CN101148443B - 一种治疗或预防口腔疾病的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明披露了一种羟基桑根素(Hydroxy-morusin)化合物，其制备方法，以及其在制备治疗或预防口腔疾病的药物中、和在制备口腔护理用品中的应用。

Description

一种治疗或预防口腔疾病的药物
1.技术领域
本发明属于药物技术领域，涉及一种以化合物羟基桑根素(Hydroxy-morusin)为有效成分制成的治疗或预防口腔疾病的药物或口腔护理用品，其制备方法和其在制备治疗或预防口腔疾病的药物或口腔护理用品中的应用。
2.技术背景
人类常见口腔疾病有龋病和牙周病。龋病是发生在牙齿硬组织的一种慢性细菌性疾病，表现为牙齿硬组织出现色，形，质的变化。牙周病的临床症状是牙龈出血，溢脓，牙齿松动，牙槽骨吸收以及牙周袋形成。龋齿和牙周病是造成成年人失牙的主要原因之一。目前认为，龋病和牙周病的病因都是口腔正常菌群在口腔生态失***况下所致的内源性感染的疾病，即始动因子为菌斑微生物，而且是由特异性病原菌所致。细菌是龋病发生的必要条件，变形链球菌(Streptococcus mutans)、内氏放线菌(Actinomyces naeslundi)、粘放线菌(Actinomyces viscosus)等可使碳水化合物分解产酸，导致牙齿无机质脱矿形成龋洞。变形链球菌和血链球菌(Streptococcus sanguinis)还是牙菌斑形成的先锋菌，同内氏放线菌、粘放线菌、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、伴放线放线杆菌(Actinobacillusactinomycetemcomitans)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)共同形成牙菌斑。牙菌斑内的细菌所产生的毒素及其他有害物质可引起宿主的炎症反应，使血管渗透性增高、炎症扩散，破坏牙龈、牙骨质和牙槽骨，引起牙龈炎和牙周病。
因此抑制口腔致病菌是预防龋齿、牙龈炎和牙周病的重要手段，但目前治疗龋病和牙周病的药物非常有限。一方面，用化学药物消灭或抑制菌斑细菌，但长期使用广谱抑菌药物会产生耐药菌株及其它副作用。比如，近年来国内外使用的化学控菌斑剂洗必泰(Chlorhexidine)，是一种具有明显抑菌作用的二胍己烷(diguanido-hexane)，但长期使用含有0.12-0.20％洗必泰的含漱剂，虽不会形成耐药菌株或对人体造成损害，但它会使牙齿着色，舌背也可能有棕色舌苔。另一方面，利用中医辨证疗法，如含漱金银花等清热解毒中药，也有外敷法，如敷冰硼散，或细辛于患处。这些方法使用起来有很多不方便之处，而且欠缺确凿的证据证明其疗效。然而牙龈炎若不及时治疗或治疗不当，其炎症可能会扩散至根尖周引起尖周组织炎症，进而波及牙槽骨或临近组织。基于以上原因，可以看出，从天然植物里研究开发治疗常见口腔疾病如龋病和牙周病的新药，以及开发能够抑制口腔主要致病菌和牙菌斑，牙龈炎，抑制口臭的口腔药物或口腔护理用品是非常有意义的。
天然植物抑制口腔致病菌的研究具有鲜明的地域特性，根据全球各地不同的地理环境和国情，不同的国家和地区发现了一些具有防龋作用的一些植物，如非洲和中东的榆绿木、斑鸠菊、藤黄；拉美国家的血根草、可可果；东南亚的槟榔；澳洲的桉叶。中国和日本则多集中在中草药的研究。
迄今为止，现有技术中还未有化合物羟基桑根素作为有效成分制成的口腔用药或口腔护理用品的报道。
3.发明内容
本发明的目的在于提供一种以羟基桑根素化合物为有效成分制成的治疗或预防口腔疾病的药物或口腔护理用品，其制备方法和其在制备治疗或预防口腔疾病的药物或口腔护理用品中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
一种口腔用品，含有羟基桑根素化合物及药用辅料或护理辅料。
所述的口腔用品包括但不限于口腔药物、口腔护理用品。
所述的辅料包括但不限于可药物载体和/或赋形剂、口腔护理用品常规辅助剂。
本发明同时提供了一种制备所述口腔用品的方法，即，取桑白皮，用90％乙醇回流提取三次，每次3小时，回收至干，得浸膏，溶解混悬，乙酸乙酯萃取3次，回收至干得乙酸乙酯浸膏，溶解，经硅胶柱层析，用V/V，8：2的石油醚：丙酮洗脱，每50升为一流分，共计得27个流分Fr.1-Fr.27，Fr.5流分经硅胶柱层析，150：1的氯仿：甲醇洗脱得化合物羟基桑根素，然后加入口腔用药常规辅剂或口腔护理用品常规辅剂制成。
本发明的羟基桑根素化合物可用于制备治疗或预防口腔疾病的药物中，也可用于制备口腔护理用品。
本发明首次发现化合物羟基桑根素对口腔致病菌具有一定的抑制作用，可作为有效成分应用在抗龋齿，抑制口臭的口腔药物或口腔护理用品中，也可用于抗牙龈炎、抗牙菌斑、口腔去敏感、抗牙垢、牙齿增白的口腔药物或口腔护理用品中。
以下结合实施例具体说明本发明。
实施例1.羟基桑根素(Hydroxy-morusin)的制备结构确定
桑白皮50kg用90％乙醇500kg回流提取三次，每次3小时，回收至干，得10.5kg浸膏。将该浸膏用8kg热水及90％的乙醇4kg溶解混悬，用50kg乙酸乙酯萃取3次，回收至干得4kg乙酸乙酯浸膏。所得浸膏用丙酮溶解，吸附与6kg硅胶上，室温挥发致干，经硅胶柱层析(30目，30kg)，用石油醚：丙酮(V/V，8：2)洗脱，每50升为一流分，共计得27个流分Fr.1-Fr.27。Fr.5流分经硅胶柱层析，氯仿：甲醇(150：1)洗脱得化合物羟基桑根素(2，78mg)。
