CN101193622A

CN101193622A - 治疗炎性疾病的方法和组合物

Info

Publication number: CN101193622A
Application number: CNA2006800205359A
Authority: CN
Inventors: 莉娜·佩雷斯韦托夫-莫拉思; 安德斯·卡尔森
Original assignee: Biolipox AB
Current assignee: Biolipox AB
Priority date: 2005-06-09
Filing date: 2006-06-08
Publication date: 2008-06-04

Abstract

本发明提供了用于治疗炎性疾病的均质的药物组合物，其包括抗炎和/或抗组胺剂活性成分，极性脂质脂质体和可药用水性载体。

Description

治疗炎性疾病的方法和组合物

发明领域

本发明涉及用于治疗炎性疾病的方法的组合物，及其制备方法。

背景和现有技术

有许多疾病/紊乱的本质是炎症。影响人群的炎性疾病包括哮喘、炎性肠病、类风湿性关节炎、骨性关节炎、鼻炎、结膜炎和皮炎。

炎症也是疼痛的常见原因。炎性痛可由很多原因引起，如感染、手术或其它创伤。此外，几种疾病包括恶性肿瘤和心血管疾病已知具有增加患者症状的炎性成分。

哮喘是含有炎症和和支气管收缩成分的呼吸道疾病。哮喘的治疗方法建立在疾病严重程度的基础上。轻的患者不用治疗或者仅通过吸入影响支气管收缩成分的β-激动剂进行治疗，然而更严重的哮喘患者通常通过吸入在很大程度上本质为抗炎药物的皮质甾类进行定期治疗。一种新的哮喘预防治疗，其通过抑制5-脂氧合酶从而阻断促炎症反应的白三烯和细胞因子的生成起作用。

过敏性和非过敏性鼻炎是常见疾病，影响约30％的人群。鼻炎严重影响生活质量。实际上，鼻炎被认为对生活质量的影响比例如哮喘更严重。

枯草热和常年过敏性鼻炎的特征在于喷嚏、鼻漏、鼻充血、瘙痒、结膜炎和咽炎。在常年性鼻炎中，慢性鼻塞是主要症状，可发展为咽鼓管阻塞。

口服或局部用抗组胺类药物是对鼻炎的一线治疗，鼻腔用甾体是二线治疗。对大多数患者来说，局部用皮质甾类和长效抗组胺剂可显著地缓解症状。抗组胺类药物也可影响非免疫学上的(non-IgE)介导的超敏反应，例如非过敏性鼻炎、运动导致的哮喘、寒冷性荨麻疹和非特异性支气管高反应性。

抗组胺类药物的主要临床作用包括减少了喷嚏和鼻漏。然而，对鼻腔堵塞较不敏感。局部给药抗组胺类药物(例如氮斯汀和左卡巴斯汀)具有的优点包括起效快和副作用较少。

炎性痛可通过抑制环氧合酶(COX)而减轻。COX酶以两种形式存在，一种组成型表达在许多细胞和组织中(COX-1)，一种在炎症应答期被促炎症反应刺激物，如细胞因子诱导(COX-2)。

COX使花生四烯酸代谢为不稳定中间体***素H₂(PGH₂)。PGH₂进一步被代谢为其它***素，包括PGE₂、PGF_2α、PGD₂、***环素和促凝血素A₂。已知这些花生四烯酸代谢产物具有显著的生理学和病理生理学活性，包括促炎症反应作用。

特别地，已知PGE₂是一种强的促炎症反应调节剂，并引起发烧和疼痛。因此，已着眼于抑制PGE₂的形成研发了很多药物，包括“NSAIDs”(非甾类抗炎药物)和“coxibs”(选择性COX-2抑制剂)。这些药物主要通过抑制COX-1和/或COX-2，从而减少PGE₂的生成起作用。

白三烯(LTs)通过一组不同于COX/PGES途径中的酶自花生四烯酸形成。白三烯生物合成中的关键酶是5-脂氧合酶(5-LO)，该酶在两步反应中催化LTA₄自花生四烯酸形成。白三烯A₄可被进一步代谢为白三烯B₄，该反应被LTA₄水解酶催化。细胞白三烯生物合成依赖于5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)，该蛋白是与花生四烯酸结合且促进5-脂氧合酶反应的膜结合蛋白。已知白三烯B₄是一种强的促炎症反应调节剂，而含有半胱氨酰的白三烯C₄、D₄和E₄(CysLTs)是极强的引起支气管收缩和促炎症反应的调节剂，该调节剂介入哮喘和炎症的病理学中。因此，商品化的含有半胱氨酰白三烯受体1和2的5-LO抑制剂和拮抗剂代表两类新的抗炎治疗，而商品化FLAP抑制剂、白三烯A₄水解酶抑制剂、白三烯B₄受体拮抗剂的开发可进一步提供新类别的抗炎治疗。

在调节慢性堵塞性肺病(COPD)和哮喘中出现的炎性过程所涉及的细胞活性方面，4型磷酸二酯酶(PDE4)起重要作用。PDE4抑制剂代表一类具有抑制支气管收缩和抑制炎症细胞活性(包括抑制白三烯的生成)潜力的新药物。

脂质体(也称为脂质载体)为由天然来源或化学合成衍生的极性脂质分子制备的胶粒。弯曲的脂质双层组成的这种球状、封闭的结构，典型地用于包封通常为细胞毒性药物，以减少毒性和/或增加功效。脂质体包封的药物制剂通常以干燥(例如冷冻干燥)形式提供，然后在即刻给药前用水溶液重构。这样做以减小下述可能性：例如细胞毒性药物溶入水溶液中泄漏，从而减少脂质体的包封影响。

也应用脂质体来包封各种药物化合物用于经鼻途径递送，以改善生物利用度或作为辅药。可提及的药物包括破伤风毒素疫苗、胰岛素、去氨加压素和苯海拉明盐酸盐(参见Türker等人，Review Article：Nasal Route and药Delivery Systems，Pharm.World Sci.，2004；26，137-142，以及此处引用的参考文献)，和环丙沙星、CM3及沙丁胺醇(参见Desai等人，A Facile Method ofDelivery of Liposomes by Nebulization，J.Control.Release，2002；84，69-78)。

在兔模型中，脂质体包封的西替利嗪已被局部给药以评价外周抗组胺活性和全身吸收(Elzainy等人，Cetirizine from TopicalPhosphatidylcholine-Hydrogenated Liposomes，The AAPS Journal，2004；6，1-7，也参见Drug Development and Industrial Pharmacy，2005；31，281-291)。

含有西替立嗪和极性脂质脂质体的均质的药物组合物已在国际专利申请WO 2005/107711中公开。

也已经在磷脂酰胆碱缓冲水溶液的脂质体***中研究了西替立嗪的亲脂行为(Plemper van Balen G等人.，Lipophilicity behaviour of thezwistterionic antihistamine cetirizine in phosphatidylcholine liposomes/watersystems，Pharm.Res.2001；18，694-701)。

包括尤其是脂质体包裹的活性成分的其它制剂实例如US 4,427,649、US5,569,464、EP 0249561、WO 00/38681、US 4,839,175和WO 98/00111所述。

我们惊奇地发现，通常与给药某些抗炎和/或抗组胺活性成分有关的(例如鼻)刺激可通过使用均质的药物组合物而减轻，该组合物包括这些活性成分、极性脂质脂质体和可药用载体。

本发明提供了适于治疗炎性疾病的均质的药物组合物，包括抗炎和/或抗组胺活性成分、极性脂质脂质体和可药用水性载体，条件是活性成分不是西替立嗪，下文将组合物称为“本发明组合物”。

本领域的普通技术人员应当理解，在本发明组合物中使用药物有效量的抗炎和/或抗组胺活性成分(参见下文)。术语″药物有效量″指能够给予治疗的患者预期治疗效果的抗炎和/或抗组胺活性成分的量，无论是单独给药还是与其它活性成分组合给药。这样的效果可以是客观的(即可由某些测试或标记物测定的)或主观的(即患者给出感觉或效果的指征)。

我们所述的″药物组合物″包括适用于直接给药哺乳动物，尤其是人类的组合物。在这一方面，该术语指包含仅含有组分的制剂，所述组分为本领域认为适于给药哺乳动物，尤其是人类、患者。在本发明的内容中，该术语也可以指以直接来自药架即刻使用的液体形式存在的本发明组合物，而不是指其中药物包封在脂质体内的制剂，在上述制剂中需要在给药前重构以避免药物从脂质体内释放进入水载体内。

我们所述的“均质化”不仅指包含在本发明组合物的脂质体均匀地分散在含水载体中，还进一步指活性成分完全分布于整个组合物中。这就是说，包括脂质体和水介质中的药物、未包封于脂质体中的药物的混合物的下述形成离不开下述脂质体的形成。在本发明的某些组合物中，这可产生活性成分在相关的水介质中基本上类似的浓度，无论所述介质是在脂质体结构的内部或外部。我们所述的″基本上类似″指所述浓度可以在室温和大气压下改变约±50％，例如约±40％，优选约±30％，更优选约±20％，尤其为约±10％(当比较脂质体结构内部和外部的浓度时)。可通过本领域技术人员已知的标准技术例如³¹P-NMR测定药物浓度分布。例如，可使用标准的原位探测技术，或从游离的水载体中分离脂质体组分并测定与每种成分相关的药物含量/浓度的技术。所述分离可以通过离心分离、透析、超滤或凝胶过滤来实现。

优选地，本发明组合物还包括能提供pH为约4(例如4.0)至约pH8(例如8.0)，优选约pH5(例如5.0)至约pH7(例如7.0)的可药用缓冲液。适宜的缓冲液包括不会影响脂质体形成的那些，如磷酸盐(例如磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或磷酸加碱盐(phosphoric acid plus base))、枸橼酸盐(例如枸橼酸钠或枸橼酸加碱盐)或醋酸盐缓冲液(例如醋酸钠或醋酸加碱盐)，其能够保持pH在上述指定的范围内。缓冲液的使用量为适于提供上述效果的量，该量是本领域技术人员可理解的，而不需要付出创造性劳动。适宜的用量为例如约1mg/mL至约30mg/mL。

