CN101177413A - 6-环己甲基取代s-dabo类化合物、其合成方法和用途 - Google Patents
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Abstract
6－环己甲基取代S－DABO类化合物、其合成方法和用途，属药物技术领域。本发明涉及一种5－烷基－6－环己甲基－2－(烷基、环烷基、环烷基甲基、取代苯乙酮)硫尿嘧啶类化合物，该类化合物具有如(Ⅰ)通式：其中：R1为C1－3的烷基；R2＝C1－8的烷基、环烷基、环烷基甲基，如(Ⅱ)式：(其中，X＝OCH3，H，OH，卤素)。分别以氯甲基环己烷或环己基乙酸为原料制备β－酮酯，再与硫脲在醇钠催化下缩合关环制得关键中间体5－烷基－6－环己甲基硫尿嘧啶，最后通过S－烷基化反应引入C2－位侧链制备目标分子，合成方法简便易行，产物具有极其显著的抗HIV病毒活性和抗耐药性，可作为抗HIV药物候选物。
Description
技术领域
本发明属药物技术领域，具体涉及6-环己甲基取代S-DABO类化合物，其合成方法和用途。
背景技术
在抗HIV药物研究中，非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)由于作用靶点明确、作用机制清楚，具有结构多样、高效低毒、与其他种类抗HIV药物有协同作用的特点，在抗病毒药物的研究开发中具有重要意义(E.De Clercq.Chemistry Biodiversity，2004，1，44-64)。但NNRTIs容易使HIV-1RT产生突变，形成耐药性，从而限制了NNRTIs抗病毒潜力的发挥。因此，不断寻找结构新颖、高效低毒的NNRTIs，以克服或改善现有药物耐药性成为NNRTIs新药研发的主要方向。
前人通过对多种NNRTIs/HIV RT复合物晶体的结构分析对NNRTIs的耐药机制作了大量研究，结果发现，这些结构各异的活性小分子化合物都作用于距RT酶催化活性位点仅1nm的一个强疏水性“口袋”处。小分子抑制剂与“口袋”内表面的芳香性氨基酸残基(Y181、Y188、F227、W229、Y318)和疏水性氨基酸残基(L100、K101、K103、V106、V108、V179、L234、P236、E138)的侧链通过氢键、键叠合、范德华引力以及极性基团间静电力等非共价键力的相互作用形成稳定的复合物，从而改变RT酶催化活性区的有效构象，抑制RT酶催化活性(Esnouf R.M.et.al.Struct.Biol.1995，2，303-309)。该“口袋”是动态塑性的，“口袋”的形状取决于所结合分子的大小、空间构象和相互作用力。NNRTIs类药物在与HIV-1RT作用后会在很短时间内引发RT表面氨基酸突变，使酶与小分子间的亲和力降低、立体阻碍增大、静电引力或氢键发生改变，导致耐药性的产生(Robert AD，et.al.Int.J.Biochem Cell Biol.2004，36(9)：1735-1751.)。与耐药性相关的突变有L100I、K101E、K103N、V106A、V108I、V179D、Y188C/H/L、G190E、P225H、F225L、P236L等，临床上最常见的病毒耐药病毒株突变是Y181C和K103N(Conzales M J，et.al.AIDS，2003，17(6)，791-799)。
基于以上耐药机制的分析，可通过加强抑制剂分子与NNIBP周围氨基酸之间形成较低稳定的氢键力、加强抑制剂分子与W229、L234、H235等保守残基间的相互作用力及增加分子结构的柔韧性使它可与多变异RT酶产生较强的亲和力等方面增加抑制剂分子的抗耐药性。
发明内容
本发明的目的在于设计并合成一系列6-环己基取代S-DABO类化合物，获得上述化合物的制备方法，以及获得上述化合物的用途。
基于我们多年来对S-DABO类(Marino Artico，Drugs of the Future，2002，27(2)，159-175)NNRTIs的研究，结合上述抗HIV药物抗耐药性研究的进展和应对策略，本发明对S-DABOs类似物作进一步的结构修饰，以柔性较大的环己基取代6-位刚性芳香环，并采用分子对接的方法模拟了抑制剂与酶的结合方式。结果表明：由于环己基具有较大的分子柔性，使整个抑制剂分子深入到结合“口袋”内部，6-环己基采用低能的“椅式”构象，位于“口袋”上方，与Tyr181、Tyr188、Phe227、Trp229相接近，6-环己基与保守性氨基酸残基Trp229间的疏水作用和范德华力是抑制剂分子与酶主要结合力之一。由于环己基是非芳香体系，它与Tyr181、Tyr188间无π-π相互作用，当Tyr181，Tyr188发生突变时，对抑制剂分子与酶的结合力影响不大，因此设想可改进分子的抗耐药性。基于以上分析，结合C-2及C-5位的构结构修饰，我们设计并合成一系列6-环己基取代S-DABO类化合物，经细胞水平抗HIV活性研究表明，该类化合物具有十分显著的抗HIV活性，治疗指数比现已上市的抗HIV药物AZT及NVP高1-2个数量级，该类化合物对一些临床变异病毒株显示了较好的的抑制活性。
