CN101171237A - 用于制备任选2-取代的1，6-二氢-6-氧代-4-嘧啶羧酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本文公开了用于制备式(1)的任选2－取代的1，6－二氢－6－氧代－4－嘧啶羧酸化合物的新方法，其中R1为H或任选取代的碳部分。本文还公开了包括另外步骤的方法，其使用式(1)的化合物作为中间体来制备任选取代的4－嘧啶羧酸和酯。
Description
发明领域
本文公开了用于制备任选2-取代的1，6-二氢-6-氧代-4-嘧啶羧酸的新方法。
发明背景
G.D.Daves，Jr.等人(J.Org.Chem.，1961，26，2755)公开了通过在NaOH水溶液中将草乙酸二乙酯与甲脒环化缩合来制备1，6-二氢-6-氧代-4-嘧啶羧酸。在他们的方法中，将各组分同时混合，而不特别控制pH，提供63％的收率。关于使用草乙酸二酯的类似缩合的其它报导公开了甚至更低的收率。因此需要新方法来提供更高的收率以及提供低成本、高效率和可靠性。
发明概述
本发明提供用于制备式1的1，6-二氢-6-氧代-4-嘧啶羧酸化合物的方法，
其中R1为H或任选取代的碳部分；
所述方法包括以下步骤：
(1)使包含(a)式2a的化合物
其中M为碱金属，且R2和R3独立地为C1-C4烷基，(b)C1-C4链烷醇，和(c)第一部分水的混合物与包含第一碱和第二部分水的溶液接触，所述碱的量足够产生pH范围为约10至约14的第一所得溶液，所述第一所得溶液包含式2b的化合物，
其中M和R3如上关于式2a所定义；
(2)使包含所述式2b的化合物的所述第一所得溶液与式3的化合物或其酸式盐(acid salt)或者与包含式3的化合物或其酸式盐和第二碱的溶液接触，
其中R1如上关于式1所定义，且第二碱的量足够产生pH范围为约9至约12的第二所得溶液，所述第二所得溶液包含所述式1的化合物的盐；和
(3)将酸添加到包含所述式1的化合物的盐的所述第二所得溶液中，形成所述式1的化合物。
本发明还提供用于制备式4的化合物的方法，
其中R1为H或任选取代的碳部分，
所述方法包括前述方法及使所述式1的化合物与氯化剂接触的另外步骤。
本发明还提供用于制备式6的化合物的方法，
其中R1为H或任选取代的碳部分，
所述方法包括前述方法及使所述式4的化合物与氯化物置换剂(chloridedisplacement agent)接触的另外步骤。
本发明还提供用于制备式7的化合物的方法，
其中R1为H或任选取代的碳部分，
所述方法包括前述方法及使所述式6的化合物与氨接触的另外步骤。
本发明还提供用于制备式8的化合物的方法，
其中R1为H或任选取代的碳部分，且R4为任选取代的碳部分，
所述方法包括前述方法及使所述式7的化合物与R4转移剂接触的另外步骤。
因此，本发明还提供使用式1的化合物制备式4的化合物的方法，其特征在于通过前述方法，由式2a和3的化合物制备所述式1的化合物。本发明还提供使用式1的化合物制备式6的化合物的方法，其特征在于通过前述方法，由式2a和3的化合物制备所述式1的化合物。本发明还提供使用式1的化合物制备式7的化合物的方法，其特征在于通过前述方法，由式2a和3的化合物制备所述式1的化合物。本发明还提供使用式1的化合物制备式8的化合物的方法，其特征在于通过前述方法，由式2a和3的化合物制备所述式1的化合物。
发明详述
在本文的叙述中，术语“碳部分”指如下基团，其包括将所述基团连接至分子其余部分的碳原子。由于取代基R1与反应中心分开并且R4在所公开的步骤顺序的最后添加，所以R1和R4可以包括可由现代合成有机化学方法制备的多种碳系基团。因此，“碳部分”包括烷基、烯基和炔基，它们可以是直链或支链的。“碳部分”还包括碳环和杂环，它们可以是饱和、部分饱和或完全不饱和的。此外，如果满足休克尔规则，则不饱和环可以是芳香性的。碳部分的碳环和杂环可以形成包括连接在一起的多个环的多环***。术语“碳环”指其中形成环骨架的原子只选自碳的环。术语“杂环”指其中至少一个环骨架原子不是碳的环。“饱和碳环”指具有由相互以单键连接的碳原子组成的骨架的环；除非另有说明，其余碳化合价由氢原子占据。术语“芳环***”指完全不饱和的碳环和杂环，其中多环***中的至少一个环是芳香性的。芳香性指各环原子基本上处于同一平面中并具有与所述环平面垂直的p轨道，且其中当n为0或正整数时，(4n+2)个π电子与所述环结合以符合休克尔规则。术语“芳香性碳环***”包括完全芳香性的碳环和其中多环***的至少一个环为芳香性的碳环。术语“非芳香性碳环***”指完全饱和的碳环以及其中环***中没有一个环为芳香性的部分或完全不饱和的碳环。术语“芳香性杂环***”和“杂芳环”包括完全芳香性的杂环和其中多环***的至少一个环为芳香性的杂环。术语“非芳香性杂环***”指完全饱和的杂环以及其中环***中没有一个环为芳香性的部分或完全不饱和的杂环。术语“芳基”指碳环或杂环或环***，其中至少一个环是芳香性的，且该芳环提供与分子其余部分的连接。
关于R1和R4具体描述的碳部分是任选被取代的。与这些碳部分相关的术语“任选被取代的”指未取代的或具有至少一个非氢取代基的碳部分。类似地，与芳基和叔芳基相关的术语“任选被取代的”指未取代的或具有至少一个非氢取代基的芳基和叔烷基。示例性的任选取代基包括烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、羟基羰基、甲酰基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷氧羰基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、芳氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、环烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、芳基氨基羰氧基、烷氧羰基氨基、烯氧羰基氨基、炔氧羰基氨基和芳氧羰基氨基，它们各自进一步任选被取代；及卤素、氰基和硝基。所述任选的进一步取代基独立地选自像上述关于所述取代基自身所述的基团，给出R1和R4的另外的取代基如卤代烷基、卤代烯基和卤代烷氧基。作为进一步的实例，烷基氨基可以进一步被烷基取代，给出二烷基氨基。所述取代基还可以如下结合到一起：象征性地从两个取代基各自或者取代基和支持分子结构中除去一个或两个氢原子，并连接基团以产生稠合或附着到支持所述取代基的分子结构上的环状或多环结构。例如，将连接到例如苯环上的相邻羟基和甲氧基结合到一起，给出含有连接基团-O-CH2-O-的稠合二氧戊环结构。将羟基与其所连接的分子结构结合到一起可以给出环醚，包括环氧化物。示例性的取代基还包括氧，当它与碳连接时形成羰基官能团。类似地，当硫与碳连接时形成硫代羰基官能团。
当本文中提及时，单独使用或在复合词语如“烷硫基”或“卤代烷基”中的“烷基”包括直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基或不同的丁基、戊基或己基异构体。“烯基”包括直链或支链烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。“烯基”还包括多烯，如1，2-丙二烯和2，4-己二烯。“炔基”包括直链或支链炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。“炔基”还可以包括含多个三键的部分，如2，5-己二炔。“烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基和己氧基异构体。“烷氧基烷基”包括例如CH3OCH2、CH3OCH2CH2、CH3CH2OCH2、CH3CH2OCH2CH2。“羟基烷基”包括例如HOCH2CH2CH2、CH3CH(OH)CH2CH2、CH3CH(OH)CH2。“烯氧基”包括直链或支链烯氧基部分。“烯氧基”的实例包括H2C＝CHCH2O、(CH3)2C＝CHCH2O、(CH3)CH＝CHCH2O、(CH3)CH＝C(CH3)CH2O和CH2＝CHCH2CH2O。“炔氧基”包括直链或支链炔氧基部分。