CN101199638B - 治疗肠道便秘类疾病的颗粒剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗肠道便秘类疾病的颗粒剂及制备方法，该药物由何首乌、白术、炙黄芪、肉苁蓉、枳壳、升麻、火麻仁按一定重量份配比制成，其步骤是A、取何首乌、枳壳、升麻、火麻仁用乙醇加回流提取，得浓缩液(I)备用；B、将白术、炙黄芪、肉苁蓉加水煎煮得浓缩液(II)；C、合并步骤A和B浓缩液(I)、(II)，继续减压浓缩得浸膏，干燥；D、在C步骤中加入糊精，制成颗粒，分装即得，或浸膏加糊精，进行喷雾干燥，得细小颗粒。本发明工艺简单，质量可控，服用方便，益气养阴，润肠通便，用于中老年气阴两虚，气机升降失常，肠道失运引起的便秘，症见大便干结。

Description

治疗肠道便秘类疾病的颗粒剂及制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗肠道便秘类疾病的颗粒剂，具体地说，该药物组合主要用于治疗用于中老年气阴两虚，气机升降失常，肠道失运引起的便秘，症见大便干结，或大便稀软难解，***坠胀，努挣无力，便后疲惫，舌淡胖而少津，或舌红少苔，脉虚无力，或细涩无力。本发明还涉及一种该药物组合物的制备方法。

技术背景

便秘，是指规律的排便机制紊乱，***物在肠道内积聚不能***。医学认为，每周排便少于3-4次，或有便意但排便困难症状的，就属于便秘。

在我国，便秘的发病率最近几年呈快速增长之势。有关调查结果显示，北京、天津和西安地区60岁以上的人群中，慢性便秘患病率高达15％～20％。北京地区成年人中，慢性便秘患病率大约为6％左右，其中女性的患病率大约是男性的4倍以上，且便秘患者的年龄正逐渐向年轻化发展。

随年龄增加，发病率逐渐上升，老人发病率可高达50％，因此便秘为临床常见病症，便秘是中老年人的“专利”。据调查，85％以上的中老年人、55％以上的青壮年患有不同程度的便秘。

引起便秘的主要原因有两大方面，一是随着生活水平的不断提高，人们的日常食物普遍在向精细化方向发展；二是随着学习压力的增大和工作节奏的加快，人们正常的生活习惯被打破，且长期精神紧张会导致肠胃功能紊乱。除此之外，便秘也可能是一些器质性消化***疾病的早期临床表现。

中医对便秘的治疗有着悠久的历史，如按摩、气功、理疗、外敷、针灸、内服中药、手术等。中药制剂由于疗效显著和低毒副作用，广受专家和患者的好评。目前，治疗便秘的药物有外用制剂如栓剂、贴剂等，内服药物有片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂等，每一种制剂各有其优缺点。

便秘的治疗原则：在明确病因后，根据病因进行治疗。中医将便秘分为热秘、气秘、虚秘、冷秘四型。内服中药绝大多数均为对症治疗。而中老年便秘患者多为虚秘、冷秘。此药物组合主要针对此类群体。

发明内容

本发明的目的是在于提供了一种治疗肠道便秘类疾病的颗粒剂。配方合理，本发明有补益脾肺之气，能滋肾阴而温肾阳，具调节气机升降之功，升清气而降秽浊，滋润肠道而通大便，共奏益气养阴、润肠通便作用。用于治疗中老年气阴两虚，气机升降失常，肠道失润而引起的便秘。本发明具有治疗效果好、疗效快速、毒性极低、易于携带，服用方便。

本发明的另一个目的是在于提供了一种治疗肠道便秘类疾病的颗粒剂制备方法，该方法工艺简单、易于操作，适宜于工业化生产。

本发明的目的是通过下述技术方案来实现的。

白术味苦性温，主归脾胃经，性虽燥而能润，有健脾益气之功，用于治疗脾气虚之气短、倦怠、纳差等。方中配伍黄芪、升麻治疗中气下陷，配伍枳壳可健脾消积，使脾运健旺，胃肠蠕动有力，并可润肠燥而通便，虽有健脾润燥通便作用而不会引起腹泻。

