CN101198611A - 酞菁衍生物，其制备方法，含有其的药物组合物，及其应用 - Google Patents

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贾科莫·基蒂
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Abstract

描述了具有光敏特性和高水溶性的酞菁衍生物，可用于细菌感染的光促性治疗，特别是革兰氏阴性菌产生的感染。

Description

酞菁衍生物，其制备方法，含有其的药物组合物，及其应用
技术领域
发明涉及作为治疗用的光敏化合物领域，特别是下文所给出的式(I)的新酞菁衍生物，其具有光敏特性和高水溶性，可用于细菌感染的光促性治疗，特别是革兰氏阴性菌产生的感染。
背景技术
已知，含有酞菁色素荧光团大环的分子，受可见光作用，能产生活性氧物质，例如自由基和单线态氧。
因为这些性质，为了治疗处理和诊断目的，酞菁化合物长期被用于光促性治疗(在下文中缩写成“PDT”)。
所述化合物的例子由Ben-Hur E.et al.在Int.J Radiat.Biol.，Vol.47，pp.145-147，1985中描述。其它对PDT有效的光敏剂是在以申请人名义的US专利No.5,965,598中描述的酞菁锌配合物和它们的共轭物。这些化合物已经被证明是在肿瘤和微生物感染的PDT治疗中有效的光敏剂。
然而，一般由US 5,965,598描述的酞菁衍生物针对革兰氏阴性菌证实的光促性活性通常低于针对革兰氏阳性菌的活性。这与目前获得的知识：革兰氏阴性菌(Escherichia coli，Pseudomonas aeruginosa，etc.)比革兰氏阳性菌(Staphylococcusaureus，Streptococcus pyogenes，etc.)对光敏剂更为耐受是一致的。根据许多关于该主题的研究，这种更强的耐受性与革兰氏阴性菌外部的细菌细胞壁在结构上与革兰氏阳性菌不同有关。
因此需要确定具有高光毒性和对革兰氏阴性菌的强穿透性及定位能力相结合的光敏化合物，它会导致它们在由此类细菌造成的感染的光促性治疗(PDT)中增长效力。
发明内容
申请人现在已经发现了一种新的下文所给式(I)的四取代酞菁衍生物，其除了具有高光毒功效以外，还拥有光漂白动力学，例如确保光敏剂不改变，而有足够长的时间使微生物被光灭活并随后分解，因此避免了***吸收的毒性和延时光毒性的诱发。
此外，它们已经显示了特别高的水溶性，因此确保了良好的生物利用度和在生物体内的快速代谢。从而，所述的酞菁衍生物可有效用于由革兰氏阴性菌造成的细菌感染的光促性治疗。
因此本发明的主题是式(I)的酞菁衍生物
Figure S200680015327XD00021
其中取代基在酞菁环的1，8(11)，15(18)，22(25)位或2，9(10)，16(17)，23(24)位。
本发明进一步的主题是包括作为有效成分的上述式(I)酞菁衍生物的药用组合物，其可与金属螯合剂相结合，这些衍生物在制备光促性治疗革兰氏阴性菌造成的细菌感染和混合感染的药物组合物中的应用，制备该式(I)衍生物的方法，以及在制备过程中形成的新式(V)，(VI)和(VII)中间产物。
发明的特征和优点会在下面的说明中详细阐述。
具体实施方式
根据本发明的式(I)衍生物，尽管包括在US 5,965,598所给的式中，但并未于该文中具体验明。该衍生物还证实了在对由革兰氏阴性菌引起的细菌感染的光促性治疗PDT中令人惊奇的有效性，出乎意料地高于在上述美国专利中描述的相似产品。对革兰氏阴性菌的特殊抗菌活性使得它们可用于治疗仅由这种类型微生物造成的细菌感染，以及用于治疗部分革兰氏阴性菌和部分其它种类细菌引起的混合感染。
已经证实，它们的水溶性令人惊奇地高，和US 5,965,598中描述的相似产品相比，随之而来地拥有更高的生物利用度和在生物体内的更快代谢。