本领域技术人员应当理解，术语“炎性疾病”包括以可由物理创伤、感染、如上提及的那些慢性疾病引起的局部或全身性保护反应，和/或对外界刺激物的化学和/或生理反应(例如过敏性反应的一部分)为特征的任何病症。可用于破坏、减弱或隔离有害因素和受伤组织的任何此类反应可通过例如发热、肿、痛、红、血管舒张和/或血流量增加、白细胞影响面积的侵袭、功能缺失和/或任何其它已知与炎性疾病有关的症状显示出来。

因此，也将该术语理解为包括任何本质上为炎性疾病、紊乱和病症，具有与之相关的炎性成分的任何病症，和/或以炎性疾病作为症状的任何病症，尤其包括急性的、慢性的、溃疡性的、特异的、过敏性的和坏死的炎性疾病，以及本领域技术人员已知的其它炎性疾病形式。因此，为本发明的目的，该术语还包括炎性痛、常见疼痛和/或发烧。

因此，本发明组合物可用于治疗哮喘、慢性堵塞性肺病、肺纤维化、炎性肠病、过敏性肠综合征、炎性痛、发烧、偏头痛、头痛、腰痛、纤维肌痛、肌筋膜疾病、病毒感染(例如，流行性感冒、普通感冒、带状疱疹、丙型肝炎和AIDS)、细菌感染、真菌感染、痛经、烧伤、外科或牙科手术、恶性肿瘤(例如，乳腺癌、结肠癌、和***癌)、高***素E综合征、经典的巴特综合征、动脉粥样硬化、痛风、关节炎、骨性关节炎、幼年型关节炎、类风湿性关节炎、发烧、强直性脊柱炎、何杰金(氏)病、全身性红斑狼疮、血管炎、胰腺炎、肾炎、粘液囊炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、创伤愈合、皮炎、湿疹、牛皮癣、中风、糖尿病、神经变性疾病如阿尔兹海默氏病和多发性硬化、自身免疫性疾病、过敏性疾病、鼻炎、溃疡、冠心病、结节病和具有炎性成分的任何其它疾病。

发现本发明组合物特别适用于治疗鼻炎、偏头痛、急性疼痛、慢性痛和哮喘。术语“鼻炎”将理解为包括鼻的任何刺激和/或炎性疾病，过敏性或非过敏性，包括季节性鼻炎(例如，由户外因子如花粉引起；枯草热)和/或常年性鼻炎(例如，由室内尘螨、室内霉菌等引起)及其症状。

技术人员应当理解术语“抗炎和/或抗组胺活性成分”包括具有适当的抗炎和/或抗组胺特性的任何物质，天然产物或合成产物。抗炎类化合物包括甾体抗炎药物(皮质甾类)和非甾体抗炎药物(NSAIDs)，后一术语包括COX抑制剂、PDE4抑制剂和白三烯修饰物(例如，5-脂氧合酶抑制剂、FLAP抑制剂、LTA₄水解酶抑制剂、LTB₄受体拮抗剂和CysLT(即CysLT1和CysLT2)受体拮抗剂)，而抗组胺类包括H₁受体拮抗剂。在本发明的上下文中，术语“抗炎和/或抗组胺活性成分”也包括抗偏头痛化合物、阿片样物质及其类似物。

本发明组合物中的优选活性成分包括抗组胺活性成分、皮质甾类和白三烯修饰物。

可提及的抗偏头痛化合物包括阿莫曲坦、阿吡必利、二氢麦角胺、依立曲坦、麦角胺、野甘菊(feverfew)、夫罗曲普坦、异丙佐罗、美西麦角、那拉曲坦、苯噻啶、利扎曲普坦、舒马普坦、佐米曲坦及其常用盐。

可提及的阿片样物质及其类似物包括阿芬太尼、阿尼利定、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、卡芬太尼、可待因、右吗拉胺、右丙氧芬、地佐辛、二醋***、双氢可待因、地匹哌酮、乙甲丁酰胺、依索庚嗪、乙基***、埃托啡、芬太尼、氢可酮、氢***酮、凯托米酮、左醋美沙朵、左***、levophanol、洛非西定、美普他酚、***、***、纳布啡、纳曲酮、尼可***、阿片、羟考酮、羟***酮、阿片全碱、喷他佐辛、哌替啶、非那佐辛、苯哌利定、福尔可定、哌腈米特、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲马多及其常用盐。

可提及的甾体抗炎化合物包括阿氯米松、倍氯米松、倍他米松、布***、环索奈德、氯倍他索、氯倍他松、地夫可特、***、戊酸二氟米松、氟轻松、氟轻松、氟可龙、氟泼尼定、flurometholone、氟替卡松、哈西奈德、氢化可的松、甲泼尼龙、莫米松、***龙、利美索龙和曲安西龙及其常用盐。优选的甾体抗炎化合物包括布***和氟替卡松(例如，以盐形式存在的后者，如丙酸盐)。

可提及的NSAIDs(包括COX抑制剂)包括醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰苯胺、阿氯芬酸、阿明洛芬、阿洛普令、氨基比林、甲胺丙胺安替比林、安吡昔康、呱氨托美丁、水杨酸戊酯、阿司匹林、阿扎丙宗、苄达酸、苯噁洛芬、苄达明、β-氨基丙腈、水杨酸龙脑酯、bromofenac、丁苯羟酸、布马地宗、布替布芬、carbasalate、卡洛芬、塞来考昔、氯非沙胺、氯非宗、氯尼辛、右酮洛芬、双氯芬酸、二氟尼柳、安乃近、屈噁昔康、依尔替酸、依匹唑、依托度酸、乙水杨胺、水杨酸乙酯、依托芬那酯、艾托考昔、联苯乙酸、芬布芬、非诺洛芬、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非宁、氟芬那酸、氟尼辛、氟诺洛芬、氟比洛芬、磷柳酸、furprofen、格拉非宁、葡美辛、水杨酸羟乙酯、布洛芬、异丁普生、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、lysineaspirin、甲芬那酸、美洛昔康、methyl buteneisalicylate、水杨酸甲酯、萘丁美酮、萘普生、奈多罗米、尼芬那宗、尼氟酸、尼美舒利、奥沙普秦、羟布宗、对乙酰氨基酚、帕瑞考昔、非那西丁、安替比林、保泰松、picolaminesalicylate、吡酮洛芬、吡罗昔康、普拉洛芬、丙谷美辛、丙帕他莫、异丙安替比林、普罗喹宗、雷米那酮、罗非考昔、salamidacetic acid、水杨酰胺、柳属(salix)、水杨酸苯酯、双水杨酯、色甘酸钠、水杨酸盐、硫柳酸盐、舒林酸、舒洛芬、琥布宗、替尼达普、替诺昔康、四氢达明、水杨酸氢糠酯、噻洛芬酸、噻拉米特、替诺立定、托芬那酸、托美丁、trisalicylate、水杨酸三乙醇胺、乌芬那酯、伐地考昔、维达洛芬和扎托洛芬及其常用盐。

可提及的具体的PDE4抑制剂包括西洛司特、罗氟司特、tetomilast、吡拉米司特，以及

(aa)CP-671305、(+)-2-[4-({[苯并[1，3]二氧杂环戊烯基-5-基氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸，

(bb)SCH351591，N-(3，5-二氯-1-氧-4-吡啶基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉酰胺，

(cc)KF 19514，5-苯基-3-(3-吡啶基)甲基-3H-咪唑并(4，5-c)(1，8)-二氮杂萘-4(5H)-酮，

(dd)AWD 12-281，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-(1-(4-氟苄基)-5-羟基-吲哚-3-基)乙醛酸酰胺，

(ee)D 22888，1-乙基-8-甲氧基-3-甲基-5-丙基咪唑并(1，5-a)吡啶并(3，2-e)吡嗪酮，

(ff)YM976，4-(3-氯苯基)-1，7-二乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮，

(gg)NVP-ABE171，4-(8-苯并[1，2，5]二唑基-5-基[1，7]二氮杂萘-6-基)-苯甲酸，

(hh)CI-1044，N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢(1，4)二氮杂并-(6，7，1-hi)吲哚-3-基)烟酰胺)，

(ii)SB 207499、c-4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-环己烷羧酸，

(jj)CC-100004、YM-64227、BAY 19-8004和GRC 3886，

及其常用盐。

可提及的CysLT1和CysLT2受体拮抗剂包括abulukast、西那司特、伊拉司特、孟鲁司特、泊比司特、普仑司特、硫鲁司特、托鲁司特、维鲁司特、扎鲁司特，

(I)BAY-u9773

(II)MK571

及其常用盐。可以提及的优选的Cys LT受体拮抗剂包括孟鲁司特。

可以提及的5-脂氧合酶抑制剂包括下述化合物。

(1)齐留通(同义词：A-64077，ABT 077，Zyflo^)，记载于，例如，EP 0 279263，US 4,873,259，Int.J.Immunopharmacol.14，505(1992)，Br.J.Cancer 74，683(1996)和Am.J.Resp.Critical Care Med.157，Part 2，1187(1998)。

齐留通

(2)A-63162，记载于，例如，Anticancer Res.14，1951(1994)。

(3)A-72694.

