CN101130094A - 一种超声造影剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种超声造影剂的制备方法。该发明的组分及其含量(重量体积比或体积体积比)分别为：蛋白质5～50mg/ml、糖10～100mg/ml、氯化钠7～9mg/ml、碳氟类气体0.20～0.8ml/ml，按此比例配制后进行制备；制备方法分别包括制备液预热、低速旋转预混、高速旋转产生微球、微球粒径优化处理、半成品检测控制、分装制成成品等过程。本发明产生微球的效率高，微球粒径均一性好，微球所产生的基础条件一致，从而提高了造影剂的质量。该发明同时非常适合于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及到一种超声诊断用的造影剂，尤其是一种由蛋白质包裹碳氟不溶性气体的蛋白微球及其制备方法。
背景技术
超声波检查是最常用的临床诊断方法之一，超声心动图在心功能检查和心脏病变情况诊断(如先心病、心肌梗死等)中占有极其重要的价值。对于有心脏病或怀疑有心功能不全的病人，评价左室整体或节段收缩功能十分重要，而左心室内膜边界的准确辨认是评价这些功能的基础。由于身体肥胖、肺部疾病和胸廓畸形均可引起超声衰竭，导致部分和全部左心室内膜不能很好甚至无法确定。在常规二维超声检查中，约15％的病人左心室内膜边界显示不理想。为此，泛影葡胺、半乳糖微粒和手振白蛋白微球等造影剂均用于增强左室图像，但这些造影剂显影效果的重复性差，结果不恒定，且均难以通过肺毛血管。后来，能够过肺的超声造影剂不断地被开发出来。
Gramiak等(Invest Radiol.1968，3：56)首次报道了心脏声学造影现象，即经心腔注射生理盐水时观察到主动脉根部产生显影。之后，通过外周静脉注射手振的生理盐水，超声检查并确证了右向左分流的先心病。Ziskin等(InvestRadiol.1972，7：500)研究认为该现象的机理系由于液体包裹了气体形成气泡所致，并认为造影效果取决于混悬液体的物理和化学特性。受此影响，后来有多种造影剂被应用，如强烈振动的生理盐水、5％右旋糖酐、山梨醇、76％泛影葡胺、50％～70％葡萄糖溶液、蔗糖溶液、甘露醇、胶体溶液、人血白蛋白等(Feigenbaum H et al.Circulation.1970，41：613；Shapiro JR et al.J Am CollCardiol.1990，15(3)：602；Feistein SB.J Am Coll Cardiol.1986，8(1)：251；Kondo Set al.J Am Coll Cardiol.1984，4：149)。但所有这些造影剂经静脉注射仅能够产生短暂的右心脏显影，无法通过肺循环进入左心室，而左心显影须将造影剂通过动脉导管直接注入冠状动脉，这使得造影剂的应用受到限制。
Feinstein等(JACC.1984，3：14)首次以超声波振动的方法制备超声造影剂，将一定浓度的人血白蛋白超声振荡产生小而稳定的白蛋白空气微球，制得的微球平均直径范围3.0～5.0μm(95％＜10.0μm，室温下可保存1个月)，微球直径小于红细胞，能够通过肺循环毛细血管网进入左心室，这极大地推动了声学造影剂的发展。
Albunex(5％声振人血白蛋白，美国Molecular Biosystems公司开发)于1992年美国FDA批准上市，起初用于超声心动图不理想病人的心内膜边界超声显影增强。该造影剂为包裹空气的白蛋白微球，微球平均直径3.0～4.5μm，微球浓度3.0～5.0×108个/ml，在推荐剂量下，无全身或肺部血液动力学以及心功能的改变(Geny B et al.J Am Coll Cardiol.1993，22：1193～8)。最初的研究表明该制剂能明显增强左心内膜边界的显影效果，但后来的临床应用不太理想，对于心输出量低的病人，左心室灌注率小于50％(Gandhok NK et al.JAm Soc Echocardiogr.1997，10：25～30)。研究表明Albunex对压力极为敏感，左心室收缩时的高压使微球压缩、压破，加速球内空气的弥散而使之丧失显影作用(Shapiro JR et al.JAm Coll Cardiol.1990，16：1603～7；Vuille C et al.J Am Soc Echocardiogr.1994，7：347～54)，这是包裹空气的白蛋白微球的缺陷所在。因此，Albunex的主要适应症已有原来的左心超声造影改为输卵管超声造影。