式(I)的该产品具有定位靶细胞的能力，在用确定波长的光辐射后，它们产生破坏细胞本身的活性物。因为它们的持续期短，这些活性物攻击靶细胞并且损害它而不会波及附近的细胞，同时那些没有攻击生物靶细胞的则快速衰变。由于使用所述的产品，因此PDT治疗是选择性的并且不会导致全身性或局部性皮肤光毒性的现象。
本发明的酞菁衍生物拥有比现行治疗中使用的光敏剂更高的摩尔消光系数，这保证了有效的治疗反应。此外，该产品可由长于650nm波长的组织渗透性射线激发活性，由于这些射线的穿透特性，因此适合应用于局部感染的PDT治疗，无论是皮肤病或是粘膜表面还是深层感染；当辐射时，它们诱导活性氧物质的产生，甚至是在低氧合作用的情况下，这是那些必须能够特效治疗厌氧微生物的产品的必要条件，众所周知这些微生物是在缺氧环境下增殖的。
在没有光辐射的情况下，本发明的产品具有对宿主组织和/或细胞的毒性有限，但是如果在活性物的持续性生产过程中再次辐射，它们会再激活。
适合进行PDT治疗的光源在本领域中是已知的，包括白光、适当滤过的优选波长在650和750nm之间的非相干性光源或专用于该化合物波长的激光。所使用的光辐射总量根据治疗和处理的组织而变化，而通常它包括在50和1000J/cm2之间，优选100和350J/cm2之间。
特别是，和结构非常相似的其它产品相比，本发明产品显示了对革兰氏阴性菌显著的有益效果，例如，所述其他产品尽管对革兰氏阳性菌有效，但和本发明产品相比，却表现出对革兰氏阴性菌较低的光促活性。
该酞菁衍生物可从商购产品开始按照下列方法制备，其同样也是本发明的主题。该方法包括下列步骤：
i)式(III)氨基醇对式(II)酞腈的亲核取代获得式(IV)的化合物：
Figure S200680015327XD00041
ii)将来自步骤i)的式(IV)化合物上的氨基氮进行还原性甲基化反应，获得式(V)的化合物：
Figure S200680015327XD00042
iii)将来自步骤ii)的式(V)化合物进行碱催化四聚合反应并同时进行适当锌(II)盐的金属嵌合以获得式(VI)的酞菁锌(II)：
iv)经甲基碘处理，使来自步骤iii)的式(VI)酞菁的氨基季铵化，而获得相应的季铵取代的且碘化物形式的式(VII)酞菁：
Figure S200680015327XD00052
v)用适当的离子交换树脂处理来自步骤iv)的碘化物形式的式(VII)酞菁以获得相应氯化物形式的式(I)酞菁：
Figure S200680015327XD00061
到申请人的知识所及范围为止，在目前文献描述的用于制备取代锌酞菁的方法，例如US 5,965,598中描述的方法，不适合用于制备如本发明式(I)化合物的氯化物。
步骤ii)的还原性甲基化作用，可例如通过在还原剂参与的情况下，用羰基化试剂处理溶于合适溶剂中的式(IV)伯胺进行；优选的条件是将其中的胺(IV)溶于乙腈，用30％含水甲醛和氰基硼氢化钠处理。
本发明方法的步骤iii)可在有机溶剂中进行，优选水混溶性的有机溶剂，例如二甲基甲酰胺(下文缩写成DMF)，并使用选自1，5-二氮杂二环[5.4.0]壬-5-烯(下文缩写成DBN)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(下文缩写成DBU)和2-二甲氨基-乙醇(下文缩写成DMAE)的碱进行反应，或者，优选的，步骤iii)在无溶剂参与的情况下，以选自上述的碱进行。
反应时间根据合成的规模而变化，而温度可从100-250℃变化，优选在130和180℃之间。
当步骤iii)在没有溶剂参与的情况下，用DBU作为碱，以及温度等于140℃时进行，获得了最佳结果。
式(VI)粗产物优选用水处理步骤iii)的反应混合物使之沉淀，过滤或离心处理悬浮液然后用水和甲醇洗涤回收的固体数次。
在进行随后的步骤之前，来自步骤iii)的中间产物(VI)优选经柱色谱分离纯化，继之以用溶剂再沉淀。色谱分离的固定相是例如硅胶，而流动相是二氯甲烷和甲醇的混合物；对于再沉淀，例如二氯甲烷可作为溶剂使用而正己烷作为沉淀剂。
