CN101180263B - 取代四氟苄基苯胺化合物及其药学可接受的盐的制备方法 - Google Patents

取代四氟苄基苯胺化合物及其药学可接受的盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备四氟苯甲基-5-氨基水杨酸衍生物及其药学可接受的盐的方法。具体地，本发明涉及一种通过使用四氟亚苄基-5-氨基水杨酸衍生物作为中间体制备四氟苯甲基-5-氨基水杨酸衍生物及其药学可接受的盐的方法。

Description

取代四氟苄基苯胺化合物及其药学可接受的盐的制备方法
技术领域
本发明是关于一种如下化学式I所示的四氟苯甲基-5-氨基水杨酸衍生物及其药学可接受的盐化合物的制备方法，该衍生物及其盐可用于预防和治疗急性和慢性神经退化性疾病。 
化学式I 
Figure DEST_PATH_G200680017920820080115D000011
其中，M+代表锂、钠或钾；R1、R2和R3可以彼此独立地为氢或卤素。 
背景技术
公开号为2003-0097706和2004-0066639的韩国未审查专利公开了四氟苯甲基衍生物对预防和治疗急性和慢性神经性退化疾病具有治疗效果，并且可有效地用于预防和治疗慢性神经性退化疾病如阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)和亨庭顿氏病(Huntington’s disease)，诱发抽搐的大脑疾病如癫痫症，缺血性大脑疾病如中风。 
公开号为2003-0097706的韩国未审查专利中描述了四氟苯甲基-5-氨基水杨酸衍生物的制备方法，该方法可以用下列反应方案II说明。 
反应方案II： 
Figure DEST_PATH_G200680017920820080115D000021
其中，R1、R2和R3分别为氢或卤素；R4为羟基、烷基、烷氧基、卤素、由卤素取代的烷氧基、烷酰氧基或硝基；R5表示被C1-C4烷基、羧基酰胺、磺酸、卤素或硝基取代的羧酸或羧酸酯。 
反应方案II说明了四氟苯甲基-5-氨基水杨酸衍生物的制备过程。首先，硝基苯化合物被氢化，所得的苯胺化合物与四氟甲苯溴化物在三乙胺和二甲基甲亚胺(dimethylformimide)的存在下反应，得到所要得到的四氟苯甲基-5-氨基水杨酸衍生物。 
然而，在这一过程中还生成了二聚物(化学式III)，二聚物的生成量大于全部产物的1％。该二聚物是由于初始原料四氟苯甲基溴化物与四氟苯甲基-5-氨基水杨酸衍生物的仲胺基团之间的副反应而产生的。该二聚物并不容易通过一般的重结晶的方法除去，而且需要一个更加复杂的纯化过程来达到杂质低于0.1％的标准。因此，这个反应方案并不适于工业应用。由于该方法的所要得到的产物的产率降低，因此生产成本升高。 
化学式III 
Figure DEST_PATH_G200680017920820080115D000031
其中，R1、R2和R3可以彼此独立地为氢或卤素。 
此外，公开号为2003-0097706的韩国未审查专利没有更详细地描述四氟苯甲基-5-氨基水杨酸衍生物的盐化合物。因此，另一个，需要针对上述化合物的稳定性进行另外的制剂研究。 
发明内容
通过详细和透彻的研究，发明人发现通过使用四氟亚苄基-5-氨基水杨酸衍生物作为中间体可以避免在制造四氟苯甲基-5-氨基水杨酸衍生物时生成二聚物。同时，所要得到的化合物的稳定性能够通过使用碱金属形成盐化合物而得到提高，因此得到了本发明。 
本发明的目的在于提供一种新的制备四氟苯甲基-5-氨基水杨酸衍生物的方法，并防止形成如化学式III所示的二聚物等杂质。 
特别的，本发明的另一个目的在于提供一种通过使用如化学式II所示的中间体四氟亚苄基-5-氨基水杨酸衍生物制备四氟苯甲基-5-氨基水杨酸衍生物的新方法。 
另外，本发明的又一个目的在于提供一种具有更高的稳定性和更低的毒 性的四氟苯甲基-5-氨基水杨酸衍生物的盐化合物。 
制备四氟苯甲基-5-氨基水杨酸的新方法如反应方案I所示。制备方法包括下列步骤： 