经此方法制得的羟基桑根素可以具有很高的浓度。在某些实施例中，经此方法制得的羟基桑根素的浓度高于98％。在某些其它实施例中，经此方法制得的羟基桑根素的浓度为50％-99.9％。在另一些实施例中，经此方法制得的羟基桑根素的浓度为75％-99.9％。
在上述实施例中，使用了桑白皮来提取羟基桑根素化合物。本领域的普通技术人员可以认识到，其他植物也可能是适用的，例如与桑白皮同属或同科的植物。
质谱(MS)用Auto SPEC3000型质谱仪测定。核磁共振谱(1H NMR和13C NMR)用Bruker DRX-500超导核磁共振仪测定，TMS作内标。柱层析材料和薄层层析用硅胶为青岛美高集团有限公司的产品。
羟基桑根素(Hydroxy-morusin)结构式：
Figure S071A6993020070523D000031
性状：淡黄色粉末
分子式：C25H24O7
分子量：436
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：7.65(1H，d，H-6′)，6.77(1H，d，J＝10.0Hz，H-14)，6.56(1H，d，J＝8.5Hz，H-5′)，6.43(1H，s，H-6)，6.26(1H，s，H-3′)，6.24(1H，s，H-9)，5.61(1H，d，J＝10.5Hz，H-10)，5.42(1H，d，J＝9.5Hz，H-15)，1.97(3H，s，H-12)，1.70(3H，s，H-13)，1.48(3H，s，H-17)，1.47(3H，s，H-18)。
13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ：161.4(s，C-2)，108.8(s，C-3)，178.2(s，C-4)，105.1(s，C-4a)，163.0(s，C-5)，99.7(d，C-6)，157.8(s，C-7)，101.0(s，C-8)，150.8(s，C-8a)，69.2(t，C-9)，124.7(d，C-10)，138.4(s，C-11)，25.6(q，C-12)，18.3(q，C-13)，114.5(d，C-14)，127.2(d，C-15)，77.6(s，C-16)，27.8(s，C-17)，27.8(s，C-18)，107.1(s，C-1′)，155.4(s，C-2′)，104.2(d，C-3′)，158.6(s，C-4′)，110.0(d，C-5′)，120.8(s，C-6′)。
根据本发明所披露的化合物结构式，本领域的技术人员可以无须经过创造性劳动即可轻易地通过化学方法合成所述化合物，以替代本发明中所使用的提取物或纯化物。故而，本领域的技术人员应当了解，除了本发明实施例所列出的从桑白皮中进行提取或纯化外，本发明还可以通过化学合成方法来实现。其它对本发明所披露的化合物的显而易见的修改也被包括在本发明的保护范围之内。
实施例2.羟基桑根素(Hydroxy-morusin)对口腔主要致病菌的抑制实验
A.菌种的培养：
表1：相关的口腔致病菌
Figure S071A6993020070523D000041
从日常储存菌种的胰酶解大豆蛋白胨琼脂血平板(简称TSA5B)中挑取单菌落到相应肉汤培养基中，于37.0℃±1.0℃，95％空气，5％CO2微需氧环境中培养(P.g需厌氧培养)，其中S.m培养18-24h，其余两种培养40-48h。然后用相应肉汤培养基调节菌悬液的混浊度到0.5#McFarland standard，相当于1.0X108CFU/mL。
B.实验方法：肉汤稀释法(Broth dilution)
在肉汤中将抗菌药物进行一系列二倍稀释后再定量接种检测菌，37℃孵育18-24h后观察，抑制检测菌肉眼可见生长的最低药物浓度为测定药物对检测菌的最低抑菌浓度(MIC)。操作步骤为：
a.抗菌药物原液的配制：配制1％各种抗菌药物原液，溶剂为100％纯乙醇。原液配制好后过滤除菌，小量分装备用。
b.测定浓度的范围：本实验选择250ppm作为抗菌药物测定浓度的上限。
c.测定方法：微量稀释法。
先于96孔板上的每个孔加100μl肉汤培养基，再在第一列的每个孔加100μl经10倍稀释过的无菌抗菌药液(1000mg/l)，然后用多道微量移液器在第一列的每个孔上反复吹打7-8次，使药品与TSB充分混合后移取100μl样品到第二列，同样反复吹打7-8次后再移取100μl样品到第三列，以此类推到最后一列，这样药品的浓度就被二倍梯度稀释了，从第一列的500mg/l到最后一列(第12列)的0.24mg/l。
待测菌和标准菌准备如上。用肉汤培养基将菌液稀释，达到含菌量约106CFU/ml。然后每孔接种100μl。这样每排抗菌药物的最终稀释浓度为250，125，62.5...0.12mg/L，最终接种菌量约5x107CFU/ml或每孔5x106个菌；将96孔板置微型振荡器上振荡1min，使各孔内溶液混匀，微孔板加盖并用胶纸密封以减少孵育过程中的蒸发并置湿盒内，于37.0℃±1.0℃，95％空气，5％CO2微需氧(或90％N2，5％H2，5％CO2厌氧)环境中培养18-24小时。将96孔板置于酶标仪下，对照检测菌和标准菌的生长特性，以无菌生长孔所含最低抗菌药物浓度即为MIC。
C.实验结果(见表2)
表2 化合物羟基桑根素对口腔致病菌的作用
 
