CN101128199A - 作为激酶抑制剂的单环杂环 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有式[I+II]的化合物和用它们治疗癌症的方法。
Description
相关申请
[0001]本发明根据条款35§119(e)项，要求2004年4月23日提交的美国临时专利申请号60/564,842和2004年12月23日提交的60/639,178的优先权，通过引用其内容结合到本文中。
发明领域
[0002]本发明涉及抑制蛋白生长因子受体例如c-Met的酪氨酸激酶活性，从而使它们用作抗癌药物的化合物。含有这些化合物的药用组合物也可用于治疗与通过生长因子和抗血管发生受体例如c-Met起作用的信号传导途径有关的非癌症疾病。
发明概述
[0003]本发明涉及下述可用于治疗癌症的具有式I和II的化合物
或其对映体、非对映体、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中：
R1是H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；
每个R2独立是H、卤素、氰基、NO2、OR5、NR6R7、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；
B是O、NR8、NR8CH2、S、SO、SO2或CR9R10；
V是NR11或-(CR37R38)p-，前提是当VR11为N时，R1为烷基或环烷基；
W和X各自独立是C或N；
Y选自O、S和NR12；
Z为-CR13R14-或-(CR13R14)1NR15-；
1为0-2；
如果W和X都是C时，n为0-4；如果X或W中的一个是N时，n为0-3，而如果X和W都是N，则n为0-2；
p为1-4；
R3、R5、R6、R7、R8、R11和R15独立选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基；
R4选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基和取代的杂环烷基，前提是
(a)如果R4是苯基
(i)R4不被羟基和酰氨基两者取代；和
(ii)R4不被-NRSO2R-取代，其中R是烷基或芳基；
(b)如果R4是吡啶基，R4不被羟基和甲氧基两者取代；和
(c)如果R4是嘧啶基，它不被＝O取代；
R9和R10独立选自H、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基；
R12选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、CN、NO2或SO2NH2；
R13和R14独立选自H、卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基，或连在一起形成3-8个原子的碳环或杂环；
A选自以下之一：
其中
D是S或O；
m为0-6；
R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27独立选自H、卤素、NR30R31、OR32、CO2R33、CONR34R35、SO2R36、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、-CN、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基；
R28和R29独立选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基，或连在一起形成3-8个原子的碳环或杂环；
R30、R31、R32、R33、R34、R35和R36独立选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、杂环烷基或取代的杂环烷基；和
R37和R38各自独立是H、卤素或烷基。
发明阐述
[0004]本发明提供以上定义的式I和II化合物、含有此类化合物的药用组合物和使用此类化合物治疗癌症的方法。
[0005]除另有定义外，本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“烷基”是指由含1-12个碳原子的基团衍生的单价烷(烃)。优选的烷基是具有1-6个碳原子的低级烷基。烷基是任选取代的直链、支链或环状饱和烃。烷基可在任何可使用的连接点上被取代。被另外的烷基取代的烷基又称为“支链烷基”。示例性烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。示例性取代基包括但不限于一种或多种以下基团：烷基、环烷基、杂环烷基、-CN、芳基、杂芳基、卤素(例如F、Cl、Br、I)、卤代烷基(例如CCl3或CF3)、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、-COOH、-COOR、-C(O)R、-OCOR、氨基、氨基甲酰基(-NHCOOR-或-OCONHR-)、脲(-NHCONHR-)或硫醇(-SH)。
[0006]本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“烯基”是指含2-12个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链、支链或环状烃。烯基也可在任何可用的连接点上被取代。烯基的示例性取代基包括以上对烷基中列举的那些。
[0007]本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“炔基”是指含2-12个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链、支链或环状烃。炔基也可在任何可用的连接点上被取代。炔基的示例性取代基包括以上对烷基中列举的那些。
[0008]符号″C ″后下标的数字定义具体的基团可含有的碳原子数。例如“C1-6烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或支链饱和碳链；实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基和正己基。根据上下文，“C1-6烷基”也可指桥接两个基团的C1-6亚烷基；实例包括丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基、2-甲基-丁烷-1，4-二基等。“C2-6烯基”表示具有至少一个碳-碳双键和2-6个碳原子的直链或支链碳链；实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基。根据上下文，“C2-6烯基”也可指桥接两个基团的C2-6亚烯基；实例包括乙烯-1，2-二基(1，2-亚乙烯基)、2-甲基-2-丁烯-1，4-二基、2-己烯-1，6-二基等。“C2-6炔基”表示具有至少一个碳-碳三键和2-6个碳原子的直链或支链碳链；实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和己炔基。
[0009]本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“环烷基”是含3-15个碳原子的烷基种类，碳原子之间的双键不发生变换或共振。它可含1-4个环。示例性基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基等。环烷基可在任何可利用的连接点被取代。示例性的取代基包括一个或多个以下基团：卤素，例如F、Br或Cl；羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氰基、硫醇、烷硫基和在以上烷基中所述的任何取代基。
[0010]本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“烷氧基”或“烷硫基”表示分别通过氧键(-O-)或硫键(-S-)结合的上述烷基。
[0011]本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“烷氧基羰基”表示通过羰基结合的烷氧基。烷氧基羰基由式：-C(O)OR代表，其中R基团是直链或支链C1-6烷基、环烷基，芳基或杂芳基。
[0012]本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“烷基羰基”是指通过羰基结合的烷基。
[0013]本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“烷基羰基氧基”表示通过氧键结合的烷基羰基。
[0014]本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“芳基”是指单环或双环芳环，例如苯基，取代的苯基等以及稠合的基团，例如萘基，菲基等。因此芳基含有至少一个具有至少6个原子的环，存在含最高达5个此类环，其中含最高达22个原子，相邻碳原子或适宜的杂原子之间的双键发生变换(共振)。芳基可任选被一个和多个基团取代，它们包括但不限于卤素、烷基、烷氧基、羟基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、硝基、链烯氧基、三氟甲基、氨基、环烷基、芳基、杂芳基、氰基、烷基S(O)m(m＝0、1、2)或硫醇。
[0015]本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”表示通过上述烷基结合的上述芳基。芳烷基的实例是苄基。
[0016]本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“氨基”是指-NH2。“氨基”可任选被以下一个或两个可相同或不同的取代基取代：烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、羰基或羧基。这些取代基可进一步被本文列出的任何羧酸、烷基或芳基取代基取代。在某些实施方案中，氨基可被羧基或羰基取代，形成N-酰基或N-氨基甲酰基衍生物。
[0017]本文中单独或作为另一个基团一部分使用的术语“杂芳基”是指在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)的取代的和未取代的5元或6元单环、9元或10元双环和11元-14元三环芳基。每个含杂原子的杂芳环可含有一个或两个氧或硫原子和/或1-4个氮原子，前提是每个环中的杂原子总数等于或小于4，且每个环具有至少一个碳原子。构成双环和三环的稠合环可只含有碳原子，且可以饱和、部分饱和或不饱和。氮和硫原子可任选氧化，且氮原子可任选季化。双环或三环类杂芳基必须包括至少一个完全的芳环，但其它稠合的环或环可以是芳环或非芳环。杂芳基可在任何环的任何可利用的氮或碳原子上连接。杂芳环***可含有选自以下的0、1、2或3个取代基：卤素、烷基、取代的烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、＝O、-CO2H、-C(＝O)H、-CO2-烷基、-C(＝O)烷基、苯基、苄基、苯乙基、苯氧基、苯硫基、坏烷基、取代的环烷基、杂环基、杂芳基、-NR′R″、-C(＝O)NR′R″、-CO2NR’R″、-C(＝O)NR′R″、-NR’CO2R″、-NR′C(＝O)R″、-SO2NR’R″和-NR’SO2R″，其中R’和R″各自独立选自氢、烷基、取代的烷基和环烷基，或R’和R”一起形成杂环或杂芳环。
[0018]示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、唑基、二唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
[0019]示例性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、benzoxaxolyl、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、肉啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。
[0020]示例性三环杂芳基包括咔唑基、benzidolyl、菲咯啉基(phenanthrollinyl)、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
[0021]本文中单独或作为另一个基团一部分使用的“杂环基环”是指含5-7个环碳原子和其它选自氮、硫和/或氧的原子的稳定的饱和或部分不饱和的单环***。优选地，杂环是5元或6元单环，且含有选自氮、氧和/或硫的1、2或3个杂原子。杂环可任选被取代，表示杂环可在一个或多个可取代的环位置上被一个或多个独立选自以下的基团取代：烷基(优选低级烷基)、烷氧基(优选低级烷氧基)、硝基、单烷基氨基(优选低级烷基氨基)、二烷基氨基(优选二[低级]烷基氨基)、氰基、卤素、卤代烷基(优选三氟甲基)、烷酰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(优选低级烷基酰氨基)、烷氧基烷基(优选低级烷氧基[低级]烷基)、烷氧基羰基(优选低级烷氧基羰基)、烷基羰基氧基(优选低级烷基羰基氧基)和芳基(优选苯基)、所述芳基任选被以下基团取代：卤素、低级烷基和低级烷氧基。此类杂环的实例是异唑基、咪唑啉基、噻唑啉基、咪唑烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡喃基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基和***基。杂环可通过能形成稳定的结构的杂环基的碳原子或通过任何杂原子与母体结构连接。
[0022]术语“杂原子”表示独立选择的O、S或N。应注意，推定具有未饱和键的任何杂原子具有填充这些键的氢原子。
[0023]术语“卤素”或“卤代”是指独立选择的氯、溴、氟或碘。
[0024]当官能团被称为“保护”时，表示该基团的修饰形式，以便在保护部位排除不需要的副反应。按照本领域技术水平，并参考标准课本例如Greene，T.W.等，Protective Groups in OrganicSynthesis，Wiley，N.Y.(1991)，可从本申请认识到本发明化合物的适宜保护基团。
[0025]本文中使用的术语“患者”包括所有哺乳动物类。
[0026]具有无机或有机酸根的本发明化合物的盐的合适的实例是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐和磷酸盐。还包括不适宜药用但可用于例如分离或纯化游离的式I或II化合物、其药学上可接受的盐的盐。
[0027]一般而言，本发明包括具有式I或II的化合物：