“炔氧基”的实例包括HC≡CCH2O、CH3C≡CCH2O和CH3C≡CCH2CH2O。“烷硫基”包括支链或直链烷硫基部分，如甲硫基、乙硫基和不同的丙硫基、丁硫基、戊硫基和己硫基异构体。“烷基亚磺酰基”包括烷基亚磺酰基的两种对映异构体。“烷基亚磺酰基”的实例包括CH3S(O)、CH3CH2S(O)、CH3CH2CH2S(O)、(CH3)2CHS(O)和不同的丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基和己基亚磺酰基异构体。“烷基磺酰基”的实例包括CH3S(O)2、CH3CH2S(O)2、CH3CH2CH2S(O)2、(CH3)2CHS(O)2和不同的丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基异构体。“烷基氨基”、“烯硫基”、“烯基亚磺酰基”、“烯基磺酰基”、“炔硫基”、“炔基亚磺酰基”、“炔基磺酰基”等与以上实例类似地定义。“烷基羰基”的实例包括C(O)CH3、C(O)CH2CH2CH3和C(O)CH(CH3)2。“烷氧羰基”的实例包括CH3OC(＝O)、CH3CH2OC(＝O)、CH3CH2CH2OC(＝O)、(CH3)2CHOC(＝O)和不同的丁氧羰基或戊氧羰基异构体。“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“环烷氧基”包括通过氧原子相连的相同基团，如环戊氧基和环己氧基。“环烷基氨基”指氨基氮原子与环烷基和氢原子相连，且包括基团如环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基和环己基氨基。“(烷基)(环烷基)氨基”指其中氨基氢原子被烷基置换的环烷基氨基；实例包括基团如(甲基)(环丙基)氨基、(丁基)(环丁基)氨基、(丙基)环戊基氨基、(甲基)环己基氨基等。“环烯基”包括基团如环戊烯基和环己烯基以及具有多于一个双键的基团如1，3-和1，4-环己二烯基。
单独的或在复合词语如“卤代烷基”中的术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。术语“1-2个卤素”指取代基的一个或两个可利用位置可以为独立选择的卤素。此外，当用于复合词语如“卤代烷基”中时，所述烷基可以部分或全部被可以相同或不同的卤素原子取代。“卤代烷基”的实例包括F3C、ClCH2、CF3CH2和CF3CCl2。
取代基中碳原子的总数用前缀“Ci-Cj”表示，其中i和j为例如1至3的数字；例如C1-C3烷基指甲基至丙基。
尽管对R1和R4的尺寸没有明确的限定，但R1的任选取代的烷基部分在烷基链中通常包括1至6个碳原子，更通常为1至4个碳原子，且最通常为1至3个碳原子。R4的任选取代的烷基部分在烷基链中通常包括1至14个碳原子，更通常为1至8个碳原子，且最通常为1至4个碳原子。R1的任选取代的烯基和炔基部分在烯基或炔基链中通常包括2至6个碳原子，更通常为2至4个碳原子，且最通常为2至3个碳原子。R4的任选取代的烯基和炔基部分在烯基或炔基链中通常包括2至14个碳原子，更通常为3至8个碳原子，且最通常为3至4个碳原子。
如上所述，R1和R4的碳部分可以为芳环或环***。芳环或环***的实例包括苯环、5-或6-员杂芳环、3-至8-员饱和或不饱和碳环***、芳香性8-、9-或10-员稠合碳双环***和芳香性8-、9-或10-员稠合杂双环***，其中每个环或环***为任选取代的。与这些R1和R4碳部分有关的术语“任选取代的”指未取代的或具有至少一个非氢取代基的碳部分。这些碳部分可以被和通过用非氢取代基置换任何可利用的碳或氮原子上的氢原子而可被容纳的一样多的任选取代基取代。通常，任选取代基(当存在时)的数目范围为一至四。
用于本文时，术语“包括”、“包含”、“含有”、“具有”或其任何其它变体意欲覆盖非排它性的包含。例如，包括一列元素的组合物、过程、方法、制品或装置不一定仅限于那些元素，而可以包括未明确列举或这样的组合物、过程、方法、制品或装置固有的其它元素。此外，除非明确相反说明，“或”指包含性“或”而非排它性“或”。例如，下列任一项均满足条件“A或B”：A为真(或存在)且B为假(或不存在)、A为假(或不存在)且B为真(或存在)以及A和B两者均为真(或存在)。
而且，本发明的元素或组分前的不定冠词“一个”和“一种”就所述元素或组分的情况(即发生)数目而言意欲是非限制性的。因此“一个”或“一种”应该被认为包括一个或至少一个，除非数字明确指示为单数，所述元素或组分的单数形式也包括复数形式。
混合化学品和添加化学品指使所述化学品相互接触。
数字范围包括限定所述范围的每个和所有整数。
本领域技术人员还意识到，式1和4的化合物与式1a和4a的其各自的互变异构对应物处于平衡，如展示1所示。
展示1
除非另有明确说明，本公开和权利要求中提及式1和4理解为包括所有互变异构体，分别包含式1a和4a。
式1、3、4、6、7和8(包括式1a和4a)的化合物中的氮原子可以被质子化，允许所述化合物与无机或有机酸形成酸加成盐，所述酸包括但不限于氢溴酸、盐酸、硝酸、磷酸、硫酸或4-甲苯磺酸。
本发明的实施方案包括：
实施方案A1.如发明概述中所述的方法，其中R1是任选取代的碳部分。
实施方案A2.实施方案A1的方法，其中R1是任选取代的环丙基或任选取代的苯基。
实施方案A3.实施方案A2的方法，其中R1是任选取代的环丙基。
实施方案A4.实施方案A2的方法，其中R1是任选取代的苯基。
实施方案A5.实施方案A3的方法，其中R1是未取代的环丙基。
实施方案A6.实施方案A4的方法，其中R1是在对位取代和在其它位置任选取代的苯基。
实施方案A7.实施方案A6的方法，其中R1是在对位被Br或Cl取代和在其它位置被1-2个卤素任选取代的苯基。
实施方案A8.实施方案A7的方法，其中R1是在对位被Br或Cl取代的苯基。
实施方案A9.如发明概述中所述的方法，其中R4为C1-C14烷基、C2-C14烷氧基烷基、C2-C14羟基烷基或苄基。
实施方案A10.实施方案A9的方法，其中R4为C1-C14烷基、C2-C14烷氧基烷基或C2-C14羟基烷基。
实施方案A11.实施方案A10的方法，其中R4为C1-C8烷基、C2-C8烷氧基烷基或C2-C8羟基烷基。
实施方案A12.实施方案A11的方法，其中R4为C1-C8烷基或C2-C8烷氧基烷基。
实施方案A13.实施方案A12的方法，其中R4为C1-C4烷基。
实施方案B1.如发明概述中所述的方法，其中所述链烷醇是甲醇或乙醇。
实施方案B2.实施方案B1的方法，其中所述链烷醇是乙醇。
实施方案B3.如发明概述中所述的方法，其中所述第一部分水与所述式2a的化合物的体积比范围为约10至约0.01。
实施方案B4.实施方案B3的方法，其中所述第一部分水与所述式2a的化合物的体积比范围为约6至约1。
实施方案B5.实施方案B4的方法，其中所述第一部分水与所述式2a的化合物的体积比范围为约3至约2。
实施方案B6.如发明概述中所述的方法，其中所述第一部分水与所述链烷醇的体积比范围为约0.01至约100。
实施方案B7.实施方案B6的方法，其中所述第一部分水与所述链烷醇的体积比范围为约1至约50。
实施方案B8.实施方案B7的方法，其中所述第一部分水与所述链烷醇的体积比范围为约5至约10。
实施方案B9.如发明概述中所述的方法，其中所述第一碱是碱金属氢氧化物。
实施方案B10.实施方案B9的方法，其中所述碱金属氢氧化物是氢氧化钠或氢氧化钾。
实施方案B11.实施方案B10的方法，其中所述碱金属氢氧化物是氢氧化钠。
实施方案B12.实施方案B9的方法，其中所述第一碱与所述式2a的化合物的摩尔比范围为约0.5至约2。
实施方案B13.实施方案B12的方法，其中所述第一碱与所述式2a的化合物的摩尔比范围为约0.7至约1.5。
实施方案B14.实施方案B13的方法，其中所述第一碱与所述式2a的化合物的摩尔比范围为约0.9至约1.2。
实施方案B15.如发明概述中所述的方法，其中所述第一所得溶液的pH范围为约11至约13。
实施方案B16.如发明概述中所述的方法，其中步骤(1)在约5至约40℃范围内的温度下进行。
实施方案B17.实施方案B16的方法，其中所述温度在约20至约30℃的范围内。