A.vATCC27044 S.mATCC25175 P.gATCC33277
阴性对照(DMSO) - - -
阳性对照(Triclosan) 3.9 3.9 7.8
羟基桑根素 7.8 31.25 62.5
实施例3.羟基桑根素(Hydroxy-morusin)的抗炎试验
A.实验采用KB细胞(人口腔上皮癌细胞)：
实验时对接种于培养板中的KB细胞予以化合物羟基桑根素(Hydroxy-morusin)处理或不予化合物羟基桑根素处理(对照)，处理结束后，收集培养液上清并保存于-80℃冰箱。上清中的PGE2用酶联免疫吸附法检测，上清中的GM-CSF、TNF-α、IL-1β和IL-6的检测则使用Luminex多功能液相芯片分析***[结果见表3]。
B.PGE2的酶联免疫吸附法检测：
按照标准的酶联免疫吸附法进行。
结果(数值越小抗炎活性越好)：化合物羟基桑根素(对口腔KB细胞生长的半数抑制浓度为0.02ppm，和阳性对照品玉洁纯相当。结果表明化合物羟基桑根素具有显著的抗炎活性。
C.GM-CSF、TNF-α、IL-1和IL-6的Luminex多功能液相芯片分析：
封闭液封闭96孔板30min。荧光微球稀释后加入96孔板。加入标准品和待测样品，4℃过夜。第二天，弃去上清，每孔加入50μl GM-CSF、TNF-α、IL-1β和IL-6抗体。清洗4次后，96孔板放入摇床室温避光1小时，清洗4次，加入链亲和素标记的PE室温避光15分钟。清洗4次，微球悬于清洗缓冲液中，96孔板立刻置于Luminex(Luminex Corporation，Austin，Tx.)上分析。
D.结果：化合物羟基桑根素具有很强的抗炎能力。具体结果见表3。
表3：化合物羟基桑根素的抗炎作用(此数值越大表明抗炎能力越强)
 