作为一种超声造影剂，ALBUNEX也有一些成功的报道，但因其显影持续时间较短，临床应用受到限制。ALBUNEX的主要成份是空气白蛋白微球，空气由氧气和氮气组成。由于氧和氮分子量(32和28)较小，容易从微球内扩散出来，且易溶于血液，这是它们从微球内溢出的另一因素。由于气体溢出，微球变小。粒径大小是超声波反射的主要决定因素，因此，超声显影效果随着微球的变小而减弱。为了避免以上问题，对用于超声造影剂的气体进行了研究，这些气体应该是低扩散性并且不溶于血液。
Optison(FS069，Molecular Biosystems公司开发，Mallinckrodt Medical公司生产)是1998年1月被批准上市的第二代超声造影剂。该造影剂含有包裹全氟丙烷的白蛋白微球，微球平均直径2.0～4.5μm，微球浓度5.0～8.0×108个/ml。Optison进入体内后，由于全氟丙烷是一种生物惰性气体，在几分钟内由肺原形呼出，而白蛋白由肝内网状皮质***吞噬代谢(Meza M et al.Am Heart J.1996，132：871～81)。全氟丙烷是一种惰性气体，经FDA批准用于眼外科(Wong RF andThompson JT.Ophthal-mology.1988，95：609～13)。其分子量大(188)，比空气的扩散性差，还不溶于血液，并且不易穿过球壁弥散出来，这对稳定微球大小极有价值。因此，经过肺循环到达左心室的微球就更多。动物试验研究表明静脉注射Optison可使心肌显影。一项研究中，连续注射30次使心肌充分显影，而全身和肺部的血流动力学、心肌收缩力、气体交换和心肌局部血流均未改变(Porter TR and Xie F.J Am Coll Cardiol.1995，25：509～15；Porter TR et al.J AmSoc Echocardiogr.1996，9：437～41；Skyba DM et al.J Am Coll Cardiol.1996，28：1292～300)。适应症为用于常规超声心动图显影不够清晰的患者，增强左室腔内膜边界的识别。研究还表明Optison对肾脏、肝脏及胰腺等也有重要的诊断价值(Hancock J et al.Heart.1999，81：636～641；Hirooka Y et al.Am J Gastro-enterol.1998，93(4)：632～5)；还有助于探测冠状动脉的疾病(Powers J et al.MedicaMundi.2000，44(11)：28)。
南方医院以研究声振白蛋白超声造影剂为基础，向制备液中加入糖类(包括果糖和葡萄糖)成分，使微泡产率大大提高，同时微泡的平均粒径有所减小，均一性也有较大提高。起到了提高造影剂品质的同时降低生产成本的双重效果，其中果糖比葡萄糖效果更好(中国医学杂志.2005，40(21)：1637～1639；中国专利：981051200，1998.9.30.)。杜永峰等(药学学报.2001，36(11)：58～61)通过声空化法制备出的含蔗糖白蛋白微泡，96％的微泡粒径分布区间为2.0～5.0μm，4℃下保存半年微泡无明显变化。二次谐波上的反射幅度显著高于背景及对比散射源，性能明显优于不含蔗糖的白蛋白微泡，适合于人体微血管的超声显影。此外，含蔗糖的微泡还具有极强的耐热性能，温度升高时的存活率明显高于不含蔗糖的微泡，因而有利于常温保存和运输。
