CN101156834B - 氨来呫诺温度敏感型凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氨来呫诺温度敏感型凝胶及其制备方法。该温度敏感型凝胶，是含有包括5-55g/L的氨来呫诺和50-400g/L的亲水凝胶的溶液。本发明的氨来呫诺温度敏感型凝胶制备简单，可行性好，使用方便，在用药部位滞留时间长，具有良好的缓释性能，具有广阔的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种氨来呫诺温度敏感型凝胶及其制备方法。
背景技术
氨来呫诺(amlexanox)为一种新型消炎、抗过敏药物。1996年Block drug公司开发并经美国FDA批准氨来呫诺糊剂作为口腔溃疡治疗药物在美国上市，用于免疫***正常患者的口腔溃疡治疗，英文商品名为Aphthasol TM；2000年在加拿大上市，商品名为Apthera TM，其后又在欧盟多个国家申请注册上市；同时，阿塞斯制药开发氨来呫诺生物降解聚合物圆片状制剂(商品名为Oradisc TM)和氨来呫诺漱口液，正在美国和欧洲进行III期临床。
Aphthasol TM(氨来呫诺糊剂)是美国FDA批准的唯一用于口腔溃疡治疗的处方药，且经临床验证和应用证明其能够促进口腔溃疡愈合和消除口腔溃疡疼痛的有效药物，其口腔溃疡发病初期即能阻止溃疡发展，不仅有治疗功能且可预防溃疡复发，疗效确切、消炎止痛，促进口腔粘膜溃疡愈合，疗效显著，与临床常用肾上腺皮质激素类和抗生素类治疗药物相比，疗效更好，不良反应少，深受口腔医师与患者的欢迎。
目前，Apthasol TM的用法用量为：在溃疡早期时开始用药，一日四次，最好是在早餐、午餐、晚餐和睡前清洁口腔后搽用，挤出少量氨来呫诺糊剂于指尖，轻压敷到口腔每个溃疡处，持续用药直到溃疡愈合为止。由于糊剂使用不方便，每次挤出少许于指尖轻压敷于每个溃疡处，不仅不能定量，亦不卫生，且需用指尖压敷溃疡面易产生刺激压痛；漱口剂虽使用方便，但药物在粘膜溃疡局部滞留时间短，浓度低影响疗效。
发明内容
本发明的目的是提供一种氨来呫诺温度敏感型凝胶及其制备方法。
本发明所提供的氨来呫诺温度敏感型凝胶，是包括浓度为5-55mg/ml的氨来呫诺和浓度为50-400mg/ml的亲水凝胶的溶液。
所述亲水凝胶为选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物及纤维素衍生物中的一种或一种以上任意组合；所述泊洛沙姆188的浓度为50-350mg/ml，所述泊洛沙姆407的浓度为100-400mg/ml，所述聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物的浓度为100-350mg/ml，所述纤维素衍生物的浓度为1-300mg/ml。
所述的纤维素衍生物选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素中的一种或一种以上任意组合。
所述氨来呫诺温度敏感型凝胶中还包括药学常用的辅料，如增溶剂、矫味剂；
所述氨来呫诺温度敏感型凝胶中包括浓度为30-650mg/ml的增溶剂；所述增溶剂为选自乙醇、丙二醇、聚乙二醇、环糊精类、十二烷基硫酸钠和聚山梨酯类中的一种或一种以上任意组合，其中乙醇的浓度可为50-350mg/ml，丙二醇的浓度可为50-350mg/ml，聚乙二醇的浓度可为100-350mg/ml，环糊精类的浓度可为10-360mg/ml，十二烷基硫酸钠的浓度可为5-50mg/ml，聚山梨酯类的浓度可为5-50mg/ml；
所述聚乙二醇为选自PEG300、PEG400和PEG600中的一种或一种以上任意组合；所述环糊精类为选自α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精中的一种或一种以上任意组合；所述聚山梨酯类为选自吐温-80，吐温-60，吐温-85，吐温-40，吐温-20的一种或一种以上任意组合。
为了改善所述氨来呫诺温度敏感型凝胶的口味，所述氨来呫诺温度敏感型凝胶中包括浓度为0.1-550mg/ml的矫味剂；所述矫味剂为选自蔗糖，山梨醇、甘露醇、木糖醇、丙二醇、甘油、薄荷油、薄荷脑、桔子香精和香蕉香精中一种或一种以上任意组合。