实施方案C1.如发明概述中所述的方法，其中使包含所述式2b的化合物的所述第一所得溶液与所述式3的化合物或其酸式盐接触。
实施方案C2.如发明概述中所述的方法，其中所述式3的化合物或其酸式盐与所述式2a的化合物的摩尔比范围为约0.6至约1.2。
实施方案C3.实施方案C2的方法，其中所述式3的化合物或其酸式盐与所述式2a的化合物的摩尔比范围为约0.6至约1.0。
实施方案C4.实施方案C3的方法，其中所述式3的化合物或其式酸盐与所述式2a的化合物的摩尔比范围为约0.7至约0.9。
实施方案C5.如发明概述中所述的方法，其中所述第二碱是碱金属氢氧化物。
实施方案C6.实施方案C5的方法，其中所述碱金属氢氧化物是氢氧化钠或氢氧化钾。
实施方案C7.实施方案C6的方法，其中所述碱金属氢氧化物是氢氧化钠。
实施方案C8.实施方案C5的方法，其中所述第二碱与所述式3的化合物的摩尔比范围为约2至约0.5。
实施方案C9.实施方案C8的方法，其中所述第二碱与所述式3的化合物的摩尔比范围为约1.2至约0.8。
实施方案C10.如发明概述中所述的方法，其中所述第二所得溶液的pH范围为约9至约12。
实施方案C11.实施方案C10的方法，其中所述pH范围为约10.5至约11.5。
实施方案C12.如发明概述中所述的方法，其中步骤(2)在约0至约40℃范围内的第一温度下进行，并且后来升高到约10至约70℃范围内的第二温度。
实施方案C13.实施方案C12的方法，其中所述第一温度在约20至约40℃的范围内，且所述第二温度在约50至约65℃的范围内。
实施方案D1.如发明概述中所述的方法，其中步骤(3)中所添加的酸是无机酸。
实施方案D2.实施方案D1的方法，其中所述酸是硫酸或盐酸。
实施方案D3.如发明概述中所述的方法，其中在步骤(3)中添加所述酸后，所述第二所得溶液的pH范围低于约3。
实施方案D4.实施方案D3的方法，其中所述pH范围为约1至约2。
实施方案D5.如发明概述中所述的方法，其中步骤(3)在约30至约55℃范围内的第一温度下进行，并且后来降低到约0至约20℃范围内的第二温度。
实施方案D6.实施方案D5的方法，其中所述第一温度在约40至约45℃的范围内，且所述第二温度在约0至约10℃的范围内。
实施方案E1.如发明概述中所述的制备式4的化合物的方法，其中所述氯化剂选自氯、次氯酸、硫酰氯、次氯酸钠、次氯酸钙和次氯酸钾。
实施方案E2.如发明概述中所述的制备式6的化合物的方法，其中所述氯化物置换剂选自磷酰氯、亚硫酰氯、草酰氯、光气、双光气和三光气。
在以下路线1-6中，除非另有说明，R1、R2、R3和R4在式1至8的化合物中的定义如以上在发明概述和实施方案的描述中所定义。
路线1和2中说明本发明的用于制备式1的任选2-取代的1，6-二氢-6-氧代-4-嘧啶羧酸化合物的方法。如路线1中所示，在第一步骤中，将包含式2a的草乙酸二酯盐、低级链烷醇(即C1-C4链烷醇)和水的混合物与包含溶于水中的碱的溶液混合。所述碱的量足够使包含式2b的盐的所得溶液的pH范围为约10至约14。在该pH范围内，相信式2a上OM孪位的酯基被选择性皂化，形成式2b的相应CO2M基团。
路线1
其中M为碱金属，且R1和R3独立地为C1-C4烷基。
典型地，通过将式2a的盐添加到C1-C4链烷醇和水的混合物中来形成包含式2a的草乙酸二酯盐、C1-C4链烷醇和水的混合物，但其它添加顺序也是可能的。而且，通过将相应的草乙酸二酯与含有约一当量钠或钾氢氧化物或醇盐的链烷醇和/或水混合，可原位制备式2a的草乙酸二酯盐。包含式2a的草乙酸二酯盐、C1-C4链烷醇和水的混合物典型地作为溶液存在，其中式2a的草乙酸二酯盐完全溶解，但是取决于链烷醇和水的量，其也可以是悬浮液，其中一些式2a的草乙酸二酯盐保持未溶解。尽管式2a的钾盐对于该方法作用令人满意，但钠盐是优选的，因为它以极好的收率方便地制备。尽管多种载碳部分可以用作R2和R3，但是出于成本和方便性的原因，低级烷基(即C1-C4烷基)，即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基是最令人满意的，并且短烷基如乙基作用良好。
C1-C4链烷醇选自可能的C1-C4链烷醇，即甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇及其混合物。已经发现任选含有变性醇如异丙醇的乙醇对于该反应作用良好，但可以使用其它C1-C4链烷醇如甲醇。由于混合物包含水，所以乙醇可以方便地作为其95％乙醇-5％水共沸物使用。典型地，在添加碱前，混合物中水与式2a的化合物的体积比范围为约0.01至约10，更典型地为约1至约6，最典型地为约2至约3。最典型地，在添加碱前，混合物中水-链烷醇混合物与式2a的化合物的体积比范围为约2至约6。典型地，在添加碱前，混合物中水与链烷醇的体积比范围为约0.01至约100，更典型地为约1至约50，最典型地为约5至约10。当乙醇用作C1-C4链烷醇时，相对于式2a的化合物，约2.5体积的约15wt％乙醇-水混合物作用良好。
将包含式2a的草乙酸二酯盐、C1-C4链烷醇和水的混合物与碱的水溶液混合。优选地，将碱的水溶液添加到包含式2a的草乙酸二酯盐、C1-C4链烷醇和水的混合物中，因为这种添加顺序防止式2a的化合物临时暴露于过量的碱。碱需要足够强以提供约10至14的pH范围。最方便和廉价地，碱为碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾。典型地，相对于式2a的化合物，使用约0.5至约2，更典型地为约0.7至约1.5，且最典型地为约0.9至约1.2摩尔当量的碱。相信该量的碱皂化式2a的化合物，形成式2b的化合物，同时提供约10至14的最终pH范围。优选地，选择碱的量以使最终pH范围为约11至13。
碱作为水溶液添加到包含式2a的草乙酸二酯盐、C1-C4链烷醇和水的混合物中。典型地，碱的水溶液包含约1至50wt％的碱，更典型地为约10至40wt％的碱，且最典型地为约20至30wt％的碱。在添加碱水溶液的过程中，典型地将反应混合物的温度保持在约5至40℃，且更典型地为约20至30℃(例如约25℃)。
路线1的方法形成主要含有式2b的草乙酸单烷基酯盐化合物的水解产物混合物，通常为溶液的形式。该溶液典型地以未精制的形式直接用于下一步骤。尽管中间体式2b的草乙酸单烷基酯盐化合物典型地未经分离，但基于整个方法的高收率，合理地相信路线1所示步骤的式2b的化合物的收率为80至90％的级别。
如路线2中所示，在下一步骤中，通过使在第一步骤中形成的包含式2b的化合物的水解产物混合物与式3的甲脒反应，制备式1的化合物。
路线2
典型地，相对于所用的式2a的二烷基酯，将约0.6至约1.2，更典型地为约0.6至约1，最典型地为约0.7至约0.9摩尔当量的式3的甲脒用于制备式2b的中间体化合物。式3的甲脒可以为其游离碱的形式，或者为盐如其盐酸盐的形式。尽管可将水解产物混合物添加到式3的甲脒中，但典型地将甲脒添加到水解产物混合物中。可以使甲脒直接与水解产物混合物接触，或者可以将它作为在合适溶剂如水或低级链烷醇中的溶液添加。
典型地，使式3的甲脒与水解产物混合物在约0至约40℃，更典型地约20至约40℃，优选约20至约30℃的温度下接触。如下所述，通常随后升高温度以加速反应的完成。
对于该反应步骤，所形成的溶液的pH范围需要为约9至约12，优选约10至约12，更优选约10.5至约11.5。因此添加足够量的碱以提供该pH范围。如果以其游离碱形式使用式3的甲脒，则获得约9至12的范围所需添加的额外碱量可为零。然而，如果式3的甲脒为盐的形式，例如作为其盐酸盐，则需要添加足够量的碱以提供所需的pH范围。尽管可以在将甲脒添加到水解产物混合物中之前将碱添加到甲脒盐或其溶液中，或者可以在添加甲脒盐之前将碱添加到水解产物混合物中，但优选在添加甲脒盐之后将碱添加到水解产物混合物中。碱需要足够强以提供所需的pH；碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾对于该目的作用良好。当式3的甲脒为盐的形式时，相对于甲脒，碱的摩尔当量范围典型地为约0.5至约2，且更典型地为约0.8至约1.2。典型地，将碱溶于溶剂如水中，然后添加到反应混合物中。