(4)A-78773，记载于，例如，Curr.Opin.Invest.Drugs 2，69(1993)。

(5)A-79175(A78773的R-对映体)，记载于，例如，Carcinogenesis 19，1393(1998)和J.Med.Chem.40，1955(1997)。

(6)A-80263。

(7)A-81834。

(8)A-93178

(9)A-121798，记载于，例如，211th Am.Chem.Soc.Meeting.211：摘要。246.24 March 1996。

(10)阿曲留通(同义词ABT-761和A-85761)，记载于，例如，Exp.Opin.Therap.Patents 5 127(1995)。

(11)MLN-977(同义词LPD-977和CMI-977)，记载于，例如，Curt.Opin.Anti-Inflamm.& Immunomod.Invest.Drugs 1，468(1999)。这以及类似的化合物记载于US 5,703,093。

(12)CMI-947，记载于，例如，215th Am.Chem.Soc.Meeting.215：摘要。MEDI 004，29 March 1998。这以及类似的化合物记载于US 5,792,776。

(13)CMI-568，记载于，例如，211th Am.Chem.Soc.Meeting.211：摘要。205，24 March 1996。

(14)LDP 392(同义词CMI 392)，记载于，例如，Pharmacol.Res.44，213(2001)。

(15)利奈他斯汀(同义词：林那司特、TMK 688、YM 257)，记载于，例如，Int.J.Immunopharmacol.22，123(2000)。

利奈他斯汀

(16)氯萘帕林(同义词：RS 43179)，记载于，例如，Pharm.Res.9，1145(1992)。

氯萘帕林

(17)LY-221068，记载于，例如，Ann.N.Y.Acad Sci.(Immunosuppressiveand Antiinflammatory Drugs)696，415(1993)。

(18)LY269415，记载于，例如，Agents and Actions 42，67(1994)。

(19)具有组胺H₁受体拮抗剂活性的5-LO抑制剂记载于，例如，Bioorg.Med.Chem.Lett.14，2265(2004)，例如下述化合物。

(20)BF-389

(21)BIL 226和BIL 357，记载于，例如，J.Pharmacol.Exp.Therap.265，483(1993)。

(22)BU 4601A、BU 4601B和BU 4601C，记载于，例如，J.Antibiotics 46，705(1993)。

(23)BW 755C，记载于，例如，J.Pharm.Exp.Therap.277，17(1996)。

(24)BW-A4C，记载于，例如，Eur.J.Biochem.267，3633(2000)。

(25)BWB 70C，记载于，例如，Br.J.Pharmacol.108(Suppl)，186P(1993)。

(26)CBS 1108。

(27)CGS 26529，记载于，例如，Inflamm.Res.44(Suppl.2)147(1995)。

(28)CGS 25667、CGS 25997和CGS 25998，记载于，例如，J.Med.Chem.38，68(1995)。

(29)CGS-23885，记载于，例如，J.Med.Chem.36，3580(1993)。

(30)CI-986

(31)CT3(同义词：ajumelic acid、DMH-11C、HU 239)，记载于，例如，J.Med.Chem.35，3153(1992)。

(32)CV 6504，记载于，例如，Ann.Oncol.11，1165(2000)。

(33)达布非酮(同义词：CI-1004，PD 136095-0073)及其类似物，记载于，例如，Arthritis and Rheumatism 42(Suppl.)404(1999)，ibid 42(Suppl.)81(plus poster)(1999)和J.Med.Chem.37，322(1994)。

达布非酮

(34)多西苯醌(同义词AA861)及其类似物，记载于，例如，Int.Arch.Allergy and Immunol.100，178(1993)和Biochim.Biophys.Acta 713，470(1982)。

(35)DuP 654，记载于，例如，J.Med.Chem.33，360(1990)。

(36)XA 547，记载于，例如，BTG International Inc.CompanyCommunication 15 Oct 1999和Bioorg.Med.Chem.3，1255(1995)。

(37)E-3040

(38)E 6080，记载于，例如，Res.Commun.Mol.Pathol.Pharmacol.86，75(1994)。

(39)E 6700.

(40)Epocarbazolin A，一种从Streptomyces anulatus T688-8中分离出来的化合物并且记载于，例如，J.Antibiotics 46，25(1993)。

(41)ER 34122，记载于，例如，Inflamm.Res.47，375(1998)。

(42)ETH 615，记载于，例如，Exp.Dermatol.2，165(1993)。

(43)F 1322，记载于，例如，XV International Congress of Allergology andClinical Immunology(Suppl 2)325(1994)。

(44)Flezalastine(同义词：D 18024、IDB 18024)，记载于，例如，Allergy(Suppl.)47，47(1992)。

(45)氮斯汀，记载于，例如，Int.Arch.Allergy and Applied Immunol.90，285(1989)。

氮斯汀

(46)FPL 62064，记载于，例如，Agents and Actions 30，432(1990)。

(47)FR 110302，记载于，例如，Am.Rev.Resp.Dis.145，A614(1992)。

(48)HP 977和P 10294，记载于，例如，J.Med.Chem.39，246(1996)。

(49)P-8977

(50)HX-0835，记载于，例如，Rinsho Iyaku.11，1577 & 1587(1995)。

(51)HX-0836，记载于，例如，J.Med.Chem.36 3904(1993)。

(52)下述化合物，记载于Bioorg.Med.Chem.Lett.6，93(1996)。

(53)Icodulinium(同义词：CBS 113A，艾考度林)，记载于，例如，Arzneimittel-Forschung(Drug Research)39，1242 & 1246(1989)。

(54)KC-11404，记载于，例如，Eur.Resp.J.7(Suppl.18)，48(1994)。

(55)KC-11425

(56)KME 4.

(57)L 651392，记载于，例如，Adv.Prostaglandin，Thromboxane andLeukotriene Res.17，554(1987)。

(58)L 651896.

(59)L 652343.

(60)L 653150.

(61)L-656224，记载于，例如，J.Gastroenterol.Hepatol.11，922(1996)。

(62)L-702539，记载于，例如，J.Med.Chem.37，512(1994)。

(63)L-670630.

(64)L-691816，记载于，例如，Curr.Opin.Invest.Drugs 2，683(1993)。

(65)L 699333，记载于，例如，J.Med.Chem.38，4538(1995)。

(66)L 739010。

(67)Lagunamycin，记载于，例如，J.Antibiotics 46，900(1993)。

(68)Licofelone(同义词：ML 3000)，记载于，例如，Eur.J.Pharm.453，131(2002)和J.Med.Chem.37，1894(1994)。

(69)PD 145246。

(70)R 840(同义词：S 26431)。

(71)R 68151，记载于，例如，Arch.Dermatol.128，993(1992)。

(72)R 85355，记载于，例如，Skin Pharmacol.9，307(1996)。

(73)REV 5901(同义词：PF 5901，Revlon 5901，RG 5901)，记载于，例如，J.Allergy Clin.Immunol.91，214(1993)。

(74)RWJ 63556，记载于，例如，214th Am.Chem.Soc.Nat.Meeting.摘要。MEDI 091(1997)。

(75)S 19812，记载于，例如，Mediators of Inflammation 8(Suppl.1)，134& 135(1999)。

(76)SC 45662，记载于，例如，J.Allergy and Clin.Immunol.89，208(1992)

(77)SC-41661A

(78)SCH 40120。

(79)SKF-86002

(80)SKF 104351和SKF 105809。

(81)SKF-107649，记载于，例如，J.Med.Chem.39，5035(1996)。

(82)T0757和T0799)，记载于，例如，Jap.J.Pharmacol.66，363(1994)。

(83)TA 270，记载于，例如，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.358(Suppl.2)737(1998)。

(84)他戈利嗪(同义词：AL 3264)，记载于，例如，Jap.J.Pharmacol.65，19(1994)和ibid.64(Suppl.1)，312(1994)

他戈利嗪

(85)替泊沙林(同义词：ORF 20485，RWJ 20485)，记载于，例如，J.Pharmacol.Exp.Therap.271，1399(1994)。

替泊沙林

(86)UPA 780，记载于，例如，Inflamm.Res.44(Suppl.3)，273(1995)。

(87)VUFB 19363.

(88)VZ 564，记载于，例如，Arzneimittel-Forschung(Drug Research)25，155(1995)。

(89)下述化合物，记载于J.Med.Chem.40，819(1997)。

(90)WAY 120739.

(91)WAY 121520，记载于，例如，Agents and Actions 39(Spec.issue C1)C30(1993)和Exp.Opin.Invest.Drugs 6，279(1997)。

(92)WAY-126299A，记载于，例如，Inflamm.Res.44(Suppl.2)，170(1995)。

(93)WAY-125007，记载于，例如，WO 04/004773

(94)WHIP 97，记载于，例如，216th Am.Chem.Soc.Nat.Meeting.摘要。MEDI 363(1998)。

(95)WY 28342，记载于，例如，J.Med.Chem.38，1473(1995)。

(96)WY 50295(WY 49232的S-对映体)，记载于，例如，Eur.J.Pharmacol.236，217(1993)。

(97)ZD 2138(同义词：ICI D 2138)，记载于，例如，Asthma 95：Theoryto Treatment 15(1995)和Trends in Pharm.Sci.13，323(1992)。

(98)ZM 230487(同义词：ICI 230487)，记载于，例如，Inpharma 660，9(1994)。

(99)ZD 4007和ZD 4407，记载于，例如，EP 0 623 614。

(100)ZD 7717，记载于，例如，EP 0 462 813。

(101)ZM-216800

(102)CJ-12，918及其类似物，记载于，例如，Bioorg.Med.Chem.11，3879(2003)。

(103)在Bioorg.Med.Chem.Lett.12，779(2002)中描述为混合的5-LO/COX-2抑制剂的化合物，如下述化合物。

(104)AKBA(乙酰基-11-酮-β-乳香脂酸)，记载于，例如，Br.J.Pharmacol.117，615(1996)和Eur.J.Biochem.256，364(1998)。

(105)在Eur.J.Med.Chem.22，147(1997)和Arzneimittel-Forschung(DrugResearch)35，1260(1985)中描述为双重5-LO和COX抑制剂的化合物，例如2-乙酰基噻吩-2-噻唑基腙(CBS-1108)和N-苯基benzamidrazone。

2-乙酰基噻吩-2-噻唑基腙

N-苯基benzamidrazone

(106)乳香(从Boswellia serrata获得的提取物)，记载于，例如，FifthChemical Congress of North America，Abstract 01/1351(1997)和ibid.Abstract01/1350(1997)。

(107)2，4，6-三碘苯酚，在例如，US 5,985,937中描述为5-LO抑制剂。

(108)烟拉文，记载于，例如，Curr.Opin.Invest.Drugs 4，83(2003)。

烟拉文

(109)替尼达普，记载于，例如，EP 0 156 603，US 4,556,672，ArthritisRheum.31，Suppl.S52(1988)和P.Katz et al.，ibid.S52。

替尼达普

(110)在J.Med.Chem.39，3938(1996)，中描述为5-LO抑制剂的环状酰肼如菲尼酮、1-苯基-2H-四氢哒嗪-3-酮和1-苯基全氢-1，2，4-四氢吡嗪-3-酮、

菲尼酮

1-苯基-2H-四氢哒嗪-3-酮

1-苯基全氢-1，2，4-四氢吡嗪-3-酮

(111)ICI 207968，记载于，例如，J.Med.Chem.34，1028(1991)。

(112)ICI 211965以及其他的(甲氧基烷基)噻唑，记载于，例如，J.Med.Chem.34，2176(1991)。

(113)记载于J.Med.Chem.32，1006(1989)的2，3-二氢-5-苯并呋喃醇，如下述化合物。

(114)记载于Bioorg.Med.Chem.11，4207(2003)中的2，6-二-叔丁基苯酚衍生物，如特丁非隆、R-830和S2474。

特丁非隆

(115)在J.Med.Chem.41，1112(1998)中描述为5-LO/COX-2抑制剂的7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃，如PGV-20229.