或其对映体、非对映体、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中：
R1是H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；
每个R2独立是H、卤素、氰基、NO2、OR5、NR6R7、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；
B是O、NR8、NR8CH2、S、SO、SO2或CR9R10；
V是NR11或-(CR37R38)p-，前提是当V是N时，R1是烷基或环烷基；
W和X各自独立是C或N；
Y选自O、S和NR12；
Z是-CR13R14-或-(CR13R14)1NR15-；
1为0-2；
如果W和X都是C时，n为0-4；如果X或W中的一个是N，n为0-3，如果X和W都是N，n为0-2；
p为1-4；
R3、R5、R6、R7、R8、R11和R15独立选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基；
R4选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基和取代的杂环烷基，前提是
(a)如果R4是苯基
(i)R4不被羟基和酰氨基两者取代；和
(ii)R4不被-NRSO2R-取代，其中R是烷基或芳基；
(b)如果R4是吡啶基，R4不被羟基和甲氧基两者取代；和
(c)如果R4是嘧啶基，它不被＝O取代；
R9和R10独立选自H、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基；
R12选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、CN、NO2或SO2NH2；
R13和R14独立选自H、卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基，或结合在一起形成3-8个原子的碳环或杂环；
A选自以下之一：
其中
D是S或O；
m为0-6；
R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27独立选自H、卤素、NR30R31、OR32、CO2R33、CONR34R35、SO2R36、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、-CN、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基；
R28和R29独立选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基，或结合在一起形成3-8个原子的碳环或杂环；
R30、R31、R32、R33、R34、R35和R36独立选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、杂环烷基或取代的杂环烷基；和
R37和R38各自独立是H、卤素或烷基。
[0028]在本发明的某些实施方案中，R1是取代的或未取代的苯基，例如氟苯基、取代的或未取代的C1-C4烷基例如甲基；或取代的或未取代的C3-C8环烷基，例如环己基或环戊基。
[0029]在本发明的某些实施方案中，R2是C1-C4烷基、卤素或卤代烷基。
[0030]在本发明的某些实施方案中，R4是任选取代的苯基，或5元或6元含氮杂芳基，例如吡啶基、吡啶酮(pyridinone)、吡唑基或吡咯烷基。
[0031]按照本发明的一个实施方案，B是O、NHCH2、CH2或CH(OH)；Y是O或S，Z是-CR13R14或-NR15，其中R13、R14和R15各自是H。
[0032]在本发明的某些实施方案中，A是任选取代的吡啶或嘧啶，其中取代基是烷基、烯基、炔基、卤素、环烷基、杂环烷基、-NR39COR40、-NR39C(O)2R40、-NR41R42或-C(O)NR43R44，其中R39、R40、R41、R42、R43和R44独立是H、低级烷基、取代的低级烷基、羟基烷基、氨基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，或-NR43R44形成杂环烷基。
[0033]在本发明的某些实施方案中，A是被以下基团取代的吡啶：-NR41R42、-NR39COR40、-C(O)NR43R44、卤素、任选被羟基、羟基烷基氨基、烷基氨基、氨基烷基氨基或杂芳基烷基取代的C1-C4烷基；或-C＝C-R45、-C≡C-R46，其中R45和R46是烷基、羟基烷基、氨基烷基、环烷基、杂环烷基、-C(O)R47、-NR39COR40、芳基或杂芳基；或被芳基例如苯基取代的吡啶，所述芳基可进一步被以下基团取代：CONH2、甲基、氨基乙基、羟乙基、-CONHCH2CH2NHCH3或CH2CONH2；所述吡啶还可被吡啶基或哌啶基取代。
[0034]在本发明的某些实施方案中，A是任选取代的嘧啶。优选的取代基包括-NR41R42或-NR39CO2R40，其中优选R41和R42是H或甲基，优选R39和R40是H或烷基。
在本发明的一个实施方案中，化合物具有下式III：
其中
R1是任选取代的苯基或烷基；Z是NH或NCH3；R2是F、Cl、CH3或CF3，R3是H；Y是O或S。在某些实施方案中，R1是C3-C7环烷基、取代的或未取代的苯基或-(CH2)n-R50，其中n为1-3，R50是H、取代的或未取代的苯基、氨基、酰氨基、CN、-C(O)2H或-C(O)2CH3。
在本发明的某些实施方案中，化合物具有下式IV：
其中R2是卤素或H；R3是H；R4是任选取代的苯基、任选取代的吡唑或任选取代的吡啶基、吡啶酮或吡啶-N-氧化物。
在本发明的一个实施方案中，化合物具有下式V：
其中R1是任选的烷基或环烷基；A是任选取代的嘧啶或吡啶；R2是卤素或H；R13和R14或者H，或者与它们连接的碳一起形成环烷基，例如环丙基。
[0035]本发明还通过给予需要这种治疗的哺乳动物类有效量的以上定义的式I或II化合物，提供治疗增殖性疾病例如癌症的方法。在另一实施方案中，本发明通过联合(同时或序贯)给予需要这种治疗的哺乳动物类有效量的以上定义的式I或II化合物和至少一种其它抗癌药物，提供通过调节Met激酶治疗增殖性疾病的方法。在优选的实施方案中，增殖性疾病是癌症。
[0036]按照以下流程1-14，通常可制备某些式I和II化合物。可用本领域技术人员已知的合成方法容易地合成这些化合物。式I和II化合物的溶剂合物(例如水合物)也在本发明范围内。在本领域中通常已知溶剂化方法。因此，本发明化合物可以是游离或水合物形式，可通过以下流程举例说明的方法得到。
[0037]在流程1中阐述获得本发明中所述吡啶和嘧啶类似物的总路径。可在碱例如氢化钠、氢氧化钠或碳酸钾存在下，用官能化苯酚2、4和8处理适当取代的吡啶或嘧啶1，分别得到所需的醚3、5和9。在甲醇中，用HCl水溶液除去化合物3的乙酰胺保护基团，得到关键中间体5。或者，通过在氢化条件下，用或者锌粉和氯化铵或者Adams′催化剂(氧化铂(IV))还原硝基，可由化合物9得到苯胺5。然后可通过用例如异氰酸酯、酰氯将苯胺5酰化，或用羧酸和偶合剂，例如：苯并噻唑-1-基氧基三(三甲基氨基)磷六氟磷酸盐(BOP试剂)、溴三吡咯烷基磷六氟磷酸盐(PyBroP)、O-(1H-苯并***-1-基)-N，N，N′，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)处理可制备类似物6和7。可通过用适当取代的异硫氰酸酯处理苯胺5，实现形成酰基硫脲6(Y＝S，Z＝NH)。
流程1
T＝CR19或N
L＝离去基团，例如卤素或NO2
[0038]可用流程2和3中概括的合成途径制备两种不同的区域异构体氨基嘧啶类似物14和19。可用流程1中概括的相同化学方法，将由市售的2，4-二氯嘧啶(10，Aldrich)衍生的PMB-保护的氨基嘧啶11经过苯胺12转化为醚13。可用三氟乙酸和茴香醚实现除去13的PMB基团，得到化合物14。
流程2
[0039]同样，在PMB脱保护步骤(流程3)后，可将由市售的4，6-二氯嘧啶(15，TCI America)衍生的PMB保护的氨基嘧啶16转化为醚17。用过量的二碳酸二叔丁酯处理二-Boc(叔丁氧基羰基)保护的胺17，然后用Adams′催化剂氢化，得到苯胺18。在酰化或硫脲形成步骤和在酸性条件下除去Boc保护基团后，可由化合物18得到胺19。
流程3
[0040]可用流程4中概括的合成途径制备氨基哒嗪衍生物26，流程4基于以下参考文献中引用的类似化学：Chung，H.-A.等J.Heterocyclic Chem.1999，36，905-910和Bryant R. D.等J. HeterocyclicChem.1995，32，1473-1476，其内容通过引用结合到本文中。可用例如四氢吡喃(THP)基团保护4，5-二氯哒嗪-3(2H)-酮(20，Aldrich)，得到中间体21用适当取代的苯酚和碱(例如氢化钠)处理化合物21，随后在催化氢化条件下还原含硝基的中间体，可得到苯胺22。将22苯胺基团保护为氨基甲酸二苄酯(Cbz)，随后在酸性条件下除去THP基团，可得到化合物23。在碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，用三氟乙酸酐(TFAA)、磷酰氯或磷酰溴(phosphorous oxybromide)处理化合物23，可在化合物24的3位引入必需的离去基团。用适当取代的胺置换化合物24的离去基团X，可随后除去Cbz基团，得到中间体25。可用流程1-3中的前述化学，将苯胺25转化为需要的3-氨基哒嗪类似物26。
流程4
[0041]可用流程5和6中概括的合成路线制备2-氨基吡啶衍生物。当与Cu粉和碳酸钾在苄胺中一起加热时，可将由流程1中所述化学衍生的苯胺27转化为中间体28(流程5)。在披钯碳催化氢化条件下，除去化合物28的苄基保护基团，得到氨基吡啶29。可在偶合试剂存在下，分别用异硫氰酸酯30、异硫氰酸酯32和羧酸34处理中间体28或29，得到酰基硫脲31、酰基脲33和酰胺35。
流程5
[0042]在有关方法中，用3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)在氯仿中将2-氯吡啶中间体36(用流程1中所述化学获得)转化为N-氧化物37(参见WO2004/002410)(流程6)。用适当取代的胺处理化合物37，可得到中间体38。在酸性条件下，用例如三苯膦还原化合物38的N-氧化物，随后除去乙酰胺保护基团，可得到苯胺39。可用流程1-5中前述化学完成将苯胺39转化为需要的类似物40。
流程6
[0043]在与40有关的化合物的备选方法中，可按照流程7中阐述的合成顺序制备2-氨基吡啶衍生物47和48。最后，用涉及亚硫酰氯的两步法，随后用氨的甲醇溶液可将4-氯吡啶甲酸(41，TCI America)转化为4-氯吡啶酰胺(42)。在碱例如叔丁醇钾的存在下，使中间体42与4-氨基苯酚衍生物43偶合，可得到吡啶酰胺衍生物44。使中间体44酰化或形成酰基脲，可得到中间体例如45和46。用二-(三氟乙酰氧基)-碘苯、吡啶和DMF在水中或溴、氢氧化钾在水中处理吡啶酰胺衍生物45和46，促使Hofmann重排，得到需要的2-氨基吡啶衍生物47和48。
流程7
[0044]可用流程8-10中所述合成路线制备含噻唑的化合物53、57和62。分别用苯胺/苯酚50置换49(流程8)或54(流程9)的离去基团，可得到中间体51和55。用在THF-MeOH中的锌粉和氯化铵分别还原51和55的硝基取代基，应得到苯胺52和56。用前述化学(同上)可完成将苯胺52和56转化为需要的化合物53和57。
流程8
流程9
[0045]可用WO 2004/001059(通过引用全文结合到本文)中所述方法，用适当取代的苯胺59将醛58还原性胺化，可得到硝基中间体60(流程10)。然后可用类似于流程8和9中所述化学得到需要的氨基噻唑衍生物62。
流程10
[0046]可用流程11中概括的化学实现在吡啶核的3位引入各种取代基。最后，可在碱例如二异丙基乙胺(Hunig′s碱)的存在下，使4-氯-3-碘代吡啶(63，Tabanella，S.等Org.Biomol.Chem.2003，1，4254-4261)与4-硝基苯酚衍生物8偶合，得到需要的碘化物中间体64。然后可用碘化物衍生物64实施多种有机金属介导的偶合反应，它们的实例在流程11中阐述。在钯或铜催化剂的存在下，可分别用胺(R″R′NH)、取代的炔66、芳基硼化物67、乙烯基锡烷(stannanes)和α，β-不饱和酯处理碘化物64，得到中间体65、68-71可用例如在THF-MeOH中的锌粉和氯化铵的混合物还原化合物65和68-71的硝基部分，可用流程1-5中前述化学使得到的苯胺中间体酰化。
[0047]然后将中间体71转化为α，β-不饱和酰胺73(流程12)。可在偶合试剂例如但不限于EDCI、TBTU、DCC的存在下，使由酯71在酸催化水解衍生的化合物72与各种胺(R″R′NH)偶合，得到需要的酰胺中间体73。可用流程1-5中前述化学还原73的硝基部分，随后使需要的苯胺中间体酰化。
流程11
[0048]还可将中间体74进一步修饰，以制备炔丙胺76(流程13)。可在碱例如二异丙基乙胺(Hunig′s碱)的存在下，用甲磺酰氯使炔丙醇74甲磺酰化，得到甲磺酸酯75。用各种胺(R″R′NH)置换化合
流程12
物75的甲磺酸酯基团，得到炔丙胺76。可用流程1-5中前述化学还原76硝基部分，随后使需要的苯胺中间体酰化。
流程13
[0049]可通过流程14中所述合成路线制备3-氨基吡啶衍生物79和80。最后，可在碱例如氢化钠的存在下，在DMF中，使4-氯-3-硝基吡啶(77，Lancaster Synthesis Ltd.)与4-氨基苯酚偶合，得到硝基中间体78。可用前述化学将中间体78转化为需要的化合物79和80。也可例如通过烷基化、酰化、芳基化或磺酰化，进一步修饰79和80的氨基取代基。
流程14
[0050]可用碘化物中间体83和86在2-氨基吡啶环的5位或3位分别加入取代基(流程15和16)。可用流程7中前述Hofmann重排方案，将2-甲酰胺衍生物81转化为2-氨基吡啶衍生物82。可用N-碘代琥珀酰亚胺在乙腈-异丙醇的混合物中使化合物82的5位碘化。得到需要的碘化物中间体83。或者，可在低温下，通过涉及正丁基锂的THF溶液的两步法，将4-氯吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(84，CBResearch and Development Inc.)转化为4-氯-3-碘代吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(85)，随后加入碘。通过与溴化氢水溶液一起回流，除去85的N-Boc(氨基甲酸叔丁酯)保护基团，随后在高温下，在二异丙胺(Hunig′s碱)的存在下，在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，使氯化物中间体与4-硝基苯酚衍生物8偶合，可得到碘化物中间体86。可用与流程11中前述相似的化学进一步处理碘化物中间体83和86。