根据本发明一个优选的实施方式，在该方法的步骤iv)，甲基碘使用量为每个氨基1和20当量之间来进行甲基化处理，优选5和11当量之间的量。此外，甲基化反应典型地在溶剂里进行，所述溶剂优选选自DMF、二甲亚砜(下文缩写成DMSO)和N-甲基吡咯烷酮(下文缩写成NMP)。
优选的方法是其中甲基化的步骤iv)中每个氨基使用5-11当量甲基碘，而以NMP作为溶剂进行。
步骤iii)中的术语“适合的锌(II)盐”意思是例如氯化锌(II)或醋酸锌(II)，优选醋酸锌(II)。
根据该方法一个特别优选的实施方式，在用相对于NMP体积2倍量的甲醇稀释过NMP溶液之后，式(VII)产品在以相对于NMP体积8倍量的***或异丙醚处理NMP的溶液中再沉淀出来。
在该方法的步骤v)中，碘化物交换为氯化物时，优选通过使用碘化物溶液和离子交换树脂进行色谱法，并且通过蒸发、冷冻干燥或沉淀从溶液中回收产品。适于该方法采用的离子交换树脂是强碱性树脂，具有季铵官能团，例如交联度在4和10％之间的聚苯乙烯为基础的树脂，例如AmberliteIRA-400(Cl)树脂。
根据本发明方法的一个优选的实施方式，步骤v)通过使用式(VII)碘化物的甲醇溶液和适合的树脂以色谱法进行，然后用***处理洗脱液以沉淀得到式(I)氯化物。
根据本发明方法的一个优选的实施方式，当使用离子交换树脂时，步骤v)通过使用式(VII)碘化物在8/2甲醇/DMSO混合物的溶液和适合的树脂，以色谱法进行，然后通过用***处理而从洗脱液再沉淀以获得式(I)氯化物，并通过溶于甲醇从残余DMSO中纯化并通过加入***再沉淀。
本发明方法的一个优选的方面是基于甲醇而不是水为洗脱液应用于步骤v)的离子交换色谱法。在这方面，用上述的方法，最终氯化物被认为比现有相应化合物更为纯净，达到HPLC纯度大于98％。
该产品可作为有效成分而和药学可接受的赋形剂和稀释剂结合用于制备药物组合物，例如用于非消化道给药和局部施药。
该组合物可制成例如水溶液、乳剂、乳霜、软膏或凝胶剂。在这些药物组合物中，有效成分的剂量可在每Kg体重0.1和20mg式(I)产品之间变化，优选每Kg体重在0.2和5mg之间变化。
特别优选的发明药物组合物除包含式(I)产品以外，还含有金属螯合剂，优先选自具有对Ca2+和Mg2+离子有特异性的金属螯合剂，例如柠檬酸、1，2-二氨基环己烷-N，N，N’，N’-四乙酸(CDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)或乙二胺-N，N，N’，N’-四乙酸(EDTA)。特别优选的是包括EDTA的组合物。
本发明下列非限制性的实施例作为说明给出。
实施例1
取代基在酞菁环1，8(11)，15(18)，22(25)位置的式(I)酞菁衍生物的制备
a)3-(4-氨基苯氧基)酞腈的合成
160g 3-硝基酞腈(0.92mol)和150.4g 4-氨基苯酚(1.37mol)溶于2.5升二甲亚砜(DMSO)，然后加入384g K2CO3(2.77mol)。
如此获得的反应混合物在室温下强烈搅拌22小时，然后用11.2升去离子水处理并保持搅拌30分钟。
过滤这样获得的悬浮液然后用去离子水(2×2升)洗涤固体。
干燥后，获得213.6g固体产物，被认为是3-(4-氨基苯氧基)酞腈(收率＝98.7％)。该产物经熔点和1H-NMR分析表征。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm＝7.78-7.71(m，2H)，7.10(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝2.0Hz)，6.89(d，2H，J＝8.8Hz)，6.62(d，2H，J＝8.8Hz)，5.28(bs，2H).m.p.＝188-191℃。