所述氨来呫诺温度敏感型凝胶的pH值为5.0-9.0；pH调节用试剂可为三乙醇胺和/或氢氧化钠和/或氢氧化钾。
所述亲水凝胶优选为泊洛沙姆407、或泊洛沙姆407和羟丙基甲基纤维素、或泊洛沙姆407和泊洛沙姆188；所述亲水凝胶的浓度优选为150-200mg/ml。
所述增溶剂优选为羟丙基-β-环糊精、或羟丙基-β-环糊精和丙二醇、或羟丙基-β-环糊精和十二烷基硫酸钠；所述增溶剂的浓度优选为30-220mg/ml。
所述氨来呫诺温度敏感型凝胶以水为溶剂。
本发明所提供的氨来呫诺温度敏感型凝胶的制备方法，包括下述步骤：
1)称取上述亲水凝胶，加入水中，搅拌30-60min，4℃条件下放置，使其充分溶胀、分散、溶解，得亲水凝胶澄明溶液；
2)称取氨来呫诺、上述增溶剂和上述矫味剂加入步骤1)所述溶液中溶解定容，得到氨来呫诺温度敏感型凝胶；
其中，所述氨来呫诺添加的终浓度为5-55g/L；所述亲水凝胶添加的终浓度为50-400g/L；所述增溶剂添加的终浓度为30-650mg/ml；所述矫味剂添加的终浓度为0.1-550g/L；
所述方法中，所述氨来呫诺先与增溶剂的水溶液混合溶解后，再加入所述亲水凝胶溶液中。
本发明的氨来呫诺温度敏感型控释凝胶剂在室温时为液体状态，应用时施与口腔粘膜溃疡表面(30-40℃时)，立即发生相转变，由液体转化成化学交联的半固体状态水凝胶薄膜，由于水溶性高分子材料制备的温度敏感型凝胶具有高度三维网络结构和良好的组织相容性，生物黏附性及独特的溶液-凝胶相转变特性，在用药部位滞留时间长，具有良好的缓控释效果，具有广阔的临床应用前景。
本发明的氨来呫诺温度敏感型控释凝胶剂，不仅能使局部药物维持一定治疗浓度、滞留时间长，且形成的水凝胶薄膜对口腔粘膜溃疡表面能起到保护作用，并且使用方法简单、临床用药方便。本发明的氨来呫诺温度敏感型控释凝胶剂的制备工艺简便，成本低。
附图说明
图1为氨来呫诺温度敏感型凝胶的累积释放度曲线图
具体实施方式
以下实验例提供本发明的实用效果实验，本发明不受此限制。
实施例1、氨来呫诺温度敏感型凝胶的制备及其效果检测
1、氨来呫诺温度敏感型凝胶的制备
氨来呫诺温度敏感型凝胶的组分及其浓度：
氨来呫诺 5.0g/L
泊洛沙姆407 170.0g/L
HP-β-CD 10.0g/L
HPMC(E-501v) 2.0g/L
木糖醇 50.0g/L
薄荷油 0.45g/L
1，2-丙二醇 207.5g/L
溶剂为蒸馏水
按照上述组分浓度配制氨来呫诺温度敏感型凝胶，具体方法如下所述：
1)称取170.0g泊洛沙姆407与2.0g羟丙基甲基纤维素(HPMC E-501v，上海卡乐康公司，Lot No：TK16012401)，加入蒸馏水500ml(4℃左右)，搅拌5min，置于4℃条件下使其充分溶胀、分散均匀、溶解，得亲水凝胶的澄明溶液。
2)取10.0g HP-β-CD加入200ml蒸馏水溶解，加热至50℃，加入5g氨来呫诺搅拌(100r/min)60min，滴加饱和氢氧化钠溶液使药物溶解，得到氨来呫诺药物溶液。
3)取207.5g 1，2-丙二醇加入步骤1)制得的凝胶溶液中搅拌混合均匀，在搅拌状态下，将步骤2)制得的药物溶液以细流状缓缓加入，搅拌混合均匀，将50g木糖醇与0.450g薄荷油加入溶解，搅拌混合均匀。用蒸馏水定容至1L，搅拌混匀，用氢氧化钠调节pH值至8.70，100℃灭菌30min，冷却至4℃，将其分装于灭菌处理容器中(每瓶5ml)，即得氨来呫诺温度敏感型凝胶。采用HPLC法测定氨来呫诺温度敏感型凝胶中各组分浓度，结果表明各组分浓度为预先设计的上述的组分浓度。
2、氨来呫诺温度敏感型凝胶的效果实验
1)氨来呫诺温度敏感型凝胶的胶凝温度的测定：
量取10份按照步骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶样品5ml，于西林瓶中，将温度计***凝胶溶液中，置水浴中缓缓加温，升温速率约为每1-2min升高1℃。将西林瓶倾斜90度，观察内容物不流动时的温度，即定义为胶凝温度。每个样品平行测定三次，结果取其平均值。测得其平均胶凝温度为34.7±0.2℃。