提取物/化合物 GM-CSF IL-1β(白介素) IL-6(白介素) TNF-α(肿瘤坏死因子)
化合物羟基桑根素 11％ 21％ 52％ 89％
玉洁纯(阳性对照) 5％ 7％ 31％ 81％
从上述实验结果可以证实：本发明的化合物羟基桑根素对口腔致病菌(粘性放线菌，伴生放线线杆菌，变链球菌，牙龈卟啉单胞菌)具有很好的抑制作用，对口腔KB细胞具有显著的抗炎活性，以及对炎症因子也有明显的抑制作用。
实施例4.羟基桑根素(Hydroxy-morusin)的应用
本发明化合物羟基桑根素用作药物时，可以直接使用，也可以作为有效成分应用于口腔药物或口腔护理产品中，如牙膏、漱口水，糊剂，速溶片或薄膜，香口胶等。可以以有效量与其它成分如保湿剂，摩擦剂，表面活性剂，药学上可接受的载体和/或添加剂等混合制得口腔药物或口腔卫生产品，所制得的口腔药物或口腔卫生产品包括但不限于牙膏，漱口水，口香糖，口腔糊剂等。
本发明所指的有效量是指足以产生一正面效果的剂量。该有效量可因具体应用方式的改变而改变。并且，对于某一具体应用方式，可以有多个有效剂量或者有效剂量范围。在某些实施例中，羟基桑根素可以以0.0005-20％(质量百分比)的添加量与其它成分相混合。在某些其它实施例中，羟基桑根素的含量为0.001-10％(质量百分比)。在某些优选实施例中，羟基桑根素的含量为0.025-5％(质量百分比)。在另一些实施例中，羟基桑根素的含量为0.05-0.5％(质量百分比)。
优选地，在片剂中，羟基桑根素的含量为4％(质量百分比)；在鼻喷雾剂中，羟基桑根素的含量为4％(质量百分比)；在滴丸中，羟基桑根素的含量为10％(质量百分比)；在牙膏中，羟基桑根素的含量为0.5％(质量百分比)；在漱口水中，羟基桑根素的含量为0.5％(质量百分比)；在口腔糊剂中，羟基桑根素的含量为0.01％(质量百分比)。
其它有效剂量也可应用于本发明中。
本发明所涉及的配方组成成分也可能含有阳离子表面活性剂和/或非离子表面活性剂。阳离子表面活性剂包括，但不限于此，鲸蜡基三甲基氯化铵，二异丁苯氧乙氧乙基二甲苯苄基溴化铵。非离子表面活性剂包括泊洛沙姆，多乙氧基醚，和乙氧基脂肪酸等，泊洛沙姆是聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物，具有工业效用。如BASF生产的商品名为Pluronic，多乙氧基醚包括聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(典型的聚多乙氧基醇单酯)，是由ICL公司生产的商品名是Tween，其他的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯烷基酚，聚氧乙烯醇类，脂肪酸，聚氧乙烯酯类，聚氧乙烯烷基胺甘油酯，聚甘油酯，丁糖醇脂，戊糖醇酯，己糖醇酯，无水三糖醇酯和聚氧烷基胺多烃酯。一般表面活性剂在配方中的质量含量为0.001％到3.0％。配方中可能含有二价金属离子，如锌，铜，硒，钙或镁。它们会以可溶性无机盐的形式如氯化锌或有机/无机化合物的形式。二价金属离子在混合物中的加入量将是0.001％到3.0％。配方中可能含有低聚糖，低聚糖将会以水溶的状态，有可能转化成可溶性盐，如果加入的话最少加入0.01％。
本发明产品可包含各种常用的口腔药物或口腔卫生产品，如：漱口水，口腔喷雾，牙膏，禇哩，口腔粘膜贴片，口腔膜剂，速溶片和膜，香口胶，等用于哺乳类尤其人和动物的抑制菌斑，预防龋齿，牙周病的产品。
由于方法不同可能使用其他添加物：漱口水可能含有酸性物质，漱口水还可能含有脱敏物质如硝酸钾，牙膏可能含有磨擦剂如碳酸钠，磷酸钙，氧化铝，二氧化硅；增溶剂如PEG，甘油，乙醇；其他矫味剂如木糖醇，增稠剂如卡拉胶，表面活性剂如SLS等都可能使用。
