CN101134785B - 结肠菌群降解材料及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种结肠菌群降解材料及其制备方法和用途。该材料为由纤维素硫酸钠(NaCS)和壳聚糖构成的聚电解质复合物，其制备方法如下：将NaCS配制成一定浓度的水溶液，与一定浓度的壳聚糖醋酸溶液，混合于反应器中，在高速搅拌下反应形成白色均匀乳状液体，该液体经进一步加工后可制备成多种用途的固体包覆材料。这种材料为NaCS与壳聚糖形成的聚电解质复合物，它不溶于pH＝1～14的酸性、中性及碱性溶液中，但可以被结肠内菌群所分泌的酶所降解，因此可望作为菌群触发型结肠靶向给药***的新载体材料。本发明制备的材料具有原料廉价易得、生物相容性好、安全无毒、制备工艺简单、条件温和等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种结肠菌群降解材料及其制备方法和用途。
背景技术
结肠靶向给药***需要选择适宜的载体材料或相关技术，将药物成分运送到人体回盲部位进行崩解或释放，从而使药物在结肠局部发挥疗效或经结肠吸收发挥全身治疗作用，而目前能够满足这一需要的材料还不多。
开展结肠靶向给药***研究具有重要实际应用价值。首先，对于治疗炎性肠道疾病(IBD)，如结肠炎、溃疡性结肠炎和Crohn症等肠病来说，一般口服给药不仅无法使药物以高浓度分散于作用部位，而且还有较大的副作用。如果采用结肠靶向给药技术将激素、抗感染药或其它类型药物运送到人体回盲部，使其在大肠释放并发挥药效，可提高药物的局部浓度从而改善治疗效果。其次，基因工程药物大多属蛋白质及多肽类药物，与合成的和天然的小分子药物比较，它们在体内过程及药效研究中都有其特殊性，在整个消化道***中，结肠部位的蛋白分解酶浓度远小于消化道其它区段，而且药物在该部位停留时间较长(可达48小时以上)，同时结肠壁对大分子穿透的阻力也比小肠小，有利于此类药物的充分吸收。因此结肠靶向给药无疑为蛋白多肽类药物口服给药提供了一个理想的吸收场所。再者，在治疗夜间发作的哮喘、心绞痛及关节炎等疾病中，药物在结肠缓慢释放，将发挥长效作用。另外，治疗直肠癌的药物采用结肠靶向给药技术，可以减少口服时化疗药对胃肠道的刺激，提高局部药物浓度从而改善疗效，还可以减少由于化疗药胃肠道吸收引起的全身毒性反应。对于一些杀肠虫药和结肠诊断试剂来说，结肠靶向给药也可以减少剂量和副作用。
在口服结肠靶向给药***中，载体材料起着关键的作用，它在活性功能成分的释放、导向等方面具有决定性作用。理想的结肠靶向载体必须具备的条件是：(1)保护活性成分在经过胃和小肠时不被破坏或很少破坏；(2)药物成分可以在结肠释放，具有良好的靶向性；(3)整体材料的生物相容性好；(4)可生物降解，且降解产物也必须是生物相容的，无毒，易清除；(5)不与药物成分发生反应而改变其性质。
载体材料可根据作用方式主要有三种，pH依赖型、时间依赖型和菌群触发型，其中又以菌群触发型靶向性能最好，是目前研究的热点。被关注的菌群触发型结肠靶向载体材料主要分为两种，一种是偶氮化合物，一种是多糖类化合物。1986年，Saffran等采用了苯乙烯(ST)、HEMA、交联剂4，4′-二乙烯偶氮苯或N，N′-二(β-苯乙烯磺酰基)-4，4′-二氨基偶氮苯合成了共聚物，将其用于包衣制成胰岛素和加压素的胶囊及小丸。经动物实验表明，上述制剂均在结肠部位被菌群降解而释出药物。但是偶氮类小分子化合物是一种强致癌物质，对人体的毒副作用比较大。