何首乌味苦甘，性微温，主归肝、肾、大肠经，具有解毒，消痈，润肠通便之功效，用于瘰疬疮痈，肠燥便秘等。方中配伍肉苁蓉、火麻仁，润肠通便作用尤佳。

黄芪味甘微温，主归脾肺两经，有补气升阳之功，用于气虚乏力，食少便溏。助白术治疗脾肺气虚症，使脾气健旺，肺气肃降。

肉苁蓉味甘咸，性温，主归肾、大肠经，用于腰膝酸软，筋骨无力，肠燥便秘等。可温肾阳、益精血而润肠通便，且因少火生气，温肾阳而助白术黄芪益气之功，益精血而长首乌润肠通便之力。

火麻仁味甘性平，主归脾、大肠经，用于血虚津亏，肠燥便秘。辅君药滋养补虚，润肠通便。

枳壳味苦酸，性微寒，主归脾胃经，有破气、消积、除痞之功，用于胸胁报滞，胀满疼痛，食积不化，痰饮内停等。方中助白术消补兼施，健脾消痞，用于脾胃虚弱，心下痞满，体弱倦怠，纳差便秘者。

升麻辛甘苦、微寒，主归脾、胃、肺经，具有发表透疹，清热解毒，升举阳气之功效。方中助白术、黄芪升举阳气，配合白术、肉苁蓉治疗气虚便秘及老年肾虚便秘，与枳壳配伍，升清降浊。

诸药合用，既有补益脾肺之气，又能滋肾阴而温肾阳，且具调节气机升降之功，升清气而降秽浊，滋润肠道而通大便，共奏益气养阴、润肠通便作用，而用于治疗中老年气阴两虚，气机升降失常，肠道失润而引起的便秘。

一种治疗肠道便秘类疾病的颗粒剂，它由下述原料重量份制配：

原料      重量份

何首乌    18-40

白术      21-45

炙黄芪    13-34

肉苁蓉    14-34

枳壳      8-23

升麻      9-23

火麻仁    14-34。

糊精      10-90。

一种治疗肠道便秘类疾病的颗粒剂，它由下述原料重量份制配(优选范围)：

原料      重量份

何首乌    22-35

白术      25-40

炙黄芪    18-28

肉苁蓉    17-30

枳壳      14-20

升麻      15-20

火麻仁    18-28

糊精      20-80。

一种治疗肠道便秘类疾病的颗粒剂，它由下述原料重量份制配(最佳范围)：

原料    重量份

何首乌    28-32

白术      30-35

炙黄芪    21-25

肉苁蓉    22-26

枳壳      16-18

升麻      16-17

火麻仁    22-24

糊精      40-50。

制备治疗肠道便秘疾病的颗粒剂步骤是：

A、按比例取何首乌、枳壳、升麻、火麻仁(按重量计算)用9-20倍药材量、浓度为60-80％的乙醇加回流提取，温度控制在55-65℃，时间为30-120分钟，滤取提取液，重复本步骤2-4次，合并提取液，回收乙醇，得浓缩液(I)(相对密度d＝1.10-1.20，60℃)备用。

B、按比例将白术、炙黄芪、肉苁蓉(按重量计算)加9-20倍药材量水，先浸泡30-60分钟，水煎煮30-120分钟，滤取提取液，重复本步骤1-2次，合并提取液，加热浓缩，温度控制在55-65℃，减压浓缩得浸膏，在-0.06-0.08Mpa得浓缩液(II)(相对密度d＝1.0-1.10，60℃)，常压60-90℃干燥。

C、合并步骤A和B浓缩液(I)、(II)，继续减压浓缩得浸膏(相对密度d＝1.10-1.30，60℃)，压力控制在0.18-0.48Mpa，60-90℃常压干燥；