2)氨来呫诺温度敏感型凝胶的释放度测试：
精密量取按照步骤1制备的氨来呫诺(氨来呫诺，山东科源制药有限公司，产品批号：0603002)温度敏感型凝胶样品2.0ml，置于截留分子量为8000-12000透析袋中，两头扎紧，置于37℃200ml人工唾液(Na2HPO42.38g，KH2PO40.19g，NaCl 0.8g溶于1000ml蒸馏水中配制而成)中，搅拌转速为100r/min，分别于0.25，0.5，1，2，4，6，8，10，12，24，36h取样1.0ml，0.45um微孔滤膜过滤后得续滤液，同时每取一次补充同温等量释放介质，采用HPLC法测定氨来呫诺，计算累积释放度。结果如图1所示，结果表明，步骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶具有良好的缓释性能，24小时累积释药90.56％，36小时累积释药99.97％。
实施例2、氨来呫诺温度敏感型凝胶的制备及其效果检测
1、氨来呫诺温度敏感型凝胶的制备
氨来呫诺温度敏感型凝胶的组分及其浓度：
氨来呫诺 10.0g/L
泊洛沙姆407 170.0g/L
HP-β-CD 20.0g/L
HPMC(E-501v) 1.0g/L
木糖醇 60.0g/L
1，2-丙二醇 207.5g/L
薄荷油 0.45g/L
溶剂为蒸馏水
配制上述组分浓度氨来呫诺温度敏感型凝胶，具体方法如下所述：
1)称取170.0g泊洛沙姆407与1.0g羟丙基甲基纤维素，加入蒸馏水500ml(4℃左右)，搅拌5min，置于4℃条件下使其充分溶胀、分散均匀、溶解，得亲水凝胶的澄明溶液。
2)取20.0g HP-β-CD加入200ml蒸馏水溶解，加热至50℃，加入10g氨来呫诺搅拌(100r/min)60min，滴加饱和氢氧化钠溶液使药物溶解，得到氨来呫诺药物溶液。
3)取207.5g 1，2-丙二醇加入步骤1)制得的凝胶溶液中搅拌混合均匀，在搅拌状态下，将步骤2)制得药物溶液以细流状缓缓加入，搅拌混合均匀，将60g木糖醇与0.45g薄荷油加入溶解，搅拌混合均匀。用蒸馏水定容至1L，搅拌混匀，采用高效液相色谱法测定溶液中药物含量，用氢氧化钠调节pH值至8.60，100℃灭菌30min，冷却至4℃，采用高效液相色谱法测定溶液中药物浓度，结果表明药物浓度为预先设计的上述的组分浓度，测定pH值为8.59，将其分装于灭菌处理容器中(每瓶5ml)，即得氨来呫诺温度敏感型凝胶，采用HPLC法测定氨来呫诺温度敏感型凝胶中各组分浓度，结果表明各组分浓度为预先设计的上述的组分浓度。
2、氨来呫诺温度敏感型凝胶的效果实验
按照实施例1中步骤2的步骤1)的方法测定步骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶的胶凝温度，结果表明骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶的胶凝温度胶凝温度为34±1℃。
按照实施例1中步骤2的步骤2)的方法测定步骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶的释放度。结果表明，相对于氨来呫诺原料药，步骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶具有良好的缓释性能，24小时累积释药89.38％，36小时时累积释药99.42％。
实施例3、氨来呫诺温度敏感型凝胶的制备及其效果检测
1、氨来呫诺温度敏感型凝胶的制备
氨来呫诺温度敏感型凝胶的组分及其浓度：
氨来呫诺 20.0g/L
泊洛沙姆407 170.0g/L
HP-β-CD 25.0g/L
木糖醇 60.0g/L
1，2-丙二醇 155.63g/L
桔子香精 0.5g/L
溶剂为蒸馏水
配制上述组分浓度氨来呫诺温度敏感型凝胶，具体方法如下所述：
1)称取170.0g泊洛沙姆407，加入蒸馏水500ml(4℃左右)，搅拌5min，置于4℃条件下使其充分溶胀、分散均匀、溶解，得亲水凝胶的澄明溶液。