多糖类化合物为一类新开发的结肠靶向载体材料，目前关注较多。此类聚合物有多种衍生物，分子量范围宽，化学组成各异，多数具有毒性较低、生物降解性较好以及稳定性较高的优点。但这类化合物多为水溶性大分子，因此需要对其结构进行改造，在不削弱其靶向作用的前提下，提高其疏水性，以更有效地发挥作用。目前使用的主要方法是对载体材料进行包衣，但这种方法工艺复杂、在结肠内药物释放缓慢或在胃肠内有药物释放等缺点。而包衣材料本身也存在降解产物的生物相容性，对活性功能成分释放速度慢，无法避免上消化道出现药物成分泄露或在结肠内药物成分释放不完全等不足之处。
壳聚糖是氨基多糖，是一种带有正电荷的聚阳离子电解质，为甲壳质脱乙酰化的产物，近年来常被作为一种缓/控释材料。壳聚糖具有很好的物相容性，其分子中的糖苷键可被结肠酶降解，但是，壳聚糖易溶于酸，它无法正常通过人体胃部，不能作为结肠溶解的单一材料，因此，必须将壳聚糖进行修饰或其它处理。
NaCS(纤维素硫酸钠)是一种水溶性的纤维素衍生物，为带有负电荷的聚阴离子聚电解质。它是以纤维素为原料，硫酸和正丙醇的混合溶液为磺化剂，非均相法制备得到水溶性高取代度的纤维素硫酸钠。具体步骤如下：1)一定量浓硫酸中加入适量正丙醇，保持低温和搅拌，混合均匀，形成磺化剂。2)按一定比例把纤维素加入到磺化剂中，低温下反应，保持搅拌。3)反应结束后，固液分离，异丙醇洗涤，得到纤维素硫酸酯固体。4)在纤维素硫酸酯固体中加入氢氧化钠溶液，边溶解边中和，调节pH到9，固液分离，去除固体，得到纤维素硫酸钠溶液。5)加入适量乙醇，沉淀出纤维素硫酸钠，经离心或过滤分离出纤维素硫酸钠沉淀。6)真空干燥，得到纤维素硫酸钠固体。
它具有无毒、无害、成膜性好等优点。近年来作为微胶囊材料应用较多。它可以与壳聚糖形成不溶于水及酸、碱性溶液的聚电解质聚合物，这种聚电解质复合物又能被结肠菌群所分泌的酶所降解，从而可以作为结肠靶向给药***载体材料。
发明内容
本发明的目的是提供一种结肠菌群降解材料及其制备方法和用途。该结肠菌群降解材料其分子结构式为：
此种材料是纤维素硫酸钠和由壳聚糖形成的聚电解质材料，它具有较好的成膜特性，制成膜后具有较好的力学性能，拉伸强度约为7.03～14.73MPa，断裂伸长率约为29.98～41.62％。它干燥成膜后，不溶于pH＝1.0～14.0的水溶液，但是可以被结肠菌群所分泌的β-糖苷酶所降解，利用这种特性，将其用于结肠靶向给药***的载体材料。
结肠菌群降解材料的制备方法包括如下步骤：
1)将粘度为30～800cp，脱乙酰度≥85％的壳聚糖溶解于质量体积比浓度为0.5～3％醋酸溶液中，配制成质量体积比浓度为0.3～2％的壳聚糖醋酸溶液，备用；
2)将分子量为100～1000kD，硫酸取代度为0.2～1.0的纤维素硫酸钠配制成的质量体积比浓度为1～5％的纤维素硫酸钠水溶液，备用；
3)将上述壳聚糖醋酸溶液和纤维素硫酸钠溶液以1:3～3:1的体积比混合，搅拌，进行聚电解质聚合反应形成白色均匀乳状液体，搅拌速度为400～2000r/min，反应时间为1～40min。
所述的纤维素硫酸钠由脱脂棉、棉短绒、微晶纤维素等富含纤维素的原料经非均相法制备而成，硫酸取代度为0.2～1.0，分子量为100～1000kD。纤维素硫酸钠的水溶液质量体积比浓度优选为2～4％。壳聚糖粘度优选为50～600cp，脱乙酰度≥85％。壳聚糖质量体积比浓度优选为0.5～1.5％，醋酸溶液质量体积比浓度优选为0.5～2％。两种溶液混合比例优选纤维素硫酸钠水溶液：壳聚糖醋酸溶液为1:2～2:1。搅拌速度优选为800～1800r/min。反应时间优选为为1～30min。
