动作电位。通过放大器(309型微电极放大器，Hugo Sachs，March-Hugstetten，德国)采集电信号并在计算机中存储和分析。实验概述：30分钟的平衡时间后，加入1μmol/l的氨甲酰胆碱以通过刺激毒蕈碱受体而活化KACh离子通道。这导致动作电位时程明显缩短，90％复极化(APD90)约150ms(没有氨甲酰胆碱)至加入氨甲酰胆碱后的50ms(Gertjegerdes W.，Ravens U.，Zeigler A.(1979)“在乌本苷、钙和刺激速率影响下豚鼠心房中氨甲酰胆碱诱发的响应时程”J.Cardiovasc.Pharmacol.1：235-243)。在所有进一步的测定中，氨甲酰胆碱均存在于浴液中。30分钟后，加入3μmol/l待测物质，再30分钟后，记录动作电位。对KACh通道的阻断导致APD90延长。再30分钟后，将物质浓度升高到10μmol/l，并在30分钟的暴露时间后进行测定。计算由氨甲酰胆碱导致的缩短APD90的延长百分数作为物质的效应，由氨甲酰胆碱所致的缩短设定为等于100％。使用计算的测量值以logistic函数进行曲线拟合：
F(x)＝yo+axn/(cn+xn)，其中c为IC50且n为Hill系数。
以下IC50值是对以下式I化合物测定而得：
实施例编号   Kv1.5 IC-50[μM]   mTask-1 IC-50[μM]   KACh IC-50[μM]
  1   0.38
  2   1.30
  3   0.78   ～10
  4   1.05
  5   约20-50
  6   6.48
  7   0.18
  8   0.33
  9   0.41   3.1
  10   0.87
  11   2.03
  12   1.47
  13   4.48
  14   1.40
  15   2.51
  16   4.56
  17   1.83
  18   2.69

Claims (19)

1.式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐，
Figure S2006800225422C00011
其中各含义为：
R1苯基、吡啶基、噻吩基、萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基，其中这些芳基中的每个为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、OCF3、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙酰基和甲基磺酰基氨基；
R2苯基、吡啶基、噻吩基、萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基，其中这些芳基中的每个为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、COOMe、CONH2、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、OCF3、OH、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙酰基和甲基磺酰基氨基；
R3 CpH2p-R7；
p 0、1、2、3、4或5；
R7 CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、苯基或2-吡啶基，
其中苯基和2-吡啶基是未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R4氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R5氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R6氢、F、Cl、CF3或具有1、2或3个碳原子的烷基；
X CH或N。
2.权利要求1所述的式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐，其中各含义为：
R1苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基或4-哒嗪基，
其中这些芳基中的每个为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、OCF3、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙酰基和甲基磺酰基氨基；
R2苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基或4-哒嗪基，
其中这些芳基中的每个为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、COOMe、CONH2、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、OCF3、OH、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙酰基和甲基磺酰基氨基；
R3 CpH2p-R7；
p 0、1、2、3、4或5；
R7 CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、苯基或2-吡啶基，
其中苯基和2-吡啶基是未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R4氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R5氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R6氢、F、Cl、CF3或具有1、2或3个碳原子的烷基；
X CH或N。
3.权利要求1或2所述的式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐，其中各含义为：
R1苯基，
其为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、OCF3、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙酰基和甲基磺酰基氨基；
R2苯基，
其为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、COOMe、CONH2、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、OCF3、OH、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙酰基和甲基磺酰基氨基；
R3 CpH2p-R7；
p 0、1、2、3、4或5；
R7 CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、苯基或2-吡啶基，
其中苯基和2-吡啶基是未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R4氢；
R5氢；
R6氢、F或具有1、2或3个碳原子的烷基；
X CH或N。
4.权利要求1至3中一项或多项所述的式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐，其中各含义为：
R1苯基，
其为未取代的或被1个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN和具有1或2个碳原子的烷氧基；
R2苯基，
其为未取代的或被1个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN和具有1或2个碳原子的烷氧基；