本发明产品为6-环己甲基取代S-DABO类衍生物，是一类具有如下通式的化合物：
其中：
R1为C1-3的烷基；
R2为C1-8的烷基、环烷基、环烷基甲基，
(其中，X＝OCH3，H，OH，卤素)。
本发明优选化合物为：
(1)通式中R1为(CH3)2CH-，R2为(4’-OCH3)PhCOCH2-；
(2)通式中R1为(CH3)2CH-，R2为PhCOCH2-；
(3)通式中R1为(CH3)2CH-，R2为PhCH2-；
(4)通式中R1为CH3CH2-，R2为PhCOCH2-。
本发明化合物的合成方法如下：
以α-烷基取代的环己基乙酰乙酸乙酯(简称β-酮酯)(3)为原料，与硫脲在醇钠催化下缩合关环制得关键中间体5-烷基-6-环己甲基硫尿嘧啶(2)，最后通过S-烷基化反应引入C2-位侧链制备目标分子(1)，其反应式如下所示：
其中，
1、R1为C1-3的烷基；R2＝C1-8的烷基、环烷基、环烷基甲基，
(其中，X＝OCH3，H，OH，卤素)。
2、5-烷基-6-环己甲基-2-硫尿嘧啶(2)与各种α-溴代物反应的摩尔比为1∶1～2，反应温度控制在为25～150℃之间，反应时间为8-24小时。
3、所用的溶剂可以是甲苯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或它们的混合物。
4、β-酮酯(3)的制备可采用以下两种方法：
第一种方法以氯(溴)甲基环己烷(4)为原料与***反应制备环己基乙氰(5)，进而与各种α-溴代烷基酸乙酯(6)通过类似Reformarsky缩合反应，制备β-酮酯(3)。其反应式如下所示：
其中，R1为C1-3的烷基；氰化反应所用的溶剂可以是二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、DMSO、DMF中的任何一种，反应温度为60-130℃之间，反应时间为4-12小时。
第二种方法以环己基乙酸(7)为原料与N，N-羰基二咪唑(CDI)反应制备1-环己基乙酰咪唑(8)，进而与各烷基丙二酸单钾盐(10)反应制备β-酮酯(3)，其反应式如下所示：
其中，R1＝C1-3的烷基；1-环己基乙酰咪唑(8)制备中所用的溶剂1可以是二氯甲烷、乙腈、乙醇、异丙醇中的任何一种，反应温度为25-60℃之间，反应时间为4-8小时。在β-酮酯(3)的制备中所用溶剂2可以是二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、DMF中的任何一种，反应温度为25-120℃之间，反应时间为12-24小时。
发明产品的用途是作为抗艾滋病药物。
发明的有益效果：本发明化合物合成便利，对HIV病毒具有极强的抑制作用，某些化合物治疗指数高达106级，且对临床病毒株显示出有较好的耐受性，因此可作为抗AIDS药物候选物。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但是不能限制本发明的范围。
实施例一β-酮酯(3)的制备
方法1：以氯甲基环己烷为原料制备
环己基乙腈(5)的制备：在圆底烧瓶中加入30ml干燥的乙醇，7.35g(0.15mol)NaCN，搅拌至NaCN完全溶解，加入0.1mol氯甲基环己烷，回流搅拌4个小时，减压蒸去溶剂，加水溶解，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用饱和NaHCO3、食盐水洗，无水CaCl2干燥后得黄色油状物环己基乙腈。
β-酮酯(3)的制备：将锌粉依次用3M HCl、蒸馏水、无水乙醇、无水***活化。将活化锌粉(45g，0.68mol)于氮气保护下悬浮于回流的THF(400mL)中，向其中加入几滴6以引发反应。大约60min出现绿色后，一次性加入5(0.14mol)，慢慢滴加6，滴加完毕，将混合物继续回流20分钟，停止加热，用THF和50％K2CO3溶液猝灭反应。反应物静置后分层，分离有机层，用THF萃取残余物。合并有机层，用10％HCl水解后减压缩，冷却后加入CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得β-酮酯(3)粗品。该产品可不经纯化直接用于下一步合成。
方法2：以氯甲基环己烷为原料制备
烷基丙二酸单钾盐(10)的制备：在圆底烧瓶中加入100ml绝对甲醇和8.7g(0.15mol)KOH，搅拌溶解后，滴加入0.15mol的烷基丙二酸二乙酯(9)，然后在适宜温度下搅拌反应4小时，冷却，过滤，减压蒸馏，得到白色的烷基丙二酸单钾盐(10)，产率为93％。