本发明与现在技术相比，具有以下有益效果：
(1)本发明将聚合物阴离子纤维素硫酸钠与聚合物阳离子壳聚糖反应形成的聚电解质复合物，是一种结肠菌群降解的新材料，可用于结肠靶向给药***的载体候选材料，这种材料生物相容性好，无毒无副作用，价廉易得，制备工艺简单、条件温和。
(2)本发明制备得到的结肠菌群降解的新材料，具有更优良的结肠靶向性能和释放性能。以此为基质制备得到的胶囊在胃和小肠内的泄露量小于5％，而在结肠内3h释药量即可达到90％以上。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的描述：
实施例1
将粘度为50cp，脱乙酰度90％的壳聚糖溶解于质量体积比浓度为0.5％醋酸溶液中，配制成质量体积比浓度为0.5％的溶液，然后以2:1(壳聚糖醋酸溶液：纤维素硫酸钠水溶液)的体积比与分子量为100kD，硫酸取代度为1.0的纤维素硫酸钠配制成的质量体积比浓度为4％的水溶液混合于反应器中，搅拌速度为600r/min，反应时间为30min。至反应形成白色均匀乳状液体，然后于45℃下真空干燥成膜。用人工结肠液进行体外降解实验，得到该材料在结肠中的降解率(降解率定义为：在人工结肠液中降解的质量/降解前原质量*100％)为17.8％。
实施例2
将粘度为600cp，脱乙酰度85％的壳聚糖溶解于质量体积比浓度为2％醋酸溶液中，配制成质量体积比浓度为1.5％的溶液，然后以1:2(壳聚糖醋酸溶液：纤维素硫酸钠水溶液)的体积比与分子量为1000kD，硫酸取代度为0.2的纤维素硫酸钠配制成的质量体积比浓度为2％的水溶液混合于反应器中，搅拌速度为1800r/min，反应时间为1min。至反应形成白色均匀乳状液体，然后于45℃下真空干燥成膜。用人工结肠液进行体外降解实验，得到该材料在结肠中的降解率为22.5％。
实施例3
将粘度为800cp，脱乙酰度85％的壳聚糖溶解于质量体积比浓度为0.3％醋酸溶液中，配制成质量体积比浓度为0.3％的溶液，然后以3:1(壳聚糖醋酸溶液：纤维素硫酸钠水溶液)的体积比与分子量为1000kD，硫酸取代度为0.2的纤维素硫酸钠配制成的质量体积比浓度为1％的水溶液混合于反应器中，搅拌速度为2000r/min，反应时间为40min。至反应形成白色均匀乳状液体，然后于45℃下真空干燥成膜。用人工结肠液进行体外降解实验，得到该材料在结肠中的降解率为7.4％。
实施例4
将粘度为30cp，脱乙酰度99％的壳聚糖溶解于质量体积比浓度为0.5％醋酸溶液中，配制成质量体积比浓度为2％的溶液，然后以1:3(壳聚糖醋酸溶液：纤维素硫酸钠水溶液)的体积比与分子量为100kD，硫酸取代度为1.0的纤维素硫酸钠配制成的质量体积比浓度为5％的水溶液混合于反应器中，搅拌速度为400r/min，反应时间为40min。至反应形成白色均匀乳状液体，然后于45℃下真空干燥成膜。用人工结肠液进行体外降解实验，得到该材料在结肠中的降解率为11.6％。
实施例5