在牙膏或口腔粘膜贴片中都可能用到蜡，如蜂蜡；增稠剂，成膜剂也可能加入如卡拉胶，CMC，HPMC，黄原胶等。
香精可能会使用如薄荷，留兰香，桉叶油，薄荷脑，香芹酮，冬青，丁香，肉桂，柠檬，西柚，橙子及一些由酵母和蛋白分解消化出的香精。
在片剂和膜剂中，惰性赋形剂可能用于产品的成形。主要包括一些着色剂，矫味剂等辅料以改善口味和外观。
本发明用于片剂所涉及的配方组成成分可能包含填充剂，粘合剂，润滑剂，崩解剂。填充剂包括，但不限于此，淀粉，乳糖，微晶纤维素等。粘合剂包括，但不限于此，淀粉浆，纤维素衍生物，聚维酮，明胶等。润滑剂包括，但不限于此，硬脂酸镁，微粉硅胶，滑石粉，聚乙二醇类等。崩解剂包括，但不限于此，羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠等。这些成分都是中国药典及英、美等许多国家药典收载的药用辅料。
其它有效剂量也可应用于本发明中。
本发明所涉及的配方组成成分也可能含有阳离子表面活性剂和/或非离子表面活性剂。阳离子表面活性剂包括，但不限于此，鲸蜡基三甲基氯化铵，二异丁苯氧乙氧乙基二甲苯苄基溴化铵。非离子表面活性剂包括泊洛沙姆，多乙氧基醚，和乙氧基脂肪酸等，泊洛沙姆是聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物，具有工业效用。如BASF生产的商品名为Pluronic，多乙氧基醚包括聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(典型的聚多乙氧基醇单酯)，是由ICL公司生产的商品名是Tween，其他的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯烷基酚，聚氧乙烯醇类，脂肪酸，聚氧乙烯酯类，聚氧乙烯烷基胺甘油酯，聚甘油酯，丁糖醇脂，戊糖醇酯，己糖醇酯，无水三糖醇酯和聚氧烷基胺多烃酯。一般表面活性剂在配方中的质量含量为0.001％到3.0％。配方中可能含有二价金属离子，如锌，铜，硒，钙或镁。它们会以可溶性无机盐的形式如氯化锌或有机/无机化合物的形式。二价金属离子在混合物中的加入量将是0.001％到3.0％。配方中可能含有低聚糖，低聚糖将会以水溶的状态，有可能转化成可溶性盐，如果加入的话最少加入0.01％。
本发明产品可包含各种常用的口腔药物或口腔卫生产品，如：漱口水，口腔喷雾，牙膏，禇哩，口腔粘膜贴片，口腔膜剂，速溶片和膜，香口胶，等用于哺乳类尤其人和动物的抑制菌斑，预防龋齿，牙周病的产品。
由于方法不同可能使用其他添加物：漱口水可能含有酸性物质，漱口水还可能含有脱敏物质如硝酸钾，牙膏可能含有磨擦剂如碳酸钠，磷酸钙，氧化铝，二氧化硅；增溶剂如PEG，甘油，乙醇；其他矫味剂如木糖醇，增稠剂如卡拉胶，表面活性剂如SLS等都可能使用。
在牙膏或口腔粘膜贴片中都可能用到蜡，如蜂蜡；增稠剂，成膜剂也可能加入如卡拉胶，CMC，HPMC，黄原胶等。
香精可能会使用如薄荷，留兰香，桉叶油，薄荷脑，香芹酮，冬青，丁香，肉桂，柠檬，西柚，橙子及一些由酵母和蛋白分解消化出的香精。
在片剂和膜剂中，惰性赋形剂可能用于产品的成形。主要包括一些着色剂，矫味剂等辅料以改善口味和外观。
本发明用于片剂所涉及的配方组成成分可能包含填充剂，粘合剂，润滑剂，崩解剂。填充剂包括，但不限于此，淀粉，乳糖，微晶纤维素等。粘合剂包括，但不限于此，淀粉浆，纤维素衍生物，聚维酮，明胶等。润滑剂包括，但不限于此，硬脂酸镁，微粉硅胶，滑石粉，聚乙二醇类等。崩解剂包括，但不限于此，羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠等。这些成分都是中国药典及英、美等许多国家药典收载的药用辅料。
 