a)将如化学式1所示的四氟苯甲醇氧化成如化学式2所示的四氟苯甲醛； 
b)通过四氟苯甲醛与如化学式3所示的5-氨基水杨酸之间的脱水缩合反应，将四氟苯甲醛转化成如化学式II所示的四氟亚苄基-5-氨基水杨酸衍生物；以及 
c)将所述四氟亚苄基-5-氨基水杨酸衍生物氢化成如化学式I所示的四氟苯甲基-5-氨基水杨酸衍生物。 
反应方案I 
Figure DEST_PATH_G200680017920820080115D000041
其中，M+代表锂、钠或钾；R1、R2和R3可以彼此独立地为氢或卤素。 
化学式I 
化学式II 
Figure DEST_PATH_G200680017920820080115D000052
化学式1 
Figure DEST_PATH_G200680017920820080115D000053
化学式2 
Figure DEST_PATH_G200680017920820080115D000054
化学式3 
其中，M+代表锂、钠或钾；R1、R2和R3可以彼此独立地为氢或卤素。 
根据本发明的又一方面，提供了如化学式II表示的2-羟基-5-[(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-亚苄基)-氨基]苯甲酸作为用于制备如化学式I所示的四氟苯甲基-5-氨基水杨酸化合物的新的中间体化合物。 
本发明的四氟苯甲基-5-氨基水杨酸化合物按照反应方案I通过如下步骤合成： 
1)步骤I：通过将四氟苯甲醇氧化而制得四氟苯甲醛； 
2)步骤II：在二氯甲烷溶剂的存在下，将步骤I中得到的四氟苯甲醛与5-氨基水扬酸在室温下使用分子筛进行脱水缩合反应，以生成如化学式II所示的四氟亚苄基-5-氨基水杨酸衍生物，即亚胺化合物； 
3)步骤III：使用铂催化剂和醇溶剂通过接触还原反应将步骤II中得到的如化学式II所示的四氟亚苄基-5-氨基水杨酸衍生物进行氢化，制得如化学式I所示的四氟苯甲基-5-氨基水杨酸酸化合物。 
下面将对上述过程做出更详细的说明。 
步骤I中，四氟苯甲醛可以通过使用氯铬酸吡啶盐和二氯甲烷对四氟苯甲基乙醇的一般的氧化反应而容易地获得。 
步骤II中，根据J.Org.Chem.，66(6)，2001，1992-1998中报导的方法，将步骤I获得的四氟苯甲醛与5-氨基水杨酸在室温下进行脱水缩合反应，生成如化学式II所示的四氟亚苄基-5-氨基水杨酸衍生物。 
根据Tetrahedron Lett.，45(2)，200，243-248的报导，可以在脱水缩合反应中使用弱酸性反应试剂(如对甲苯磺酸)。所得化合物使用醇或***进行重结晶，从而得到质量更高的如化学式II所示的化合物。由于所要得到的产物可以通过连续的步骤获得，而不需要单独的纯化步骤，因此本发明所提供的方法在经济上更加可行。 
因此，本发明的步骤II的特征在于避免了在制备如化学式I所示的四氟 苯甲基-5-氨基水杨酸化合物的过程中产生公开号为2003-0097706的韩国未审查专利中报导的二聚物。 
在步骤III中，由步骤II获得的如化学式II所示的四氟亚苄基-5-氨基水杨酸衍生物通过使用铂催化剂和醇溶剂进行接触还原反应而被氢化，制得如化学式I所示的四氟苯甲基-5-氨基水杨酸化合物。 
本发明步骤II中的亚胺化合物的还原反应可以使用氢硼化钠和醇或者过渡金属催化剂和弱酸如乙酸通过其它一般的通常还原方法来进行，以得到如化学式I所示的所要得到的化合物，，使用；或者。 
本发明提供了一种新的制备四氟苯甲基-5-氨基水杨酸衍生物的方法，从而防止生成如化学式III所示的二聚物等杂质。 
特别指出的是，本发明的特征在于使用四氟亚苄基-5-氨基水杨酸衍生物(化学式II)作为中间体，以防止形成二聚物。 
本发明进一步提供了如化学式I所示的四氟苯甲基-5-氨基水杨酸的药学可接受的盐。本发明中所要得到的化合物的药学可接受的盐包括碱金属如钠、钾和锂。 