上海新兴医药股份有限公司以1.0％人血白蛋白和全氟丙烷气体为原料，采用超声工艺生产的全氟丙烷人血白蛋白微球注射液超声造影剂，具有良好的声学特性，在血液循环中有较好的稳定性，而且对造影显像的仪器条件没有特殊的要求，通过简单的手段即能控制造影剂在体内的存留时间及其产生的声影，用本品经外周静脉注射后可通过肺循环到达左心使左心室超声充分显影，用于常规超声心动图显影不够清晰患者，增强左室腔内膜边界的识别(舒先红等.中国超声医学杂志.2006，22(7)：511～513)
上述所讲的发明仅仅能制备小批量的微球，大规模商业化生产的可行性还不清楚；在获得控制的微球大小、微球浓度以及长期稳定性的同时，还不知道白蛋白包裹气体所获得的微球是否是在同一基础上产生的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种形成微球的效率高，微球粒径均一性好，微球产生的基础条件一致，从而提高了超声诊断造影剂的质量，增加其安全性和有效性。
该发明生产工艺投入设备少，操作简便，生产成本低，非常适合于工业化大生产。
本发明的各种组分及含量为：
蛋白质 5～50mg/ml
糖类 10～100mg/ml
氯化钠 7～9mg/ml
碳氟不溶性气体 0.20～0.8ml/ml
上述所使用的蛋白质最好是选用人血白蛋白，含量为8～12mg/ml。
上述所使用的糖类为葡萄糖或麦芽糖，优选采用麦芽糖。麦芽糖浓度范围值为40～60mg/ml。在造影剂制备过程中加入麦芽糖，可以提高溶液的粘度，有助于微球形成，产生的微球均一，提高微球的产率，且提高有效的微球浓度，从而明显提高微球的有效性和安全性。
上述所使用的氯化钠浓度为7～9mg/ml，优选浓度在9mg/ml。
上述所使用的碳氟不溶性气体为0.4～0.6ml/ml范围的全氟丙烷气体。
本发明制备上述超声造影剂的方法如下：
1.制备液准备将上述各种液体组分按比例投料，混合后预热至50～80℃。
2.低速旋转预混 均质机速度调整到3000～7000转/分，将预热后的液体以5～50ml/分的速度流入均质机的研磨腔内，碳氟不溶性气体以5～30ml/分的速度注入，低速旋转研磨使蛋白质包裹碳氟不溶性气体，形成粒径较大且不均一的微球溶液。
3.高速旋转产生微球将均质机速度调整到7500～9500转/分，上述所制备的微球粒径较大且不均一的溶液以5～60ml/分的速度再次注入均质机的研磨腔内进行研磨，收集流出的微球溶液于分液瓶中。
4.微球粒径优化处理 将分装瓶上部冲满碳氟不溶性气体，静置过夜使溶液分层，微球溶液降温，不稳定的微球消失。
5.半成品检测控制将分装瓶溶液充分混匀，取样监测溶液中的各项指标，包括微球浓度、微球平均粒径、微球大小分布等参数，并按方法将其调整到要求值。
6.分装制成成品 符合要求的微球溶液被再次混匀后，分装到西林瓶中，每瓶3.0ml，冲气封盖后即为成品。
上述步骤1中的加热温度应控制在70～75℃。
上述步骤2中的均质机的旋转速度为4500～6000转/分；预热的制备液流入研磨腔的流速为10～30ml/分；碳氟不溶性气体通入速度为10～20ml/分；
上述步骤3中均质机的旋转速度为8000～9000转/分；初步制备的微球液再次流入研磨腔的流速为10～40ml/分。
上述步骤4中的静置时间10～14小时。
上述步骤5中的半成品检测指标中：微球浓度为5.0～8.0×108个/ml，平均粒径为3.0～4.5μm，直径小于2.0μm的微球百分数不大于30％，直径小于7.0μm的微球百分数占90％以上，直径小于10.0μm的微球占95％以上。
本发明的优点在于：1、在组分中加入了糖类物质，使蛋白质溶液的粘度增加，微球的形成率大大提高；2、增加了微球的优化处理工艺，使微球的稳定性提高；3、均质机制备的微球的基础条件一致，导致微球的均一性好，有效微球比率升高，提高了造影剂的质量，从而明显提高微球的有效性和安全性；4、该生产工艺投入设备少，操作简便，生产成本低，非常适合于工业化大生产。