在将式3的甲脒与水解产物以及为提供反应混合物中约9至12的pH范围所需量的碱混合之后，通常将反应混合物暖热以加速反应的完成。为了这个目的，典型地将温度调整到约10至约70℃，且更典型地为约50至约65℃。
反应形成作为其羧酸盐的式1的化合物，它通常溶于反应混合物中。为了分离式1的化合物，典型地将反应混合物冷却到约55℃或更低的温度(例如约30至55℃，通常方便地为约45℃)，添加酸以酸化反应混合物并将式1的化合物从其羧酸盐转化为其游离酸形式。常用的无机酸如盐酸、硫酸或磷酸作用良好。添加的酸量足够将反应混合物的pH降至低于约3，典型地在约1至约2的范围内。通常在这些条件下，式1的产物会结晶。然后优选地将反应混合物冷却到约0至约10℃的范围以促进结晶，并通过过滤收集固体产物，洗涤并干燥。如果式1的产物不形成固体，则可以通过用合适的与水不混溶的溶剂如***、二氯甲烷或乙酸乙酯萃取反应混合物、干燥并蒸发溶剂来分离它。
路线1和2的方法例示于实施例1的步骤B中。可通过本领域已知的方法制备式3的甲脒化合物，包括美国专利4,323,570和4,012,506中教导的改良方法。式3的化合物的制备例示于实施例1的步骤A中。
因此，根据前述方法，可由式2a和3的化合物以良好的收率方便地制备式1的1，6-二氢-6-氧代-4-嘧啶羧酸化合物。然后可使用另外的反应步骤，将通过该方法制备的式1的1，6-二氢-6-氧代-4-嘧啶羧酸化合物转化为多种任选取代的4-嘧啶羧酸和酯。
路线3中所示的第一后续反应通过使式1的化合物与氯化剂接触来制备式4的化合物。
路线3
该方法包括用氯置换1，6-二氢-6-氧代-4-嘧啶基环4-位上的氢。如本领域中所知，多种氯化剂(即用氯置换有机分子中氢原子的试剂)可以用于这种类型的转化。下面描述的是当氯化剂为氯、次氯酸、硫酰氯或无机次氯酸盐如次氯酸钠、次氯酸钙和次氯酸钾时该方法的示例程序。
在一个程序中，将式1的化合物悬浮在惰性溶剂中，典型地为约3至6体积的水，其任选含有0.5至3.5摩尔当量的无机酸，优选盐酸。在约10至约35℃和良好搅拌下，添加约0.95至约1.2摩尔当量的氯化剂，优选氯或次氯酸(HOCl)。如果使用次氯酸，可以通过将至少1摩尔当量无机酸添加到式1的化合物的悬浮液中，然后添加典型地作为5至14％水溶液的无机次氯酸盐，优选次氯酸钠(NaOCl)来原位产生它。可以通过用惰性气体清洗或者通过添加还原剂如亚硫酸钠来除去过量的氯化剂。如果式4的产物形成固体，则可以通过过滤分离它。如果式4的产物不形成固体，则可以通过用与水不混溶的溶剂如***、二氯甲烷或乙酸乙酯萃取含水反应混合物、干燥并蒸发萃取溶剂来分离它。该程序例示于实施例1的步骤C1中。
在另一个程序中，将式1的化合物溶解在惰性溶剂中，优选为约1.5至约4体积的水，其任选含有约0至3.5摩尔当量的无机碱，优选氢氧化钠或氢氧化钾。在约0至约70℃，典型地为约10至35℃和良好搅拌下，将约0.95至约1.2摩尔当量的氯化剂，优选氯或次氯酸钠(NaOCl，典型地作为5至14％的水溶液)添加到反应混合物中。当将次氯酸钠用作氯化剂时，相对于式1的化合物，碱的量优选为约0.85至1.2摩尔当量。可以通过用惰性气体清洗或者通过添加还原剂如亚硫酸钠来除去过量的氯化剂。然后通过添加无机碱如浓盐酸来酸化反应混合物，将pH降至约0.5至3并产生游离酸形式的式4的化合物。如果式4的产物为固体，则可以通过过滤分离它。如果式4的产物不是固体，则可以通过用与水不混溶的溶剂如***、二氯甲烷或乙酸乙酯萃取含水反应混合物、干燥并蒸发萃取溶剂来分离它。该程序例示于实施例1的步骤C2中。
路线4所示的第二后续反应通过使式4的化合物与氯化物置换剂接触来制备式6的化合物。
路线4
该方法包括用氯置换1，6-二氢-6-氧代-4-嘧啶基环上的6-氧代官能团。如本领域中所知，多种氯化物置换剂(即用氯置换有机分子中羟基部分的试剂)可以用于这种类型的转化。由于羧酸官能团上的羟基部分也可以被氯置换，所以与氯化物置换剂接触通常导致形成中间体式5的酰氯，其中R1为H或任选取代的碳部分，它在反应物处理过程中与水接触后水解以提供式6的化合物。下面描述的是当氯化物置换剂为磷酰氯、亚硫酰氯、草酰氯、光气、双光气或三光气时该方法的示例程序。
在一个程序中，将式4的化合物与约2至约4摩尔当量的氯化物置换剂如磷酰氯混合。反应混合物中还任选包含约0.05至1.0摩尔当量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，典型地不含添加的溶剂。将反应混合物保持在约10至约100℃的温度下，典型地为约70至约95℃。可以通过在约6至30kPa的压力下蒸馏来方便地除去过量的磷酰氯。然后将反应混合物(相信它由式5的酰氯中间体和聚合氯磷酸组成)小心地添加到任选含有约20至40％与水混溶的有机共溶剂(优选叔丁醇)的水中。混合物中约25wt％叔丁醇作用良好。如果式6的产物是固体，则可进一步用水稀释所得混合物以促进结晶。然后将式6的结晶产物的悬浮液过滤，用水洗涤，并典型地干燥。如果式6的产物不形成固体，则可以通过用合适的与水不混溶的溶剂如***、二氯甲烷或乙酸乙酯萃取反应混合物并干燥溶液来分离它。可以将溶剂蒸发以分离式6的化合物，或者如果溶剂适合下一反应，则可以直接使用溶液。该程序例示于实施例1的步骤D1中。
在另一个程序中，将式4的化合物与约2至4体积的非质子有机溶剂如乙酸乙酯、四氢呋喃或1，2-二氯乙烷、任选的约0.02至0.2摩尔当量的N，N-二甲基甲酰胺以及约2.0至约3.0摩尔当量的氯化物置换剂(优选亚硫酰氯、草酰氯或光气)混合。将反应混合物典型地保持在约20至100℃下，优选约50至70℃，典型地保持2至12h。然后在搅拌下将反应混合物(相信它由式5的酰氯中间体组成)小心地添加到水中。可以如关于第一程序所述分离式6的产物或者形成溶液。该程序例示于实施例1的步骤D2中。
路线5所示的第三后续反应通过使式6的化合物与氨接触来制备式7的化合物。
路线5
该方法包括用氨基官能团置换嘧啶基环6-位上的氯。如本领域中所知，这种类型的转化通常包括使6-氯嘧啶化合物与氨接触。典型地氨由供应气缸提供，或者作为溶剂中的浓溶液(例如氢氧化铵)提供，但氨也可以通过使铵盐如氯化铵或硫酸铵与碱接触来原位形成。下面描述示例性程序。
在该程序中，将式6的化合物与溶剂中的氨混合。尽管如果存在另一种碱，则化学计量上只需要约1摩尔当量的氨，但典型地氨是唯一存在的碱，且使用3至7摩尔当量的氨以获得快速的反应速率。可以使用多种惰性溶剂，包括水、链烷醇如乙醇以及醚如四氢呋喃；水是廉价的且通常作用良好。将反应混合物保持在约0至100℃，典型地约80至90℃范围内的温度和典型地在约100(即大气压)至约500kPa范围内的压力下。在这些条件下，反应典型地在约1至5h内完成。可以如下分离式7的产物：将混合物冷却，任选地排出过量的压力，蒸馏以除去过量的氨和溶剂，添加1至2摩尔当量的无机酸，优选盐酸水溶液，以将pH降至约2。如果式7的产物形成固体，则可以通过过滤、用水洗涤并干燥来收集它。如果式7的产物不形成固体，则可以通过用合适的与水不混溶的溶剂如***、二氯甲烷或乙酸乙酯萃取反应混合物、干燥并蒸发溶剂来分离它。该程序例示于实施例1的步骤E中。
路线6所示的第四后续反应通过使式7的化合物与R4转移剂接触来制备式8的化合物。
路线6
其中R4为任选取代的碳部分。