流程15
流程16
[0051]可按照流程17中概括的合成顺序制备亚甲基键接(B＝CH2)的类似物93和94。可在低温下，依次用甲基溴化镁、叔丁基锂和2-氯异烟醛(isonicotinaldehyde)(Frey，L F.等Tetrahedron Lett.2001，42，6815-6818)处理由N-Boc保护的4-溴苯胺衍生物87衍生的化合物88，得到中间体90。用3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)氧化90的吡啶环，随后用胺(R’NH2)置换氯取代基，然后可用锌和甲酸铵在甲醇中还原N-氧化物中间体，得到中间体91。当烯丙胺用作亲核胺(R’NH2)时，可用铑催化剂在乙醇-水的混合液中除去91胺的烯丙基。可通过两种不同的方法除去91的羟基。例如，在钯催化剂的存在下氢解化合物91，随后在酸性条件(HCl的甲醇溶液)下，进行苯胺上的N-Boc基团的去保护，可得到化合物92。或者，可通过使91的醇酰化，随后在钯催化剂存在下，在酸性条件(三氟乙酸的二氯甲烷溶液)下氢解中间体，除去N-Boc保护基团，得到化合物92。然后可用流程1-5中前述化学使中间体92酰化，得到需要的化合物93和94。
流程17
R’＝H，3-二甲基氨基丙基
[0052]可按照流程18和19中所述合成路线制备杂环酰胺衍生物100和105。最后，可按两步法，以市售的2-(3-甲氧基亚-2-丙烯基(allylidene))丙二酸(E)-二甲基酯(95)(流程18)为原料，得到2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(97)。因此在室温下，用苯胺处理化合物95，可得到中间体96，然后在碱例如氢化钠的存在下，在二甲亚砜中，可使它环合，得到97。在碱性条件下水解中间体97，可得到2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(98)。然后，可在偶合试剂例如1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和羟基苯并***(HOBt)的存在下，在DMF中，使甲酸98与苯胺衍生物99偶合，得到需要的化合物100。
流程18
[0053]可通过两步法得到吡啶基N-氧化物中间体104(流程19)，其中在钯(0)催化剂和碳酸钠的存在下，使市售的6-溴吡啶甲酸(101)与苯基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷(dioxaborinane)102(Aldrich)偶合，随后在高温下，将需要的中间体103氧化。使中间体104与苯胺衍生物99偶合，可得到需要的化合物105。
流程19
[0054]式I和II化合物可用于治疗多种癌症，它们包括但不限于以下：
(a)癌：它们包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、包括小细胞肺癌在内的肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、***、甲状腺癌、***癌和包括鳞状细胞癌在内的皮肤癌；
(b)淋巴系造血性肿瘤：包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞白血病、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和Burkett’s淋巴瘤；
(c)骨髓系造血性肿瘤：它们包括急性和慢性骨髓性白血病、脊髓发育不良综合征和前髓细胞白血病；
(d)源自间充质的肿瘤：包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；
(e)中枢和外周神经***肿瘤：包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；和
(f)其它肿瘤：包括黑素瘤、***瘤、畸形瘤(teratocarcinoma)、骨肉瘤、xenoderoma pigmentosum、keratoctanthoma、甲状腺癌滤泡癌和卡波济氏肉瘤。
[0055]一般而言，由于蛋白激酶在调节细胞增殖中的关键作用，抑制剂可用作可逆性细胞抑制剂，它们可用于治疗特征为异常细胞增殖的任何疾病过程，例如良性***增生、家族性腺瘤息肉病、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维变性、关节炎、银屑病、肾小球肾炎、血管成形术或血管手术后的再狭窄、肥大性疤痕形成、炎性肠道疾病、移植排斥、内毒素性休克和真菌感染。
[0056]作为细胞程序死亡调节剂的式I和II化合物可用于治疗癌症(包括但不限于上文介绍的那些)、病毒感染(包括但不限于疱症病毒、痘病毒、EB病毒、辛培斯病毒(Sindbis virus)和腺病毒)、防止感染HIV的个体的AIDS发展、自身免疫性疾病(包括但不限于全身性狼疮、红斑(erythematosus)、自身免疫介导的肾小球肾炎、风湿性关节炎、银屑病、炎性肠道疾病和自身免疫性糖尿病)、神经变性疾病(包括但不限于早老性痴呆、与AIDS相关的痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊肌肉萎缩和小脑退化)、脊髓发育不良综合征、再生障碍性贫血、与心肌梗死有关的局部缺血性损伤、中风和再灌注损伤、心律失常、动脉粥样硬化、毒素引起的或与酒精有关的肝病、血液病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)、肌与骨骼***的变性疾病(包括但不限于骨质疏松症和关节炎)阿司匹林过敏性鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化、肾癌和癌疼痛。
[0057]式I和II化合物可调节细胞合成RNA和DNA的水平。因此，这些药物可用于治疗病毒感染(包括但不限于HIV、人***瘤病毒、疱症病毒、痘病毒、EB病毒、辛培斯病毒和腺病毒)。
[0058]式I和II化合物可用于化学预防癌症。化学预防定义为通过阻滞诱变事件启动或通过阻滞已受到损害的癌前期细胞进展抑制侵袭性癌发展或抑制肿瘤复发。
[0059]式I和II化合物还可用于抑制肿瘤血管发生和转移。
[0060]术语“抗癌”药包括可用于治疗癌症的任何已知药物，包括17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、***、氟***、丙酸曲他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、***、***龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、诺雷德、基质金属蛋白激酶抑制剂；VEGF抑制剂，包括抗VEGF抗体例如Avastin，和小分子例如ZD6474和SU6668、vatalanib、BAY-43-9006、SUI 1248、CP-547632和CEP-7055。也可使用Genentech的抗Her2抗体(例如曲妥单抗)。适宜的EGFR抑制剂包括gefitinib、erlotinib和西妥昔单抗。Pan Her抑制剂包括canertinib、EKB-569和GW-572016。还包括Src抑制剂和Casodex(比卡鲁胺，Astra Zeneca)、他莫昔芬、MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂、PI3抑制剂和PDGF抑制剂例如伊马替尼。还包括通过中断血流至实体肿瘤、通过剥夺其营养致使癌细胞静止的抗血管发生和抗血管药物。还可使用也能导致依赖雄激素的癌不增殖的***。还包括IGF1R抑制剂、非酪氨酸激酶受体和酪氨酸激酶受体抑制剂和整联蛋白信号抑制剂。其它抗癌药物包括微管稳定药物，例如紫杉醇(又称为Taxol)、多西他塞(又称为Taxotere)、7-O-甲硫基甲基紫杉醇(公开在美国专利5,646,176)、4-去乙酰基-4-甲基碳酸紫杉醇、3′-叔丁基-3′-N-叔丁氧基羰基-4-去乙酰基-3′-脱苯基-3′-N-脱苯甲酰基-4-O-甲氧基羰基-紫杉醇(公开在2000年11月14日提交的USSN 09/712,352)、C-4甲基碳酸紫杉醇、大环内酯A(epothiloneA)、大环内酯B、大环内酯C、大环内酯D、去氧大环内酯A、去氧大环内酯B、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7-11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(公开在WO 99/02514)、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4-17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(公开在USP 6,262,094)及其衍生物；和微管破裂药物。CDK抑制剂、抗增殖细胞周期抑制剂、epidophyllotoxin；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌；铂配位络合物，例如顺铂和卡铂；生物反应调节物；生长抑制剂；抗激素治疗药物；亚叶酸；替加氟；和造血生长因子也合适的。
[0061]其它细胞毒药物包括美法仑、六甲蜜胺、塞替哌、cytarabin、idatrexate、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、喜树碱、托泊替康、比卡鲁胺、氟他胺(flutamide)、亮丙立德、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白介素。
[0062]含活性成分的药用组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域中任何已知制备药用组合物的方法制备口服用组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的药学上可接受的赋型剂。这些赋型剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或***胶和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可不包衣或可通过掩盖药物的不愉快味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将它们包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
[0063]也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
[0064]水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋型剂。此类赋型剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和***胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
[0065]可通过使活性成分悬浮于植物油例如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制油混悬液。油混悬液可含有增稠剂，例如峰蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂例如上述那些和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
[0066]通过加入水，可使适用于制备水混悬液的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可提供上述那些举例说明。也可加入其它赋型剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
[0067]本发明的药用组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或落花生油，或矿物油例如液体石蜡或这些的混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。乳剂也可含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。
[0068]可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
[0069]药用组合物可以是无菌注射水溶液形式。在可使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。
[0070]无菌注射制剂也可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如，可先将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中，处理，形成微乳。
[0071]可通过局部大剂量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液或微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
[0072]药用组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可用于制备注射剂。
[0073]可按用于直肠给药的栓剂形式给予式I和II化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠温度下是液体，因而在直肠中会熔化而释放药物的适宜的无刺激性赋型剂混合，制备这些组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
[0074]对于局部使用，使用含式I化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等。(在该用途中，局部使用应包括洗口液和漱口剂)。
[0075]可通过局部使用适宜的鼻内溶媒和递药装置或用本领域技术人员熟知的透皮贴剂的那些形式，通过透皮途径给予鼻内形式的本发明化合物。为按透皮递药***的形式给药，在整个给药方案中，给予剂量自然要连续而非间断。也可按采用基质例如可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物的栓剂递送本发明化合物。