羟基桑根素 0.0005
二氧化硅 10
 
羟基桑根素 0.0005
山梨醇 70
水，香料，调味料 适量
羟基桑根素牙膏配方6：
 
配料 含量(质量百分比，％)
羟基桑根素 20
摩擦剂 25
保湿剂 55
羟基桑根素牙膏配方7：
 
配料 含量(质量百分比，％)
羟基桑根素 0.025
二氧化硅 20
甘油 5
山梨醇 60
氟化钠 0.221
糖精钠 0.3
水 7.954
聚乙二醇 3
十二烷基硫酸钠 2
香精 1.5
羟基桑根素牙膏配方8：
 
配料 含量(质量百分比，％)
羟基桑根素 0.3
二氧化硅 20
甘油 5
山梨醇 60
氟化钠 0.221
糖精钠 0.3
水 7.679
聚乙二醇 3
十二烷基硫酸钠 2
香精 1.5
羟基桑根素牙膏配方9：
 
配料 含量(质量百分比，％)
羟基桑根素 0.5
二氧化硅 20
甘油 5
山梨醇 60
氟化钠 0.221
糖精钠 0.3
水 7.479
聚乙二醇 3
十二烷基硫酸钠 2
香精 1.5
羟基桑根素漱口水配方1
 
配料 含量(质量百分比，％)
羟基桑根素 0.0005-20
水 70-94
其它添加剂 适量
羟基桑根素漱口水配方2
 
配料 含量(质量百分比，％)
羟基桑根素 5
水 80
普流尼克 3.00
其它添加剂 适量
羟基桑根素漱口水配方3
 
配料 含量(质量百分比，％)
羟基桑根素 0.001
水 94
酒精 5.00
其它添加剂 适量
羟基桑根素漱口水配方4
 
配料 含量(质量百分比，％)
羟基桑根素 0.5
水 90
普流尼克 3.00
酒精 3.00
[0093] 
其它添加剂 适量
羟基桑根素漱口水配方5
 
配料 含量(质量百分比，％)
羟基桑根素 0.025
水 85
普流尼克 5.00
酒精 3.00
其它添加剂 适量
羟基桑根素漱口水配方6
 
配料 含量(质量百分比，％)
羟基桑根素 0.05
水 91.7
普流尼克 3.00
酒精 5.00
香精 0.25
羟基桑根素漱口水配方7
 
配料 含量(质量百分比，％)
羟基桑根素 0.0005
水 94
酒精 5.00
其它添加剂 适量
羟基桑根素漱口水配方8
 
配料 含量(质量百分比，％)
羟基桑根素 20
水 70
普流尼克 3.00
酒精 3.00
其它添加剂 适量
羟基桑根素糊剂配方1
 
配料 含量(质量百分比，％)
羟基桑根素 10
聚乙二醇 90
[0104]羟基桑根素糊剂配方2
 
配料 含量(质量百分比，％)
羟基桑根素 0.001
聚乙二醇 80
其它添加剂 适量
羟基桑根素糊剂配方3
 
配料 含量(质量百分比，％)
羟基桑根素 0.01
聚乙二醇 90
其它添加剂 适量
羟基桑根素糊剂配方4
 
配料 含量(质量百分比，％)
羟基桑根素 5
聚乙二醇 95
羟基桑根素糊剂配方5
 
配料 含量(质量百分比，％)
羟基桑根素 0.025
聚乙二醇 99.975
羟基桑根素糊剂配方6
 
配料 含量(质量百分比，％)
羟基桑根素 20
聚乙二醇 80
羟基桑根素糊剂配方7
 
配料 含量(质量百分比，％)
羟基桑根素 0.0005
聚乙二醇 99
其它添加剂 适量
羟基桑根素片剂：
片剂：活性成分羟基桑根素10mg、乳糖180mg、淀粉55mg、硬脂酸镁5mg。
制备方法：将活性成分、乳糖和淀粉混合，用水均匀湿润，把湿润后的混合物过筛并干燥，再过筛，加入硬脂酸镁，然后将混合物压片，每片重250mg，活性成分含量为10mg。
羟基桑根素鼻喷雾剂：
羟基桑根素                 80mg
氯化钠                     8mg
EDTA                       1mg