该方法包括将式7的化合物上的羧酸基团(CO2H)转化为式8的化合物上相应的酯基(CO2R4)。将羧酸转化为酯是有机化学中最古老的已知转化之一，且多种程序是已知的。关于综述，参见例如C.A.Buehler和D.E.Pearson，Survey of Organic Syntheses，Wiley-Interscience，New York，1970，pp.802-827。大多数直接程序包括在酸催化剂或脱水偶联剂的存在下，使羧酸与醇(例如R4OH)接触，或者也典型地在酸催化剂的存在下，与提供醇部分并且消耗所形成的水的化合物(例如原酸酯、碳酸酯)接触，或者在碱的存在下，使羧酸与其中R4基团与离核体结合的烷化剂型化合物(例如R4X，其中X为亲核反应离去基团，也称为离核体)接触。这样的脱水偶联剂如二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺、1-丙烷膦酸环酐(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride)和羰基二咪唑在本领域中是公知的，但从其成本和可能干扰氨基的角度而言，酸催化剂是从式7的化合物和式R4OH的醇制备式8的化合物的优选手段。在路线6的方法中，化合物如式R4OH的醇、原酸酯(例如(R4O)3CRa，其中Ra为H、OR4或任选取代的碳部分)、碳酸酯(例如R4OC(O)OR4)和式R4X的化合物是R4转移剂，因为它们提供将式7的化合物的羧酸基团转化为式8的化合物的酯基所需的R4部分。如本公开和权利要求中所定义，“R4转移剂”指能够将基团R4转移至羧酸基团(即CO2H)或衍生的羧酸根酸阴离子(即CO2 )以形成相应的酯(即CO2R4)的化合物。当它们在反应温度下为液体并且具有相对适度的分子复杂性和尺寸(例如分子量小于200，优选小于150)时，作为R4转移剂的式R4OH的醇和相应的式(R4O)3CRa的原酸酯以及式R4OC(O)OR4的碳酸酯的酸催化反应作用最好。用R4X作为R4转移剂的反应对于具有小和大结构尺寸及复杂性的R4基团都作用良好。下面描述该方法的示例性程序。
在使用式R4OH的醇作为R4转移剂，用酸催化剂的程序中，将式7的化合物与典型地约2至10体积的式R4OH的醇和作为催化剂的强酸混合。强质子酸的pKa小于3。有用的强质子酸的实例包括磷酸、硫酸、氯化氢、三氟乙酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸和三氟甲磺酸。酸优选是浓缩的并且含有尽可能少的水。可以通过将亚硫酰氯添加到醇中来有利地产生氯化氢。有用的强质子酸还包括固体催化剂如磺化聚苯乙烯和全氟化离子交换树脂如Nafiion。浓硫酸是对该方法作用良好的廉价酸。除了质子酸外，路易斯酸如三氟化硼(例如醚合BF3)也可以用作强酸。典型地，相对于式7的化合物，使用约2至4摩尔当量的酸，但也可以使用更少或更多的量。典型地在最后将酸添加到反应混合物中。添加酸可能是高度放热的，所以可能需要冷却反应混合物以保持期望的反应温度并防止醇过度沸腾。典型地，将反应混合物保持在约20至100℃的温度下，通常在70℃左右。在这些条件下，反应典型地在约2至24h内达到最大转化。可以通过蒸馏出所产生的水来加速反应并得到更高的酯转化率；添加更多的醇和/或酸催化剂可能是期望的以补偿任何与水一起蒸馏出的反应混合物。在反应完成时，如果醇具有足够低的沸点，则可将混合物浓缩以除去大部分醇(R4OH)。这样的浓缩还可以除去挥发性酸如氯化氢。可以通过过滤除去聚合酸催化剂。将反应混合物典型地冷却到约0至35℃，并用水稀释，典型地为4到8体积。如果需要滴定至特定pH，则通过添加碱(例如烷基金属和碱土金属氢氧化物和碳酸盐如氢氧化钠、氢氧化钙和碳酸钠)和酸(例如乙酸、盐酸、硫酸)来典型地将pH调整至约5至10，最典型地为7左右。如果式8的产物形成固体，则可以通过过滤、洗涤并干燥来分离它。如果式8的产物不形成固体，则可以通过用与水不混溶的溶剂如***、二氯甲烷或乙酸乙酯萃取、干燥溶液并蒸发溶剂来分离它。通常可以通过将含水混合物酸化到约pH2并浓缩混合物以引起式7的化合物的分离来回收未反应的起始式7的化合物。该程序例示于实施例1的步骤F1中。
在使用式(R4O)3CRa的原酸酯或式R4OC(O)OR4的碳酸酯作为R4转移剂的程序中，也典型地使用强酸作为催化剂。最常用的原酸酯是原甲酸酯(即Ra为H)和原乙酸酯(即Ra为CH3)。在不存在其它R4转移剂的情况下，相对于式7的羧酸，在化学计量上需要至少一摩尔当量的式(R4O)3CRa的原酸酯或式R4OC(O)OR4的碳酸酯以制备酯，但典型地使用约2至8摩尔当量以迅速获得酯的高收率和充当溶剂。反应混合物中也可以包含其它溶剂如醚如四氢呋喃和对二氧杂环己烷和式R4OH的醇，它们在反应条件下也可以充当R4转移剂。如果反应混合物中包含额外的溶剂，则相对于式7的化合物，它典型地以至多约10体积存在。通常，与对用醇酯化有用的相同的酸对用原酸酯和碳酸酯酯化也有用。相对于式7的化合物，典型地使用约2至4摩尔当量的酸，但也可以使用更少或更多的量。典型地在最后将酸添加到反应混合物中。在添加酸的过程中可能需要冷却以防止过高的温度。典型地将反应混合物保持在约20至100℃的温度下，最典型地为约70至80℃。在这些条件下，反应典型地在约4至24h内完成。如果沸点允许，则可以通过蒸馏或蒸发来除去过量的原酸酯、碳酸酯、醇和/或酸催化剂以得到浓缩的残余物。可以使用与关于使用式R4OH的醇作为R4转移剂的前述程序所述的技术类似的技术来处理反应混合物并分离式8的酯产物。该程序例示于实施例1的步骤F2中。
在使用式R4X的化合物作为R4转移剂的程序中，X为离核体。式R4X的化合物通常被称为烷化剂，但是除了烷基，R4也可以为任选取代的碳部分。典型地，X为酸的共轭碱。常见离核体包括卤素(例如Cl、Br、I)、硫酸酯如OS(O)2OR4和磺酸酯如OS(O)2CH3(甲磺酸酯)、OS(O)2CF3、OS(O)2Ph-p-CH3(对甲苯磺酸酯)。然而，用于形成酯的离核体还包括焦碳酸酯、硅酸酯和膦酸酯。当R4转移剂为氧鎓盐(例如O(R4)3 BF4 )时，离核体还包括醚(例如R4OR4)。典型地在极性溶剂如丙酮、乙腈或二甲亚砜(DMSO)中并且在碱的存在下，使式7的化合物与式R4X的化合物接触。相对于式7的化合物，典型地使用约1至2当量的式R4X的化合物和碱。合适的碱包括有机胺如三丁胺和N，N-二异丙基乙胺以及无机碱如碱金属和碱土金属碳酸盐、氧化物、氢氧化物和磷酸盐(例如Na2CO3、K2CO3、LiOH、Li2O、NaOH、KOH、Na3PO4、K3PO4)。可以依次或同时添加碱和式R4X的化合物。典型地将反应混合物保持在约0至120℃的温度下，更典型地为约10至80℃。保持良好的搅拌是重要的，尤其是如果碱是不易溶于反应溶剂的无机碱。反应速率主要取决于条件而改变，但反应典型地在约1至24h内完成。为了处理反应混合物，可以通过减压蒸发或蒸馏来除去过量的溶剂、R4X和/或碱，并且可以通过用酸萃取来中和或除去过量的碱。如果式8的化合物是固体，则用水(例如约4至10体积)稀释反应混合物通常导致式8的化合物结晶，然后可以通过过滤、洗涤并干燥来收集它。如果式8的化合物不从含水混合物中结晶，则使用与水不混溶的溶剂如***、二氯甲烷或乙酸乙酯萃取它，将溶液干燥并蒸发溶剂以剩下式8的化合物。该程序例示于实施例1的步骤F3中。
已经报导式7和8的化合物具有生物学效用。特别地，PCT专利公开WO 2005/063721公开了式7和8的化合物，其中R1为例如环丙基或在苯基对位被Br或Cl取代的苯基，且R4为例如C1-C14烷基、C2-C14烷氧基烷基、C2-C14羟基烷基或苄基，它们用作除草剂。
无需进一步详细说明，相信本领域技术人员使用前面的描述可以最大程度地利用本发明。因此，以下实施例应理解为仅仅是示例性的，而非限制本发明。以下实施例中的步骤例示整个合成转化中的每个步骤的程序，并且用于每个步骤的原料可能不一定由其程序在其它实施例或步骤中描述的特定制备操作来制备。1H NMR和13C NMR谱以四甲基硅烷低磁场的ppm报导；“s”指单峰，“m”指多重峰，“br s”指宽单峰。
实施例1
6-氨基-5-氯-2-环丙基-4-嘧啶羧酸甲酯的制备
步骤A：环丙烷甲脒一盐酸盐的制备
用氮冲洗装配有热电偶、表面下气体供应线、氯化氢气缸、气缸平衡和氮扩散器的1-L反应器，并投入环丙腈(100g，1.5mol)、甲醇(48g，1.5mol)和甲苯(400mL)。将反应混合物保持在15℃和轻微的氮正压下，同时经2h将无水氯化氢(57g，1.55mol)供入反应混合物表面以下。然后将反应混合物在23℃下搅拌16h。通过经2h将氮鼓入反应混合物表面以下并通过水洗涤器排出废气来清洗过量的氯化氢。将混合物冷却到5℃，然后经10分钟添加氨在甲醇中的溶液(240mL 7 M溶液，1.7mol)，同时将温度保持低于25℃。再放置1h后，将反应混合物减压蒸馏以除去过量的甲醇。将产物过滤、用甲苯(100mL)洗涤并抽吸干燥，得到170g(94％收率)标题化合物，为固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.8(br s，4H)，1.84(m，1H)，1.1(m，4H)。