b)3-(4-N，N-二甲基氨基苯氧基)酞腈的合成
如a)段描述获得的100g 3-(4-氨苯氧基)酞腈(0.41mol)溶于2.6升CH3CN。混合物在搅拌之下放置并加入400ml 30％甲醛水溶液。保持混合物在0℃，加入132g NaBH3CN(2.1mol)和80ml冰醋酸直到pH＝6.8。
这样获得的混合物加热至50℃并且保持在热条件下以及搅拌22小时。在此之后，混合物重新回到室温，用12升去离子水处理并保持搅拌30分钟，然后过滤获得悬浮液和用去离子水(2×2升)洗涤固体。
干燥后，获得107.8g固体产物，被认为是3-(4-N，N-二甲基氨基苯氧基)酞腈(收率＝96.3％)。该产物经熔点和1H-NMR分析表征：
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm＝7,76-7,74(m，2H)，7,12-7,06m，3H)，6,79(d，2H，J＝8,9Hz)，2,90(s，6H)。
m.p.＝160-162℃。
c)[1，8(11)，15(18)，22(25)-四-(4-N，N-二甲基氨基苯氧基)]酞菁锌(II)的合成
在氮气氛下，将在如b)段所述获得的80g 3-(4-N，N-二甲基氨基苯氧基)酞腈(0.3mol)溶于460ml DBU(3mol)中。
28g Zn(AcO)2(0.15mol)加入这样获得的溶液里，然后加热反应混合物至140℃并保持在此温度上，在光屏蔽下，在氮气氛下强烈搅拌22小时。在此之后，混合物重新回到室温，然后用14升去离子水处理并过滤悬浮液，用H2O(2×2升)和MeOH(1×1升)洗涤固体。这样获得的产物用硅胶色谱(流动相：CH2Cl2/MeOH 98/2-95/5)纯化，然后通过将由色谱分离得来的产物溶于0.5升CH2Cl2从溶液中再沉淀，并且加入4升正己烷进行再沉淀。过滤后，用正己烷(2×1升)洗涤然后干燥，获得60.1g产物，被认为是[1，8(11)，15(18)，22(25)-四-(4-N，N-二甲基氨基苯氧基)]酞菁根合锌(II)(收率＝72.3％)。产物由1H-NMR分析表征。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm＝9.20-8.75(m，4H)，8.19-7.96(m＝4H)，7.59-6.70(m，20H)，2.93-2.90(m，24H)。
d)四碘化[1，8(11)，15(18)，22(25)-四-(4-N，N，N-三甲基铵苯氧基)]酞菁根合锌(II)的合成
将如c)段所述获得的60g[1，8(11)，15(18)，22(25)-四-(4-N，N-二甲基氨基苯氧基)]酞菁根合锌(II)(0.054mol)溶于1.5升N-甲基吡咯烷酮(NMP)中。
然后加入150ml Mel(2.4mol)并保持溶液在室温，在光屏蔽和在氮气氛下不断搅拌72小时。这样获得的反应混合物用3升MeOH稀释，然后用12升异丙醚处理。在处理后，获得的悬浮液留下保持搅拌1/2小时并静置1小时，然后过滤并用异丙醚(2×2升)和***(2×2升)洗涤固体。获得94.7g湿品，将它们再分成两批后用于下一步骤。
产物由1H-NMR分析表征。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm＝9.49-7.31(m，28H)，3.67-3.55(m，36H)。
e)四氯化[1，8(11)，15(18)，22(25)-四-(4-N，N，N-三甲基铵苯氧基)]酞菁根合锌(II)的合成
如d)段所述获得的分成两批的四碘化[1，8(11)，15(18)，22(25)-四-(4-N，N，N-三甲基铵苯氧基)]酞菁根合锌(II)，各自等于47.2g，进行如下加工。