D、在C步骤中加入糊精，烘干4-9小时，制成颗粒，温度控制在60-80℃干燥，分装即得。或浸膏加糊精，进行喷雾干燥，进气压力控制在0.4-0.5Mpa，喷雾压力控制在0.12-0.2Mpa，进风温度控制在118-122℃，鼓风温度控制在86-92℃，压缩空气压力0.38-0.45kg/cm²，得细小颗粒，经二次制分装即得。

本发明药物还可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规内服制剂。例如将本发明的药物加入制备不同剂型时所需要的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常规口服剂型，如丸剂、散剂、片剂、口服液等。

功能主治：益气养阴，润肠通便。用于中老年气阴两虚，气机升降失常，肠道失运引起的便秘，症见大便干结，或大便稀软难解，***坠胀，努挣无力，便后疲惫，舌淡胖而少津，或舌红少苔，脉虚无力，或细涩无力。

用法用量：开水冲服，1次2袋，1日1次，空腹服用或睡前服用。

规格：7g/袋，8g/袋，9g/袋。

本发明与现有工艺技术相比，具有以下优点和效果：

1、采用中药现代精制提取技术对处方中的主要组分进行制备，明显提高了药物的吸收率和生物利用度，主要有效成分的药理作用效果显著高于传统制剂。

2、本发明配方合理。配方各药物分布极广，资源丰富。由何首乌等七味常用、中国药典所载中药组成，材料价廉易得。

3、本发明剂型先进，方便患者使用。该剂不仅生物利用度高、疗效显著、作用迅速、毒性极低，而且容易携带，使用方便。而且在治疗时不会给患者带来任何不便的优点。中老年人便秘患者多为脾肺气虚，阴血不足。本发明与其它治疗药物相比，弥补了目前治疗便秘的中成药多为清热润燥通便，对虚秘病人虽初用取效，但长期不仅无效，反而损伤正气，加重便秘等缺点。本发明特别适合治疗脾肺气虚、肠道失润、升降失调的中老年老人、体弱、久病者便秘。

4、药理学研究结果表明：本发明具有益气养阴，润肠通便作用。

药效学试验结果表明：该药物有通便作用，能使空腹的正常小鼠排便潜伏期缩短，排便次数和稀便数增加；使失水模型小鼠的首次排便时间缩短，粪便点数和重量增加；使地芬诺酯模型小鼠的稀粪和干粪点数增加，尤其是高、中剂量组，并有一定的量效关系。还可提高肠管的推进功能，使小鼠炭末推进率增加；并能拮抗阿托品对炭末推进运动的抑制作用。可以增加大鼠肠管内水分的含量，对回肠内水分的含量多于结肠。可以提高家兔在体肠管的收缩活动，使回肠收缩幅度和活力增加，但对收缩频率影响不大。药物为缓泻作用，很少出现水样便，连续给药十天，对大鼠体重无明显影响。但未饥饿动物约需连续用药2d后才出现缓泻作用，而且发生率亦只有80％左右。这可能与其功能主治有关。临床上空腹服用效果会更佳。免疫功能有增进作用，使小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞百分率及吞噬指数增加；使大鼠RbcC3b受体花环率和淋巴细胞转换率增加；提高大鼠血清IgG及小鼠血清溶血素水平，但对胸腺、脾脏等免疫器官的重量系数无明显影响。

5、毒理学研究结果显示，本发明毒性极低、用药安全。急性毒性试验表明，本发明未见明显的急性毒性作用。长期毒性试验表明，高剂量以最高浓度，最大容量给药，用25g·kg-1·d-1，相当于临床最大日用量的50倍，连续ig16周及恢复期2周，仍为安全剂量。