β-酮酯(3)的制备：把50ml无水乙腈加入盛有3.77g(26mmol)环己基乙酸(7)和4.2g(26mmol)的N，N-羰基二咪唑(CDI)100ml的烧杯中，边加边振荡，直到完全溶解制得1-环己基乙酰咪唑(8)的乙腈溶液。
在溶有9.5g烷基丙二酸单钾盐(10)的100ml无水乙腈中，加入三乙胺(83.2mmol)和MgCl2(66.5mmol)，搅拌反应约1小时后加入上述1-环己基乙酰咪唑乙腈溶液(50ml)，搅拌过夜，向体系中加入100ml稀盐酸，搅拌一定时间后静置分层，分取有机层减压蒸干，用100ml乙酸乙酯溶解，依次用饱和NaHCO3溶液、食盐水洗涤，无水NaSO4干燥，减压浓缩得β-酮酯(3)粗品。该产品可不经纯化直接用于下一步合成。
实施例二5-烷基-6-环己甲基硫尿嘧啶(2)的合成
反应的一般操作：在圆底烧瓶中加入50ml绝对乙醇、0.6g金属钠(26.2mmol)，制成醇钠溶液。加入硫脲(1.39g，18.2mmol)和化合物3(13.1mmol)，回流搅拌，TLC跟踪原料点消失后冷却，减压蒸出乙醇，用20ml水溶解剩余物，HCl酸化后析出沉淀，抽滤，分别用水和***洗涤沉淀物，真空干燥，用适当溶剂重结晶得5-烷基-6-环己甲基硫尿嘧啶(2)。
实施例三5-烷基-6-环己甲基-2-取代尿嘧啶(1)的合成
反应的一般操作：将5-烷基-6-环己甲基-2-硫脲嘧啶(2)(3mmol)和K2CO3(3.3mmol)溶于10ml无水DMF，于室温下搅拌30min后，加入溴化物(3.3mmol)，在70-80℃继续搅拌反应，TLC跟踪，至原料点消失(12-24h)，停止反应，过滤，减压蒸去溶剂，残余物用30ml二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，得油状或固体粗品，经柱层析纯化得各种5-烷基-6-环己甲基-2-取代尿嘧啶(1)纯品化合物。
操作如上，柱层析分离(P∶E＝2∶1)得白色粉末1a，产率：54％；熔点：190-192℃，1H NMR(DMSO，500MHz)δppm：0.77-0.78(m，2H，cyclohexyl)，1.17-1.19(m，1H，cyclohexyl)，1.26-1.30(m，1H，cyclohexyl)，1.26-1.29(d，6H，2CH3)，1.16-1.48(m，3H，cyclohexyl)，1.58-1.60(m，3H，cyclohexyl)，2.26-2.28(d，2H，-CH2cyclohexyl)，2.89-3.29(m，1H CHMe2)，4.53(s，2H，CH2-S)，5.35(s，1H，OH)6.97-8.04(m，4H，Ar-H)，12.6(s，brs，1H，NH)；
操作如上，柱层析分离(P∶E＝2.5∶1)得白色粉末1-2，产率：42％；熔点：180-181℃
1HNMR，(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝0.77-0.78(m，2H，cyclohexyl)，1.17-1.19(m，1H，cyclohexyl)，1.26-1.30(m，1H，cyclohexyl)，1.26-1.29(d，6H，2CH3)，1.16-1.48(m，3H，cyclohexyl)，1.58-1.60(m，3H，cyclohexyl)，2.26-2.28(d，2H，-CH2cyclohexyl)，2.89-3.29(m，1H CHMe2)，3.88(s，3H，-OCH3)，4.53(s，2H，CH2-S)，6.97-8.04(d，4H，Ar-H)，12.6(s，brs，1H，NH)；
操作如上，柱层析分离(P∶E＝3∶1)得白色粉末1-3，产率：39％；熔点：162-163℃
1HNMR，(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝0.77-0.78(m，2H，cyclohexyl)，1.17-1.19(m，1H，cyclohexyl)，1.26-1.30(m，1H，cyclohexyl)，1.26-1.29(d，6H，2CH3)，1.16-1.48(m，3H，cyclohexyl)，1.58-1.60(m，3H，cyclohexyl)，2.26-2.28(d，2H，CH2-cyclohexyl)，2.89-3.29(m，1H CHMe2)，4.53(s，2H，CH2-S)，6.97-8.04(m，5H，Ar-H)，12.6(s，brs，1H，NH)；
操作如上，柱层析分离(P∶E＝12∶1)得白色粉末1-4，产率：42％；熔点：132-133℃