本发明的如化学式I所示的所要得到的化合物的盐可以通过在醇、丙酮、乙腈和其它有机溶剂的存在下，使用无机试剂如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾进行直接结晶或冷冻干燥而制得。 
本发明中，所述药学可接受的盐是根据下述标准选择的。 
发明人筛选了多种如化学式I所示的所要得到的化合物的药学可接受的盐，如碱金属；碱土金属，如钙；药学可接受的无毒盐，如盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、乙酸或柠檬酸；有机盐，如N，N-二苯甲基乙二胺或1，2-乙二胺。 
如在实施例3-6中制备的酸加合化合物和它们的盐，如钠、钾和锂，在水浴振动器中，在25℃、100转/分钟的条件下搅拌48小时，测量它们在水中的溶解度。可以观察到酸(无碱)化合物在水中的溶解度很差，而钠、钾 和锂盐的溶解度分别为25-80毫克/毫升、590毫克/毫升和500毫克/毫升，取决与不同的结晶方式。 
当使用与胺结合的无毒酸时，没有观察到反应；没有生成所要得到的产物。在使用有机盐的试验中，观察到了反应，并生成了所要得到的产物，但它们在水中的溶解性很差。 
因此，通过使用不同的酸或有机盐制备所要得到的化合物的方法被本发明所排除。由于在水中的溶解性很差，所要得到的化合物的药学可接受的盐(包括碱土金属如钙)也被本发明所排除。 
因此，在如化学式I所示的所要得到的化合物的药学可接受的盐中，本发明提供的钠盐、钾盐和锂盐具有更好的溶解性和稳定性。 
本发明提供的这些盐在毒性更小的口服药剂中具有更好的稳定性。 
如前所述，本发明提供了一种制备四氟苯甲基-5-氨基水杨酸衍生物的新方法，该方法可以防止生成如化学式III所示的二聚物杂质。 
本发明提供了一种通过使用如化学式II所示的四氟亚苄基-5-氨基水杨酸衍生物作为中间体制备四氟苯甲基-5-氨基水杨酸衍生物的新方法。 
本发明的另一个目的在于提供四氟苯甲基-5-氨基水杨酸衍生物的盐化合物，该盐化合物具有更好的所需要的化合物的稳定性和更低的毒性。 
附图说明
图1表示，在大脑中动脉梗塞造成局灶性脑缺血的大鼠中，四氟苯甲基-5-氨基水杨酸化合物的保护效果，以及钾盐和钠盐形式的四氟苯甲基-5-氨基水杨酸的保护效果。 
具体实施方式
现在将通过下述实施例和实验例说明本发明，它们仅仅是对本发明的说 明，而不能认为是对本发明范围的限制。 
实施例1：制备2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苯甲醛 
2，3，5，6-四氟苯甲醇(49.62克，0.200摩尔)和二氯甲烷(500毫升)在室温下搅拌使其完全溶解，将氯铬酸吡啶盐(73.29克，0.340摩尔)缓慢加入至反应混合物中。将反应混合物回流4小时，同时升高反应温度；然后冷却。将未溶解的物质减压过滤之后，使用500毫升纯化水和500毫升饱和生理盐水洗涤残余部分。分离的油层使用MgSO4(5克)干燥，并在减压条件下浓缩，得到所要的化合物，即48.23克(0.196摩尔，产率98.0％)黄色油状的2，3，5，6-四氟苯甲醛。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：10.35(m，1H) 
实施例2：制备2-羟基-5-[(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-亚苄基)-氨基]苯甲酸 
将5-氨基水杨酸(33.02克，0.216摩尔)加入由实施例1制得的2，3，5，6-四氟苯甲醛(48.23克，0.196摩尔)和二氯甲烷(500毫升)的溶液中。将反应混合物搅拌10分钟，之后加入4
Figure 2006800179208_0