(116)在Eur.J.Med.Chem.35，1897(2003)中描述为双重5-LO/COX抑制剂的化合物，如下述化合物。

(117)堆心菊内酯，一种从Asteraceae科的数种植物种中分离得到的倍半萜烯内酯，记载于，例如Biochem.Pharm.62，903(2001)。

(118)AS-35，(9-[(4-乙酰基-3-羟基-2-正丙基苯氧基)甲基]-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮)，记载于，例如，Int.J.Immunopharmacol.22，483(2000)。

(119)双对烯丙墓苯酚，记载于，例如，Planta Medica 65，222(1999)。

双对烯丙墓苯酚

(120)和朴酚，从中草药中提取得到的，并且记载于，例如，Arch.Allergyand Immunol.110，278(1996)。

和朴酚

(121)去氧大黄酚。

去氧大黄酚

(122)E-3040。

(123)Flobufen，记载于，例如，Chirality 16，1(2004)。

(124)YPE-01，记载于，例如，Eur.J.Pharmacol.404，375(2000)。

(125)BW-A137C

(126)LY-233569

(127)PD-138387

(128)SB-210661

(129)DuP-983

(130)BTS-71321

(131)Piripost，记载于，例如，Toxicon.24，614(1986)。

(132)MK-866，记载于，例如，Eur J Pharmacol 205，259(1991)。

(133)UCB 62045，记载于，例如，Chest 123，371S(2003)。

(134)ONO-LP-049，记载于，例如，J.Immunol.140，2361(1988)。

(135)3323W，L-697198，L-7080780，FR-122788，CMI-206，FPL-64170和PD-089244

及其常用盐。优选的5-脂氧合酶抑制剂包括齐留通或者，更具体地氮斯汀。

可以提及的其他的特定的5-LO抑制剂包括那些记载于评论文章Prog.Med.Chem.，G.P.Ellis和D.K.Luscombe，Elsevier 29，1(1992)和J.Med.Chem.14，2501(1992)中的化合物。

可以提及的特异的FLAP抑制剂包括下述化合物。

(a)L-674，573以及相关的FLAP抑制剂(例如L-655，238)，记载于，例如，Mol.Pharmacol.40，22(1991)。

(b)L-674，636，记载于，例如，J.Med.Chem.38，4538(1995)。

(c)L-689，037及其光亲和类似物[¹²⁵I]-669，083和[¹²⁵I]-691，678，记载于，例如，Mol.Pharmacol.41，267(1992)。

(d)L-705，302，记载于，例如，J.Med.Chem.38，4538(1995)。

(e)MK-886(同义词：L663536，MK 0886)，记载于，例如，US 5,081,138，Am.Rev.Resp.Dis.147，839(1993)，Eur.J.Pharmacol.267，275(1994)，TheSearch for Anti-Inflammatory Drug.233(1995)Eds.：V.J.Merluzzi和J.Adams，Boston，Birkhuser。

(f)结构上类似于MK-886的化合物，记载于，例如，WO 93/16069，US5,308,850和WO 94/13293。

(g)喹夫拉朋(同义词：MK-591，L 686708)，记载于，例如，J.Physiol.Pharmacol.70，799(1992)和J.Lipid Mediators 6，239(1993)。

(h)BAY X 1005，记载于，例如，Thorax 52，342(1997)。

(i)BAY Y 105，记载于，例如，Arthritis and Rheumatism 39，515(1996)和Drug & Market Devel.7，177(1996)。

(j)VML 530(同义词：ABT 080)，记载于，例如，Pharmacologist 39，33(1997)

及其常用盐。

可以提及的LTA₄水解酶抑制剂包括下述化合物。

(A)在US 5,455,271和WO 94/00420中描述为LTA₄水解酶抑制剂的化合物，例如：

以及

(B)在J.Med.Chem.36，211(1993)和J.Am.Chem.Soc.114，6552(1992)中描述为LTA₄水解酶抑制剂的化合物，如下述化合物。

(C)可以利用WO 00/50577的权利要求24的方法确认的化合物。

(D)在US 6,506,876中描述为LTA₄水解酶抑制剂的化合物，如SC-56938。

(E)SC-56938的类似物，记载于，例如，Bioorg.Med.Chem.Lett.12，3383(2002)。

(F)在US 5,719,306中描述为LTA₄水解酶抑制剂的化合物，例如：

(G)在WO 96/11192中描述为LTA₄水解酶抑制剂的化合物，例如：

(H)在US 6,265,433和WO 98/40364中描述为LTA₄水解酶抑制剂的化合物，例如：

以及

(I)在US 6,506,876和WO 96/10999中描述为LTA₄水解酶抑制剂的化合物，例如：

以及

(J)在WO 98/40370中描述为LTA₄水解酶抑制剂的化合物，例如：

以及

(K)在WO 98/40354中描述为LTA₄水解酶抑制剂的化合物，

(L)在EP 0 360 246中描述为LTA₄水解酶抑制剂的化合物(3-环氧乙烷基苯甲酸)，例如：

(M)20，20，20-三氟白三烯B4衍生物，记载于，例如，JP 01211549 A2，如下述化合物。

(N)在EP 1 165 491和WO 00/059864中描述为LTA₄水解酶抑制剂的化合物，如2-氨基-6-(4-苄基苯氧基)己酸：

(O)在US 6,436,973和WO 00/017133中描述为LTA₄水解酶抑制剂的化合物，如(2S，3R)-2-氨基-3-(苄氧基)丁烷-1-硫醇：

(P)在Bioorg.Med.Chem.3，969(1995)中描述为LTA₄水解酶抑制剂的化合物，例如：

(Q)在DE 4121849 A1中描述为LTA₄水解酶抑制剂的[4-(ω-芳基烷基)苯基]链烷酸化合物，例如：

(R)在DE 4118173 A1中描述为LTA₄水解酶抑制剂的化合物芳烷基噻吩基链烷酸酯，例如：

(S)在DE 4118014 A1中描述为LTA₄水解酶抑制剂的ω-[(4-芳烷基)噻吩-2-y1]链烷酸酯，例如：

(T)在J.Med.Chem.35，3156(1992)中描述为LTA₄水解酶抑制剂，如RP64966：

(U)结构上类似于RP66153的化合物并且记载于J.Med.Chem.35，3170(1992)。

(V)在DE 4314966 A1中描述为LTA₄水解酶抑制剂的2-羟基苯基-取代的异唑，例如：

(W)苯丁抑制素，记载于，例如，J.Nat.Cancer Institute 95，1053(2003)。

(X)SC-22716(1-[2-(4-苯基苯氧基)乙基]吡咯烷)，记载于，例如，J.Med.Chem.43，721(2000)。

(Y)SC57461A，记载于，例如，J.Med.Chem.45，3482(2002)和Curr.Pharm.Design 7，163(2001)。

(Z)在Bioorg.Med.Chem.Lett.13，1137(2003)中描述为LTA₄水解酶抑制剂的咪唑并吡啶以及嘌呤。

(AA)卡托普利，记载于，例如，FASEB Journal 16，1648(2002)。

卡托普利

(AB)在WO 99/40910中描述为LTA₄水解酶抑制剂的异羟肟酸衍生物，例如：

(AC)AB5366，记载于，例如，JP 11049675 A2。

(AD)SA6541，记载于，例如，WO 96/27585，Life Sci.64，PL51-PL56(1998)和Eur.J.Pharmacol.346，81(1998)。

(AE)在JP 10265456 A2中描述为LTA₄水解酶抑制剂的包含N-巯基酰基脯氨酸的化合物，例如：

(AF)两性霉素B，记载于，例如，Prostaglandins，Leukotrienes andEssential Fatty Acids 58，105(1998)。

两性霉素B

(AG)14，15-脱氢白三烯A4，记载于，例如，Biochem.J.328，225(1997)。

(AH)8(S)-氨基-2(R)-甲基-7-氧代壬酸，由Streptomyces diastaticus产生并且记载于，例如，J.Natural Products 59，962(1996)。

8(S)-氨基-2(R)-甲基-7-氧代壬酸

(AI)包含异羟肟酸的肽凯拉托芬，记载于，例如，Bioorg.Med.Chem.Lett.5，2517(1995)。

(AJ)在Bioorg.Med.Chem.3，1405(1995)中描述为LTA₄水解酶抑制剂的氨基羟肟酸，例如：

(AK)在J.Pharmacol.Exp.Therap.275，31(1995)中描述为LTA₄水解酶抑制剂的α-酮基-β-氨基酯和硫代胺。

(AL)在JP 05310668 A2中描述为LTA₄水解酶抑制剂的N-(苯基丁酰基)亮氨酸

及其常用盐。

可以提及的其他的特异的LTA₄水解酶抑制剂包括记载于评论文章Curr.Pharm.Design 7，163(2001)和Curr.Med.Chem.4，67(1997)中的那些。

可以提及的LTB₄受体(例如BLT1)拮抗剂包括下述化合物。

(i)在US 6,291,530中描述为LTB₄受体拮抗剂的化合物，如(E)-[5-(2-二乙基氨基甲酰基-1-甲基乙烯基)-2-(2，6-二氟-苄氧基)苯氧基]乙酸：

(ii)在US 2002/0128315中描述为LTB₄受体拮抗剂的化合物，如4-(4-苯基哌啶基甲基)苯甲酸4-脒基苯基酯和4-(2-苯基咪唑基甲基)苯甲酸4-脒基苯基酯：

以及

(iii)在US 2004/0053962中描述为LTB₄受体拮抗剂的化合物，如2-(2-丙基-3-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯氧基)苯甲酸：

(iv)BIIL，记载于，例如，J.Pharmacol.Exp.Therap.297，458(2001)和WO 02/055065。

(v)CP 105696和CP 195543，记载于，例如，J.Pharmacol.Exp.Therap.285，946(1998)。

(vi)LY 210073

(vii)LY 223982(同义词：CGS 23131，SKF 107324)。

(viii)LY 255283(同义词：CGS 23356，LY 177455)，记载于，例如，Eur.J.Pharmacol.223，57(1992)。

(ix)LY 292728。

(x)LY 293111(同义词：VML 295)，记载于，例如，Drugs of the Future 21，610(1996)，Clin.Cancer Res.8，3232(2002)和WO 01/085166。

(xi)LTB 019.