1HNMR，(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝0.93-0.99(m，5H，cyclohexyl)，1.16-1.24(m，6H，cyclohexyl)，1.32-1.33(d，6H，CHMe2)，1.58-1.7(m，11H，cyclohexyl)，2.44-2.46(d，2H，CH2-cyclohexyl)，2.97-3.00(m，1H，CH)，3.02-3.04(d，2H，S-CH2)，11.88(s，brs，1H，NH)；
操作如上，柱层析分离(P∶E＝10∶1)得白色粉末1-5，产率：53％；熔点：156-157℃
1HNMR，(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝0.89-1.25(m，9H，cyclohexyl)，1.31-1.33(d，6H，CHMe2)，1.41-1.77(m，13H，cyclohexyl)，2.45-2.46(d，2H，CH2-cyclohexyl)，2.45-3.02(m，1H，CHMe2)，3.84-3.88(d，1H，S-cyclohexyl)，12.18(s，brs，1H，NH)；
操作如上，柱层析分离(P∶E＝12∶1)得白色粉末1-6，产率：51％；熔点：88-89℃
1HNMR，(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝0.93-1.014(m，3H，cyclohexyl)，1.020-1.027(d，6H，CHMe2)，1.15-1.34(m，4H，cyclohexyl)，1.32-1.34(d，6H，CHMe2)，1.66-1.77(m，4H，cyclohexyl)，1.89-1.96(m，1H，CH)，2.44-2.46(d，2H，CH2-cyclohexyl)，2.96-3.02(m，1H，CHMe2)3.04-3.05(d，2H，S-CH2)，12.36(s，brs，1H，NH)；
操作如上，柱层析分离(P∶E＝8∶1)得白色粉末1-7，产率：47％；熔点：110-111℃
1HNMR，(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝0.938-1.00(m，3H，cyclohexyl)，1.15-1.25(m，3H，cyclohexyl)，1.32-1.33(d，6H，2CH3)，1.39-1.41(d，6H，S-CH(Me2)，1.66-1.77(m，5H，cyclohexyl)，2.45-2.46(d，2H，-CH2cyclohexyl)，2.96-3.00(m，1H CHMe2)，3.97-4.02(S-CH)，11.83(s，brs，1H，NH)；
操作如上，柱层析分离(P∶E＝2.5∶1)得白色粉末1-8，产率：49％；熔点：90-91℃
1HNMR，(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝0.94-1.03(m，3H，cyclohexyl)，1.18-1.22(m，3H，cyclohexyl)，1.26-1.27(d，6H，2CH3)，1.67-1.81(m，5H，cyclohexyl)，2.57-2.58(d，2H，-CH2cyclohexyl)，3.10-3.13(m，1HCHMe2)，3.26-3.29(t，2H，S-CH2)，4.38(t，1H，OH)，4.38-4.52(t，2H，0CH2)11.83(s，brs，1H，NH)；
操作如上，柱层析分离(P∶E＝15∶2)得白色粉末1i产率：27％；熔点：195-196℃
1HNMR，(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝0.89-1.04(m，3H，cyclohexyl)，1.05-1.23(m，3H，cyclohexyl)，1.32-1.33(d，6H，2CH3)，1.67-1.77(m，5H，cyclohexyl)，2.48-2.50(d，2H，-CH2cyclohexyl)，2.96-3.02(m，1H CHMe2)，3.97-4.02(S-CH2)，7.24-7.42(m，5H，Ar-H)，12.85(s，brs，1H，NH)；
操作如上，柱层析分离(P∶E＝3∶1)得白色粉末1-10，产率：56％；熔点：127-128℃