[0076]当给予病人本发明化合物时，通常由签署处方的医师决定日剂量，剂量通常根据个体患者的年龄、体重、性别和反应以及患者症状的严重性而定。
[0077]如果配制成固定剂量，此类组合产物使用上述剂量范围中的本发明化合物和在其被批准的剂量范围内的其它药物活性成分或治疗。当组合制剂不合适时，也可序贯给予式I和II化合物与已知抗癌或细胞毒药物。本发明不限于该给药顺序；可在给予已知抗癌或细胞毒药物之前或之后给予式I和II化合物。
测定
[0078]可通过多种药理测定验证本发明化合物的药理性质。用本发明化合物及其盐进行以下举例说明的药理学测定。
Met激酶测定
| 试剂 | 底物混合物终浓度 |
| 储备液 | |
| Tris-HCl，(1M，pH 7.4) | 20mM |
| MnCl2(1M) | 1mM |
| DTT(1M) | 1mM |
| BSA(100mg/ml) | 0.1mg/ml |
| 聚Glu4/tyr(10mg/ml) | 0.1mg/ml |
| ATP(1mM) | 1μM |
| γ-ATP(10μCi/μl) | 0.2μCi/μl |
| 缓冲液 | 酶混合物 |
| 20μl1M DTT | 4μlGST/Met酶(3.2mg/ml)＝10ng/rxn |
| 200μl1M Tris-HCl，pH7.4 | qs 12ml缓冲液 |
| 20μl100mg/mlBSA | |
| 加H2O至20ml |
[0079]用于Met激酶测定的温育混合物含合成底物聚Glu：Tyr，(4∶1)，ATP，ATP-γ-33P和含Mn++和/或Mg++，DTT，BSA的缓冲液和Tris缓冲液。将反应物在27℃下温育60分钟，通过加入冷三氟乙酸(TCA)至终浓度4％终止反应。用Filtermate通用收获器(Packard InstrumentCo.，Meriden，CT)，在GF/Cunifilter板(Packard Instrument Co.，Meriden，CT)上收集TCA沉淀，用TopCount 96孔液体闪烁计数器(PackardInstrument Co.，Meriden，CT)定量滤器。制备剂量反应曲线，测定抑制50％激酶活性所需浓度(IC50)。将化合物以10mM溶于二甲亚砜(DMSO)，在6种浓度下评价，每种浓度按一式四份操作。测定的DMSO终浓度为1％。由非线性回归分析推导IC50值，变异系数(SD/平均，n＝6)＝16％。
[0080]优选的本发明化合物抑制Met激酶的IC50值为0.01-100μM。最优选的化合物的IC50值小于0.5μM。
[0081]本发明的另一个主题内容也包括具有上述用途的药物，这些用途包括控制癌症、炎症和关节炎，这些药物含有至少一种以上定义的式I和II化合物或其至少一种药理上可接受的酸加成盐；和用以上定义的式I和II化合物制备具有包括抗癌、抗炎和/或关节炎在内的抗前述增殖性疾病活性的药物。
[0082]以下实施例和制备阐述制备和使用本发明的方式和方法，用于说明而非限制本发明。应理解，可能存在在本文所附权利要求定义的本发明精神和范围中的其它实施方案。
实施例
[0083]现通过以下工作实施例进一步阐述本发明，它们是优选的本发明实施方案。所有反应均在连续的磁搅拌下，在干燥氮气或氩气气氛下进行。所有蒸发和浓缩均在旋转蒸发仪上减压进行。接收的市售试剂未经进一步纯化直接使用。溶剂为市售无水级，未经进一步干燥或纯化直接使用。用硅胶(EMerck Kieselgel 60，0.040-0.060mm)进行快速层析。
[0084]用Phenomenex Luna C18S54.6mm×50mm柱或YMCS5ODS4.6×50mm柱进行分析型反相(RP)HPLC。在每一情况下，使用4min线性梯度(从100％A：％0B至0％A：100％B)，应用以下流动相***：A＝90％H2O/MeOH+0.2％H3PO4；B＝90％MeOH/H2O+0.2％H3PO4，流速＝4mL/min，检测波长220nm。
[0085]用线性梯度洗脱液进行制备型反相(RP)HPLC，用10％甲醇，90％水，0.1％TFA(溶剂A)和90％甲醇，10％水，0.1％TFA(溶剂B)洗脱，检测波长220nm，使用下列柱之一：A-Shimadzu S5ODS-VP 20×100mm柱，流速20mL/min；B-YMC S5ODS 30×100mm柱，流速20mL/min；C-Phenomonex 30×250mm柱，流速10mL/min；D-YMC S5ODS 20×250mm柱，流速10mL/min；E-YMC S10ODS50×500mm柱，流速50mL/min；或F-YMC S10ODS 30×500mm柱，流速20mL/min。
[0086]所有终产物均通过1HNMR、RPHPLC、电喷雾离子化(ESIMS)或大气压离子化(APIMS)质谱表征。在500MHzJEOL或400MHzBruker仪上获得1HNMR谱。在100或125MHz下记录13CNMR谱。场强以相对于溶剂峰的δ单位(每百万分数，ppm)表示，峰多重性规定如下：s，单峰；d，双峰；dd，双重双峰；dm，多重双峰；t，三重峰；q，四重峰；br s，宽单峰；m，多重峰。
[0087]以下缩写用于代表常用试剂：Boc或BOC：氨基甲酸叔丁酯；Fmoc：9H-芴基甲基氨基甲酸酯；TEA：三乙胺；NMM：N-甲基吗啉；Ms：甲磺酰基；DIEA或DIPEA：二异丙基乙胺或Hunig′s碱；NMP：N-甲基吡咯烷酮；BOP试剂：苯并***-1-基氧基三(三甲基氨基)磷六氟磷酸盐；DCC：1，3-二环己基碳二亚胺；EDCI：1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；RT或rt：室温；tR：保留时间；h：小时；min：分钟；PyBroP：溴三吡咯烷基磷六氟磷酸盐；TBTU：O-(1H-苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐；DMAP：4-N，N-二甲基氨基吡啶；HOBt或HOBT：羟基苯并***；Na(OAc)3BH：三乙酸基硼氢化钠；HOAc：乙酸；TFA：三氟乙酸；LiHMDS：二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂；DMSO：二甲亚砜；MeCN：乙腈；MeOH：甲醇；EtOAc：乙酸乙酯；DMF：二甲基甲酰胺；THF：四氢呋喃；DCE：1，2-二氯乙烷；Et2O：***；DCM：二氯甲烷；m-CPBA：4-氯过氧苯甲酸。
实施例1
N-(4-氟苯基)-N-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)丙二酰胺
A)4-(4-氨基苯氧基)吡啶
[0088]用4-氨基苯酚(Aldrich，2.1g，20.0mmol)和氢化钠珠(2.0g，50.0mmol)处理4-氯吡啶盐酸盐(Aldrich，3.0g，20.0mmol)的二甲亚砜(40mL)溶液，将混合物在100℃下加热18h。将混合物冷却至室温，倾入冰-水(300g)混合物中，用Et2O(3×150mL)萃取。用盐水洗涤合并的萃取液，干燥(MgSO4)，浓缩，得到4-(4-氨基苯氧基)苯胺，为浅黄色固体(3.5g，94％)。
1HNMR(DMS0-d6)δ8.38(dd，2H，J＝5.5，1.5Hz)，6.83-6.79(m，4H)，6.63-6.59(m，2H)，5.13(br s，2H)；MS(ESI+)m/z 187.2(M+H)+.
B)3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸
[0089]在0℃下，向3-氯-3-氧代丙酸乙酯(Aldrich，5.0mL，40mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入二异丙基乙胺(8.4mL，48mmol)，随后加入4-氟苯胺(Aldrich，3.6mL，38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用100mL饱和NaHCO3溶液猝灭。用氯仿(3×100mL)萃取水层。合并的有机萃取液经无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物，为黄色油状物，静置后固化(10g)。
1H NMR(CDCl3)δ9.30(br s，1H，7.55(m，2H)，7.05(t，2H，J＝8.8Hz) 4.28(q，2H，J＝7.2Hz)，3.49(s，2H)，1.35(t，3H，J＝7.1Hz)；MS(ESI+)m/z226.11(M+H)+.
[0090]将以上酯溶于100mL乙醇，冷却至0℃。加入1N NaOH水溶液(100mL)，将反应物在0℃下搅拌1h。将反应物真空浓缩，除去乙醇。用EtOAc(50mL)萃取水溶液，然后用1N HCl水溶液制成酸性。用EtOAc(5×100mL)萃取水溶液。合并的有机萃取液经无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物，为黄色固体(6.31g，84％)，使用时无须再纯化。
1H NMR(DMS0-d6)δ12.9(brs，1H)，10.3(brs，1H)，7.59(m，2H)，7.16(t，2H，J＝8.9Hz)，3.34(s，2H)；MS(ESI+)m/z 198.43(M+H)+.
C)N-(4-氟苯基)-N-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)丙二酰胺
[0091]用3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(99mg，0.50mmol)、DIPEA(113μL，0.65mmol)和TBTU(209mg，0.65mmol)处理4-(4-氨基苯氧基)吡啶(93mg，0.50mmol)的DMF溶液，将混合物在室温下搅拌2h。浓缩混合物，除去DMF，使残留物在EtOAc和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将EtOAc相用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到标题化合物，为灰白色泡沫状物(140mg，76％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，10.24(s，1H)，8.43(dd，2H，J＝5.5，1.5Hz)，7.70(d，2H，J＝9.1Hz)，7.63-7.60(m，2H)，7.17-7.14(m，4H)，6.89(dd，2H，J＝5.5，1.5Hz)，3.46(s，2H)；MS(ESI+)m/z365.9(M+H)+.
实施例2
1-(4-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲
A)4-氯-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶
[0092]用碳酸钾(0.72g，5.2mmol)处理4，6-二氯嘧啶(Aldrich，0.74g，5.0mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(Aldrich，0.79g，5.0mmol)和DMF(10ml)的混合物，在80℃下加热3h。将混合物冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤乙酸乙酯萃取液，干燥(MgSO4)，浓缩，得到粗产物，为黄色固体。用异丙基醚研磨粗产物，得到4-氯-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶，为黄色固体(1.3g，94％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.51(dd，1H，J＝8.6，2.5Hz)，8.31(d，1H，J＝9.1Hz)，7.87(d，1H，J＝9.1Hz)，7.84(s，1H).
B)4-氯-6-(2-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶
[0093]用Raney镍(1.5g，水浆状物)处理4-氯-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(1.3g，4.8mmol)的甲醇(120mL)溶液，在氢气(由乳胶气球提供)覆盖下，在室温下，搅拌反应混合物3h。滤去催化剂，浓缩滤液，使残留物在CH2Cl2和水之间分配。分离二氯甲烷相，干燥(MgSO4)，浓缩。粗产物经硅胶快速层析纯化，用1-2％MeOH/CH2Cl2作洗脱液，得到4-氯-6-(2-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶，为白色固体(600mg，52％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.64(s，1H)，7.39(s，1H)，6.97(dd，1H，J＝8.8，8.8Hz)，6.46(dd，1H，J＝13.1，2.5Hz)，6.33(dd，1H，J＝8.6，2.5Hz)，5.44(br s，2H)；MS(ESI+)m/z240.04(M+H)+.
C)1-(4-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲
[0094]将4-氟苯基乙酰氯(Lancaster，0.52g，3.0mmol)加入NaSCN(0.27g，3.3mmol)和EtOAc(12mL)的混合物中，将得到的混合物在室温下搅拌30min。将该混合物加入4-氯-6-(2-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶的1∶1的EtOAc/CH2Cl2(5ml)溶液中，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，将残留物在EtOAc/H2O之间分配。分离EtOAc相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩。产物经快速层析纯化，用10-35％EtOAc/己烷作洗脱液，得到标题化合物，为黄色结晶固体(0.85g，65％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.40(s，1H)，11.81(s，1H)，8.67(s，1H)，7.90(dd，1H，J＝12.1，2.0Hz)，7.62(s，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.38-7.35(m，2H)，7.17(t，2H，J＝8.8Hz)，3.81(s，2H)；MS(ESI+)m/z434.98(M+H)+.