R3 CpH2p-R7；
p 0、1、2、3；
R7 CH3、具有3或4个碳原子的环烷基或苯基，
其中苯基为未取代的或被1或2个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、具有1或2个碳原子的烷基和具有1或2个碳原子的烷氧基；
R4氢；
R5氢；
R6氢、F或具有1或2个碳原子的烷基；
X CH或N。
5.权利要求1-4所述的式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐，其中各含义为：
R1苯基，
其为未取代的或被1个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN和具有1或2个碳原子的烷氧基；
R2苯基，
其为未取代的或被1个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN和具有1或2个碳原子的烷氧基；
R3 CpH2p-R7；
p 0、1、2或3；
R7 CH3、具有3或4个碳原子的环烷基或苯基，
其中苯基为未取代的或被1或2个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、CN、具有1或2个碳原子的烷基和具有1或2个碳原子的烷氧基；
R4氢；
R5氢；
R6氢、F或具有1或2个碳原子的烷基；
X N。
6.权利要求1至5中一项或多项所述的式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐，选自：
1R’，2R’-1-(2-环丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮，
1R’，2S’-1-[2-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮，
1-(2-环丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-5-氟-1H-吡啶-2-酮，
2-[2-(4-氯苯基)-2-环丙基甲氧基-1-苯基乙基]-2H-哒嗪-3-酮，
1R’，2R’-5-氟-1-(2-对氰基苯氧基-1，2-二-对氟苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮，
1-[2-环丙氧基-1，2-二(4-氟苯基)乙基]-5-氟-1H-吡啶-2-酮，
1-[2-(4-氯苯基)-2-环丙基甲氧基-1-苯基乙基]-1H-吡啶-2-酮，
1R’，2R’-1-[2-环丙基甲氧基-1，2-二(4-氟苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮，
1R’，2S’-1-[2-环丙基甲氧基-1，2-二-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮，
1-[2-(4-溴苯基)-2-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮，
4-[1-环丙基甲氧基-2-(4-氟苯基)-2-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)乙基]苄腈，
1R’，2R’-1-(2-环丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-5-氟-1H-吡啶-2-酮，
1R’，2R’-1-[1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苄氧基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮，
1-[2-环丙基甲氧基-1，2-二-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮，
4-[1-(4-氯苯基)-2-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-苯基乙氧基甲基]苄腈，
1-[2-环丙基甲氧基-1，2-二-(4-氟苯基)乙基]-5-氟-1H-吡啶-2-酮，
1R’，2R’-1-[2-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮和
1R’，2S’-1-[1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苄氧基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮。
7.用作药物的权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐。
8.药物制剂，包含有效量的至少一种权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐作为活性剂，以及药学上可接受的载体和添加剂。
9.药物制剂，包含有效量的至少一种权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐作为活性剂，以及药学上可接受的载体和添加剂和一种或多种其它药理学活性成分或药物。
10.权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐在制备具有K+通道阻断效应、用于治疗和预防K+通道介导的疾病的药物中的用途。
11.权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防可通过延长动作电位而消除的心脏心率失常的药物中的用途。
12.权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防折返性心率失常的药物中的用途。
13.权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防室上性心率失常的药物中的用途。
14.权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防心房纤维性颤动或心房扑动的药物中的用途。
15.权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防呼吸障碍、神经退行性障碍和癌症的药物中的用途。
16.权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的用途：睡眠相关的呼吸障碍、中枢性和阻塞性睡眠呼吸暂停、潮式呼吸、打鼾、中枢呼吸驱动削弱、婴幼儿猝死、术后缺氧和呼吸暂停、肌肉相关的呼吸障碍、长期通气后的呼吸障碍、与海拔适应相关的呼吸障碍、伴有缺氧和血碳酸过多的急性和慢性肺部障碍、神经退行性障碍、痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、癌症、乳腺癌、肺癌、结肠癌和***癌。
17.权利要求1至6中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防心力衰竭，尤其是心脏舒张功能衰竭和用于增加心房收缩性的药物中的用途。
18.药物制剂，包含有效量的至少一种权利要求1至4中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐和β阻断剂作为活性成分，以及药学上可接受的载体和添加剂。
19.药物制剂，包含有效量的至少一种权利要求1至4中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐和IKs通道阻断剂作为活性成分，以及药学上可接受的载体和添加剂。
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