1HNMR，(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝0.93-1.014(m，3H，cyclohexyl)，1.32-1.34(d，6H，CHMe2)，1.37-1.38(d，3H，CHMe)，1.62-1.68(t，3H，CH2Me)，1.72-1.77(m，8H，cyclohexyl)，2.44-2.46(d，2H，CH2-cyclohexyl)，2.98-3.00(m，1H，CH)3.85-3.89(m，1H，S-CH)，12.75(s，brs，1H，NH)；
操作如上，柱层析分离(P∶E＝3∶1)得白色粉末1-11，产率：62％；熔点：143-144℃
1HNMR，(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝0.77-0.78(m，2H，cyclohexyl)，1.17-1.19(m，1H，cyclohexyl)，1.26-1.30(m，1H，cyclohexyl)，1.26-1.29(d，6H，2CH3)，1.16-1.48(m，3H，cyclohexyl)，1.58-1.60(m，3H，cyclohexyl)，2.26-2.28(d，2H，-CH2cyclohexyl)，2.89-3.29(m，1H CHMe2)，3.88(s，3H，-OCH3)，4.53(s，2H，CH2-S)，6.97-8.04(d，4H，Ar-H)，12.6(s，brs，1H，NH)；
操作如上，柱层析分离(P∶E＝4∶1)得白色粉末1-12，产率：44％；熔点：132-133℃
1HNMR，(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝0.76-0.79(m，3H，cyclohexyl)，1.02-1.08(t，3H，CH2CH3)，1.18-1.86(m，8H，cyclohexyl)，2.44-2.46(d，2H，CH2-cyclohexyl)，2.52-2.55(q，2H，CH2)3.85-3.89(s，2H，S-CH2)，7.26-7.61(m，5H，Ar-H)，12.75(s，brs，1H，NH)；
操作如上，柱层析分离(P∶E＝10∶1)得白色粉末1-13，产率：57％；熔点：80-81℃
1HNMR，(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝0.94-0.99(m，5H，cyclohexyl)，1.01-1.15(m，6H，cyclohexyl)，1.18-1.22(t，3H，CH2CH3)，1.58-1.85(m，11H，cyclohexyl)，2.40-2.41(d，2H，CH2-cyclohexyl)，2.47-2.52(m，2H，CH2)，3.03-3.05(d，2H，S-CH2)，12.45(s，brs，1H，NH)；
操作如上，柱层析分离(P∶E＝15∶2)得白色粉末1-14，产率：61％；熔点：122-123℃
1HNMR，(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝0.953-1.00(m，6H，cyclohexyl)，1.08-1.10(t，3H，CH2CH3)1.19-1.71(m，15H，cyclohexyl)，2.41-2.43(d，2H，CH2-cyclohexyl)，2.50-2.51(q，2H，CH2CH3)，3.85-3.88(m，1H，S-cyclohexyl)，12.29(s，brs，1H，NH)；
操作如上，柱层析分离(P∶E＝8∶1)得白色粉末1-15，产率：42％；熔点：76-77℃
1HNMR，(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝0.95-0.98(m，5H，cyclohexyl)，1.00-1.03(d，6H，CHMe2)，1.08-1.11(t，3H，CH2CH3)，1.69-1.85(m，6H，cyclohexyl)，2.41-2.43(d，2H，CH2-cyclohexyl)，2.41-2.53(m，1H，CHMe2)，2.53-2.55(m，2H，CH2CH33.87-3.90(d，2H，S-CH2)，12.49(s，brs，1H，NH)；
操作如上，柱层析分离(P∶E＝9∶2)得白色粉末1-16，产率：38％；熔点：80-81℃
1HNMR，(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝0.86-1.09(m，4H，cyclohexyl)，1.01-1.09(m，4H，cyclohexyl)，1.10-1.24(t，3H，CH3)，1.39-1.40(d，6H，S-CH(Me2)，1.67-1.69(m，3H，cyclohexyl)，2.41-2.42(d，2H，-CH2cyclohexyl)，2.48-2.52(q，2H CH2CH3)，3.96-4.01(m，1H，S-CH)，12.49(s，brs，1H，NH)；