(xii)莫西卢班(同义词：CGS 25019C)，记载于，例如，Exp.Opin.Therap.Patents 5，127(1995)。

莫西卢班

(xiii)Olopatidine(同义词：allelock，ALO 4943A，KW 4679，Patanol^)，记载于，例如，Drugs of the Future 18，794(1993)。

(xiv)ONO 4057(同义词：LB 457)，记载于，例如，Gastroenterology 110(Suppl.)，110(1996)。

(xv)昂唑司特(同义词：BIRM 270)，记载于，例如，J.Pharm.Exp.Therap.271，1418(1994)。

(xvi)PF 10042，记载于，例如，Eur.J.Pharmacol.-EnviromentalToxicology and Pharmacology Section 293，369(1995)。

(xvii)RG 14893，记载于，例如，Pharmacologist 34，205(1992)。

(xviii)RO 254094，记载于，例如，ISSX Proceedings 6，232(1994)。

(xix)RP 66153。

(xx)RP 66364。

(xxi)RP 69698.

(xxii)SB 201146，记载于，例如，Thorax 53，137(1998)。

(xxiii)SB 201993，记载于，例如，J.Med.Chem.36，2703(1993)。

(xxiv)SC 41930，记载于，例如，J.Pharmacol.Exp.Therap.269，917(1994)。

(xxv)SC 50605。

(xxvi)SC 51146。

(xxvii)SC 53228，记载于，例如，Inflammation Res.44(Suppl.2)，143(1995)。

(xxviii)替可卢班(同义词：SB 209247)，记载于，例如，Adv.ProstaglandinThromboxane and Leukotriene Res.23，275(1995)。

替可卢班

(xxix)U 75302(同义词：U 75485，U 77692，U 78489)，记载于，例如，Adv.Prostaglandin Thromboxane and Leukotriene Res.23，275(1995)。

(xxx)VM 301(同义词：OAS 1000，pseudopterosin A甲基醚)，记载于，例如，Inflammation Res.44，(Suppl.3)268(1995)。

(xxxi)ZD 158252，记载于，例如，Inpharma 1094，9(1997)。

(xxxii)ZK 158252，记载于，例如，Inpharma 1094，9(1997)。

(xxxiii)U-75509，记载于，例如，Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.2004，Mar 11[Epub ahead of print]。

(xxxiv)CP-105，696，记载于，例如，Br.J.Pharmacol.139，388(2003)。

(xxxv)LY293111，记载于，例如，Clin.Cancer Res.8，3232(2002)及其常用盐。

可提及的H₁组胺受体拮抗剂包括阿伐斯汀、阿利马嗪、anatazoline、阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、巴米品、贝他斯汀、溴马秦、bromopheniramine、布克力嗪、卡比沙明、氯环嗪、氯吡拉敏、chlorophenamine、桂利嗪、氯马斯汀、克立咪唑、氯西尼嗪、赛克力嗪、赛庚啶、地普托品、地氯雷他定、右氯苯那敏、茶苯海明、二甲茚定、二甲替嗪、苯海拉明、piphenylpyraline、多西拉敏、依巴斯汀、恩布拉敏、依美斯汀、依匹斯汀、非索非那定、氟桂利嗪、homochlorocyclizine、羟嗪、异西喷地、levocarbastine、loratidine、mebhydroline、美克洛嗪、美吡拉敏、美喹他嗪、甲地嗪、咪唑斯汀、尼普拉嗪、奥洛他定、奥沙米特、奥索马嗪、苯茚胺、非尼拉敏、苯托沙敏、匹美噻吨、pipinhydrinate、异丙嗪、丙酰马嗪、奎非那定、ruputadine、司他斯汀、特酚伪麻片、西尼二胺、硫乙拉嗪、松齐拉敏、托普帕敏、trimethobenzamine、曲吡那敏、曲普利啶和曲托喹啉及其常用盐。

活性成分可联合使用。

可将抗炎和/或抗组胺活性成分的任何可药用盐及其自由碱形式用于制造本发明组合物。优选的盐包括乙酸盐、丙酮酸盐、铝盐、铵盐、精氨酸盐、溴盐、丁酸盐、钙盐、氯盐、胆碱盐、枸橼酸盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二丙酸盐、双羟萘酸盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、甲酸盐、富马酸、fuoratesalts、氢溴酸盐、盐酸盐、咪唑盐、乳酸盐、赖氨酸盐、镁盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、葡甲胺盐、甲磺酸盐、吗啉盐、硝酸盐、磷酸盐、哌嗪盐、钾盐、丙酸盐、钠盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、对甲苯磺酸盐、三乙醇胺盐、三乙胺盐、戊酸盐等和/或如“Handbook of Pharmaceutical Salts”，Eds.Stahl and Wermuth，Wiley，2002，Chapter 12中所述的盐。

可用于制备本发明组合物的抗炎和/或抗组胺活性成分或其盐的量可由医师或技术人员根据最适于个体患者的量来确定。其可以根据所用活性成分的性质、受治疗的疾病的严重程度和受治疗的具体患者的种类、年龄、体重、性别、肾功能、肝功能和反应而改变。然而，优选地，本发明组合物包括以自由碱形式计算含量为约0.1mg/mL至约200mg/mL的抗炎剂和/或抗组胺剂或其盐。

活性成分可存在的总量可足以提供适于施用活性成分的单位剂量药物的每日剂量。例如，所述每日剂量可为约20μg至约200mg。本领域的普通技术人员应当理解本发明组合物可以一种或多种给药方式，每日给药一次或多次来提供前述的每日剂量。优选的范围包括约0.1mg/mL至约100(例如，约70)mg/mL以及更优选为约0.2mg/mL至50mg/mL。

上述剂量为一般剂型的实例；当然，可存在具有较高或较低剂量范围的个例，这些剂量都在本发明的范围内。

术语″脂质体″为本领域技术人员可理解，包括由极性脂质双层的一个或多个同心球组成的结构，所述双层由水或缓冲水溶液隔室分离。

脂质体可以由多种方法制备，使用溶剂、减压、两相***、冷冻干燥、超声处理等，例如在Liposome Drug Delivery Systems，Betageri G V等人。Technomic Publishing AG，Basel，Switzerland，1993中描述的，该文献中公开的有关内容引入本文作为参考。

术语″极性脂质″为技术人员可以理解的，包括具有极性头部基团(polarhead-group)和两个脂肪酸残基的任意脂质，其能形成脂质体。

极性脂质，例如下文描述的那些，可以是天然和/或合成/半合成来源的。在本发明组合物中，也可使用天然的和合成的/半合成的极性脂质的混合物。

因此，在本发明组合物中使用的极性脂质可以基于例如磷脂，尤其是磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酸(PA)、磷脂酰丝氨酸(PS)或其混合物。

在本发明组合物中使用的磷脂包含极性或非极性基团，其连接到载有羟基的主链实体例如甘油上。

磷脂也可由通式I来表示

其中R₁和R₂独立地表示具有7至23个碳原子、优选11至1 9个碳原子的饱和的或不饱和的(例如链烯基)的支链或直链烷基；R₃表示酰胺或酯结合基，如

-CH₂-CH(OH)-CH₂OH(磷脂酰甘油)，

-CH₂-CH₂-N(CH₃)₃(磷脂酰胆碱)，

-CH₂-CH₂-NH₂(磷脂酰乙醇胺)，

-H(磷脂酸)，或

-CH₂-CH(NH₂)-COOH(磷脂酰丝氨酸)。

所述磷脂可以是天然来源的。天然来源的磷脂优选得自不同来源的植物源(例如油菜籽、向日葵等，或，优选大豆)和动物源(例如蛋黄、牛奶等)的膜脂质。来自大豆的磷脂，主要的植物磷脂源，通常得自由脱胶法精炼粗大豆油中的副产物(即卵磷脂)。卵磷脂可进一步使用其它的物理单元操作(physical unit operations)来处理和纯化，例如分馏法和/或色谱法。其它的磷脂也可通过挤压多种适宜的种子和谷粒，然后通过溶剂提取，接着按上述方法处理得到。可提及的天然来源的磷脂包括例如以商品名Lipoid S75、Lipoid S100和Lipoid S75-3N(Lipoid GmbH，Germany)出售的那些，其全部为在大豆中发现的几种不同磷脂的混合物。

所述磷脂可以是合成或半合成来源的(即，由化学合成制备)。例如，可采用多步化学合成方法，以得到主要的磷脂中间体1，2-二酰基甘油，来自(S)-1，2-亚异丙基甘油，后者提供了以磷脂为特征的甘油主链。当将相应的极性头部基团经由化学合成连接到1，2-二酰基甘油中间体，则可得到1，2-二乙酰化的磷脂。然而，通常在多个步骤中使用的甘油和脂肪酸的来源可以是天然来源和合成来源。可提及的合成的和/或半合成的磷脂包括二月桂基磷脂酰胆碱(dilaurylphosphatidylcholine，DLPC)、二肉豆蔻基磷脂酰胆碱(dimyristolphosphatidylcholine，DMPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(dipalmitoylphosphatidylcholine，DPPC)、二月桂酰基磷脂酰甘油(dilaurylphosphatidylglycerol，DLPG)、二肉豆蔻基磷脂酰甘油(dimyristolphosphatidylglycerol，DMPG)、二油酰基磷脂酰胆碱(dioleoylphosphatidylcholine，DOPC)和二油酰基磷脂酰甘油(dioleoylphosphatidylglycerol，DOPG)。