实施例3
1-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)硫脲
[0095]用4-(4-氨基苯氧基)吡啶(实施例1的化合物A)和与制备实施例2中所述化合物C相似的方法制备标题化合物。收率：10％。
1H NMR(CDCI3)δ12.3(s，1H)，8.63(s，1H)，8.49，(d，2H，J＝6.2Hz)，7.71(d，2H，J＝8.9Hz)，7.31-7.27(m，2H)，7.14-7.09(m，4H)，6.90(dd，2H，J＝4.8，1.4Hz)，3.73(s，2H)；MS(ESI+)m/z 382.2(M+H)+.
实施例4
N1-(4-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
[0096]用DIPEA(24μl，0.14mmol)和TBTU(46mg，0.14mmol)处理4-氯-6-(2-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶(29mg，0.12mmol，实施例2的化合物B)、3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(26mg，0.13mmol，实施例1的化合物B)的DMF(1.5mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用EtOAc(25mL)稀释，用盐水(3×20mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，浓缩。产物经快速层析纯化，用1-3％MeOH/CH2Cl2作洗脱液，得到标题化合物，为白色固体(35mg，78％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，10.25(s，1H)，8.65(s,1H)，7.78(d，1H，J＝12.1Hz)，7.63-7.57(m，3H)，7.40-7.34(m，2H)，7.16(t，2H，J＝8.8Hz)，3.48(s，2H)；MS(ESI+)m/z419.21(M+H)+.
实施例5
N1-(3-氟-4-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基氧基)苯基)-N3(4-氟苯基)丙二酰胺
[0097]用2M甲胺/THF(0.2mL)处理N1-(4-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺(100mg，0.42mmol，实施例4)的n-BuOH(3mL)溶液，将瓶盖旋紧，在80℃下加热12h。将混合物浓缩，残留物经制备型HPLC纯化，使用含0.1％TFA的MeOH-H2O梯度液。将含产物的流分冻干，得到标题化合物，为浅黄色固体(60mg，34％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，10.36(br s，2H)，8.19(br s，1H)，7.76(d，1H，J＝12.1Hz)，7.64-7.62(m，2H)，7.36-7.27(m，2H)，7.15(dd，2H，J＝8.8，8.8Hz)，5.95(br s，1H)，3.49(s，2H)，2.80(s，3H)；MS(ESI+)m/z414.16(M+H)+.
实施例6
6-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)苯氧基)嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
A)N-(2，4，6-三甲氧基苄基)-6-氯嘧啶-4-胺
[0098]在100℃下，将4，6-二氯嘧啶(Aldrich，1.48g，10.0mmol)、2，4，6-三甲氧基苄胺盐酸盐(2.33g，10.0mmol)，DIPEA(4.8mL，27.7mmol)和n-BuOH(50mL)的混合物加热2h。将混合物冷却，用水(200mL)稀释，在布氏漏斗上真空过滤，收集沉淀产物。产物用冷水、***洗涤，真空干燥，得到灰白色固体(2.8g，90％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，7.38(s，1H)，6.49(s，1H)，6.25(s，2H)，4.34(s，2H)，3.77(s，9H).
B)6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-胺
[0099]将N-(2，4，6-三甲氧基苄基)-6-氯嘧啶-4-胺(2.2g7.11mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(1.1g，7.0mmol)和2-甲氧基乙基醚(50mL)的混合物在160℃下加热60h。将反应混合物冷却至室温，倾入H2O(200mL)中。收集固体，用2M Na2CO3水溶液和H2O洗涤，然后在布氏漏斗上真空干燥。用TFA(20mL)的二烷(40mL)溶液处理粗产物，在室温下搅拌4h。浓缩反应混合物，使残留物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。分离EtOAc相，干燥(MgSO4)，浓缩，粗产物经快速层析纯化，用1-2％MeOH/CH2Cl2作洗脱液，得到6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-胺(440mg，31％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.31(dd，1H，J＝10.4，2.5Hz)，8.14(dd，1H，J＝9.8，2.0Hz)，8.04(s，1H)，7.61(dd，1H，J＝8.3，8.3Hz)，7.07(s，2H)，6.02(s，1H)；MS(ESI+)m/z251.15(M+H)+.
C)6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
[00100]将6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-胺(439mg，1.2mmol)、BOC2O(261mg，1.2mmol)、DMAP(10mg)和THF(10mL)的混合物在室温下搅拌1h，然后真空浓缩，得到粗产物。产物经快速层析纯化，用1-2％MeOH/CH2Cl2作洗脱液，得到6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(110mg，26％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.39(dd，1H，J＝8.8，1.1Hz)，8.32(dd，1H，J＝10.3，2.4Hz)，8.15(ddd，1H，J＝9.1，2.5，1.0Hz，7.67(dd，1H，J＝8.8，8.8Hz)，7.45(s，1H)，1.44(s，9H)；MS(ESR-)m/z349.08(M-H).
D)6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
[00101]用PtO2处理6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(11mg，0.031mmol)的MeOH(2mL)溶液，在氢气(由乳胶气球提供)覆盖下，将反应混合物搅拌2h。滤去催化剂，浓缩滤液，得到6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(8mg，81％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.43(d，1H，J＝2.5Hz)，8.36(dd，1H，J＝9.8，2.5Hz)，8.36(dd，1H，J＝9.8，2.5Hz)，8.20-8.17(m，1H)，7.71(dd，1H，J＝8.8，8.8Hz)，7.49(s，1H)，1.48(s，9H).
E)6-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)苯氧基)嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
[00102]用与实施例1中所述制备化合物C相似的方法，由6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(8mg，0.025mmol)和(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(6mg，0.031mmol，实施例1中化合物B)、TBTU(11mg，0.034mmol)和DIPEA(6μL，0.030mmol)制备标题化合物。用1-1.5％MeOH/CH2Cl2作洗脱液，进行快速层析，得到标题化合物，为白色固体(10mg，80％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，10.46(s，1H)，10.25(s，1H)，8.39(s，1H)，7.74-7.77(m，1H)， 7.62(d，1H，J＝5.5Hz)，7.61(d，1H，J＝4.9Hz)，7.36-7.30(m，2H)，7.1％7.13(m，2H)，3.48(s，2H)，1.46(s，9H)；MS(ESI+)m/z500.12(M+H)+.
实施例7
6-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)苯氧基)嘧啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
A)6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
[00103]将6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例6中化合物C，44mg，0.13mmol)的无水DMF(1mL)溶液在冰浴中冷却，用60％NaH(44mg，0.16mmol)处理，在相同温度下搅拌30分钟。用甲基碘(10μL，0.15mmol)处理反应混合物，在0-5℃下搅拌10min。让反应混合物升温至室温，搅拌30min。用H2O(10mL)稀释混合物，用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到产物(35mg，74％)，为浅黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.57(d，1H，J＝1.1Hz)，8.37(dd，1H，J＝9.8，3.0Hz)，8.19(ddd，1H，J＝9.1，2.5，1.0Hz)，7.71(dd，1H，J＝8.8，8.8Hz)，7.66(s，1H)，3.38(s，3H)，1.51(s，9H).
B)6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
[00104]用PtO2(10mg)处理6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯和1∶1的EtOH/MeOH(2mL)的混合物，在H2(由乳胶气球提供)覆盖下，将反应混合物搅拌2h。过滤反应混合物，浓缩，得到需要的产物(30mg，75％)，为浅棕色固体。MS(ESI+)m/z 365.13(M+H)+。
C)6-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)苯氧基)嘧啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
[00105]用与制备实施例2的化合物C中所述相似方法，由6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.068mmol)、4-氟苯基乙酰氯(Lancaster，15mg，0.088mmol)和NaSCN(9mg，0.11mmol)的EtOAc/CH2Cl2溶液制备标题化合物。用1-40％EtOAc/己烷作洗脱液，进行SiO2快速层析，得到标题化合物(30mg，83％)，为白色固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ12.40(s，1H)，11.79(s，1H)，8.55(s，1H)，7.86(dd，1H，J＝12.1，2.5Hz)，7.54(d，1H，J＝1.1Hz)，7.45-7.35(m，4H)，7.20-7.14(ddd，2H，J＝8.8，8.8，2.1Hz)，3.81(s，2H)，3.36(s，3H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)m/z 530.09(M+H)+.
实施例8
1-(3-氟-4-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲
[00106]用4M HCl的1，4-二烷(3mL)溶液处理6-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)苯氧基)嘧啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(实施例7，25mg，0.047mmol)，在室温下搅拌4h，真空浓缩。将残留物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。分离EtOAc相，干燥(MgSO4)，真空浓缩。用1％MeOH/CH2Cl2作洗脱液，进行SiO2快速层析，得到标题化合物(10mg，50％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.37(s，1H)，11.77(s，1H)，8.09(s，1H)，7.82(d，1H，J＝11.6Hz)，7.41-7.35(m，5H)，7.32-7.28(m，1H)，7.19-7.14(m，2H)，3.81(s，2H)，2.78(s，3H)；MS(ESI+)m/z430.07(M+H)+.
实施例9
1-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲
A)6-(N，N-二叔丁氧基羰基)氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶
[00107]将6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-胺(实施例6中的化合物B，150mg，0.60mmol)、BOC2O(275mg，1.26mmol)、DMAP(5mg)和THF(20mL)的混合物在室温下搅拌2.5h。真空浓缩反应混合物，得到粗产物。用5-15％EtOAc/己烷作洗脱液，在SiO2上进行快速层析，得到标题化合物(180mg，67％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.62(d，1H，J＝1.0Hz)，8.42-8.39(m，1H)，8.21(ddd，1H，J＝9.1，2.5，1.0Hz)，7.77(dd，1H，J＝8.8，8.8Hz)，7.49(d，1H，J＝1.1Hz)，1.49(s，18H)；MS(ESI+)m/z 451.12(M+H)+.
B)6-(N，N-二叔丁氧基羰基)氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶
[00108]用PtO2(35mg)处理6-(N，N-二叔丁氧基羰基)氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(175mg，0.38mmol)在甲苯(5mL)和MeOH(3mL)中的混合物，在H2(由乳胶气球提供)覆盖下，将反应混合物搅拌15h。滤除催化剂，真空浓缩滤液，使残留物在SiO2上经快速层析纯化，用1-10％MeOH/CH2Cl2作洗脱液，得到产物(110mg，68％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，7.17(s，1H)，6.97(dd，1H，J＝8.8，8.8Hz)，6.46(dd，1H，J＝12.6，2.5Hz)，6.38(dd，1H，J＝8.8，2.5Hz)，5.40(s，2H)，1.89(s，18H).
C)1-(4-(N，N-二叔丁氧基羰基6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲
[00109]用与制备实施例2的化合物C中所述相似方法，由6-(N，N-二叔丁氧基羰基)氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶(20mg，0.048mmol)、4-氟苯基乙酰氯(Lancaster，10mg，0.062mmol)和NaSCN(95mg，0.062mmol)的EtOAc/CH2Cl2溶液制备标题化合物。进行SiO2快速层析，用10-20％EtOAc/己烷作洗脱液，得到标题化合物(23mg，77％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.40(s，1H)，11.79(s，1H)，8.59(s，1H)7.88(dd，1H，J＝12.5，1.8Hz)，7.46-7.41(m，2H)，7.38-7.35(m，3H)，7.17(dd，2H，J＝8.8，8.8Hz)，3.81(s，2H)，1.47(s，18H)；MS(ESI+)m/z 616.12(M+H)+.