将粘度为300cp，脱乙酰度85％的壳聚糖溶解于质量体积比浓度为1％醋酸溶液中，配制成质量体积比浓度为1％的溶液，然后以1:1(壳聚糖醋酸溶液：纤维素硫酸钠水溶液)的体积比与分子量为900kD，硫酸取代度为0.28的纤维素硫酸钠配制成的质量体积比浓度为4％的水溶液混合于反应器中，搅拌速度为800r/min，反应时间为15min。至反应形成白色均匀乳状液体，然后于45℃下真空干燥成膜。用人工结肠液进行体外降解实验，得到该材料在结肠中的降解率为48.5％。
实施例6
将粘度为300cp，脱乙酰度85％的壳聚糖溶解于质量体积比浓度为1％醋酸溶液中，配制成质量体积比浓度为1％的溶液，然后以1:1(壳聚糖醋酸溶液：纤维素硫酸钠水溶液)的体积比与分子量为600kD，硫酸取代度为0.4的纤维素硫酸钠配制成的质量体积比浓度为3％的水溶液混合于反应器中，搅拌速度为800r/min，反应时间为15min。至反应形成白色均匀乳状液体，然后于45℃下真空干燥成膜。用人工结肠液进行体外降解实验，得到该材料在结肠中的降解率为38.6％。
实施例7
将粘度为300cp，脱乙酰度85％的壳聚糖溶解于质量体积比浓度为1％醋酸溶液中，配制成质量体积比浓度为1.5％的溶液，然后以1:1(壳聚糖醋酸溶液：纤维素硫酸钠水溶液)的体积比与分子量为300kD，硫酸取代度为0.4的纤维素硫酸钠配制成的质量体积比浓度为3％的水溶液混合于反应器中，搅拌速度为800r/min，反应时间为15min。至反应形成白色均匀乳状液体，然后于45℃下真空干燥成膜。用人工结肠液进行体外降解实验，得到该材料在结肠中的降解率为31.3％。
Claims (9)
1.一种结肠菌群降解材料，其特征在于，其分子结构式为：
2.一种如权利要求1所述结肠菌群降解材料的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将粘度为30～800cp，脱乙酰度≥85％的壳聚糖溶解于质量体积比浓度为0.5～3％醋酸溶液中，配制成质量体积比浓度为0.3～2％的壳聚糖醋酸溶液，备用；
2)将分子量为100～1000kD，硫酸取代度为0.2～1.0的纤维素硫酸钠配制成的质量体积比浓度为1～5％的纤维素硫酸钠水溶液，备用；
3)将上述壳聚糖醋酸溶液和纤维素硫酸钠溶液以1∶3～3∶1的体积比混合，搅拌，进行聚电解质聚合反应形成白色均匀乳状液体，搅拌速度为400～2000r/min，反应时间为1～40min。
3.根据权利要求2所述的一种结肠菌群降解材料的制备方法，其特征在于：所述的纤维素硫酸钠由脱脂棉、棉短绒、微晶纤维素经非均相法制备而成，硫酸取代度为0.2～1.0，分子量为100～1000kD。
4.根据权利要求2所述的一种结肠菌群降解材料的制备方法，其特征在于：所述的纤维素硫酸钠的水溶液质量体积比浓度为2～4％。
5.根据权利要求2所述的一种结肠菌群降解材料的制备方法，其特征在于：所述的壳聚糖粘度为50～600cp。
6.根据权利要求2所述的一种结肠菌群降解材料的制备方法，其特征在于：所述壳聚糖质量体积比浓度为0.5～1.5％，醋酸溶液质量体积比浓度为0.5～2％。
7.根据权利要求2所述的一种结肠菌群降解材料的制备方法，其特征在于：所述的两种溶液混合比例为1∶2～2∶1。
8.根据权利要求2所述的一种结肠菌群降解材料的制备方法，其特征在于：所述搅拌速度600～1800r/min。
9.根据权利要求2所述的一种结肠菌群降解材料的制备方法，其特征在于：所述反应时间为1～30min。
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