极性脂质也可包括糖脂(glycolipid)，或更优选由糖脂组成。在本发明的内容中，术语″糖脂″指包含一个或多个单糖残基的化合物，所述残基通过糖苷键键合到疏水性部分，例如酰基甘油、鞘氨基醇或神经酰胺(N-酰基鞘脂)。

糖脂可以是糖基甘油脂质(glycoglycerolipid)。在本发明的内容中，术语″糖基甘油脂质″指包含一个或多个甘油残基的糖脂。根据本发明优选的方面，糖基甘油脂质包括半乳糖甘油脂或由半乳糖甘油脂组成，更优选为通式II的二半乳糖二酰基甘油，

其中R₁和R₂为上文定义的。

所述糖脂也可以是鞘糖脂(glycosphingolipid)。在本发明的上下文中，术语″鞘糖脂″指包含至少一个单糖残基和鞘氨基醇或神经酰胺的脂质。因此，该术语可包括中性鞘糖脂，如单和低聚鞘糖脂以及低聚和更优选的单糖基神经酰胺。该术语还可包括酸性鞘糖脂，如sialoglycosphingolipids、uronoglycosphingolipids、磺基鞘糖脂、磷酸鞘糖脂和膦酰基鞘糖脂。所述的鞘糖脂可以是神经酰胺、单己糖神经酰胺、二己糖神经酰胺、鞘磷脂、lysosphingomyelin、鞘氨醇或其混合物。优选地，鞘糖脂为鞘磷脂或其衍生产物。所述鞘磷脂含量优选为通过色谱法确定。鞘磷脂可以从奶中提取，优选牛奶、脑、蛋黄或来自动物血的红细胞，所述动物优选羊。为了避免疑惑，合成的和半合成的神经鞘脂类也包括在本发明中。

替代性地，糖脂可以是糖磷脂酰肌醇。在本发明的上下文中，术语″糖磷脂酰肌醇″指包含将糖的糖苷键连接到磷脂酰肌醇的肌醇部分的糖脂。

优选的糖脂包括二半乳糖二酰基甘油(DGDG)。

优选地，极性脂质基于磷脂以及更优选为得自大豆的的磷脂(例如，Lipoid S100、Lipoid S75或Lipoid S75-3N)。

优选的极性脂质(例如磷脂)为那些在水中可溶胀成可测定的程度的那些和/或能自发地形成脂质体的那些。

如果极性(例如磷-)脂不能在水中自发地溶胀，本领域的普通技术人员则可认识到加入更大极性的、可溶胀的(例如磷-)脂例如阴离子(例如磷-)脂(例如磷脂酰甘油)，仍有可能得到脂质体。

如果酰基链(链溶化；凝胶至液体结晶)的相变温度低于水的凝固点，脂质体形成可在高于约0℃(例如室温)下进行。

无论使用哪一种极性脂质物质(或其组合)，本发明组合物的制备中可使用的脂质的适宜总量/浓度为约10mg/mL至约120mg/mL。可提及的本发明组合物包括如下那些：当极性脂质包括磷脂(无论是与另一种脂质还是与其它的组合)时，组合物中磷脂的量为约10(例如约17，例如约20)mg/mL至约120mg/mL，更优选为约25(例如约35)mg/mL至约100(例如约70，例如约50，例如约40)mg/mL。可提及的典型范围包括约25(例如，27)mg/mL至约50mg/mL(例如45或更优选35mg/mL)。此外，磷脂总量(当极性脂质包括磷脂时)优选为约10mg至约80mg(如约17(例如20)mg至约70(例如40)mg)。

本发明组合物也可包含抗氧剂，如α-生育酚、抗坏血酸、丁羟茴醚、丁羟甲苯、枸橼酸、富马酸、苹果酸、一硫代甘油、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、亚硫酸钠、酒石酸或维生素E。优选的抗氧化剂包括丁羟甲苯、α-生育酚、抗坏血酸和丁羟茴醚。

根据本发明，可使用螯合剂来减少催化氧化磷脂和/或活性成分的金属离子。有用的螯合剂的实例为乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐(例如，EDTA钠盐或钾盐)、乙二胺三乙酸和二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)。也可使用其它试剂来保护本发明组合物，特别地，此处可存在的任意不饱和的脂肪酸都可以防止氧化。优选的螯合剂包括EDTA及其盐。

本发明组合物可包括一或多种防腐剂。通常用于液体药物组合物的防腐剂的实例为氯苄烷铵、苯甲酸、丁羟茴醚、尼泊金丁酯、氯丁醇、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯氧乙醇或苯乙醇。优选的防腐剂包括氯苄烷铵。其它防腐剂可提及的包括山梨酸。

为了使本发明组合物保留在其应用部位，其也可包括增粘剂如，例如亲水性聚合物比如聚乙二醇或交联的聚乙烯吡咯烷酮和/或纤维素衍生物比如羟丙甲基纤维素。增粘剂也可起保护性胶体的作用，以在给药前实际上稳定本发明组合物。优选的保护性胶体包括羟丙甲基纤维素以及更优选聚乙二醇。

本发明组合物也可包括调味剂(例如柠檬、薄荷脑或欧薄荷粉末)和/或甜味剂(例如新橙皮苷)。

本发明组合物也可包含张力调节剂，如氯化钠、氯化钾、甘油、葡萄糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇等。

任选的添加剂，包括缓冲液、防腐剂、增粘剂、抗氧剂、张力调节剂和螯合剂，都可根据它们的特性和使用量来选择，应保证它们对脂质体稳定性的有害效果应当保持至最小。对于给定的试剂而言，可通过技术人员理解范围内简单的试验来确定。然而，这些成分的适宜量为约0.01mg/mL至约10mg/mL。优选地，本发明组合物包含至少一种防腐剂、抗氧化剂、螯合剂、缓冲液和/或增粘剂。任何/所有这些任选的添加剂的适宜量包括约0.02至约5(例如，约3)mg/mL(例如，约0.1至约2mg/mL)。

也提供制备本发明组合物的方法。我们令人惊奇地发现可通过将极性脂质直接溶胀在水介质中，而不需要加入任何其它的通常需要的例如带电荷的脂质和/或表面活性剂等的赋形剂来制备脂质体。

根据本发明的另一方面，提供制备本发明组合物的方法，该方法包括：

(a)将(i)极性脂质或混合物，其在水介质中可溶胀，(ii)水相，与(iii)抗炎和/或抗组胺活性成分混合；以及

(b)均质化制备。

上述步骤(a)中使用的水相包括水，或其中溶有其它物质的水(即水溶液)。水溶液可包括例如，缓冲液(见后)。水溶液也可包括抗炎和/或抗组胺活性成分(即上述成分(iii))，此时将极性脂质或其混合物加入上述步骤(a)中的抗炎和/或抗组胺活性成分的水溶液中。

优选地，上述方法的步骤(a)在合适的搅动(例如搅拌)条件下完成。

优选地，例如在上述步骤(b)的均质化之前通过加入酸或碱(例如，合适浓度(例如，1M)的盐酸和/或氢氧化钠)将制剂的pH调节至预期值：约pH4(例如4.0)至约pH 8(例如8.0)内，优选约pH 5(例如5.0)至约pH 7(例如7.0)。

优选地，例如在上述步骤(b)的均质化之前和/或上述pH调节步骤之后，将水、盐溶液或缓冲溶液加入制剂，得到预期的最终的批体积。

如果和合适时，可以在上述方法的合适阶段用氮气或氩气将溶液/液体脱气。

在本发明的上下文中，脂质可以是在水介质中可溶胀的，如果将其与这样的介质接触，其可溶胀至可测定的程度。

优选地，在加入脂质之前，可将缓冲液加入到药物的水溶液中(和/或可将药物加入到缓冲水溶液中)。

本发明的脂质体形成通过下述方法促进：通过极性脂质在水中自发性溶胀，形成具有最高约35％重量的或更高的(取决于极性脂质性质)的水含量的层状液体结晶相。根据使用的脂质或脂质混合物和其它条件，当给这种层状相中加入过量水时，可得到这种脂质体的自发性形成(spontaneousformation)。如果没有得到自发性形成，该脂质体的制备可通过在过量水中对层状的液体-结晶相进行机械分散步骤(即上述方法的均质化步骤(b))来实现。

均质化/分散方法包括强力机械混合或高速匀浆，例如通过UltraTurrax(Jankel & Kühnke，Germany)的方法。也可进行振摇、涡旋和滚动，其作为上述方法的均质化步骤的部分。

本发明的脂质体的均匀粒径分布可以是预期的，并可通过从孔径为约100nm的膜滤器挤压得到，所述膜滤器例如由聚碳酸酯制备。膜滤器可购自Avestin Inc.，Canada。

优选地，当脂质体分散液经过使用适宜的均质化器(Rannie APV，type7.30 VH，Rannie AS，Denmark)高压均质化约4至约8(例如7，例如6)次时，可得到减小的平均脂质体粒径和狭窄的脂质体粒径分布，均质化例如在约300bar至约1000bar，例如在约400bar至约900bar，例如约500至约800bar。