操作如上，柱层析分离(P∶E＝3∶1)得白色粉末1-17，产率∶41％；熔点：mp：78-79℃
1HNMR，(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝0.94-1.03(m，3H，cyclohexyl)，1.18-1.22(m，3H，cyclohexyl)，1.26-1.27(t，3H，CH3)，1.67-1.81(m，5H，cyclohexyl)，2.57-2.58(d，2H，-CH2cyclohexyl)，3.10-3.13(q，2HCH2CH3)，3.26-3.29(t，2H，S-CH2)，4.38(t，1H，OH)，4.38-4.52(t，2H，0CH2)11.83(s，brs，1H，NH)；
操作如上，柱层析分离(P∶E＝7∶3)得白色粉末1-18，产率：39％；熔点：145-146℃
1HNMR，(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝0.89-1.04(m，3H，cyclohexyl)，1.05-1.23(m，3H，cyclohexyl)，1.32-1.33(t，3H，CH3)，1.67-1.77(m，5H，cyclohexyl)，2.48-2.50(d，2H，-CH2cyclohexyl)，2.96-3.02(q，2H CH2CH3)，3.97-4.02(S-CH2)，7.24-7.42(m，5H，Ar-H)，12.85(s，brs，1H，NH)；
操作如上，柱层析分离(P∶E＝10∶3)得白色粉末1-19，产率：36％；熔点：88-89℃
1HNMR，(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝0.95-0.98(m，5H，cyclohexyl)，1.00-1.03(t，3H，CH2CH3)，1.08-1.11(t，3H，CH2CH3)，1.38-1.39(d，3H，S-CHMe)，1.69-1.85(m，6H，cyclohexyl)，2.41-2.43(d，2H，CH2-cyclohexyl)，2.41-2.53(m，4H，2CH2CH3)3.87-3.90(m，1H，S-CH)，12.49(s，brs，1H，NH)；
操作如上，柱层析分离(P∶E＝3∶1)得白色粉末1-20，产率：62％；熔点：190-192℃
1HNMR，(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝0.77-0.78(m，2H，cyclohexyl)，1.17-1.19(m，1H，cyclohexyl)，1.26-1.30(m，1H，cyclohexyl)，1.16-1.48(m，3H，cyclohexyl)，1.58-1.60(m，3H，cyclohexyl)，2.26-2.28(d，2H，-CH2cyclohexyl)，2.41-2.43(s，3H，CH3)，3.88(s，3H，-OCH3)，4.53(s，2H，CH2-S)，6.97-8.04(d，4H，Ar-H)，12-6(s，brs，1H，NH)；
操作如上，柱层析分离(P∶E＝2∶3)得白色粉末1-21，产率：41％；熔点：186-187℃
1HNMR，(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝0.76-0.79(m，3H，cyclohexyl)，1.18-1.86(m，8H，cyclohexyl)，2.44-2.46(d，2H，CH2-cyclohexyl)，2.52-2.55(s，3H，CH3)3.85-3.89(s，2H，S-CH2)，7.26-7.61(m，5H，Ar-H)，12.75(s，brs，1H，NH)；
操作如上，柱层析分离(P∶E＝1∶2.5)得白色粉末1-22，产率：44％；熔点：130-131℃
1HNMR，(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝0.98-1.23(m，10H，cyclohexyl)，1.67-1.88(m，12H，cyclohexyl)，2.02-2.03(s，3H，CH3)，2.42-2.43(d，2H，CH2-cyclohexyl)，3.04-3.05(d，2H，S-CH2)，12.00(s，brs，1H，NH)；
操作如上，柱层析分离(P∶E＝1∶1)得白色粉末1-23，产率：48％；熔点：112-114℃