附图说明
图1为本发明一种超声造影剂的制备流程示意图
图中1原料瓶(可加热)、2均质机、3制备瓶、4分装瓶。
具体实施方式
现结合附图和实施例，对本发明作详细描述：
图1为本发明一种超声造影剂的制备流程示意图，如图1所示，制备液在原料瓶中经过预热，与气体同时进入均质机进行预混，低速旋转研磨形成微球，初步制备的微球液流入制备瓶；将初步制备的微球液再次注入均质机进行高速研磨，形成的微球液流入分装瓶。
实施例1麦芽糖对微球形成率、微球平均粒径及微球大小分布的影响
在加入麦芽糖和不加麦芽糖的情况下，按工艺方法进行制备，并对微球的相关指标进行检测，结果发现造影剂在有糖情况下微球浓度比无糖时有显著提高，微球的平均粒径偏小，特别是在有效范围内(3.0～4.5μm)微球百分数明显升高(见表1)。当麦芽糖浓度逐步提高时，微球的浓度有所提高，有效微球范围值增加，但当麦芽糖浓度达到75mg/ml及以上后，微球浓度的提高并不明显，有效微球范围值反而有所下降，所以麦芽糖的范围值为40～60mg/ml(见表2)。
表1有无麦芽糖情况下微球的浓度、平均粒径及大小分布情况
| 项目 | 麦芽糖 | 无糖 |
| 微球浓度(×108个/ml)平均微球直径(μm)直径小于2μm的微球百分数(％)直径小于7μm的微球百分数(％) | 5.853.1222.896.8 | 1.323.0126.494.7 |
| 直径小于10μm的微球百分数(％) | 99.4 | 97.6 |
表2不同麦芽糖浓度条件下微球的浓度、平均粒径及大小分布情况
| 麦芽糖浓度(％) | 0 | 2.5 | 5 | 7.5 | 10 |
| 微球浓度(×108个/ml)平均微球直径(μm)直径小于2μm的微球百分数(％)直径小于7μm的微球百分数(％) | 1.323.0126.494.7 | 3.083.1824.996.3 | 5.853.6522.896.8 | 6.693.2329.191.4 | 5.394.3030.494.3 |
| 直径小于10μm的微球百分数(％) | 97.6 | 99.2 | 99.4 | 98.3 | 98.2 |
实施例2均质机的旋转速度对微球的有关参数的影响
由于均质机的旋转速度不同，形成的微球浓度、微球平均粒径及微球大小分布也不同(见表3)。表3结果表明，制备液的预混旋转速度相同，但微球形成的旋转速度不同，微球的平均粒径以及浓度有差别；制备液的预混旋转速度不相同，微球形成的旋转速度一致的时候，微球的平均粒径以及浓度也有差异。
表3均质机旋转速度对微球的浓度、平均粒径及大小分布的影响
| 预混旋转速度(rpm/min) | 5000 | 5500 | ||||
| 微球产生旋转速度(rpm/min)微球浓度(×108个/ml)平均微球直径(μm)直径小于2μm的微球百分数(％)直径小于7μm的微球百分数(％) | 80003.413.3824.094.5 | 85006.253.4520.996.2 | 90002.843.8818.190.8 | 80003.083.3527.994.1 | 85007.693.7230.990.0 | 90002.493.2035.093.0 |
| 直径小于10μm的微球百分数(％) | 99.0 | 99.1 | 98.1 | 98.7 | 94.2 | 96.9 |
实施例3制备超声造影剂方法的详细说明：
(1)取市售的人血白蛋白、氯化钠注射液、自配的麦芽糖(经过0.22μm膜过滤除菌)为原料按组分要求的比例混合，制成500ml含10mg/ml人血白蛋白、50mg/ml麦芽糖、9mg/ml氯化钠的制备液，装入原料瓶中预温到74℃。
(2)均质机转速调到5000转/分，将预热后的制备液以20ml/分的速度注入均质机的研磨腔内，碳氟不溶性气体以15ml/分的速度注入液体中，旋转研磨使蛋白质包裹碳氟不溶性气体，形成粒径较大且不均一的微球溶液。