分子筛(5.0克)；在室温下搅拌16小时。将未溶解的物质在减压条件下过滤后，使用500毫升纯化水和500毫升饱和生理盐水洗涤残余部分。分离的油层使用MgSO4(5克)干燥，并在减压条件下过滤。油状溶液在减压条件下浓缩，获得黄色油状液体2-羟基-5-[(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-亚苄基)-氨基]苯甲酸。残余部分经过在乙醇溶液中重结晶并在减压条件下干燥，得到65.97克(0.173摩尔，产率为88.3％)所需要的白色固体。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.12(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.95(d，1H)，8.39(s，2H) 
实施例3：制备2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-苄氨基)苯甲酸 
将5-氨基水杨酸(33.02克，0.216摩尔)加入由实施例1制得的2，3，5，6-四氟苯甲醛(48.23克，0.196摩尔)和二氯甲烷(500毫升)的溶液中。将反应混合物搅拌10分钟，之后加入4
Figure 2006800179208_1
分子筛(5.0克)，在室温下搅拌16小时。将未溶解的物质在减压条件下过滤并使用MgSO4(10克)干燥。溶液在减压条件下浓缩，然后在残余部分中加入乙醇(600毫升)。在溶液中加入铂催化剂(9.65毫克)，在20-25℃、4个标准大气压下搅拌2小时。未溶解的物质在减压下过滤，浓缩除去溶剂。将乙酸乙酯(500毫升)和纯化水(500毫升)加入至浓缩残余物中。将溶液冷却至5-10℃，使用盐酸调节溶液的pH值至1.0-1.5；同时保持温度稳定在5-10℃。将溶液在室温下搅拌30分钟，静置。使用500毫升纯化水和500毫升饱和生理盐水按适当顺序对分离的油层进行洗涤。将活性炭(5克)加入至分离的油层中，在室温下搅拌1小时。将油层在减压下过滤并浓缩，获得灰白色残余固体。将乙酸乙酯(100毫升)加入至浓缩残余物中，使温度升至50℃以完全溶解。将正己烷(400毫升)加入至反应混合物，将溶液冷却至5-10℃，搅拌6小时。将沉淀出的晶体在减压下过滤并干燥，得到66.99克(0.167摩尔，产率85.2％)所要的化合物2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-苄氨基)苯甲酸。(高效液相色谱纯度：高于99.8％) 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：4.41(s，2H)，6.77(d，1H)，6.94(dd，1H)，7.08(d，1H) 
实施例4：制备2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-苄氨基)苯甲酸钾 
<方法4-1> 
将由实施例3制得的2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-苄氨基)苯甲酸(100克，0261摩尔)加入到无水乙醇(500毫升)，温度升至50℃以完全 溶解。将所得的溶液冷却至10℃。使用单独制备的85％氢氧化钾(17.22克，0.216摩尔)的无水乙醇(30毫升)溶液将上述溶液的pH值调至6.8-7.0。将反应混合物在室温下搅拌2小时，将沉淀出的晶体在过滤并干燥，得到100.8克(0.239摩尔，产率91.7％)所要的化合物2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-苄氨基)苯甲酸钾。 
<方法4-2> 
将由实施例3制得的2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-苄氨基)苯甲酸(100克)加入到纯化水(3000毫升)，将所得溶液冷却至10℃。在同一温度下，使用1N氢氧化钾溶液将上述溶液的pH值调至6.8-7.0，再搅拌2小时。将溶液冷冻干燥，得到109.9克(0.261摩尔，产率100.0％)所要的化合物2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-苄氨基)苯甲酸钾。 