将47.2g的前述产物溶于2升的4/1 MeOH/DMSO中。溶液进行柱色谱分离，固定相是用470g AmberliteIRA 400(Cl)树脂制备的，预先用0.5M HCl的酸水溶液冲洗以及用4/1 MeOH/DMSO调理。12升***慢慢地加入洗脱液中，保持不断搅拌。获得的悬浮液留下保持1小时，然后过滤并用***(4×0.5升)洗涤固体。
从两个这样的过程，将分别获得的31.1g和32.1g湿品加以合并，然后通过溶于3升MeOH再沉淀，并且向所得溶液中缓慢加入12升***，同时保持不断搅拌。悬浮液放置保持1小时，然后过滤并用***(4×0.5升)洗涤固体。
干燥后，获得57.8g产物，特征如下。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm＝9.46-7.29(m，28H)，3.70-3.57(m＝36H)。
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δppm＝160.36 160.23 158.78 158.64 158.51158.26 153.90 153.29 153.12 152.7 152.43 152.19 151.60 150.03 149.65 143.33 143.08142.90 141.90 141.67 132.12 131.66 131.26 129.25 129.05 128.48 128.19 123.76 123.16121.37 120.85 120.48 118.88 117.59 117.31 57.24 57.09。
UV-vis(MeOH/H2O 50/50)  max(％)：690(100)，622(18)，340(23)。
ESI-MS：m/z 294，1[(M-4Cl)4+]。

Claims (31)

1.式(I)的酞菁衍生物
Figure S200680015327XC00011
其中取代基是在酞菁环的1，8(11)，15(18)，22(25)位或在2，9(10)，16(17)，23(24)位。
2.用于制备权利要求1中定义的式(I)酞菁衍生物的方法，包括下列步骤：
i)式(III)氨基醇对式(II)酞腈进行亲核取代，获得式(IV)化合物：
Figure S200680015327XC00012
(ii)以氨基氮对步骤i)获得的式(IV)化合物进行还原性甲基化反应，获得式(V)化合物：
Figure S200680015327XC00021
iii)将步骤ii)获得的式(V)化合物进行碱催化四聚合反应，并同时以适当锌(II)盐进行金属嵌合，以获得式(VI)的酞菁锌(II)：
Figure S200680015327XC00022
iv)以甲基碘处理使步骤iii)获得的式(VI)酞菁的氨基季铵化，获得相应的季铵基取代的且为碘化物形式的式(VII)酞菁：
Figure S200680015327XC00031
v)用适当的离子交换树脂处理步骤iv)获得的碘化物形式的式(VII)酞菁，获得相应的氯化物形式的式(I)酞菁：
Figure S200680015327XC00032
3.根据权利要求2的方法，其中所述步骤ii)的还原性甲基化反应是在氰基硼氢化钠参与的情况下，通过用30％甲醛水溶液处理溶于乙腈的所述式(II)化合物进行的。
4.根据权利要求2的方法，其中所述步骤iii)是在温度100和250℃之间进行的。
5.根据权利要求4的方法，其中所述的温度在130和180℃之间。
6.根据权利要求2的方法，其中所述步骤iii)是在有机溶剂中进行的，并使用选自1，5-二氮杂二环[5.4.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和2-二甲基氨基-乙醇(DMAE)的碱。
7.根据权利要求2的方法，其中所述步骤iii)是在没有溶剂的情况下进行的，但使用选自1，5-二氮杂二环[5.4.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和2-二甲基氨-乙醇(DMAE)的碱。
