CN101156841A - 一种联苯乙酸及其盐的抗肿瘤新用途 - Google Patents

一种联苯乙酸及其盐的抗肿瘤新用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及联苯乙酸及其盐的抗肿瘤活性新用途。体外抑制肿瘤实验显示，联苯乙酸对Hela、A549、HCT15、SK－OV－3和XF498肿瘤细胞有较强的抑制作用，较低浓度相对于阳性药物阿霉素既可以达到较好的效果。有望开发为新型抗肿瘤药物，用于肝癌、食道癌、喉癌等恶性肿瘤的治疗。

Description

一种联苯乙酸及其盐的抗肿瘤新用途
技术领域：
本发明涉及一种联苯乙酸及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
联苯乙酸(Felbinac，4-Biphenylacetic acid)为非甾体抗炎药，是芬布芬的活性代谢物，抑制***素的合成，阻断炎症介质而发挥镇痛消炎作用，强度优于阿司匹林。
联苯乙酸凝胶剂1996年以商品名Traxam gel在英国上市，以OTC药物被列入2000年版英国药典，目前已在菲律宾、法国、德国、韩国、比利时和丹麦等十几个国家上市。AHPZ公司统计，2000年Traxam Gel在英国的总销售额达到399万英磅。2005年日本帝国制药的联苯乙酸巴布剂Seltouch销售额达1.27亿美元，位居该年全球销售500强第344位，骨骼和肌肉用药第7位。
肿瘤是人类目前尚未攻克的疾病之一，也是患病死亡人最多的疾病之一，严重威胁人类的健康，以现有药物为基础开发新型抗肿瘤药物是药学工作者的重要任务。我们通过实验，意外发现联苯乙酸及其盐有很好的抑制肿瘤细胞生长的作用，这也为新型抗肿瘤药物的开发提供了研发思路。。
发明内容：
本发明的目的是提供一种联苯乙酸及其盐的抗肿瘤新用途。所述的联苯乙酸及其盐在体外对肝癌和喉癌细胞系均有诱导凋亡和抑制增殖，以及降低DNA合成作用。有望成为一种新型的抗肿瘤药物。
我们提供了联苯乙酸及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
尤其是用于治疗肝癌药物的制备。
联苯乙酸盐优选联苯乙酸氨丁三醇盐。
通过制药领域常用的手段可以制备成多种剂型，可以是口服剂型和注射剂，包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、分散片、软胶囊、注射液、注射用冻干粉或注射用无菌分装粉。
我们利用其特性将联苯乙酸或盐作为分化诱导剂，发现联苯乙酸及其盐能够显著抑制人肝癌细胞株HepG一2细胞的增殖，并出现剂量依赖性抑制，联苯乙酸及其盐对人喉癌细胞株亦有剂量依赖性抑制倾向，但作用明显弱于肝癌细胞。联苯乙酸及其盐使肿瘤细胞DNA合成障碍，从而抑制人肝癌细胞的生长、代谢、增殖等过程，最终触发凋亡机制，导致细胞凋亡。
下面通过实施例进一步说明本发明，但不得用于解释唯一限定本发明。
具体实施例：
实施例1：联苯乙酸和联苯乙酸氨丁三醇对人肝癌细胞株和人喉癌细胞株的抑制作用
一、原料与试剂
RPMI一1640培养基(美国Sigma公司产品)，小牛血清购自长春生物制品研究所，联苯乙酸为武汉远程医药科技有限公司产品，联苯乙酸氨丁三醇盐为广东中科药物研究有限公司制备；流式细胞仪为美国Packard公司产品；CO。孵箱(日本Sanyo)，人肝癌细胞株(HepG一2)；人喉癌细胞株(Hep一2)由广州医药工业研究所赠送。
二、方法
人肝癌细胞株及喉癌细胞株的培养，将HepG一2细胞和Hep一2细胞分别接种于50ml无菌培养瓶中培养(10小牛血清1640培养液)，置37″C-氧化碳孵箱，待细胞长成单层后用0.125胰蛋白酶消化，制备5×10细胞悬液，接种于24孔塑料培养板中培养，每孔1.0ml，24小时后弃培养液，每孔内分别加入0、1.25、2.5、5.0mMtL的联苯乙酸氨丁三醇完全培养基1.0ml，在37″C，5二氧化碳孵箱培养，不同时间弈培养液，用胰蛋白酶消化，进行台盼蓝染色判断细胞增殖抑制率i另设一组加联苯乙酸培养，于结束前8小时，每孔中加50glH-TdR 1Ci/ml(上海原子能研究所)，用细胞收集器收集细胞，将收集的细胞滤纸片置于闪烁液中，用液体闪烁计数器(美国Packard公司产品)检测CPM值。通过间接免疫荧光法染色，用流式细胞仪分析细胞周期，计算处于细胞周期不同时期的细胞群体比例。