2)取25.0g HP-β-CD加入200ml蒸馏水溶解，加热至50℃，加入20g氨来呫诺搅拌(100r/min)60min，滴加饱和氢氧化钠溶液使药物溶解得到氨来呫诺药物溶液。将其分装于灭菌处理容器中(每瓶5ml)，即得氨来呫诺温度敏感型凝胶。
3)取155.63g 1，2-丙二醇加入步骤1)制得的凝胶溶液中搅拌混合均匀，在搅拌状态下，将步骤2)制得的药物溶液以细流状缓缓加入，搅拌混合均匀，将60g木糖醇与0.500g桔子香精加入溶解，搅拌混合均匀。用蒸馏水定容至1L，搅拌混匀，采用高效液相色谱法测定溶液中各组分含量，用氢氧化钠调节pH值至8.50，100℃灭菌30min，冷却至4℃，将其分装于灭菌处理容器中(每瓶5ml)，即得氨来呫诺温度敏感型凝胶。采用HPLC法测定氨来呫诺温度敏感型凝胶中各组分浓度，结果表明各组分浓度为预先设计的上述的组分浓度。
2、氨来呫诺温度敏感型凝胶的效果实验
按照实施例1中步骤2的步骤1)的方法测定步骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶的胶凝温度，结果表明骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶的胶凝温度胶凝温度为34±1℃。
按照实施例1中步骤2的步骤2)的方法测定步骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶的释放度。结果表明，相对于氨来呫诺原料药，步骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶具有良好的缓释性能，24小时累积释药88.58％，36小时时累积释药99.87％。
实施例4、氨来呫诺温度敏感型凝胶的制备及其效果检测
1、氨来呫诺温度敏感型凝胶的制备
氨来呫诺温度敏感型凝胶的组分及其浓度：
处方组成：
氨来呫诺 25.0g/L
泊洛沙姆407 160.0g/L
HP-β-CD 30.0g/L
木糖醇 60g/L
1，2-丙二醇 103.75g/L
香蕉香精 1.0g/L
溶剂为蒸馏水
配制上述组分浓度氨来呫诺温度敏感型凝胶，具体方法如下所述：
1)称取160.0g泊洛沙姆407，加入蒸馏水500ml(4℃左右)，搅拌5min，置于4℃条件下使其充分溶胀、分散均匀、溶解，得亲水凝胶的澄明溶液。
2)取30.0g HP-β-CD加入200ml蒸馏水溶解，加热至50℃，加入25g氨来呫诺搅拌(100r/min)60min，滴加饱和氢氧化钠溶液使氨来呫诺完全溶解，得到氨来呫诺药物溶液。
3)取103.75g 1，2-丙二醇加入步骤1)制得的凝胶溶液中搅拌混合均匀，在搅拌状态下，将步骤2)制得的药物溶液以细流状缓缓加入，搅拌混合均匀，将60g木糖醇与1.000g香蕉香精加入溶解，搅拌混合均匀。用蒸馏水定容至1L，搅拌混匀，采用高效液相色谱法测定溶液中各组分含量，用氢氧化钠调节pH值至8.00，100℃灭菌30min，冷却至4℃，采用高效液相色谱法测定溶液中各组分浓度，结果表明各组分浓度为预先设计的上述的组分浓度，测定pH值为8.00，将其分装于灭菌处理容器中(每瓶5ml)，即得氨来呫诺温度敏感型凝胶。
2、氨来呫诺温度敏感型凝胶的效果实验
按照实施例1中步骤2的步骤1)的方法测定步骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶的胶凝温度，结果表明骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶的胶凝温度胶凝温度为35±1℃。
按照实施例1中步骤2的步骤2)的方法测定步骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶的释放度。结果表明，相对于氨来呫诺原料药，步骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶具有良好的缓释性能，24小时累积释药91.58％，36小时时累积释药98.57％。
实施例5、氨来呫诺温度敏感型凝胶的制备及其效果检测
1、氨来呫诺温度敏感型凝胶的制备
氨来呫诺温度敏感型凝胶的组分及其浓度：