我们发现存在某种活性成分可导致脂质体粒径的减小。较小的脂质体通常是有利的，因为其实际上更稳定，并且由于它们的更高的表面积/体积比率，它们更易被粘膜吸收。

我们优选本发明组合物中脂质体的直径小于约200nm(例如约40至约100nm)，其通过例如下文描述的激光衍射或动态光散射测定。

此外，制备本发明组合物的上述方法通常不需要使用有机溶剂例如氯仿或二氯甲烷进行常规处理。然而，如果使用两种或多种膜脂质，在加入水性溶剂之前用有机溶剂处理它们是适宜和/或必要的。例如，可以将脂质溶于挥发性溶剂或溶剂混合物中，例如氯仿或氯仿/甲醇。然后可将该溶液储存在圆底***表面，减压旋转蒸发除去溶剂。然后可将过量的包含药物的缓冲水溶液加入到干燥的脂质薄膜，之后使其溶胀形成脂质体。在其它情况下，如果活性成分明显不能溶于水和/或磷脂，可能有必要在加入水相之前将其和磷脂溶于有机溶剂。此外，在加入水相之前可将有机溶剂去除(例如，在真空中)。

本发明组合物可用于治疗对已知有关的活性成分有效的任何适应症，例如特别是为Martindale“The Complete药Reference”，34^th Edition，RoyalPharmaceutical Society(2005)中所列出的那些讨论的活性成分针对的适应症。

根据本发明的另一个方面，提供治疗炎性疾病(和/或偏头痛或疼痛(例如，急性疼痛)，视情况而定)的方法，包括给药患有或易于患那种疾病的人药物有效量的本发明组合物。

为避免疑惑，“治疗”包括病症的治疗治疗和症状疗法、预防或诊断。

虽然本发明组合物可通过任何已知的途径使用，包括肠胃外、局部使用和/或口服，通常可通过透膜的方式给药，更具体地。经鼻、眼以及肺部给药。例如，本发明的组合物可以通过鼻腔喷雾剂、滴鼻剂和/或滴眼剂的方式给药。也可以通过喷雾法将本发明的组合物以微粉雾施药给肺。对于鼻腔给药而言，可使用适于制备水性脂质体分散液喷雾的工艺水平装置。

可根据标准的和/或可药用的方法制备这些制剂。

当在本文的度(例如pH值、粒径、温度、压力等)和量(例如组合物或组合物的组分中各个组分的数量、重量和/或浓度、脂质体结构内部/外部的药物比例、活性成分的绝对剂量等)内容中使用词“约”时，可理解为这样的变量为大约为本文具体描述的数量，该数量可改变±10％，例如±5％，优选±2％(例如±1％)。

本发明组合物，和用于它们的制剂的上述方法，具有前述的优点。特别是，本发明组合物可减少用例如鼻腔给药制剂通常观察到的不适的副作用(尤其是刺激)的发生率。

本发明组合物易于制备，并能制成即刻使用形式的脂质体基制剂，避免了给药前重构的需要。

本发明组合物也具有优点：它们可使用确定的药物制备方法制备，并且使用的材料已被批准可用于食品或药物或调节体质的物质。

本发明组合物也具有下述优点：与本领域已知的药物组合物相比，无论用于治疗鼻炎还是用于治疗其它疾病，它们可更有效、毒性更小、作用持续时间更长、药效更强、产生的副作用更小、更容易被吸收和/或具有更好的药动学特性，和/或具有其它有用的药理学、物理或化学特性。

本发明可通过下述实施例来阐述。

通用方法。称重和定容参照以下表格。在200mL容量瓶中，将无水枸橼酸和固体氢氧化钠溶于160mL水(总批体积的80％)中制备缓冲溶液。加入称量的活性试剂，用磁性搅拌器搅拌溶解。单独称重磷脂，加入到溶液中。连续搅拌，至形成良好分散的混悬液，用1.0M NaOH和/或1.0M HCl调节pH至5.0±0.1。然后定容制剂的体积至200mL的终批体积。将制剂转移至高压均质化器(Rannie APV，type 7.30 VH，Rannie AS，Denmark)中，在500-800bar均质化5个循环。然后从收集管中移出得到的组合物的等分试样，转移至玻璃瓶中。

使用上述步骤是为了制备下述实施例1至8列出的最终组合物。合适时，将成分的量适当放大(例如，在实施例1至8中，放大200倍)。实施例9的步骤单独描述于下。

实施例1

布***磷脂(大豆；Lipoid S100；Lipoid GmbH，Germany)氯苄烷铵丁羟甲苯(BHT)羟丙甲基纤维素(Metolose 60SH-50)枸橼酸氢氧化钠1M HCl和/或1M NaOH注射用水	1.3mg35.0mg0.1mg
	1.3mg35.0mg0.1mg	0.1mg
	10mg	0.1mg
	10mg	19.2mg
	8.4mg至pH 5.5至1mL	19.2mg

实施例2

丙酸氟替卡松磷脂(大豆；Lipoid S100；Lipoid GmbH，Germany)磷脂(DMPC；Lipoid GmbH，Germany)氯苄烷铵丁羟甲苯(BHT)枸橼酸氢氧化钠1M HCl和/或1M NaOH注射用水	0.5mg17.5mg17.5mg
	0.5mg17.5mg17.5mg	0.1mg
	0.1mg	0.1mg
	0.1mg	19.2mg
	8.4mg至pH 5.5至1mL	19.2mg

实施例3

齐留通磷脂(大豆；Lipoid S100；Lipoid GmbH，Germany)磷脂(DMPC；Lipoid GmbH，Germany)氯苄烷铵丁羟甲苯(BHT)枸橼酸氢氧化钠	200.0mg23.3mg11.7mg
	200.0mg23.3mg11.7mg	0.1mg
	0.1mg	0.1mg
	0.1mg	19.2mg
	8.4mg	19.2mg

1M HCl和/或1M NaOH注射用水

至pH 5.5至1mL

实施例4

氮斯汀磷脂(大豆；Lipoid S100；Lipoid GmbH，Germany)磷脂(DMPC；Lipoid GmbH，Germany氯苄烷铵丁羟甲苯(BHT)聚乙二醇(Macrogol 6000)枸橼酸氢氧化钠1M HCl和/或1M NaOH注射用水	0.9mg23.3mg11.7mg
	0.9mg23.3mg11.7mg	0.1mg
	0.1mg	0.1mg
	0.1mg	10mg
	19.2mg	10mg
	19.2mg	8.4mg至pH 5.5至1mL

实施例5

孟鲁司特磷脂(大豆；Lipoid S100；Lipoid GmbH，Germany)磷脂(DMPC；Lipoid GmbH，Germany氯苄烷铵丁羟甲苯(BHT)聚乙烯吡咯烷酮枸橼酸氢氧化钠1M HCl和/或1M NaOH注射用水	25mg29.2mg5.8mg
	25mg29.2mg5.8mg	0.1mg
	0.01mg	0.1mg
	0.01mg	1.0mg
	19.2mg	1.0mg
	19.2mg	8.4mg至pH 5.5至1mL

实施例6

艾托考昔磷脂(大豆；Lipoid S100；Lipoid GmbH，Germany)

150.0mg23.3mg

磷脂(DMPC；Lipoid GmbH，Germany氯苄烷铵丁羟甲苯(BHT)羟丙甲基纤维素(Metolose 60SH-50)枸橼酸氢氧化钠1M HCl和/或1M NaOH注射用水	11.7mg
	11.7mg	1.0mg
	0.1mg	1.0mg
	0.1mg	5.0mg
	19.2mg	5.0mg
	19.2mg	8.4mg至pH 5.5至1mL

实施例7

布***磷脂(大豆；Lipoid S100；Lipoid GmbH，Germany)氯苄烷铵丁羟甲苯(BHT)枸橼酸氢氧化钠1M HCl和/或1M NaOH注射用水

1.3mg35.0mg0.2mg0.2mg19.2mg8.4mg至pH 5.0至1mL

实施例8

丙酸氟替卡松磷脂(大豆；Lipoid S100；Lipoid GmbH，Germany)磷脂(DMPC；Lipoid GmbH，Germany)山梨酸Na EDTA丁羟甲苯(BHT)枸橼酸氢氧化钠1M HCl和/或1M NaOH注射用水

0.5mg27.0mg8.0mg1.0mg0.1mg0.2mg19.2mg8.4mg至pH 5.0至1mL

实施例9

商品化的鼻用抗组胺剂氮斯汀(注册的商品名如Azelvin^、Azosin^、Astelin^、Lastin^和Rhinolast^)使用下述的量和步骤制备。

1.将含有0.9mg/mL氮斯汀的160mL鼻用氮斯汀溶液(Lastin^)转入200mL容量瓶。

2.加入7g大豆磷脂(Lipoid S100；Lipoid GmbH，Germany)，将混合物溶胀过夜。

3.加入更多的氮斯汀溶液将体积定容至200mL(见上述步骤1)。

4.检查pH。

如上述一般步骤中所述，将溶液在800bar均质化7个循环。

Claims

1.一种治疗炎性疾病的均质的药物组合物，包括抗炎和/或抗组胺活性成分、极性脂质脂质体和可药用水性载体，条件是活性成分不是西替立嗪。

2.权利要求1的组合物，其进一步包括能提供pH为约4至约pH 8的可药用缓冲液。

3.权利要求2的组合物，其中pH范围为约pH5至约pH7。

4.权利要求2或3的组合物，其中缓冲液为磷酸盐，枸橼酸盐或乙酸盐缓冲液。

5.权利要求4的组合物，其中缓冲液为磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸加碱盐、枸橼酸钠盐、枸橼酸加碱盐，乙酸钠盐或乙酸加碱盐缓冲液。

6.权利要求2至5中任一项的组合物，其中缓冲液量的范围为约1mg/mL至约30mg/mL。

7.前述权利要求中任一项的组合物，其中活性成分为抗组胺剂。

8.权利要求7的组合物，其中抗组胺剂选自阿伐斯汀、阿利马嗪、anatazoline、阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、巴米品、贝他斯汀、溴马秦、bromopheniramine、布克力嗪、卡比沙明、氯环嗪、氯吡拉敏、chlorophenamine、桂利嗪、氯马斯汀、克立咪唑、氯西尼嗪、赛克力嗪、赛庚啶、地普托品、地氯雷他定、右氯苯那敏、茶苯海明、二甲茚定、二甲替嗪、苯海拉明、piphenylpyraline、多西拉敏、依巴斯汀、恩布拉敏、依美斯汀、依匹斯汀、非索非那定、氟桂利嗪、homochlorocyclizine、羟嗪、异西喷地、levocarbastine、loratidine、mebhydroline、美克洛嗪、美吡拉敏、美喹他嗪、甲地嗪、咪唑斯汀、尼普拉嗪、奥洛他定、奥沙米特、奥索马嗪、苯茚胺、非尼拉敏、苯托沙敏、匹美噻吨、pipinhydrinate、异丙嗪、丙酰马嗪、奎非那定、ruputadine、司他斯汀、特酚伪麻片、西尼二胺、硫乙拉嗪、松齐拉敏、tolpropaminr、trimethobenzamine、曲吡那敏、曲普利啶，曲托喹啉及其中任何化合物的可药用盐。