6、临床疗效资料

6.1  II期临床试验

患者资料：患者115例，男性34例、女性81例，年龄57±9岁。

便秘疗效评定

临床痊愈：治疗后主症积分降为0分。

显    效：治疗后主症积分下降≥66％。

有    效：治疗后主症积分下降≥33％。

无    效：治疗后主症积分下降＜33％，甚至加重。

中医证候疗效评定

临床痊愈：治疗后临床症状、体征消失或基本消失，减少大于等于90％。

显    效：治疗后临床症状、体征明显改善，证候积分减少大于等于70％。

有    效：治疗后临床症状、体征改善，证候积分减少大于等于30％。

无效：治疗后临床症状、体征无改善，甚至加重，证候积分减少小于30％。

注：尼莫地平法：n＝(疗前证候积分值-疗后证候积分值)÷疗前证候积分×100％。便秘疗效结果：临床痊愈率32.5％，总显效率58.8％，总有效率93.9％

中医证候疗效结果：临床痊愈率45.22％，总显效率53.91％，总有效率87.72％。

6.2 III期临床试验

患者资料：患者326例，男性83例、女性243例，年龄54±8岁。

便秘疗效评定

临床痊愈：治疗后主症积分降为0分，即主症积分下降100％。

显    效：治疗后主症积分下降≥66％且＜100％。

有    效：治疗后主症积分下降≥33％且＜66％。

无    效：治疗后主症积分下降＜33％，甚至加重。

中医证候疗效评定

临床痊愈：治疗后临床症状、体征消失或基本消失，减少大于等于90％，小于等于100％。

显    效：治疗后临床症状、体征明显改善，证候积分减少大于等于70％且小于90％。

有    效：治疗后临床症状、体征改善，证候积分减少大于等于30％且小于70％。

无    效：治疗后临床症状、体征无改善，甚至加重，证候积分减少小于30％。

注：尼莫地平法：n＝(疗前证候积分值-疗后证候积分值)÷疗前证候积分×100％。

便秘疗效结果：临床痊愈率39.41％，总显效率67.42％，总有效率90.22％。

中医证候疗效结果：临床痊愈率28.66％，总显效率为39.08％，总有效率77.52％。

具体实施方式

实施例1：

一种治疗肠道便秘类疾病的颗粒剂，该药物由下述原料按重量份配制：

本发明药物实施例用量如下(重量份)

	实例1	实例2	实例3	实例4	实例5	实例6	实例7	实例8
									何首乌	18	20	26	29	33	36	40	24
白术	45	25	31	34	37	40	42	32
									炙黄芪	13	16	22	27	31	32	23	34
肉苁蓉	34	18	25	29	30	32	20	14
									枳壳	8	11	14	18	16	19	23	20
升麻	23	12	17	19	14	20	22	16
									火麻仁	14	18	23	26	29	31	34	19

	实例1	实例2	实例3	实例4	实例5	实例6	实例7	实例8
									糊精	90	20	40	50	60	70	80	10

一种制备治疗肠道便秘疾病的颗粒剂步骤是：

A、取何首乌、枳壳、升麻、火麻仁(按重量计算)用9或10或12或14或17或19或20倍药材量、浓度为60-80％的乙醇加回流提取，温度控制在55或58或62或65℃，时间为30或35或40或55或70或80或100或120分钟，滤取提取液，重复本步骤2或3或4次，合并提取液，回收乙醇，得浓缩液(I)(相对密度d＝1.10-1.20，60℃)备用。

B、按比例将白术、炙黄芪、肉苁蓉(按重量计算)加9或10或12或14或17或19或20倍药材量水，先浸泡30或35或42或48或55或60分钟，水煎煮30或30或60或80或100或120分钟，滤取提取液，重复本步骤1-2次，合并提取液，加热浓缩，温度控制在55-65℃，减压浓缩得浸膏，在-0.06或-0.03或-0.01或0.02或0.035或0.06或0.08Mpa得浓缩液(II)(相对密度d＝1.0-1.10，60℃)，常压60-90℃干燥。

C、合并步骤A和B浓缩液(I)、(II)，继续减压浓缩得浸膏(相对密度d＝1.10-1.30，60℃)，压力控制在0.18-0.48Mpa，60-90℃常压干燥；

D、在C步骤中加入糊精，烘干4或5或6或7或8或9小时，制成颗粒，温度控制在60或65或70或75或80℃干燥，分装即得。或浸膏加糊精，进行喷雾干燥，进气压力控制在0.4-0.5Mpa，喷雾压力控制在0.12-0.2Mpa，进风温度控制在118-122℃，鼓风温度控制在86-92℃，压缩空气压力0.38-0.45kg/cm²，得细小颗粒，经二次制分装即得。