处方组成：
氨来呫诺 50.0g/L
泊洛沙姆407 160.0g/L
HP-β-CD 50.0g/L
十二烷基硫酸钠 10g/L
木糖醇 80g/L
薄荷油 0.45g/L
溶剂为蒸馏水
配制上述组分浓度氨来呫诺温度敏感型凝胶，具体方法如下所述：
1)称取160.0g泊洛沙姆407，加入蒸馏水500ml(4℃左右)，搅拌5min，置于4℃条件下使其充分溶胀、分散均匀、溶解，得亲水凝胶的澄明溶液。
2)取50.0g HP-β-CD与10g十二烷基硫酸钠加入200ml蒸馏水溶解，加热至50℃，加入50g氨来呫诺搅拌(100r/min)60min，滴加饱和氢氧化钠溶液至氨来呫诺完全溶解，得到氨来呫诺药物溶液。
3)在搅拌状态下，将步骤2)制得的药物溶液以细流状缓缓加入步骤1)制备的凝胶溶液中，搅拌混合均匀，将80g木糖醇与0.45g薄荷油加入溶解，搅拌混合均匀。用蒸馏水定容至1L，搅拌混匀，采用高效液相色谱法测定溶液中各组分含量，用氢氧化钠调节pH值至7.70，100℃灭菌30min，冷却至4℃，采用高效液相色谱法测定溶液中各组分浓度，结果表明各组分浓度为预先设计的上述的组分浓度，测定pH值为7.67，将其分装于灭菌处理容器中(每瓶5ml)，即得氨来呫诺温度敏感型凝胶。
2、氨来呫诺温度敏感型凝胶的效果实验
按照实施例1中步骤2的步骤1)的方法测定步骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶的胶凝温度，结果表明骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶的胶凝温度胶凝温度为34±1℃。
按照实施例1中步骤2的步骤2)的方法测定步骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶的释放度。结果表明，相对于氨来呫诺原料药，步骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶具有良好的缓释性能，24小时累积释药92.39％，36小时时累积释药99.79％。
实施例6、氨来呫诺温度敏感型凝胶的制备及其效果检测
1、氨来呫诺温度敏感型凝胶的制备
氨来呫诺温度敏感型凝胶的组分及其浓度：
氨来呫诺 55.0g/L
HP-β-CD 60.0g/L
泊洛沙姆407 150.0g/L
十二烷基硫酸钠 15g/L
吐温-80 5g/L
山梨醇 80g/L
薄荷油 0.45g/L
溶剂为蒸馏水
配制上述组分浓度氨来呫诺温度敏感型凝胶，具体方法如下所述：
1)称取150.0g泊洛沙姆407，加入蒸馏水500ml(4℃左右)，搅拌5min，置于4℃条件下使其充分溶胀、分散均匀、溶解，得亲水凝胶的澄明溶液。
2)取60.0g HP-β-CD和15g十二烷基硫酸钠加入200ml蒸馏水溶解，加热至50℃，加入55g氨来呫诺搅拌(100r/min)60min，滴加饱和氢氧化钠溶液至氨来呫诺完全溶解，得到氨来呫诺药物溶液。
3)取5g吐温-80加入步骤1)制得的凝胶溶液中搅拌混合均匀，在搅拌状态下，将制得药物溶液以细流状缓缓加入，搅拌混合均匀，将80g山梨醇与0.45g薄荷油加入溶解，搅拌混合均匀。用蒸馏水定容至1L，搅拌混匀，采用高效液相色谱法测定溶液中各组分含量，用氢氧化钠调节pH值至7.30，100℃灭菌30min，冷却至4℃，采用高效液相色谱法测定溶液中各组分浓度，结果表明各组分浓度为预先设计的上述的组分浓度，测定pH值为7.28，将其分装于灭菌处理容器中(每瓶5ml)，即得氨来呫诺温度敏感型凝胶。
2、氨来呫诺温度敏感型凝胶的效果实验
按照实施例1中步骤2的步骤1)的方法测定步骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶的胶凝温度，结果表明骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶的胶凝温度胶凝温度为35±1℃。