磷酸钠缓冲液(pH6.5)        10mg
多乙氧基醚                 10mg
重蒸馏水                   至2ml
制备方法：搅拌下于适当体积的重蒸馏水中每次加入一种成分，直至完全深解，然后再加入另一种成分。加水至2ml后，将该溶液在无菌过滤器上过滤，装入瓶中并按照适当的剂量分隔。
羟基桑根素滴丸：
羟基桑根素                  1g
聚乙二醇6000                9g
制法：羟基桑根素与聚乙二醇6000熔融液的制备：按上述处方量称取羟基桑根素加入适量无水乙醇，微热溶解后，加入处方量的聚乙二醇熔融液中(60℃水浴保温)，搅拌混合均匀，直至乙醇挥尽为止，静置于60℃水浴中保温30分钟，待气泡除尽，然后将除尽气泡的上述混匀熔融液转入贮液筒内，在保温80-85℃的条件下，控制滴速，一滴滴地滴入冷凝液中，等冷凝完全，倾去冷凝液，收集滴丸，沥净和用滤纸除去丸上的冷凝液，放置硅胶干燥器中或自然干燥即可。
以上对本发明的详细描述中阐述了大量具体的细节，其目的是为了对本发明作出清楚完整的解释，以便公众阅读理解。但是，本领域的技术人员将清楚的是，在某些情况下，没有这些具体的细节，或对这些具体的细节进行非本质的变更或替换，也可以实现本发明。这些变体方案都应被认为落入本发明的精神和范围内。本发明的范围应由所附权利要求书的平实语言来决定，而不应限于说明书中所提供的具体实施例。

Claims (13)

1.一种制备如下结构式的羟基桑根素化合物的方法，
其特征在于，取桑白皮，用90％乙醇回流提取三次，每次3小时，回收至干，得浸膏，溶解混悬，乙酸乙酯萃取3次，回收至干得乙酸乙酯浸膏，溶解，经硅胶柱层析，用V/V，8∶2的石油醚∶丙酮洗脱，每50升为一流份，共计得27个流份Fr.1-Fr.27，Fr.5流份经硅胶柱层析，150∶1的氯仿∶甲醇洗脱，即得所述羟基桑根素化合物。
2.一种用于治疗或预防口腔疾病的药物组合物，其中含有治疗或预防有效量的如下结构式的羟基桑根素化合物
和药学上可接受的载体。
3.如权利要求2所述的用于治疗或预防口腔疾病的药物组合物，其中所述羟基桑根素化合物的含量为0.0005-20％(质量百分比)。
4.如权利要求3所述的用于治疗或预防口腔疾病的药物组合物，其中所述羟基桑根素化合物的含量为0.001-10％(质量百分比)。
5.如权利要求3所述的用于治疗或预防口腔疾病的药物组合物，其中所述羟基桑根素化合物的含量为0.025-5％(质量百分比)。
6.如权利要求5所述的用于治疗或预防口腔疾病的药物组合物，其中所述羟基桑根素化合物的含量为0.05-0.5％(质量百分比)。
7.一种口腔护理的用品，其中含有口腔护理有效量的如下结构式的羟基桑根素化合物
Figure FSB00000113433200021
和口腔护理可接受的辅剂。
8.如权利要求7所述的口腔护理的用品，其中所述羟基桑根素化合物的含量为0.0005-20％(质量百分比)。
9.如权利要求8所述的口腔护理的用品，其中所述羟基桑根素化合物的含量为0.001-10％(质量百分比)。
10.如权利要求8所述的口腔护理的用品，其中所述羟基桑根素化合物的含量为0.025-5％(质量百分比)。
11.如权利要求10所述的口腔护理的用品，其中所述羟基桑根素化合物的含量为0.05-0.5％(质量百分比)。
12.如下结构式的羟基桑根素化合物
在制备治疗或预防口腔疾病的药物中的应用。
13.如下结构式的羟基桑根素化合物
Figure FSB00000113433200023
在制备口腔护理用品中的应用。
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