实施例9：一种治疗肠道便秘类疾病的颗粒剂，该药物由下述原料药按重量配比制成：何首乌105g，白术370g，炙黄芪170g，肉苁蓉250g，枳壳130g，升麻60g，火麻仁230g等七味药组成。何首乌、枳壳、升麻、火麻仁用10倍药材量、浓度为70％的乙醇加热回流提取1小时，滤取提取液，重复提取2次，合并3次提取液，回收乙醇，得浓缩液(I)(相对密度d＝1.10，60℃)，备用。白术、炙黄芪、肉苁蓉加20倍药材量水，先浸泡1小时，水煎煮2小时，滤取提取液，重复提取2次，合并3次提取液，加热浓缩，得浓缩液(II)(相对密度d＝1.10，60℃)。合并浓缩液(I)、(II)，减压浓缩得浸膏(相对密度d＝1.30，60℃)，60-90℃常压干燥，加糊精适量，制成颗粒，60-80℃干燥，铝塑袋分装，每袋8g，即得。

实施例10：

一种治疗肠道便秘类疾病的颗粒剂，该药物由下述原料药按重量配比制成：何首乌180g，白术280g，炙黄芪230g，肉苁蓉100g，枳壳120g，升麻105g，火麻仁120g等七味药组成。何首乌、枳壳、升麻、火麻仁用15倍药材量、浓度为65％的乙醇加热回流提取1小时，滤取提取液，重复提取1次，合并2次提取液，回收乙醇，得浓缩液(I)(相对密度d＝1.15，60℃)，备用。白术、炙黄芪、肉苁蓉加11倍药材量水，先浸泡1小时，水煎煮1.1小时，滤取提取液，重复提取2次，合并3次提取液，加热浓缩，得浓缩液(II)(相对密度d＝1.0，60℃)。合并浓缩液(I)、(II)，减压浓缩得浸膏(相对密度d＝1.20，60℃)，浸膏加糊精适量进行喷雾干燥，进气压力0.48MPa，喷雾压力0.18MPa，进风温度120℃，鼓风温度90℃，压缩空气压力0.38-0.45kg/cm²，得细小颗粒，经二次制粒，铝塑袋分装，每袋9g。

实施例11：

该药物是有下述原料按照重量配比制成：何首乌210g，白术135g，炙黄芪90g，肉苁蓉150g，枳壳130g，升麻140g，火麻仁220g。

本发明采用中药制剂与实施例1相同。

实施例12：

该药物是有下述原料按照重量配比制成：何首乌300g，白术250g，炙黄芪180g，肉苁蓉185g，枳壳90g，升麻156g，火麻仁210g。

制备方法与实施例1相同。

实施例13：

该药物是有下述原料按照重量配比制成：何首乌125g，白术340g，炙黄芪195g，肉苁蓉170g，枳壳152g，升麻230g，火麻仁110g。

制备方法与实施例1相同。

实施例14：

该药物是有下述原料按照重量配比制成：何首乌305g，白术370g，炙黄芪98g，肉苁蓉145g，枳壳156g，升麻70g，火麻仁95g。

制备方法与实施例1相同。

本发明疗效显著、毒性极低、用药安全，现将药理毒理学研究结果报告如下：

表1  对小鼠通便作用的影响(X±S)

与生理盐水组比较：★p＜0.05，  ★★p＜0.01

表2  对失水模型小鼠排便作用的影响(X±S)

与模型组比较：★p＜0.05，★★p＜0.01；与正常组比较：△p＜0.05，△△p＜0.01.