实施例5：制备2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-苄氨基)苯甲酸钠 
<方法5-1> 
重复实施例4中方法4-1的步骤，不同之处在于使用相同摩尔数的氢氧化钠代替氢氧化钾；得到96.75克(0.239摩尔，产率91.5％)所要的化合物2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-苄氨基)苯甲酸钠。 
<方法5-2> 
重复实施例4中方法4-2的步骤，不同之处在于使用相同摩尔数的2-乙基己酸钠代替氢氧化钾；得到97.70克(0.241摩尔，产率92.4％)所要的化合物2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-苄氨基)苯甲酸钠。 
<方法5-3> 
重复实施例4中方法4-2的步骤，不同之处在于使用相同摩尔数的1N氢氧化钠溶液代替氢氧化钾溶液；得到105.7克(0.261摩尔，产率100.0％)所要的化合物2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-苄氨基)苯甲酸钠。 
实施例6：制备2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-苄氨基)苯甲酸锂 
<方法1> 
重复实施例4中方法4-1的步骤，不同之处在于使用相同摩尔数的氢氧化锂代替氢氧化钾；得到90.38克(0.232摩尔，产率89.0％)所要的化合物2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-苄氨基)苯甲酸锂。 
<方法2> 
重复实施例4中方法4-2的步骤，不同之处在于使用相同摩尔数的1N氢氧化锂溶液代替氢氧化钾溶液；得到101.5克(0.261摩尔，产率100.0％)所要的化合物2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-苄氨基)苯甲酸锂。 
实施例7：制备注射制剂 
注射制剂的制备方法是：实施例4-6中制备的每一种盐(钠盐，钾盐和锂盐)溶解在注射用水(WFI)中，浓度为2毫克/毫升。溶液装入小瓶并在真空中处理。 
实验例1：注射制剂中的稳定性测试 
在根据实施例7的描述制得每一个注射制剂之后，将其在不同温度(25℃、40℃和60℃)下储存6个月，使用高效液相色谱测定活性成分的含量。 
下述表1、2和3给出每个注射制剂中每段时间残余的活性成分的量。 
表1 
注射用水(WFI)中的钠盐含量的变化(平均值±标准差) 
Figure 2006800179208A00800131
表2 
注射用水(WFI)中钾盐含量的变化(平均值±标准差) 
Figure 2006800179208A00800132
[0103] 表3 
注射用水(WFI)中锂盐含量的变化(平均值±标准差) 
Figure 2006800179208A00800141
如上述表格所示，每一种盐的量都随时间的延长有逐渐减少的趋势，而且随着温度增高，减少的量也增大。 
特别是，钾盐化合物的稳定性比钠盐和锂盐化合物好。 
实验例2：口服制剂的稳定性测试 
将实施例4、5和6中制得的每一种盐(钠盐、钾盐和锂盐)的粉末装入小瓶中并在真空下储存。将其在不同的温度下(25℃、40℃和60℃)储存6个月，使用高效液相色谱测定粉末中活性成分的含量。 
下述表4、5和6给出粉末中每段时间活性成分的残余量。 
表4 
粉末中钠盐含量的变化(平均值±标准差) 
Figure 2006800179208A00800151
表5 
粉末中钾盐含量的变化(平均值±标准差) 
Figure 2006800179208A00800152
[0117] 表6 
粉末中锂盐含量的变化(平均值±标准差) 