步骤B：2-环丙基-1，6-二氢-6-氧代-4-嘧啶羧酸的制备
向装配有pH计、温度探头和定量加液漏斗的500-mL夹套式反应器中投入变性乙醇(含有5％2-丙醇，30mL)和水(150mL)。搅拌反应混合物，同时经10分钟添加草乙酸二乙酯钠盐(70g，0.33mol)。经1h将25％NaOH水溶液(14g，56mL，0.35mol)定量添加到搅拌的旋涡中，同时将温度保持在25至30℃的范围内。将反应混合物在30℃下再搅拌30分钟，并添加环丙烷甲脒一盐酸盐(32wt％水溶液，32g，0.267mol)。经约1h，在30至35℃范围内的温度下添加25％NaOH水溶液(31g，0.19mol)，从而将pH保持在10.5-11.5的范围内。然后经1h的时间将所得有机混合物逐渐加热至60℃，并在相同的温度下再保持30分钟。将反应混合物冷却到45-50℃，在约45℃下，经1h添加盐酸(37wt.％水溶液，50mL，0.60mol)(注意：起泡)，直到pH达到约1.5。将反应混合物冷却到5℃并过滤。用水(3×20mL)洗涤所得湿饼、抽吸干燥并在70℃的真空烘箱中干燥16h，得到42g(85％收率)标题化合物，为米色固体(HPLC测定法测量纯度为97％)，在235-236℃分解。
1H NMR(DMSO-d6)δ 6.58(s，1H)，1.95(m，1H)，1.0(m，4H)。
13C NMR(DMSO-d6)δ 169.2，169.0，157.3，116.8，17.7，14.1。
步骤C1：5-氯-2-环丙基-1，6-二氢-6-氧代-4-嘧啶羧酸的制备
向具有顶部搅拌器、热电偶和加液漏斗的2-L Morton烧瓶中投入2-环丙基-1，6-二氢-6-氧代-4-嘧啶羧酸(161g，0.90mol)、盐酸(37wt.％水溶液，300g，250mL，3mol)和水(400mL)。将反应混合物在5-10℃下搅拌，并经2h添加次氯酸钠(14wt％水溶液，522g，0.99mol)。将反应混合物在10-12℃下保持1h，直到使用亚硫酸钠的KI-淀粉试纸测试显示没有剩余次氯酸盐。将所得混合物冷却并过滤。用冷水(160mL)洗涤收集的固体，并在50℃的真空烘箱中干燥至恒重，得到169g(88％收率)标题化合物，为在189-190℃下熔化的固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ 13.4(br s，1H)，1.95(m，1H)，1.0(m，4H)。
步骤C2：5-氯-2-环丙基-1，6-二氢-6-氧代-4-嘧啶羧酸的另一种制备
向具有顶部搅拌器、热电偶和加液漏斗的500mL多颈烧瓶中投入2-环丙基-1，6-二氢-6-氧代-4-嘧啶羧酸(36g，0.20mol)、水(70mL)和50wt.％NaOH水溶液(14.4g，0.18mol)。将混合物在10℃下搅拌，并经1.5h添加10.3％NaOCl水溶液(160g，0.22mol)，同时冷却以将反应混合物保持在10℃。将混合物冷却到5℃，并添加亚硫酸钠直到KI-淀粉试纸给出阴性测试结果。在5℃下，经约30分钟添加盐酸(37wt.％水溶液，44.3g，0.443mol)以将pH降至0.8。将混合物过滤，用冷的1 N HCl(20mL)洗涤收集的固体，并在50℃的真空烘箱中干燥至恒重，得到40.9g(95％收率)标题化合物，为在189-190℃下熔化的固体。
步骤D1：5，6-二氯-2-环丙基-4-嘧啶羧酸的制备
将磷酰氯(363g，221mL，2.37mol)和5-氯-2-环丙基-1，6-二氢-6-氧代-4-嘧啶羧酸(169g，0.79mol)添加到1-L烧瓶中，并在90℃下加热5h。将反应混合物冷却到30℃，并经60分钟添加到含有叔丁醇(280mL)和水(750mL)的良好搅拌的混合物的2-L夹套式反应器中，同时将温度保持在5-10℃。在添加反应混合物完成约约70％后，接种叔丁醇水混合物以引发结晶，继续添加反应混合物。在添加结束时，在5-10℃下逐渐添加水(750mL)，并将混合物再搅拌1h。将所得混合物冷却到5℃、过滤并用水(3×50mL)洗涤所收集的固体。将所得湿饼在60℃的真空烘箱中干燥，得到156g(85％收率)标题化合物，为在126-127℃下熔化的固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ 2.23(m，1H)，1.2(m，2H)，1.0(m，2H)。
步骤D2：5，6-二氯-2-环丙基-4-嘧啶羧酸的另一种制备
在室温下，向具有顶部搅拌器、热电偶和冷凝器的500mL多颈烧瓶中投入5-氯-2-环丙基-1，6-二氢-6-氧代-4-嘧啶羧酸(35.0g，0.163mol)、乙酸乙酯(105mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1.19g，0.016mol)。在室温下，经50分钟添加亚硫酰氯(48.5g，0.408mol)，并将反应混合物在68℃下加热7h。将反应混合物冷却到25℃，并经30分钟添加到含有水(100mL)的500-mL多颈烧瓶中，同时将温度保持在10-20℃。将所得混合物再搅拌30分钟，并将有机层与水层分离。用额外的乙酸乙酯(20mL)萃取水层，并用水洗涤合并的有机层。将含有35.0g(93％收率)标题产物的有机层直接用于下一步骤中。
步骤E：6-氨基-5-氯-2-环丙基-4-嘧啶羧酸的制备
向3-L烧瓶中投入5，6-二氯-2-环丙基-4-嘧啶羧酸(280g，1.2mol)、氨(28wt％水溶液，350g，5.76mol)和水(1.26L)。将反应混合物在80℃下加热5h，并通过在50℃/9kPa下蒸馏来除去过量的水(约600mL)。在冷却到20℃后，用盐酸水溶液(132g，110mL，1.32mol)将反应混合物酸化到pH2，冷却到5℃并过滤。用水(2×200mL)洗涤湿滤饼，并在55℃的真空烘箱中干燥，得到约270g标题化合物，为一水合物，通过卡尔·费歇尔滴定测得它含有8.3wt％水，并在152℃下分解(在从热乙醇中结晶后)。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.4(br s，3H)，1.9(m，1H)，0.9(m，4H)。
13C NMR(DMSO-d6)δ 172.3，169.5，163.9，158.5，108.8，21.1，13.8。
步骤F1：6-氨基-5-氯-2-环丙基-4-嘧啶羧酸甲酯的制备
向装配有与汽水分离器相连的氮扩散器、含有苛性碱的洗涤器、加液漏斗、回流冷凝器和热电偶的1-L烧瓶中投入6-氨基-5-氯-2-环丙基-4-密啶羧酸一水合物(144g，0.62mol)和甲醇(500mL)。在冷却下，经约30分钟添加亚硫酰氯(185g，115mL，1.58mol)，然后将反应混合物在60℃下加热12h。将所得混合物在40-45℃/6kP下浓缩以除去过量的甲醇(约300mL)，并用水(580mL)稀释反应混合物。添加酚酞(5mg)，并在10-25℃和冷却下滴加50％NaOH水溶液(80g，1.0mol)以使pH为约9(由出现粉色指示)。然后添加恰好足够的1 N盐酸水溶液以消除粉色。将所得浆冷却到5℃并过滤。用水洗涤湿滤饼，并在50℃/6kPa下干燥至恒重，得到123g(80％收率)标题化合物，HPLC分析纯度为98％，为在147-148℃下熔化的固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ 5.4(br s，2H)，3.97(s，3H)，2.1(m，1H)，1.04(m，4H)。
将剩余滤液用盐酸(37wt.％水溶液)酸化，使pH为约2，然后真空浓缩。将所得浆过滤、用水洗涤并干燥，得到14g未反应的6-氨基-5-氯-2-环丙基-4-嘧啶羧酸(10％回收收率)。
步骤F2：6-氨基-5-氯-2-环丙基-4-嘧啶羧酸甲酯的另一种制备