D)1-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲
[00110]将1-(4-N，N-二叔丁基羰基6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲(18mg，0029mmol)和4M HCl在二烷(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌18h，然后浓缩，得到粗产物。将粗产物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离EtOAc相，干燥(MgSO4)，真空浓缩，使残留物在SiO2上经快速层析纯化，用1-2％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(12mg，99％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.38(s，1H)，11.77(s，1H)，8.05(s，1H)，7.83(dd，1H，J＝12.3，1.8Hz)，7.41-7.35(m，3H)，7.31(dd，2H，J＝8.8，8.8Hz)，7.17(t，1H，J＝8.8Hz)7.02(s，2H)，5.89(s，1H)，3.81(s，2H)；MS(ESI+)m/z 416.06(M+H)+.
实施例10
N1-1-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
A)N1-(4-(N，N-二叔丁基羰基6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
[00111]用类似于制备实施例1的化合物C中所述的方法，由6-(N，N-二叔丁氧基羰基)氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶(实施例9中的化合物B，20mg，0.048mmol)、3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(实施例1中的化合物B，14mg，0.072mmol)、DIPEA(12μL，0.069mmol)在DMF中的混合物制备标题化合物。进行SiO2快速层析，用15-50％EtOAc/己烷作洗脱液，得到标题化合物(23mg，80％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，10.24(s，1H)，8.58(d，1H，J＝1Hz)，7.77(dd，1H，J＝12.9，1.8Hz)，7.63-7.60(m，2H)，7.37-7.36(m，2H)，7.32(s，1H)，7.15(t，2H，J＝8.8Hz)，1.47(s，18H)；MS(ESI+)m/z 600.17(M+H)+.
B)N1-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
[00112]用类似于制备实施例9的化合物D中所述的方法，由N-1-(4-(N，N-二叔丁基羰基6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-3-(4-氟苯基)丙二酰胺(20mg，0.032mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(13mg，98％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，10.24(s，1H)，8.03(s，1H)，7.73(d，1H，J＝11.0Hz)，7.61(dd，2H，J＝9.2，4.9Hz)，7.33-7.30(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.18-7.13(m，2H)，6.89(s，2H)，5.80(s，1H)，3.47(s，2H)；MS(ESI+)m/z 400.09(M+H)+.
实施例11
1-(4-(6-(4-甲氧基苄基氨基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
A)N-(4-甲氧基苄基)-6-氯嘧啶-4-胺
[00113]将4，6-二氯嘧啶(Aldrich，3.6g，24.2mmol)、4-甲氧基苄胺(2.7g，19.7mmol)、DIPEA(5ml，28.8mmol)和n-BuOH的混合物回流加热3h。浓缩混合物，用H2O(150mL)和EtOAc(175mL)处理残留物。分离EtOAc相，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到标题化合物(4.5g)，使用时无须进一步纯化。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，8.13(brs，1H)，7.25(d，2H，J＝8.2Hz)，6.90(d，2H，J＝8.2Hz)，6.56(s，1H)，4.48(s，2H)，3.75(s，3H).
B)N-(4-甲氧基苄基)-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-胺
[00114]在密封压力瓶中，将N-(4-甲氧基苄基)-6-氯嘧啶-4-胺(2.3g，9.2mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(1.45g，9.2mmol)、DIPEA(15mL)和2-甲氧基乙基醚(75mL)的混合物在160℃下加热50h。将混合物冷却，倾入碎冰(200g)中，用EtOAc(200mL)处理。剧烈搅拌10min后，滤除不溶性物质。EtOAc相用饱和Na2CO3水溶液(100mL)、盐水(3×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。用异丙醚研磨得到的粘性固体，得到标题化合物(1.75g，76％)，为棕色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.32(dd，1H，J＝10.2，2.0Hz)，8.15(d，2H，J＝9.2Hz)，8.05(brs，1H)，7.61(dd，1H，J＝8.4，8.4Hz)，7.26(d，2H，J＝8.5Hz)，6.91(d，2H，J＝8.5Hz)，6.14(brs，1H) 4.48(brs，2H)，3.74(s，3H).
C)N-(4-甲氧基苄基)-6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-胺
[00115]用氯化铵(0.22g，4.1mmol)和锌粉(＜20微米，0.27g，4.2mmol)处理N-(4-甲氧基苄基)-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-胺(150mg，0.41mmol)的1∶1的MeOH/THF(20mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h。将另一份锌粉(150mg)加入混合物，将反应混合物在室温下搅拌1h，在70℃下加热20min。过滤混合物，除去无机固体，真空浓缩，将残留物在EtOAc和盐水之间分配。分离EtOAc相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物(145mg，99％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.10(brs，1H)，7.76(br s，1H)，7.21(d，2H，J＝8.6Hz)，6.88(d，3H，J＝8.6Hz)，6.44(dd，1H，J＝-12.7，2.0Hz)，6.36(dd，1H，J＝8.3，2.3Hz)，5.79(s，1H)，4.41(brs，2H)，3.73(s，3H)；MS(ESI+)m/z 341.18(M+H)+.
D)2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯
[00116]在室温下，将氰酸银(0.912g，6.08mmol，1.05当量)加入4-氟苯基乙酰氯(Lancaster，0.794ml，5.79mmol，1.0当量)的甲苯(16ml)溶液中。使反应混合物避光，加热至回流。60分钟后，将混合物冷却至室温，过滤(Acrodisc，PTFE 0.2μM)，得到0.36M 2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯的甲苯溶液，使用时无须进一步纯化。
E)1-(4-(6-(4-甲氧基苄氨基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00117]用0.36M 2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯的甲苯(0.72mL，0.26mmol)溶液处理N-(4-甲氧基苄基)-6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-胺(88mg，0.26mmol)的THF(2mL)溶液，将反应混合物在室温下搅拌1h。真空浓缩混合物，用异丙醚研磨得到的固体，得到标题化合物(125mg，93％)，为灰白色固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，10.50(s，1H)，8.09(s，1H)，7.85(brs，0.5H)，7.66(d，1H，J＝12.6Hz)，7.36-7.15(m，9.5H)，6.88(d，1H，J＝8.1Hz)，5.91(s，1H)，4.42(br s，2H)，3.72(s，2H)，3.71(s，3H)；MS(ESI+)m/z 520.14(M+H)+.
实施例12
N1-(4-(6-(4-甲氧基苄基氨基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
[00118]用类似于制备实施例1的化合物C中所述的方法，由N-(4-甲氧基苄基)-6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-胺(实施例11中的化合物C，200mg，0.59mmol)、3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(实施例1中的化合物B，128mg，0.65mmol)、TBTU(228mg，0.71mmol)和DIPEA(123μL，0.71mmol)的DMF溶液制备标题化合物。通过用异丙醚研磨纯化粗产物，得到标题化合物(250mg，82％)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，10.25(s，1H)，8.09(s，1H)，7.85(s，1H)，7.72(dd，1H，J＝9.1，5.0Hz)，7.62(dd，2H，J＝8.8，5.0Hz)，7.31-7.21(m，4H)7.15(dd，2H，J＝8.8，8.8Hz)，6.88(m，2H)，5.90(s，1H)，4.42(brs，2H)，3.71(s，3H)，3.46(s，2H)；MS(ESI+)m/z 520.14(M+H)+.
实施例13
1-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
A)N-(3-氟-4-羟基苯基)乙酰胺
[00119]按照Burckhalter，J.H.等(J.Am.Chem.Soc.1948，70，1363)的方法，由市售的2-氟-4-硝基苯酚制备标题化合物。将硝基苯酚(5.73g，36.5mmol)和乙酸酐(3.72g，36.5mmol)溶于乙酸(20mL)，然后加入PtO2(150mg)。在H2气氛(50psi)下，在室温下，将反应混合物振摇24h。通过真空过滤收集形成的沉淀，用乙酸(25mL)洗涤滤纸。真空浓缩合并的滤液和洗涤液，得到标题化合物(2.0g)。用MeOH处理残留在滤纸上的固体，将产物溶解，滤除Pt2O。真空浓缩滤液，用1∶1的EtOAc/己烷(200mL)研磨得到的固体，得到第二批标题化合物(1.8g，62％合计)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.83(s，.1H)，9.51(s，1H)，7.50(dd，1H，J＝13.6，2.5Hz)，7.03(d，1H，J＝8.5Hz)，6.84(dd，1H，J＝9.3，9.3Hz)，1.98(s，3H)；MS(ESI+)m/z 170.23(M+H)+.
B)N-(4-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺
[00120]在70℃下，将4，6-二氯嘧啶(1.50g，10.0mmol)、N-(3-氟-4-羟基苯基)乙酰胺(1.70g，10.0mmol)、K2CO3(1.8g，13.0mmol)和DMF(15mL)的混合物加热1.5h。将混合物浓缩至其起始体积的一半，在冰浴中冷却。用H2O(100mL)处理混合物，使产物沉淀，通过真空过滤收集沉淀。用H2O洗涤产物，在漏斗上真空干燥过夜，得到标题化合物(2.0g，71％)，为灰色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，8.67(s，1H)，7.78(dd，1H，J＝12.6，2.0Hz)，7.56(s，1H) 7.37-7.30(m，2H)，2.08(s，3H)；MS(ESI+)m/z 282.10(M+H)+.
C)N-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺
[00121]在密封压力瓶中，将N-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺(1.0g，3.5mmol)和约7M NH3在MeOH(5mL)中的混合物在100℃加热2h。真空浓缩混合物，使残留物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离EtOAc相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩.在SiO2上进行快速层析，先用50％EtOAc/己烷，然后用5％MeOH/CH2Cl2作洗脱液，得到标题化合物(175mg，20％)，为棕色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，8.02(s，1H)，7.70(dd，1H，J＝13.2，2.2Hz)，7.26(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，7.22(dd，1H，J＝8.8，8.8Hz)，6.89(br s，2H)，2.05(s，3H)；MS(ESI+)m/z 263.15(M+H)+.
D)6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-胺
[00122]将N-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺(175mg，0.67mmol)、1M HC1(6mL)和MeOH(2mL)的混合物回流加热3h。冷却反应混合物，用Na2CO3水溶液制成碱性(pH8)，用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物(140mg，96％)，为棕色固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.02(s，1H)，6.89(dd，1H，J＝9.0，9.0Hz)，6.80(brs，2H)，6.43(dd，1H，J＝12.7，2.8Hz)，6.35(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，5.67(s，1H)，5.34(br s，2H).
E)1-(4-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00123]由6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-胺(92mg，0.42mmol)和上述实施例11中的0.36M 2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯的甲苯(实施例11中的化合物D，1.3mL，0.45mmol)在THF中制备标题化合物。通过依次用1∶1的EtOH/H2O、无水EtOH研磨，纯化粗产物。真空干燥产物，得到标题化合物(100mg，60％)。通过萃取合并的滤液，用EtOAc洗涤，得到第二批不很纯的产物(45mg，27％)
1H NMR (DMSO-d6)δ10.99(s，1H) 10.50(s，1H)，8.01(s，1H)，7.65(dd，1H，J＝12.6，2.1Hz)，7.33(dd，2H，J＝8.1，6.0Hz)，7.28(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，7.22(dd，1H，J＝8.8，8.8Hz)，7.17-7.12(m，2H) 6.89(br s，2H) 5.80(s，1H)，3.71(s，2H)；MS(ESI+)m/z 400.09(M+H)+.