按照实施例1中步骤2的步骤2)的方法测定步骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶的释放度。结果表明，相对于氨来呫诺原料药，步骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶具有良好的缓释性能，24小时累积释药92.43％，36小时时累积释药99.59％。
实施例7、氨来呫诺温度敏感型凝胶的制备及其效果检测
1、氨来呫诺温度敏感型凝胶的制备
氨来呫诺温度敏感型凝胶的组分及其浓度：
氨来呫诺 30.0g/L
泊洛沙姆407 150.0g/L
泊洛沙姆188 50.0g/L
HP-β-CD 30.0g/L
木糖醇 80g/L
薄荷油 0.45g/L
溶剂为蒸馏水
配制上述组分浓度氨来呫诺温度敏感型凝胶，具体方法如下所述：
1)称取150.0g泊洛沙姆407与50.0g泊洛沙姆188，加入蒸馏水500ml(4℃左右)，搅拌5min，置于4℃条件下使其充分溶胀、分散均匀、溶解，得亲水凝胶的澄明溶液。
2)取30.0g HP-β-CD加入200ml蒸馏水溶解，加热至50℃，加入30g氨来呫诺搅拌(100r/min)60min，滴加饱和氢氧化钠溶液至氨来呫诺完全溶解，氨来呫诺药物溶液。
3)在搅拌状态下，将步骤2)制得的药物溶液以细流状缓缓加入步骤1)制备的凝胶溶液中，搅拌混合均匀，将80g木糖醇与0.45g薄荷油加入溶解，搅拌混合均匀。用蒸馏水定容至1L，搅拌混匀，采用高效液相色谱法测定溶液中各组分含量，用氢氧化钠调节pH值至7.40，100℃灭菌30min，冷却至4℃，采用高效液相色谱法测定溶液中各组分浓度，结果表明各组分浓度为预先设计的上述的组分浓度，测定pH值为7.38，将其分装于灭菌处理容器中(每瓶5ml)，包装即得氨来呫诺温度敏感型凝胶。
2、氨来呫诺温度敏感型凝胶的效果实验
按照实施例1中步骤2的步骤1)的方法测定步骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶的胶凝温度，结果表明骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶的胶凝温度胶凝温度为35±1℃。
按照实施例1中步骤2的步骤2)的方法测定步骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶的释放度，结果如附图所示，结果表明，相对于氨来呫诺原料药，步骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶具有良好的缓释性能，24小时累积释药93.42％，36小时累积释药99.73％。
实施例8、氨来呫诺温度敏感型凝胶的制备及其效果检测
1、氨来呫诺温度敏感型凝胶的制备
氨来呫诺温度敏感型凝胶的组分及其浓度：
氨来呫诺 25.0g/L
泊洛沙姆407 170.0g/L
HP-β-CD 30.0g/L
木糖醇 100g/L
薄荷油 0.45g/L
溶剂为蒸馏水
配制上述组分浓度氨来呫诺温度敏感型凝胶，具体方法如下所述：
1)称取170.0g泊洛沙姆407，加入蒸馏水500ml(4℃左右)，搅拌5min，置于4℃条件下使其充分溶胀、分散均匀、溶解，得亲水凝胶的澄明溶液。
2)取30.0g HP-β-CD加入200ml蒸馏水溶解，加热至50℃，加入10g氨来呫诺搅拌(100r/min)60min，滴加饱和氢氧化钠溶液至氨来呫诺完全溶解，得到氨来呫诺药物溶液。
3)在搅拌状态下，将步骤2)制得的药物溶液以细流状缓缓加入步骤1)制备的凝胶溶液中，搅拌混合均匀，将100g木糖醇与0.45g薄荷油加入溶解，搅拌混合均匀。用蒸馏水定容至1L，搅拌混匀，采用高效液相色谱法测定溶液中各组分含量，用氢氧化钠调节βH值至8.10，100℃灭菌30min，冷却至4℃，采用高效液相色谱法测定溶液中各组分浓度，结果表明各组分浓度为预先设计的上述的组分浓度，测定pH值为8.09，将其分装于灭菌处理容器中(每瓶5ml)，即得氨来呫诺温度敏感型凝胶。
2、氨来呫诺温度敏感型凝胶的效果实验