9.权利要求1至6中任一项的组合物，其中活性成分为抗炎药物。

10.权利要求9的组合物，其中抗炎药物为甾体类。

11.权利要求10的组合物，其中甾体类选自阿氯米松、倍氯米松、倍他米松、布***、环索奈德、氯倍他索、氯倍他松、地夫可特、***、戊酸二氟米松、醋酸氟轻松、氟轻松、氟可龙、氟泼尼定、flurometholone、氟替卡松、哈西奈德、氢化可的松、甲泼尼龙、莫米松、***龙、利美索龙，曲安西龙及其中任何化合物的可药用盐。

12.权利要求9的组合物，其中抗炎药物为非甾体抗炎药物。

13.权利要求12的组合物，其中非甾体抗炎药物为PDE4抑制剂。

14.权利要求12的组合物，其中非甾体抗炎药物为白三烯修饰物。

15.权利要求14的组合物，其中白三烯修饰物为5-脂氧合酶抑制剂。

16.权利要求14的组合物，其中白三烯修饰物为FLAP抑制剂。

17.权利要求14的组合物，其中白三烯修饰物为CysLT拮抗剂。

18.前述权利要求中任一项的组合物，其中极性脂质是天然来源，合成/半合成来源或其混合物。

19.前述权利要求中任一项的组合物，其中极性脂质包括或由磷脂或磷脂混合物组成。

20.权利要求19的组合物，其中磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸中的一个或其混合物。

21.权利要求19或20的组合物，其中磷脂包括通式I表示的化合物，

其中R₁和R₂独立地表示具有7至23个碳原子的饱和的或不饱和的支链或直链烷基；R₃表示酰胺或酯结合基。

22.权利要求21的组合物，其中酰胺或酯连接基团为-CH₂-CH(OH)-CH₂OH、-CH₂-CH₂-N(CH₃)₃、-CH₂-CH₂-NH₂，-H或-CH₂-CH(NH₂)-COOH。

23.权利要求19至22中任一项的组合物，其中磷脂包括源自大豆的膜脂质。

24.权利要求23的组合物，其中磷脂包括Lipoid S75，Lipoid S100和/或Lipoid S75-3N。

25.权利要求19至24中任一项的组合物，其中磷脂包括二月桂基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二月桂酰基磷脂酰甘油、二肉豆蔻基磷脂酰甘油、二油酰基磷脂酰胆碱和二油酰基磷脂酰甘油。

26.权利要求1至18中任一项的组合物，其中极性脂质包括或由糖脂或其混合物组成。

27.权利要求26的组合物，其中糖脂包括糖基甘油脂质。

28.权利要求27的组合物，其中糖基甘油脂质包括半乳糖甘油脂。

29.权利要求27的组合物，其中糖基甘油脂质包括通式II的二半乳糖甘油脂，

其中R₁和R₂如权利要求21所定义。

30.利要求26至29中任一项的组合物权，其中糖脂包括二半乳糖甘油脂。

31.权利要求26的组合物，其中糖脂包括鞘糖脂。

32.权利要求31的组合物，其中鞘糖脂包括单鞘糖脂、低聚鞘糖脂、低聚糖基神经酰胺、单糖基神经酰胺、sialoglycosphingolipids、uronoglycosphingolipids、磺基鞘糖脂、磷酸鞘糖脂和膦酰基鞘糖脂、神经酰胺、单己糖神经酰胺、二己糖神经酰胺、鞘磷脂、lysosphingomyelin、鞘氨醇或其混合物。

33.权利要求32的组合物，其中鞘糖脂包括鞘磷脂或其衍生物。

34.权利要求26的组合物，其中糖脂包括糖磷脂酰肌醇。

35.前述权利要求中任一项的组合物，其中组合物中极性脂质的量为约10mg/mL至约120mg/mL。

36.权利要求1至25或35中任一项的组合物，其中组合物中磷脂的量为约17mg/mL至约70mg/mL。

37.权利要求36的组合物，其中量为约20mg/mL至约40mg/mL。

38.前述权利要求中任一项的组合物，其进一步包括抗氧化剂。

39.权利要求38的组合物，其中抗氧化剂为α-生育酚、抗坏血酸、丁羟茴醚、丁羟甲苯、枸橼酸、富马酸、苹果酸、一硫代甘油、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、亚硫酸钠、酒石酸或维生素E。

40.前述权利要求中任一项的组合物，其进一步包括螯合剂。

41.权利要求40的组合物，其中螯合剂为乙二胺四乙酸(和/或其盐)、乙二胺三乙酸和/或二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)。

42.前述权利要求中任一项的组合物，其进一步包括防腐剂。

43.权利要求42的组合物，其中防腐剂为氯苄烷铵、苯甲酸、丁羟茴醚、尼泊金丁酯、氯丁醇、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯氧乙醇或苯乙醇。

44.前述权利要求中任一项的组合物，其进一步包括增粘剂。

45.权利要求44的组合物，其中增粘剂为聚乙二醇，交联聚乙烯吡咯烷酮和/或羟丙甲基纤维素。

46.前述权利要求中任一项的组合物，其中脂质体的直径小于约200nm。

47.权利要求46的组合物，其中直径为约40nm至约100nm之间。

48.一种制备前述权利要求中任一项的组合物的方法，包括：

(a)将(i)极性脂质或混合物，其在水介质中可溶胀，(ii)水相，与(iii)消炎和/或抗组胺活性成分混合；以及

(b)均质化制备。

49.一种权利要求48要求的方法，其中将极性脂质或其混合物加入上述步骤(a)中的抗炎和/或抗组胺活性成分的水溶液中。

50.权利要求48或49要求的方法，其中，在均质化之前通过加入酸或碱将pH调至期望的值。

51.权利要求48至50任一项的方法，其中，在均质化之前通过加入水、盐水或缓冲溶液得预期的最终批体积。

52.权利要求51要求的方法(在权利要求50的基础上)，其中水、盐水或缓冲液的加入步骤在调pH步骤之后。

53.权利要求48至52任一项的方法，其中至少一种溶液/液体以氮气和/或氩气脱气。

54.权利要求49至53任一项的方法，其中在加入磷脂之前，活性成分的水溶液的形成或者通过将缓冲液加入至活性成分的水溶液中，或将活性成分加入至缓冲水溶液中。

55.权利要求48至54任一项的方法，其中，如果使用极性脂质混合物，以有机溶剂预处理。

56.权利要求48至54任一项的方法，其中，如果活性成分明显不溶于水，以有机溶剂预处理(联合使用脂质)。

57.权利要求48至56任一项的方法，其中均质化步骤(b)包括强力机械混合、高速匀浆、振摇、涡旋和/或滚动。

58.权利要求48至57任一项的方法，其包括另外的减小脂质体粒径的步骤。

59.权利要求58要求的方法，其中减小粒径的步骤包括挤压通过滤膜。

60.权利要求48至56，58或59任一项的方法，其中匀质化步骤和/或减小粒径步骤包括高压匀质化。

61.药物组合物，其获取方法包括下述步骤或基本上由下述步骤组成：

(b)均质化制备。

62.权利要求61的组合物，其中，在制备中将极性脂质或其混合物加入上述步骤(a)中的抗炎和/或抗组胺活性成分的水溶液中。

63.权利要求61或62的组合物，其中，在均质化之前通过加入酸或碱将pH调至期望的值。

64.权利要求61至63中任一项的组合物，其中，在均质化之前通过加入水、盐水或缓冲溶液得预期的最终批体积。

65.权利要求64(在权利要求63的基础上)的组合物，其中水、盐水或缓冲液的加入步骤在调pH步骤之后。

66.权利要求61至65中任一项的组合物，其中至少一种溶液/液体以氮气和/或氩气脱气。

67.权利要求62至66中任一项的组合物，其中在加入磷脂之前，活性成分的水溶液的形成或者通过将缓冲液加入至活性成分的水溶液中，或将活性成分加入至缓冲水溶液中。

68.权利要求61至67中任一项的组合物，其中，如果使用极性脂质混合物，以有机溶剂预处理。

69.权利要求61至67中任一项的组合物，其中，如果活性成分明显不溶于水，以有机溶剂预处理(联合使用脂质)。

70.权利要求61至69中任一项的组合物，其中，均质化步骤(b)包括强力机械混合、高速匀浆、振摇、涡旋和/或滚动。

71.权利要求61至70中任一项的组合物，其包括另外的减小脂质体粒径的步骤。

72.权利要求71的组合物，其中减小粒径的步骤包括挤压通过滤膜。

73.权利要求61至69，71或72中任一项的组合物，其中，匀质化步骤和/或减小粒径步骤包括高压匀质化。

74.权利要求1至47，或61至73中任一项的组合物，用于医学。

75.一种治疗炎性疾病的方法，包括将权利要求1至47，或61至73中任一项的组合物施用于罹患或易患该病的患者。

76.权利要求1至47，或61至73中任一项的组合物在制备治疗炎性疾病的药物中的用途，该治疗包括将组合物施用于罹患或易患该病的患者。

77.权利要求75要求的方法，或权利要求76要求的用途，其中炎性疾病为鼻炎。

78.权利要求75要求的方法，或权利要求76要求的用途，其中炎性疾病为哮喘。

79.权利要求75要求的方法，或权利要求76要求的用途，其中炎性疾病为炎性痛。

80.权利要求75或77至79任一项的方法，或权利要求76或77至79要求的用途，其中组合物为经鼻腔给药。