实施例14
N1-(4-(2-(4-甲氧基苄基氨基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
A)2-氯-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶
[00124]在100℃下，将2，4-二氯嘧啶(Aldrich，0.74g，5.0mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(Avacado，0.79g，5.0mmol)、K2CO3(0.76g，5.5mmol)和DMF(50mL)的混合物加热2h。冷却混合物，用饱和NaHCO3溶液(100mL)稀释，用EtOAc萃取。用盐水洗涤EtOAc萃取液，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到2-苯氧基-和4-苯氧基嘧啶区域异构体的混合物，为黄色固体。通过快速层析分离这些区域异构体，用10-40％EtOAc/己烷作洗脱液，得到标题化合物(0.71g53％)，为白色固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.76(dd，，1H，J＝6.0，1.6Hz)8.43(dt，1H，J＝9.8，2.2Hz)，8.23(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，7.80(dt，1H，J＝9.8，2.2Hz)，7.48(dd，1H，J＝6.0，2.2Hz).
B)N-(4-甲氧基苄基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-2-胺
[00125]在100℃下，将2-氯-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(0.66g，2.44mmol)、4-甲氧基苄胺(0.34g，3.45mmol)、K2CO3(0.37g，2.66mmol)和DMF(15mL)的混合物加热1h。冷却混合物，用H2O(100mL)稀释，用EtOAc(100mL)萃取。有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水各洗涤两次。将有机物干燥(MgSO4)，浓缩，得到粗产物。在SiO2上进行快速层析，用1-3％MeOH/CH2Cl2作洗脱液，得到标题化合物(275mg，29％)，为浅黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.40-8.21(m，2H)，8.16(dd，1H，J＝8.8，1.7Hz)7.98(brs，0.5H)，7.73-7.55(m，1.5H)，7.16(brs，1H)，6.85-6.71(m，3H)，6.37(s，1H)，4.43(br s，1H)，3.95(brs，1H)，3.69(s，3H).
C)N-(4-甲氧基苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-2-胺
[00126]用类似于制备实施例11的化合物C中所述的方法，通过用锌粉(475mg，7.3mmol)和NH4Cl(387mg，7.3mmol)的1∶1的THF/MeOH(20mL)溶液还原N-(4-甲氧基苄基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-2-胺(270mg，0.73mmol)，得到标题化合物。进行SiO2快速层析，用1-3％MeOH/CH2Cl2作洗脱液，得到标题化合物(235mg，95％)，为棕色薄膜状物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(s，1H)，7.65(brs，0.5H)，7.49(brs，0.5H)，7.08(brs，1H)，6.83(brs，2H)，6.81(m，1H)，6.69(brs，2H)，6.39(brs，0.5H)，6.31(brs，0.5H)，6.01(m，1H)，5.26(brs，2H)，4.24(brs，1H)，3.95(br s，1H)，3.61(s，3H)；MS(ESI+)m/z 341.16(M+H)+.
D)N1-(4-(2-(4-甲氧基苄基氨基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
[00127]用类似于制备实施例1的化合物C中所述的方法，由N-(4-甲氧基苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-2-胺(34mg，0.10mmol)、3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(实施例1中的化合物B，22mg，0.11mmol)、TBTU(39mg，0.12mmol)和DIPEA(23mL，0.17mmol)得到标题化合物。用3∶1的异丙醚/EtOAc研磨粗产物，得到标题化合物(35mg，61％)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.47(brs，1H)，10.26(s，1H)，8.15(s，1H)，7.77(m，3H)，7.61(m，2H)，7.35-7.25(M，2H)，7.15(dd，2H，J＝8.8，8.8Hz)，6.81-6.73(m，2H)，6.24(s，1H)，4.32(brs，1H)，3.96(br s，1H)，3.68(s，1H)，3.48(s，2H)；MS(ESI+)m/z 520.14(M+H)+.
实施例15
1-(4-(2-(4-甲氧基苄基氨基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00128]用0.36M 2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯的甲苯溶液(实施例11中的化合物D，0.31mL，0.11mmol)处理N-(4-甲氧基苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-2-胺(实施例14中的化合物C，34mg，0.10mmol)的THF(1ml)溶液，在室温下，搅拌混合物1h。真空浓缩混合物，依次用3∶1的异丙醚/EtOAc、CH2Cl2研磨得到的固体，得到标题化合物(32mg，62％)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，10.26(s，1H)，8.15(s，1H)，7.76(d，1H，J＝12.6Hz)，7.61(dd，3H，J＝9.1，5.0Hz)，7.29(s，2H)，7.31-7.21(m，3H)，6.81(s，3H)，6.24(s，1H)，4.32(s，1H)，3.96(s，1H)，3.68(s，3H)，3.48(s，2H)；MS(ESI+)m/z 520.14(M+H)+.
实施例16
N1-(4-(2-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺[00129]在85℃下，将N1-(4-(2-(4-甲氧基苄氨基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺(实施例14，25mg，0.048mmol)、茴香醚(52mg，0.48mmol)在TFA(1mL)中的混合物加热6h。真空下除去TFA，将残留物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。用盐水洗涤EtOAc相，干燥(MgSO4)，真空浓缩。进行SiO2快速层析，依次用EtOAc、1-2％MeOH/CH2Cl2作洗脱液，得到标题化合物(12mg，63％)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，10.51(s，1H)，8.02(s，1H)，7.66(dd，1H，J＝12.6，2.0Hz)，7.42-7.31(m，2H)，7.32-7.27(m，1H)，7.23(t，2H，J＝8.6Hz)，7.16(t，2H，J＝9.1Hz)，6.91(s，2H)，3.73(s，2H)；MS(ESI+)m/z 400.11(M+H)+.
实施例17
1-(4-(2-氨基嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00130]用类似于实施例16中所述方法，由1-(4-(2-(4-甲氧基苄基氨基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(实施例15，20mg，0.039mmol)制备标题化合物。在SiO2上进行快速层析，依次用EtOAc、1-2％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(10mg，62％)，为灰白色固体。
1H NMR (DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，10.52(s，1H)，8.20(d，1H，J＝6.0Hz)，7.70(dd，1H，J＝12.1，2.0Hz)，7.36-7.30(m，6H)，7.16(dd，2H，J＝8.8，8.8Hz)，6.45(d，1H，J＝6.1Hz)，3.73(s，2H)；MS(ESI+)m/z 400.09(M+H)+.
实施例18
N1-(3-氟-4-(2-(2-吗啉代乙氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺，盐酸盐
A)N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺
[00131]在100℃下，将N-(3-氟-4-羟基苯基)乙酰胺(实施例13中的化合物A，1.33g，7.87mmol)、2-氯-4-硝基吡啶(Aldrich，1.24g，7.87mmol)、K2CO3(1.6g，11.8mmol)和DMF(25mL)的混合物加热9h。真空浓缩反应混合物，使残留物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。用盐水洗涤EtOAc相，干燥(MgSO4)，浓缩。进行快速层析，用30-80％EtOAc/己烷作洗脱液，得到标题化合物(1.6g，73％)，为浅黄色固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，8.65(s，1H)，7.89-7.64(m，1H)，7.56(s，1H)，7.46-7.19(m，2H)，2.06(s，3H)；MS(ESI+)m/z 281.16(M+H)+.
B)N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基-1-氧化物)-3-氟苯基)乙酰胺
[00132]将N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺(0.98g，3.5mmol)、间-氯过氧苯甲酸(＞90％，1.3g，7.6mmol)在CHCl3(50mL)中的混合物在室温下搅拌60h。浓缩混合物，用Et2O(2×100mL)研磨残留物，得到标题化合物(0.89g，87％），为浅黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.25（s，1H)，8.34(d，1H，J＝7.1Hz)，7.80(d，1H，J＝13.2Hz)，7.49(d，1H，J＝3.3Hz)，7.33(d，2H，J＝4.9Hz)，7.02(dd，1H，J＝7.1，3.3Hz)，2.06(s，3H)；MS(ESI)m/z 295.04(M-H).
C)N-(3-氟-4-(2-(2-吗啉代乙氨基)吡啶-4-基氧基-1-氧化物)苯基)乙酰胺
[00133]将N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基-1-氧化物)-3-氟苯基)乙酰胺(205mg，0.62mmol)、4-(2-氨基乙基)吗啉(Aldrich，169mg，1.30mmol)和无水EtOH的混合物回流加热16h。真空浓缩反应混合物，用H2O(3mL)处理残留物，加载到10g Varoan C-18柱上。依次用H2O、30％MeOH/H2O洗脱该柱。合并含需要的产物的流分，浓缩至5mL体积，用EtOAc萃取3次。用盐水洗涤合并的萃取液，干燥(MgSO4)，浓缩，得到标题化合物(100mg，40％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，7.84(d，1H，J＝6.1Hz)，7.77(dd，1H，J＝13.2，2.2Hz)，7.31(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，7.24(t，1H，J＝8.8Hz)，6.41(m，1H)，6.13(dd，1H，J＝5.5，2.2Hz)，5.81(d，1H，J＝2.2Hz)，3.60-3.52(m，4H)，3.31-3.28(m，2H)，2.38(t，2H，J＝7.1Hz)，2.34(m，4H)，2.06(s，3H)；MS(ESI+)m/z 405.22(M+H)+.
D)N-(3-氟-4-(2-(2-吗啉代乙氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)乙酰胺，三氟乙酸盐
[00134]在135℃下，将N-(3-氟-4-(2-(2-吗啉代乙氨基)吡啶-4-基氧基-1-氧化物)苯基)乙酰胺(100mg，0.26mmol)和聚苯乙烯聚合物(500mg)载体上的三苯膦(1.4-2.0mmol/g)和DMF(2mL)的混合物搅拌15h。过滤混合物，除去树脂，用DMF和EtOAc洗涤树脂。合并滤液和洗涤液，浓缩。粗产物经制备型HPLC(Shimadzu S5VP-ODS 20×100mm)纯化，得到标题化合物(45mg，46％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，8.02.(d，1H，J＝6.6Hz)7.84(dd，1H，J＝13.2，2.0Hz)，7.39-7.31(m，2H)，6.52(s，1H)，6.10(s，1H)，3.83(brs，4H)，3.64(m，2H)，3.28(m，6H)，2.08(s，3H)；MS(ESI+)m/z375.12(m+H)+.
E)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(2-吗啉代乙基)吡啶-2-胺，盐酸盐
[00135]将N-(3-氟-4-(2-(2-吗啉代乙基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)乙酰胺三氟乙酸盐(40mg)、MeOH(1mL)和6M HCl(0.2mL)的混合物回流加热3h。在旋转蒸发仪上浓缩反应混合物，冻干残留物，得到标题化合物(30mg，76％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.12(brs，1h)，8.85(br s，1H)，7.95(d，1H，J＝7.2Hz)，7.08(dd，1H，J＝8.8，8.8Hz)，6.65-6.63(m，2H)，6.54(d，1H，J＝8.3Hz)，6.31(brs，1H)，3.85(m，6H)，3.33(m，6H)；MS(ESI-)m/z 373.14(M，-H).
F)N1-(3-氟-4-(2-(2-吗啉代乙氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
[00136]用类似于制备实施例1的化合物C中所述的方法，由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(2-吗啉代乙基)吡啶-2-胺，盐酸盐(15mg，0.043mmol)、3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(实施例1中的化合物B，10mg，0.052mmol)、TBTU(17mg，0.052mmol)、DIPEA(30μL)和DMF(1mL)的混合物制备标题化合物。通过制备型HPLC (Shimadzu S5VP-ODS 20×100mm)纯化粗产物。用1M HCl处理由HPLC纯化得到的产物，得到标题化合物(10mg，40％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，10，05(s，1H)，9.90(brs，1H)，7.90(d，1H，J＝6.1Hz)，7.75(d，1H，J＝13.2Hz)，7.58-7.55(m，2H)，7.53-7.50(M，1H)，7.40(d，1H，J＝8.8Hz)，7.24(t，1H，J＝8.8Hz)，7.08-7.03(m，3H)，6.39(d，1H，J＝6.1Hz)，6.11(s，1H)，3.80-3.81(m，4H)，3.67-3.65(m，2H)，3.47(brs，2H)，3.20(brs，4H)；MS(ESI+)m/z 512.12(M+H)+.