表3  对地芬诺酯模型小鼠排便的影响(X±S)

表4  对小鼠小肠运动的影响(X±S)

(1)与正常组相比较：★p＜0.05，★★p＜0 01。(2)除本试验用BALB/C小鼠外，其余小鼠均为昆明种。

表5 对阿托品抑制排便的对抗作用(X±S)

与模型组比较：★p＜0.05，★★p＜0.01；与生理盐水组比较：△p＜0.05，△△p＜0.01

表6  对大鼠肠管不同部位含水量的影响(X±S，n＝8)

表7  对大鼠肠管水分含量的影响(X±S)

与生理盐水组比较：★p＜0.05，★★p＜0.01

表8  多次给药对大鼠通便作用的影响(X±S)

与生理盐水组比较：★p＜0.05，★★p＜0.01

表9  多次给药对大鼠体重的影响(X±S)

表10  对正常家兔在体回肠收缩频率的影响(X±s，n＝6)

注：“()”内为各项数值给药后与给药前的变化百分率，“+”代表增加，“-”代表下降；

与生理盐水组比较：★p＜0.05，★★p＜0.01

表11  对正常家兔在体回肠收缩幅度的影响(X±s，n＝6)

注：“()”内为各项数值给药后与给药前的变化百分率，“+”代表增加，“-”代表下降；

与生理盐水组比较：★p＜0.05，★★p＜0.01

表12  对正常家兔在体回肠收缩活力的影响(X±s，n＝6)

注：“()”内为各项数值给药后与给药前的变化百分率，“+”代表增加，“-”代表下降；

与生理盐水组比较：★p＜0.05，★★p＜0.01

表13  对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞能力的影响(X±s)

注：与正常对照组比较，★p＜0.05，★★p＜0.01

表14  对大鼠免疫功能的影响(X±s，n＝8)

注：与正常对照组比较，★p＜0.05，★★p＜0.01

表15  对小鼠血清溶血素抗体生成的影响(X±s)

注：与正常对照组比较，★p＜0.05，★★p＜0.01

Claims (4)

1.一种治疗肠道便秘类疾病的颗粒剂，它由下述原料重量份制配：

原料            重量份

何首乌          18-40

白术            21-45

炙黄芪          13-34

肉苁蓉          14-34

枳壳            8-23

升麻            9-23

火麻仁          14-34

糊精            10-90。

2.一种治疗肠道便秘类疾病的颗粒剂，其特征在于它由下述原料重量份制配：

原料            重量份

何首乌          22-35

白术            25-40

炙黄芪          18-28

肉苁蓉          17-30

枳壳            14-20

升麻            15-20

火麻仁          18-28

糊精            20-80。

3.一种治疗肠道便秘类疾病的颗粒剂，其特征在于它由下述原料重量份制配：

原料            重量份

何首乌          28-32

白术            30-35

炙黄芪          21-25

肉苁蓉          22-26

枳壳            16-18

升麻            20

火麻仁          31

糊精            70。

10.一种制备权利1所述的治疗肠道便秘类疾病的颗粒剂的方法，其步骤是：

A、按比例取何首乌、枳壳、升麻、火麻仁用9-20倍药材量、浓度为60-80％的乙醇加热回流提取，温度控制在55-65℃，时间为30-120分钟，滤取提取液，重复本步骤2-4次，合并提取液，回收乙醇，得浓缩液(I)，相对密度d＝1.10-1.20，60℃，备用；

B、按比例将白术、炙黄芪、肉苁蓉加9-20倍药材量水，先浸泡30-60分钟，水煎煮30-120分钟，滤取提取液，重复本步骤1-2次，合并提取液，加热浓缩，温度控制在55-65℃，减压浓缩得浸膏，在-0.06-0.08Mpa得浓缩液(II)，相对密度d＝1.0-1.10，60℃，常压60-90℃干燥；

C、合并步骤A和B浓缩液(I)、(II)，继续减压浓缩得浸膏，压力控制在0.18-0.48Mpa，所得浸膏相对密度d＝1.10-1.30，60℃，常压60-90℃干燥；

D、在C步骤中加入糊精，烘干4-9小时，制成颗粒，温度控制在60-80℃干燥，分装即得，或浸膏加糊精，进行喷雾干燥，进气压力控制在0.4-0.5Mpa，喷雾压力控制在0.12-0.2Mpa，进风温度控制在118-122℃，鼓风温度控制在86-92℃，压缩空气压力0.38-0.45kg/cm²，得细小颗粒，经二次制分装即得。