按照实施例1中步骤2的步骤1)的方法测定步骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶的胶凝温度，结果表明骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶的胶凝温度胶凝温度为34±1℃。
按照实施例1中步骤2的步骤2)的方法测定步骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶的释放度。结果表明，相对于氨来呫诺原料药，步骤1制备的氨来呫诺温度敏感型凝胶具有良好的缓释性能，24小时累积释药88.68％，36小时时累积释药99.97％。
Claims (7)
1.一种氨来呫诺温度敏感型凝胶，是含有包括5-55mg/mL的氨来呫诺和50-400mg/L的亲水凝胶的溶液；所述亲水凝胶为选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188及纤维素衍生物中的一种或一种以上任意组合；所述泊洛沙姆188的浓度为50-350mg/ml，所述泊洛沙姆407的浓度为100-400mg/ml，所述纤维素衍生物的浓度为1-300mg/ml；所述的纤维素衍生物为羟丙基甲基纤维素；所述氨来呫诺温度敏感型凝胶中还包括浓度为30-650mg/ml的增溶剂；所述增溶剂为选自丙二醇、环糊精类、十二烷基硫酸钠和聚山梨酯类中的一种或一种以上任意组合，其中丙二醇的浓度为50-350mg/ml，环糊精类的浓度为10-360mg/ml，十二烷基硫酸钠的浓度为5-50mg/ml，聚山梨酯类的浓度为5-50mg/ml；所述环糊精类为羟丙基-β-环糊精；所述聚山梨酯类为吐温-80。
2.根据权利要求1所述的温度敏感型凝胶，其特征在于：所述氨来呫诺温度敏感型凝胶中还包括浓度为0.1-550mg/ml的矫味剂；所述矫味剂为选自蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、丙二醇、甘油、薄荷油、薄荷脑、桔子香精和香蕉香精中一种或一种以上任意组合。
3.根据权利要求2所述的温度敏感型凝胶，其特征在于：所述氨来呫诺温度敏感型凝胶的pH值为5.0-9.0；pH调节用试剂为三乙醇胺、氢氧化钠或氢氧化钾。
4.根据权利要求3所述的温度敏感型凝胶，其特征在于：所述亲水凝胶为泊洛沙姆407、或泊洛沙姆407和羟丙基甲基纤维素、或泊洛沙姆407和泊洛沙姆188；所述亲水凝胶的浓度为150-200mg/ml；所述增溶剂为羟丙基-β-环糊精、或羟丙基-β-环糊精和丙二醇、或羟丙基-β-环糊精和十二烷基硫酸钠；所述增溶剂的浓度为30-220mg/ml。
5.根据权利要求4所述的温度敏感型凝胶，其特征在于：所述氨来呫诺温度敏感型凝胶以水为溶剂。
6.一种氨来呫诺温度敏感型凝胶的制备方法，包括下述步骤：
1)称取亲水凝胶，加入水中，搅拌30-60min，4℃条件下放置，使其充分溶胀、分散、溶解，得亲水凝胶澄明溶液；
2)称取氨来呫诺、增溶剂和矫味剂加入步骤1)所述溶液中溶解定溶，得到氨来呫诺温度敏感型凝胶；
其中，所述氨来呫诺添加的终浓度为5-55g/L；所述亲水凝胶添加的终浓度为50-400g/L；所述增溶剂添加的终浓度为30-650mg/ml；所述矫味剂添加的终浓度为0.1-550g/L；
所述亲水凝胶为选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188及纤维素衍生物中的一种或一种以上任意组合；所述的纤维素衍生物为羟丙基甲基纤维素；所述增溶剂为选自丙二醇、环糊精类、十二烷基硫酸钠和聚山梨酯类中的一种或一种以上任意组合，所述环糊精类为羟丙基-β-环糊精；所述聚山梨酯类为吐温-80；
所述矫味剂为选自蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、丙二醇、甘油、薄荷油、薄荷脑、桔子香精和香蕉香精中一种或一种以上任意组合。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述氨来呫诺先与增溶剂的水溶液混合溶解后，再加入所述亲水凝胶溶液中。
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