如上述表4、5和6所示，粉末形态的样品的稳定性比样品在溶液中的稳定性好。在25℃下观察到每一种粉末的含量都没有变化。 
因此，测试结果表明，粉末形态的钾盐和钠盐化合物在高温条件下相对稳定；从而保证口服制剂中增强的稳定性。 
实验例3：无碱剂型在大鼠中的急性毒性测试 
本实验使用无特定病原体的6-8周雄性正常(Sprague Dawley，SD)大鼠。将化合物溶于生理盐水后，使用一次性注射器在动物的尾静脉中实施静脉内 给药。每一个样品以单一剂量给药。给药14天之后，如表7-9所示，记录不同剂量水平的死亡率。 
表7 
无碱剂型在大鼠中的急性毒性测试结果 
Figure 2006800179208A00800171
表8 
钾盐在大鼠中的急性毒性测试 
Figure 2006800179208A00800172
[0130] 表9 
钠盐在大鼠中的急性毒性测试 
Figure 2006800179208A00800181
如表7-9所示，与无碱相比，钾盐和钠盐形式的毒性更低。因此证明本发明中这些盐的形式可以极大地改善所要得到的产物本身的毒性状况。 
实验例4：四氟苯甲基-5-氨基水杨酸化合物和它的盐在大脑中动脉梗塞造成局灶性脑缺血的大鼠中的保护效果 
使用实施例3-5中制得的每一个化合物，检测如化学式I所示的四氟苯甲基-5-氨基水杨酸化合物以及它的钾盐和钠盐在大脑中动脉梗塞造成局灶性脑缺血的大鼠中的保护效果。 
无特定病原体的6-8周雄性SD大鼠由于大脑中动脉梗塞60分钟造成局灶性脑缺血，在再灌注之后使用药物治疗。24小时后对动物实施安乐死并移除大脑。使用氯化三苯基四唑(TTC)对大脑切片染色后分析梗塞体积，结果如图1所示。 
如图1所示，三种化合物对局灶性脑缺血显示出类似的保护作用。 

Claims (4)

1.一种如化学式Ⅰ所示的四氟苯甲基-5-氨基水杨酸衍生物和该衍生物的药学可接受的盐的制备方法，该方法包括下列步骤：
a)将如化学式1所示的四氟苯甲醇氧化成如化学式2所示的四氟苯甲醛；
b)通过四氟苯甲醛与如化学式3所示的5-氨基水杨酸之间的脱水缩合反应，将四氟苯甲醛转化成如化学式Ⅱ所示的四氟亚苄基-5-氨基水杨酸衍生物；以及
c)将所述四氟亚苄基-5-氨基水杨酸衍生物氢化成如化学式Ⅰ所示的四氟苯甲基-5-氨基水杨酸衍生物，
化学式Ⅰ
Figure FSB00000145156700011
化学式Ⅱ
Figure FSB00000145156700012
化学式1
Figure FSB00000145156700013
化学式2
Figure FSB00000145156700021
化学式3
Figure FSB00000145156700022
其中，M+代表锂、钠或钾；R1、R2和R3彼此独立地为氢或卤素。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在二氯甲烷溶剂的存在下，四氟苯甲醛和5-氨基水杨酸在室温下使用分子筛进行脱水缩合反应，以生成如化学式Ⅱ所示的四氟亚苄基-5-氨基水杨酸衍生物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，四氟亚苄基-5-氨基水杨酸衍生物被氢化，以将亚胺基还原，四氟苯甲基-5-氨基水杨酸衍生物通过在醇、丙酮、乙腈和其它有机溶剂的存在下，使用包括氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾在内的无机试剂进行直接结晶或冷冻干燥而制得。
4.一种如化学式Ⅰ所示的四氟苯甲基-5-氨基水杨酸衍生物和该衍生物的药学可接受的盐的制备方法，其中，该四氟苯甲基-5-氨基水杨酸衍生物是通过将如化学式Ⅱ所示的四氟亚苄基-5-氨基水杨酸衍生物进行氢化而制得的，
化学式Ⅰ
化学式Ⅱ
Figure FSB00000145156700032
其中，M+代表锂、钠或钾；R1、R2和R3彼此独立地为氢或卤素。
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