1HNMR，(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝0.98-1.21(m，1H，cyclohexyl)，1.25(d，3H，CH3)1.19-1.77(m，19H，cyclohexyl)，2.17-2.42(d，2H，CH2-cyclohexyl)，3.85-3.88(m，1H，S-cyclohexyl)，12.34(s，brs，1H，NH)；
操作如上，柱层析分离(P∶E＝12∶5)得白色粉末1-24，产率：54％；熔点：88-90℃
1HNMR，(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝0.95-0.98(m，5H，cyclohexyl)，1.69-1.85(m，6H，cyclohexyl)，2.41-2.43(d，2H，CH2-cyclohexyl)，2.41-2.53(s，3H，CH3)，3.07-3.10(d，2H，S-CH2)，12.49(s，brs，1H，NH)；
操作如上，柱层析分离(P∶E＝9∶2)得白色粉末1-25，产率：59％；熔点：128-130℃
1HNMR，(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝096-1.41(m，6H，cyclohexyl)，1.41-1.42(d，6H，s-CH(Me2)，1.54-1.89(m，5H，cyclohexyl)，2.03(s，3H，CH3)，2.42-2.43(d，2H CH2-cyclohexyl)，3.97-4.03(m，1H，S-CH)，12.52(s，brs，1H，NH)；
操作如上，柱层析分离(P∶E＝2∶1)得白色粉末1-26，产率：43％；熔点：116-117℃
1HNMR，(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝0.94-1.03(m，3H，cyclohexyl)，1.18-1.22(m，3H，cyclohexyl)，1.26-1.27(s，3H，CH3)，1.67-1.81(m，5H，cyclohexyl)，2.57-2.58(d，2H，-CH2cyclohexyl)，3.26-3.29(t，2H，S-CH2)，4.38(t，1H，OH)，4.38-4.52(t，2H，0CH2)11.83(s，brs，1H，NH)；
操作如上，柱层析分离(P∶E＝3∶1)得白色粉末1-27，产率：41％；熔点：122-123℃
1HNMR，(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝0.95-0.98(m，5H，cyclohexyl)，1.00-1.03(t，3H，CH2CH3)，1.08-1.11(s，3H，CH3)，1.38-1.39(d，3H，S-CHMe)，1.69-1.85(m，6H，cyclohexyl)，2.41-2.43(d，2H，CH2-cyclohexyl)，2.41-2.53(m，2H，CH2CH3)3.87-3.90(m，1H，S-CH)，12.49(s，brs，1H，NH)；
实施例四 抗HIV活性测试
采用HIV-1感染的C8166细胞进行细胞水平抗HIV生物活性测试。方法描述如下。
细胞毒性实验：化合物对C8166细胞的毒性采用MTT法测定。在96孔细胞培养板中，将化合物进行5倍倍比稀释，每孔加入4×105/ml C8166细胞悬液。每个浓度设置3个复孔。同时设置不含药物的细胞对照及AZT药物对照。37℃，5％CO2培养箱中培养3天，每孔加MTT溶液37℃孵育4小时。每孔再加入10％SDS-50％DMF，37℃，5％CO2培养箱中孵育过夜。混匀后用BIO-TEK ELx800ELISA仪测定OD值(测定波长：595nm；参考波长：630nm)，根据实验结果绘制计量反应曲线，计算CC50(50％细胞产生毒性时的化合物浓度)。
合胞体抑制实验：将4×105/ml C8166细胞悬液接种到含化合物5倍倍比稀释的96孔细胞培养板中，加入HIV-1IIIB稀释上清(MOI＝0.04)，每个浓度梯度设3个复孔。同时设置不含化合物的HIV-1IIIB感染的阴性对照孔和含AZT药物的阳性对照孔。37℃，5％CO2培养箱中培养3天，倒置显微镜下(100×)，选取5个不重叠的视野，计数合胞体数目。根据实验结果绘制计量反应曲线，按Reed&Muench法计算出化合物抑制病毒的50％有效浓度(EC50，50％有效浓度)。计算公式：致细胞病变抑制率(％)＝(1-实验孔合胞体数/对照孔合胞体数)×100％
本发明用AZT及NVP作对照品，部分目标化合物对HIV-1IIIB的抑制活性结果见表1：