(3)将均质机速度调整到8500转/分，上述所制备的微球粒径较大且不均一的溶液以20ml/分的速度再次注入均质机的研磨腔内进行研磨，收集流出的微球溶液于分装瓶中。
(4)微球粒径优化处理将分装瓶上部冲满碳氟不溶性气体，静置过夜使溶液分层，微球溶液降温，不稳定的微球消失。
(5)半成品检测控制 将分装瓶溶液充分混匀，用库尔特测定仪检测微球的浓度、平均粒径及微球大小分布，将其微球浓度控制在5.0～8.0×108个/ml，平均粒径为3.0～4.5μm，直径小于2.0μm的微球百分数不大于30％，直径小于7.0μm的微球百分数占90％以上，直径小于10.0μm的微球占95％以上。
(6)分装制成成品符合要求的微球溶液混匀后，分装到西林瓶中，每瓶3ml，冲气，压塞和压盖后即为成品。
本发明制备造影剂的工艺方法如下：(1)制备液预热；(2)低速旋转预混；(3)高速旋转产生微球；(4)微球粒径优化处理；(5)半成品检测控制；(6)分装制成成品。本发明产生微球的效率高，微球粒径均一性好，微球产生的条件一致，从而提高了超声诊断造影剂的质量，增加其安全性和有效性。同时该发明非常适合于工业化大生产。
Claims (4)
1.一种超声造影剂，其特征在于其组分及含量为：
蛋白质 5～50mg/ml
糖类 10～100mg/ml
氯化钠 7～9mg/ml
碳氟不溶性气体 0.20～0.8ml/ml
其中：
所说的蛋白质为人血白蛋白；
所说的糖类为葡萄糖或麦芽糖，；
所说的氯化钠浓度为7～9mg/ml；
所说的碳氟不溶性气体为0.20～0.8ml/ml范围的全氟丙烷气体。
2.根据权利要求1所述的一种超声造影剂，其特征在于：
所说的蛋白质为含量为8～12mg/ml的人血白蛋白；
所说的麦芽糖浓度范围值为40～60mg/ml；
所说的氯化钠浓度为9mg/ml；
所说的碳氟不溶性气体为0.4～0.6ml/ml范围的全氟丙烷气体。
3.权利要求1所述的一种超声造影剂的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
(1)制备液准备上述各种液体组分按比例投料，混合后预热至50～80℃；
(2)低速旋转预混打开均质机，速度调到3000～7000转/分，将预热后的液体以5～50ml/分的速度流入均质机的研磨腔内，碳氟不溶性气体以5～30ml/分的速度注入，旋转研磨使蛋白质包裹碳氟不溶性气体，形成粒径较大且不均一的微球溶液；
(3)高速旋转产生微球将均质机速度调整到7500～9500转/分，上述所形成的粒径较大且不均一的微球溶液以5～60ml/分的速度再次注入均质机的研磨腔内进行研磨，收集流出的微球溶液于分液瓶中；
(4)微球粒径优化处理将分液瓶上部冲满碳氟不溶性气体，静置4～18小时使溶液分层，微球溶液降温，不稳定的微球消失；
(5)半成品检测控制将分装瓶溶液充分混匀，取样监测溶液中包括微球浓度、微球平均粒径、微球大小分布在内的各项指标，并将其调整到要求值；
(6)分装制成成品 符合要求的微球溶液被再次混匀后，分装到西林瓶中，每瓶3ml，冲气封盖后即为成品。
4.根据权利要求3所述的一种超声造影剂的制备方法，其特征在于：
所说的步骤1中的加热温度控制为70～75℃；
所说的步骤2中的旋转速度调整为4500～6000转/分；预热的制备液流入研磨腔的流速为10～30ml/分；碳氟不溶性气体通入速度为10～20ml/分；
所说的步骤3中均质机速度的旋转速度为8000～9000转/分；初步制备的微球液再次流入研磨腔的流速为10～40ml/分；
所说的步骤4中的静置时间为10～14小时；
所说的步骤5中的半成品检测指标中：微球浓度为5.0～8.0×108个/ml，平均粒径为3.0～4.5μm，直径小于2.0μm的微球百分数不大于30％，直径小于7.0μm的微球百分数占90％以上，直径小于10.0μm的微球占95％以上。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080227 |