向装配有氮扩散器、加液漏斗、回流冷凝器和热电偶的500mL多颈烧瓶中投入6-氨基-5-氯-2-环丙基-4-嘧啶羧酸一水合物(47.8g，0.206mol)、甲醇(32g)和碳酸二甲酯(94.5g，1.05mol)。经约30分钟添加浓硫酸(50.0g，0.500mol)，同时冷却以将温度保持低于60℃，然后将反应混合物在70℃下加热10h。将所得混合物冷却到15℃，并用250mL水稀释。通过经30分钟添加约42.7g(0.534mol)50wt％NaOH水溶液来将反应物的pH升至5-8，同时冷却以将温度保持在10-15℃的范围内。将所得浆冷却到5℃并过滤。用水洗涤湿滤饼，并在50℃下干燥至恒重，得到43.3g(93.5％收率)标题化合物，纯度为98％，为在147-148℃下熔化的固体。
步骤F3：6-氨基-5-氯-2-环丙基-4-嘧啶羧酸甲酯的另一种制备
向装配有处于-10℃的指形冷冻冷凝器下的10-mL夹套式加液漏斗、氮入口和顶部搅拌的200-mL反应器中投入三丁胺(20.4g，0.11mol)和DMSO(45mL)。在25℃下搅拌混合物，并分批添加6-氨基-5-氯-2-环丙基-4-嘧啶羧酸一水合物(23.1g，0.1mol)。在30℃下搅拌反应混合物，同时将溴甲烷(13.3g，8mL，0.14mol)冷凝到夹套式加液漏斗中，然后经30分钟添加到反应混合物中。将混合物再搅拌3h，然后在25℃下经约30分钟添加到含水(200mL)反应器中。将所得浆冷却到5℃并过滤。用水(2×30mL)洗涤滤饼，并在60℃的真空烘箱中干燥16h，得到18.4g(81％收率)标题化合物，为在147-148℃下熔化的灰白色固体。
通过本发明的方法，可以制备表1-4的以下化合物。在下表中使用下列简写：t指叔，i指异，Me指甲基，Et指乙基，Pr指丙基，i-Pr指异丙基，c-Pr指环丙基，Bu指丁基，i-Bu指异丁基，且S(O)2Me指甲磺酰基。
表1
| R1 | R1 | R1 |
| i-Prc-Pr2-Me-c-Prt-BuPh4-Cl-Ph3-Cl-Ph4-Br-Ph4-F-Ph2-F-Ph | 4-I-Ph3-Me-Ph4-Et-Ph4-CF3-Ph4-Me-Ph3，4-二-Cl-Ph2，4-二-Cl-Ph2-F-4-Cl-Ph3，4-二-Me-Ph3-F-4-Me-Ph | 4-MeO-Ph4-MeS-Ph4-CF3O-Ph3-Br-5-MeO-Ph4-MeS(O)2-Ph4-MeS(O)-Ph1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基2-萘基 |
表2
| R1 | R1 | R1 |
| i-Prc-Pr2-Me-c-Prt-BuPh4-Cl-Ph3-Cl-Ph4-Br-Ph4-F-Ph2-F-Ph | 4-I-Ph3-Me-Ph4-Et-Ph4-CF3-Ph4-Me-Ph3，4-二-Cl-Ph2，4-二-Cl-Ph2-F-4-Cl-Ph3，4-二-Me-Ph3-F-4-Me-Ph | 4-MeO-Ph4-MeS-Ph4-CF3O-Ph3-Br-5-MeO-Ph4-Mes(O)2-Ph4-Mes(O)-Ph1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基2-萘基 |
表3
| R1 | R1 | R1 |
| i-Prc-Pr2-Me-c-Prt-BuPh4-Cl-Ph3-Cl-Ph4-Br-Ph4-F-Ph2-F-Ph | 4-I-Ph3-Me-Ph4-Et-Ph4-CF3-Ph4-Me-Ph3，4-二-Cl-Ph2，4-二-Cl-Ph2-F-4-Cl-Ph3，4-二-Me-Ph3-F-4-Me-Ph | 4-MeO-Ph4-MeS-Ph4-CF3O-Ph3-Br-5-MeO-Ph4-MeS(O)2-Ph4-MeS(O)-Ph1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基2-萘基 |
表4
| R1 | R4 | R1 | R4 |
| c-Prc-Prc-Prc-Prc-Prc-Prc-Prc-Prc-Prc-Prc-Pr | CH2CH3CH3Hi-PrCH2CH2CH3CH2CH2CH2CH3i-BuCH2PhCH2CH2O(n-Bu)CH2CH2OCH2CH2OCH3CH2CH2CH2OH | c-Prc-Prc-Pr2-Me-c-Pri-Pri-Prt-BuPhPh4-Cl-Ph4-Cl-Ph | (CH2)7CH3CH(CH3)(CH2)5CH3CH2CH(C2H5)(CH2)3CH3CH3CH2CH3CH3CH2CH3CH2CH3CH3CH2CH3CH3 |
| R1 | R4 | R1 | R4 |
| 4-Cl-Ph4-Cl-Ph4-Cl-Ph4-Cl-Ph3-Cl-Ph4-Br-Ph4-Br-Ph4-Br-Ph4-F-Ph4-F-Ph4-F-Ph2-F-Ph4-I-Ph4-I-Ph4-Me-Ph4-Me-Ph3-Me-Ph4-Et-Ph | Hi-PrCH2CH2CH3CH2PhCH2CH3CH2CH3CH3HCH2CH3CH3HCH2CH3CH2CH3CH3CH3HCH3CH2CH3 | 4-CF3-Ph4-CF3-Ph3-CF3-Ph4-Me-Ph3，4-二-Cl-Ph2，4-二-Cl-Ph2-F-4-Cl-Ph3，4-二-Me-Ph3-F-4-Me-Ph3-F-4-Me-Ph4-MeO-Ph4-MeS-Ph4-CF3O-Ph3-Br-5-MeO-Ph4-MeS(O)2-Ph4-MeS(O)-Ph1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基2-萘基 | CH2CH3CH3CH2CH3CH2CH3CH2CH3CH2CH3CH2CH3CH2CH3CH3HCH2CH3CH3CH2CH3CH2CH3CH3CH3CH2CH3CH2CH3 |
Claims (25)
1.用于制备式1的化合物的方法，
其中R1为H或任选取代的碳部分；
所述方法包括以下步骤：
(1)使包含(a)式2a的化合物
其中M为碱金属，且R2和R3独立地为C1-C4烷基，(b)C1-C4链烷醇，和(c)第一部分水的混合物与包含第一碱和第二部分水的溶液接触，所述碱的量足够产生pH范围为约10至约14的第一所得溶液，所述第一所得溶液包含式2b的化合物，
其中M和R3如上关于式2a所定义；
(2)使包含所述式2b的化合物的所述第一所得溶液与式3的化合物或其酸式盐或者与包含式3的化合物或其酸式盐和第二碱的溶液接触，
其中R1如上关于式1所定义，所述第二碱的量足够产生pH范围为约9至约12的第二所得溶液，所述第二所得溶液包含所述式1的化合物的盐；和
(3)将酸添加到包含所述式1的化合物的盐的所述第二所得溶液中，形成所述式1的化合物。
2.权利要求1的方法，其中R1是任选取代的环丙基或任选取代的苯基。
3.权利要求2的方法，其中R1是任选取代的环丙基。
4.权利要求3的方法，其中R1是环丙基。
5.权利要求1的方法，其中步骤(1)中添加的所述第一碱是碱金属氢氧化物。
6.权利要求5的方法，其中所述碱金属氢氧化物是氢氧化钠或氢氧化钾。
7.权利要求1的方法，其中步骤(1)中所述第一所得溶液的pH范围为约11至约13。
8.权利要求1的方法，其中所述式3的化合物或其酸式盐与所述式2a的化合物的摩尔比范围为0.7至约0.9。
9.权利要求1的方法，其中步骤(2)中添加的所述第二碱是碱金属氢氧化物。
10.权利要求9的方法，其中所述碱金属氢氧化物是氢氧化钠或氢氧化钾。
11.权利要求1的方法，其中步骤(2)中所述所得第二溶液的pH范围为约10.5至约11.5。
12.权利要求1的方法，其中步骤(3)中添加的所述酸是无机酸。
13.权利要求12的方法，其中所述酸是硫酸或盐酸。
14.用于制备式4的化合物的方法，
其中R1为H或任选取代的碳部分，
所述方法包括权利要求1的方法及另外步骤，所述另外步骤包括使所述式1的化合物与氯化剂接触。
15.用于制备式6的化合物的方法，
其中R1为H或任选取代的碳部分，
所述方法包括权利要求14的方法及另外步骤，所述另外步骤包括使所述式4的化合物与氯化物置换剂接触。
16.用于制备式7的化合物的方法，
其中R1为H或任选取代的碳部分；
所述方法包括权利要求15的方法及另外步骤，所述另外步骤包括使所述式6的化合物与氨接触。