表1.抗HIV-1IIIB活性
| No. | R1 | R2 | CC50(μM) | EC50(nM) | SIa |
| 1-11-21-31-61-91-111-121-151-201-21AZTNVP | iPr-iPr-iPr-iPr-iPr-EtEtEtMeMe | (2’-OH)PhCOCH2-(4’-OCH3)PhCOCH2-PhCOCH2-(CH3)2CH-PhCH2-(4’-OCH3)PhCOCH2-PhCOCH2-(CH3)2CH-(4’-OCH3)PhCOCH2-PhCOCH2- | 228.1225.590.60158.6223.4111.975.7869.81420.4162.84＞749.15041 | 1.950.1620.02592.920.08790.21740.0117101.0106075.8249.4311.35 | 117000140000036200001710254000051500064600006943962150＞15200445000 |
aSI(选择性指数)＝CC50/EC50
抗HIV活性研究表明，在嘧啶环C-6位引入环己甲基后化合物抗HIV活性有了十分显著的改进，其中一些化合物在细胞水平显示出极强的抗HIV活性，化合物1-2、1-3、1-9、1-12治疗指数比现已上市的药物AZT及NVP还1-2个数量级，且对一些NNRTIs变异临床变异病毒株显示了较好的的抑制活性，进一步的试验仍在进行之中。
Claims (7)
1.一种6-环己甲基取代S-DABO类衍生物，其特征在于为5-烷基-6-环己甲基-2-(烷基、环烷基、环烷基甲基、取代苯乙酮)硫尿嘧啶，具有如下结构通式：
其中：
R1为C1-3的烷基；
R2为C1-8的烷基、环烷基、环烷基甲基，
(其中，X＝OCH3，H，OH)。
2.如权利要求1所述的6-环己甲基取代S-DABO类衍生物，其特征在于结构通式中的R1为(CH3)2CH-，R2为(4’-OCH3)PhCOCH2-。
3.如权利要求1所述的6-环己甲基取代S-DABO类衍生物，其特征在于结构通式中的R1为(CH3)2CH-，R2为PhCOCH2-。
4.如权利要求1所述的6-环己甲基取代S-DABO类衍生物，其特征在于结构通式中的R1为(CH3)2CH-，R2为PhCH2-。
5.如权利要求1所述的6-环己甲基取代S-DABO类衍生物，其特征在于结构通式中的R1为CH3CH2-，R2为PhCOCH2-。
6.如权利要求1所述的6-环己甲基取代S-DABO类化合物的制备方法，其特征在于：以简称为β-酮酯的α-烷基取代的环己基乙酰乙酸乙酯(3)为原料，与硫脲在醇钠催化下缩合关环制得关键中间体5-烷基-6-环己甲基硫尿嘧啶，最后通过S-烷基化反应引入C2-位侧链制备目标分子，其反应式如下所示：
其中，
(a)R1为C1-3的烷基；R2＝C1-8的烷基、环烷基、
其中，X＝OCH3，H，OH，卤素)，
(b)5-烷基-6-环己甲基-2-硫尿嘧啶(2)与各种α-溴代酮反应的摩尔比为1∶1～2，反应温度控制在为25～150℃之间，反应时间为8-24小时，
(c)所用的溶剂为甲苯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或它们的混合物，
(d)β-酮酯(3)的制备采用以下两种方法：
第一种方法以氯(溴)甲基环己烷(4)为原料与***反应制备环己基乙氰(5)，进而与各种α-溴代烷基酸乙酯(6)通过类似Reformarsky缩合反应，制备β-酮酯(3)，其反应式如下所示：
其中，R1为C1-3的烷基；氰化反应所用的溶剂可以是二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、DMSO、DMF中的任何一种，反应温度为60-130℃之间，反应时间为4-12小时，
第二种方法以环己基乙酸(7)为原料与N，N-羰基二咪唑(CDI)反应制备1-环己基乙酰咪唑(8)，进而与各烷基丙二酸单钾盐(10)反应制备β-酮酯(3)，其反应式如下所示：
其中，R1＝C1-3的烷基；1-环己基乙酰咪唑(8)制备中所用的溶剂1为二氯甲烷、乙腈、乙醇、异丙醇中的任何一种，反应温度为25-60℃之间，反应时间为4-8小时，在β-酮酯(3)的制备中所用溶剂2为二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、DMF中的任何一种，反应温度为25-120℃之间，反应时间为12-24小时。
7.如权利要求1至5所述的6-环己甲基取代S-DABO类化合物，其特征在于其用途是作为抗艾滋病药物候选物。
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