1、联苯乙酸与联苯乙酸氨丁三醇对HepG一2细胞和Hep 2细胞FCM的定量分析联苯乙酸与联苯乙酸氨丁三醇均主要抑制HepG一2细胞增殖的G期，且与浓度相关，联苯乙酸与联苯乙酸氨丁三醇均对Hep 2细胞增殖抑制亦在G期，且与浓度相关，但弱于对HepG 2抑制作用，见表1。
衰1联苯乙酸与联苯乙酸氨丁三醇对HepG一2和Hep一2
细胞FCM的定量分析
Figure S2007100297569D00031
2、联苯乙酸与联苯乙酸氨丁三醇盐对HepG一2肝癌细胞增殖抑制作用
不同剂量的联苯乙酸与联苯乙酸氨丁三醇对HepG一2细胞有增殖抑制作用，随着时间和剂量的递增而凋亡细胞逐渐增多。空白对照与肝癌组间差异显著，(P＜0.01)。喉癌组间有随时间和剂量的增加而逐渐加强的趋势，但无统计学差异(P＞0.05)。联苯乙酸与联苯乙酸氨丁三醇对肝癌的抑制作用明显高于喉癌组。见表2。
表2联苯乙酸与联苯乙酸氨丁三醇对HePG一2和Hep一2细胞
Figure S2007100297569D00041
增殖的抑制作用(％)
3、联苯乙酸与联苯乙酸氨丁三醇对肿瘤细胞DNA合成的影响：
H-TdR掺入法检测不同浓度联苯乙酸与联苯乙酸氨丁三醇对HepG一2肝癌细胞DNA合成的抑制作用，随浓度的增加，差异更为明显，喉癌有一定的抑制作用，但无统计学意义。见表3。
表3联苯乙酸与联苯乙酸氨丁三醇对HepG一2和
Hep一2细胞增殖影响的CPM值见表3。
Figure S2007100297569D00042
实施例2：联苯乙酸及其盐的体外抗肿瘤作用
联苯乙酸溶液的制备方法是取联苯乙酸用1％的氢氧化钠溶液调节pH为8～9的澄清溶液。采用经典的细胞毒活性体外检测法MTT法。肿瘤细胞生长至对数生长期。接种Hela、A549、HCT15、SK-OV-3和XF498细胞于96孔板，6×10-4～1×106个/ml，每孔180μl，培养24小时待细胞状态恢复，待检样品用DMSO溶解(DMSO浓度≤0.1％)，顺次10倍稀释，每孔20μl，共5个浓度，设重复孔。同时设药物对照孔(无细胞)，细胞对照孔(无药物，DMSO浓度0.1％)，本底对照组(无细胞与药物)。培养3天加5mg/ml的MTT每孔50μl，5小时后吸去上清，加DMSO每孔150μl，震荡10分钟，在595nm测OD值。阳性药物为阿霉素，培养液顺次10倍稀释。无关药物为尼尔雌醇，药物最高浓度为10μg/ml，杀伤指数CI＝(1-受试药物OD值/生长对照OD值)×100％再计数半效抑制浓度(IC50)
表4联苯乙酸及其盐的体外抗肿瘤活性
                            IC50(μg/ml)
    Hela     A549     HCT15     SK-OV-3     XF498
   联苯乙酸     0.12±0.01     1.83±0.02     6.16±0.52     1.45±0.12     5.70±1.17
阿霉素     0.42±0.11     1.43±0.43     3.32±1.21     10.01±2.57     6.21±2.14

Claims (4)

1.联苯乙酸及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
2.如权利要求1所述的联苯乙酸及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征是用于肝癌药物的制备。
3.如权利要求1或2所述的联苯乙酸及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征是所述联苯乙酸盐是指联苯乙酸氨丁三醇盐。
4.如权利要求1所述的联苯乙酸及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征是药物剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂、分散片、软胶囊、注射液、注射用冻干粉或注射用无菌分装粉。
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