17.用于制备式8的化合物的方法，
其中R1为H或任选取代的碳部分；且R4为任选取代的碳部分；
所述方法包括权利要求16的方法及使所述式7的化合物与R4转移剂接触的另外步骤。
18.用于制备式4的化合物的方法，
其中R1为H或任选取代的碳部分，
所述方法使用式1的化合物，
其特征在于：
由权利要求1的方法制备所述式1的化合物。
19.用于制备式6的化合物的方法，
其中R1为H或任选取代的碳部分，
所述方法使用式1的化合物，
其特征在于：
由权利要求1的方法制备所述式1的化合物。
20.用于制备式7的化合物的方法，
其中R1为H或任选取代的碳部分，
所述方法使用式1的化合物，
其特征在于：
由权利要求1的方法制备所述式1的化合物。
21.用于制备式8的化合物的方法，
其中R1为H或任选取代的碳部分，且R4为任选取代的碳部分，所述方法使用式1的化合物，
其特征在于：
由权利要求1的方法制备所述式1的化合物。
22.权利要求17和21中任一项的方法，其中R4为C1-C14烷基、C2-C14烷氧基烷基、C2-C14羟基烷基或苄基。
23.权利要求22的方法，其中R4为C1-C8烷基或C2-C8烷氧基烷基。
24.权利要求23的方法，其中R4为C1-C4烷基。
25.权利要求1至24中任一项的方法，其中R1为环丙基。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006124657A1 (en) * | 2005-05-16 | 2006-11-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Method for preparing substituted pyrimidines |
| ES2486267T3 (es) * | 2007-08-13 | 2014-08-18 | Dow Agrosciences, Llc | 2-(Fenil 2-fluoro-substituido)-6-amino-5-cloro-4-pirimidinacarboxilatos y su uso como herbicidas |
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Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA207185A (en) | 1921-01-04 | C. Wagner Virgil | Warming plate | |
| JPS60100559A (ja) * | 1983-11-05 | 1985-06-04 | Morishita Seiyaku Kk | ２−アニリノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体，その製法及び該化合物を含有する抗アレルギ−剤 |
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| DE3935277A1 (de) * | 1989-10-24 | 1991-05-02 | Hoechst Ag | Sulfonierte heterocyclische carboxamide, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als herbizide oder wachstumsregulatoren |
| US5637618A (en) * | 1990-06-01 | 1997-06-10 | Bioresearch, Inc. | Specific eatable taste modifiers |
| DE4029654A1 (de) | 1990-09-19 | 1992-04-02 | Hoechst Ag | 2-phenyl-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide |
| DE4131924A1 (de) * | 1991-09-25 | 1993-07-08 | Hoechst Ag | Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
| DE4408404A1 (de) * | 1994-03-12 | 1995-09-14 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur Herstellung von Chlorpyrimidinen |
| NZ506417A (en) * | 1998-02-17 | 2003-05-30 | Tularik Inc | Anti-viral pyrimidine derivatives |
| US6281358B1 (en) | 1999-04-15 | 2001-08-28 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of substituted pyrimidines |
| CA2370285A1 (en) | 1999-04-15 | 2000-10-26 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of substituted pyrimidines |
| US20030130264A1 (en) | 2001-02-16 | 2003-07-10 | Tularik Inc. | Methods of using pyrimidine-based antiviral agents |
| ATE440825T1 (de) | 2003-06-06 | 2009-09-15 | Vertex Pharma | Pyrimidin-derivate zur verwendung als modulatoren von atp-bindende kassette transportern |
| TWI355894B (en) * | 2003-12-19 | 2012-01-11 | Du Pont | Herbicidal pyrimidines |
| EP1849765A4 (en) | 2005-02-02 | 2010-05-05 | Ajinomoto Kk | PROCESS FOR PREPARING A PYRIMIDINE COMPOUND |
| DE102005027150A1 (de) | 2005-03-12 | 2006-09-28 | Bayer Healthcare Ag | Pyrimidincarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung |
| WO2006124657A1 (en) * | 2005-05-16 | 2006-11-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Method for preparing substituted pyrimidines |
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
| CN104628586A (zh) * | 2005-09-29 | 2015-05-20 | 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 | 用于酯化有机酸的方法 |
| CN108689924A (zh) * | 2013-03-15 | 2018-10-23 | 美国陶氏益农公司 | 4-氨基-6-(4-取代的苯基)-吡啶-2-甲酸酯及其作为除草剂的用途 |
| CN108689924B (zh) * | 2013-03-15 | 2022-04-12 | 美国陶氏益农公司 | 4-氨基-6-(4-取代的苯基)-吡啶-2-甲酸酯及其作为除草剂的用途 |
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