8.根据权利要求2的方法，其中所述步骤iii)是在没有溶剂的情况下以DBU作为碱进行的，而温度为140℃。
9.根据权利要求2的方法，其中步骤iii)获得的式(VI)粗产物，通过以水处理反应混合物被沉淀，过滤或离心悬浮液并用水和甲醇洗涤回收的固体数次。
10.根据权利要求2的方法，在进行步骤iv)之前，进一步包括通过柱色谱法纯化步骤iii)获得的式(VI)中间产物，继之以溶剂再沉淀。
11.根据权利要求10的方法，其中所述的柱色谱法使用硅胶作为固定相，以二氯甲烷和甲醇的混合物作为流动性进行；所述的再沉淀是使用二氯甲烷作为溶剂而正己烷作为沉淀剂进行的。
12.根据权利要求2的方法，其中所述步骤iv)的甲基化试剂是甲基碘。
13.根据权利要求12的方法，其中所述的甲基碘用量为每个氨基1和20当量之间，使式(VI)产物甲基化。
14.根据权利要求12的方法，其中所述的甲基碘的用量为每个氨基5和11当量之间，使式(VI)产物甲基化。
15.根据权利要求2的方法，其中所述的步骤iv)的甲基化反应，是在选自二甲基甲酰胺、二甲亚砜和N-甲基吡咯烷酮的溶剂中进行的。
16.根据权利要求15的方法，其中所述的溶剂是N-甲基吡咯烷酮。
17.根据权利要求2的方法，其中所述的步骤iv)的甲基化反应，是以用量为每个氨基5至11当量的作为甲基化试剂的甲基碘，并以N-甲基吡咯烷酮作为溶剂进行式(VI)产物的甲基化反应。
18.根据权利要求17的方法，其中，在用相对于N-甲基吡咯烷酮体积2倍量的甲醇稀释N-甲基吡咯烷酮溶液之后，步骤iv)的反应产物是以相对于N-甲基吡咯烷酮体积8倍量的***或异丙醚处理从N-甲基吡咯烷酮溶液中沉淀出。
19.根据权利要求2的方法，其中所述步骤iii)的锌(II)盐选自氯化锌(II)和醋酸锌(II)。
20.根据权利要求2的方法，其中所述步骤iii)的锌(II)盐是醋酸锌(II)。
21.根据权利要求2的方法，其中所述步骤v)的离子交换树脂选自具有季铵官能团的强碱性树脂。
22.根据权利要求21的方法，其中所述的树脂是交联度在4和10％之间的聚苯乙烯为基础的树脂。
23.根据权利要求2的方法，其中所述步骤v)中的酞菁(VII)的处理，是通过使用所述酞菁(VII)的溶液和所述的离子交换树脂的色谱法进行，并且经蒸发、冷冻干燥或沉淀回收式(I)酞菁。
24.根据权利要求23的方法，其中所述的色谱法是将式(VII)酞菁的甲醇溶液穿过离子交换树脂进行，然后用***处理洗脱液以沉淀氯化物形式的式(I)酞菁，或者使式(VII)酞菁的甲醇/二甲亚砜溶液穿过树脂，然后用***处理洗脱液以沉淀酞菁(I)，然后使之溶于甲醇纯化并加入***再沉淀。
25.包含权利要求1定义的式(I)酞菁衍生物作为有效成分的药物组合物，其与药学可接受的赋形剂和/或稀释剂结合。
26.根据权利要求25的药物组合物，进一步包含金属螯合剂。
27.根据权利要求26的药物组合物，其中所述的金属螯合剂选自对Ca2+和Mg2+离子有特异性的金属螯合剂。
28.根据权利要求26的药物组合物，其中所述的金属螯合剂选自柠檬酸、1，2-二氨基环己烷-N，N，N’，N’-四乙酸(CDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)和乙二胺-N，N，N’，N’-四乙酸(EDTA)。
29.根据权利要求26的药物组合物，其中所述的金属螯合剂是EDTA。
30.如权利要求1定义的式(I)酞菁衍生物的应用，采用光促性治疗法，将其用于治疗单纯由革兰氏阴性菌引起的、或者还有其它种类细菌共同引起的细菌感染的药物组合物的制备。
31.如权利要求2-24中所定义方法所产生的中间产物，即式(V)、(VI)和(VII)化合物。
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