实施例19
N1-(3-氟-4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
A)N1-(3-氟-4-羟基苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
[00137]在0℃下，向2-氟-4-硝基苯酚(Avacado，1.00g，6.37mmol)的4mL四氢呋喃和6mL甲醇溶液中加入锌粉(2.08g，31.8mmol，＜10微米)，随后加入氯化铵(1.70g，31.8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。使非均相混合物通过含甲醇的Celite硅藻土薄垫过滤，真空浓缩滤液，得到4-氨基-2-氟苯酚，为棕色固体，使用时无须进一步纯化(656mg，81％)。
[00138]将3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(实施例1中的化合物B197mg，1.00mmol)溶于二甲基甲酰胺(4mL)。加入三乙胺(140μL，1.00mmol)，冷却溶液至0℃。加入4-氨基-2-氟苯酚(实施例19中的步骤A，127mg，1.00mmol)，随后加入苯并***-1-基氧基三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(BOP试剂，442mg，1.00mmol)。让反应物升温至室温，然后在室温下搅拌3h。浓缩反应混合物，除去二氯甲烷，加入水使产物沉淀。过滤，用水研磨，得到标题化合物(211mg，69％)，为白色固体。
1H NMR(CD3OD)δ7.61-7.57(m，2H)，7.51(dd，1H，J＝13，2.5Hz)，7.08-6.99(m，3H)，6.88(t，1H，J＝9.4Hz)，3.51(s，2H)；MS(ESI+)m/z 307.44(M+H)+.
B)N1-(3-氟-4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
[00139]将N1-(3-氟-4-羟基苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺(31mg，0.10mmol)、乙酸铜(II)(27mg，0.15mmol)、吡啶-4-基硼酸(25mg，0.20mmol)和吡啶(16μL，0.20mmol)依次放入压力管中。向该管中加入二氯甲烷(0.5mL)，密封。将反应物在120℃下搅拌5h。使反应混合物通过硅胶过滤，用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱。浓缩后，通过制备型HPLC纯化粗产物。浓缩合适的流分，除去甲醇，用饱和NaHCO3溶液(5mL)将得到的水溶液制成碱性。用EtOAc(3×10mL)萃取水溶液，合并的有机萃取液经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。用4N HCl的二烷溶液处理产物，浓缩。冻干除去水，得到标题化合物(8mg，21％)，为黄色固体。
1HNMR(CD3OD)δ8.31(d，2H，J＝6.1Hz)，7.72(dd，1H，J＝12.7，2.4Hz)，7.4-7.46(m，2H)，7.27-7.25(m，1H)，7.15(t，1H，J＝8.8Hz)，6.97(t，2H，J＝8.7Hz)，6.85(dd，2H，J＝5.1，1.2Hz)，3.46(s，2H)；MS(ESI+)m/z 384.21(M+H)+.
实施例20
N1-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
A)2-氟-4-氨基苯酚
[00140]在50psi H2气氛下，将氧化铂(0.010g)和2-氟-4-硝基苯酚(Aldrich，1.24g，7.78mmol，1.0当量)在MeOH(100ml)中的混合物在室温下搅拌。通过硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到标题化合物(1.00g，100％)，为固体，使用时无须进一步纯化。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.57(s，1H)，6.46-6.47(m，1h)，6.33-6.46(m，1H)，6.19-6.21(m，1H)，4.79(s，2H)；MS(ESI+)m/z 128(M+H)+.
B)4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(benzenamine)
[00141]在室温下，将氢化钠(60％，0.104g，2.60mmol，1.1当量)加入2-氟-4-氨基苯酚(0.30g，2.36mmol，1.0当量)的DMF(6.5mL)溶液中，搅拌反应混合物30分钟。加入2-氯-4-硝基吡啶(Aldrich，0.374g2.36mmol，1.0当量)，将反应混合物加热至90℃，保持12h。将反应混合物冷却至室温，用饱和NaCl水溶液猝灭，用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。合并的有机萃取液用10％LiCl水溶液(3×70mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩滤液，得到标题化合物(0.430g，76％)，使用时无须进一步纯化。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.27(d，1H，J＝5.7Hz)，6.90-7.04(m，3H)，6.42-6.54(m，2H)，5.54(s，2H)；MS(ESI+)m/z 239(M+H)+；
HRMS(ESI+)理论值：239.0387，实测值：239.0391。
C)N1-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基丙二酰胺
[00142]在0℃下，将二异丙基乙胺(0.091mL，0.525mmol，2.5当量)加入4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.050g，0.21mmol，1.0当量)、3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(实施例1中的化合物B，0.041g，0.21mmol，1.0当量)和PyBroP(0.117g，0.252mmol，1.2当量)的CH2Cl2(1.0mL)溶液中。使反应混合物升温至室温，搅拌12h。用饱和NaCl水溶液猝灭反应混合物，用CH2Cl2(3×20mL)萃取混合物。合并的有机提取物经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩滤液。残留物经硅胶快速层析(Merck，40-63μM，230-240目，用3/1乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到标题化合物(0.056g，64％)，为固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，10.34(s，1H)，8.36-8.38(m，1H)，7.91-7.93(m，1H)，7.67-7.71(m，2H)，7.46-7.48(m，2H)，7.04-7.26(m，4H)，3.56(s，2H)；MS(ESI+)m/z 418(M+H)+；
HRMS(ESI+)理论值：418.0770，实测值：418.0767。
实施例21
1-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲
[00143]在室温下，将4-氟苯基乙酰氯(Aldrich，0.072mL，0.525mmol，2.5当量)加入硫氰酸钠(0.056g，0.695mmol，3.3当量)的乙酸乙酯(2.0mL)溶液中，搅拌反应混合物1.5h，得到2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯(0.263M)溶液。将4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.050g，0.21mmol，1.0当量)的CH2Cl2(1.0mL)溶液滴加到2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯溶液中，将反应混合物在室温下搅拌12h。真空浓缩反应混合物，得到的残留物经硅胶快速层析(Merck，40-63μM，230-240目，用3/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.058g，64％)，为固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ12.46(s，1H)，11.84(s，1H)，8.35-8.33(m，1H)，8.02-8.33(m，1H)，6.99-7.52(m，8H)，3.84(s，2H)；MS(ESI+)m/z 434(M+H)+；
HRMS(ESI+)理论值：434.0542，实测值：434.0547。
实施例22
N1-(4-(2-(苄基氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
A)4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
[00144]将二碳酸二叔丁酯(0.920g，4.22mmol，4.5当量)加入4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(实施例20中化合物B，0.224g，0.939mmol，1.0当量)和三乙胺(0.391mL，3.00mmol，3.0当量)的THF(10mL)溶液中，将反应混合物在55℃下加热14h。将反应混合物冷却至室温，用1N HCl猝灭。用CH2Cl2(3×70mL)萃取该溶液，合并的有机提取物用1N NaOH(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶快速层析(Merck，40-63μM，230-240目，用4∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(0.270g，85％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.35-8.36(m，1H) 7.55-7.57(m，1H)，7.45-7.46(m，1H)，7.21-7.24(m，1H)，6.96-6.97(m，2H)，1.40(s，9H)；MS(ESI+)m/z 339(M+H)+；
HRMS(ESI+)理论值：339.0912，实测值：339.0915。
B)4-(2-(苄基氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
[00145]在室温下，将4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(0.100g，0.295mmol，1.0当量)加入脱气的dppf.PdCl2(MatrixScientific，0.011g，0.0148mmol，0.05当量)、dppf(0.012g，0.022mmol，0.075当量)和NaOt-Bu(0.040g，0.414mmol，1.4当量)的甲苯溶液中。将苄胺(0.045mL，0.414mmol，1.4当量)加入反应混合物，将得到的溶液在80℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，用1N HCl猝灭，用CHCl3(3×50mL)萃取溶液。用1N NaOH(70mL)洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶快速层析(Merck，40-63μM，230-240目，2∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(0.020g，17％)。
1H NMR.(CDCl3)δ7.80-7.90(m，1H)，7.35-7.45(m，1H)，7.19-7.24(m，3H)，6.91-6.93(m，2H)，6.59(brm，1H)，6.10-6.20(m，1H)，5.75(brm，1H)，5.30-5.40(m，1H)，4.34(s，2H)，1.46(s，9H)；MS(ESI+)m/z 410(M+H)+；
HRMS(ESI+)理论值：410.1880，实测值：410.1884。
C)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-苄基吡啶-2-胺，盐酸盐
[00146]将无水HCl的二烷(4N，2.00mL，8.00mmol，165当量)溶液加入4-(2-(苄基氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(0.020g，0.0489mmol，1.0当量)，将反应混合物在室温下搅拌12h。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物固体(0.017g，100％)，使用时无须进一步纯化。MS(ESI+)m/z 310(M+H)+；HRMS(ESI+)理论值：310.1356，实测值：310.1364。
D)N1-(4-(2-(苄基氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
[00147]在0℃，将二异丙基乙胺(0.014mL，0.081mmol，3.5当量)加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-苄基吡啶-2-胺，盐酸盐(0.008g，0.023mmol，1.0当量)、3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(实施例1中的化合物B，0.005g，0.023mmol，1.0当量)和PyBroP(0.013g，0.028mmol，1.2当量)的CH2Cl2(1.0mL)溶液中。使反应混合物升温至室温，搅拌16h。真空浓缩反应混合物，残留物经反相HPLC层析(YMC-ODS-A，C-18，S10，30×500mm，用20-90％MeOH/0.1％TFA水溶液梯度洗脱30min)纯化。真空浓缩合适的流分，用饱和NaHCO3溶液中和，用CHCl3(3×10mL)萃取混合物。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(0.0025g，45％)，为固体。MS(ESI+)m/z 489(M+H)+；HRMS(ESI+)理论值：489.1738，实测值：489.1743。
实施例23
1-(3-氟-4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
A)3-氟-4-(吡啶-4-基氧基)苯胺
[00148]于室温下，将氢化钾(30％，0.520g，3.90mmol，3.0当量)加入2-氟-4-氨基苯酚(实施例20中的化合物A，0.254g，2.00mmol，1.5当量)的DMF(5.0mL)溶液中，将反应混合物搅拌15分钟。加入4-氯-吡啶(Aldrich，0.200g，1.30mmol，1.0当量)，将反应混合物在150℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温，用1N NaOH猝灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取该溶液。合并的有机萃取液依次用1N NaOH水溶液(2×30mL)、10％LiCl水溶液(3×50mL)洗涤。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，为固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.44-8.46(m，2H)，6.89-7.03(m，1H)，6.87-6.88(m，2H)，6.44-6.56(m，2H)，5.51(s，2H)；MS(ESI+)m/z205(M+H)+；
HRMS(ESI+)理论值：205.0777，实测值：205.0775。
B)1-(3-氟-4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00149]在室温下，避光，将氰酸银(0.912g，6.08mmol，1.05当量)加入4-氟苯基乙酰氯(Aldrich，0.794mL，5.79mmol，1.0当量)的甲苯(16mL)溶液中。将反应混合物回流加热60分钟，然后冷却至室温。在室温下，过滤(Acrodisc，PTFE 0.2μM)反应混合物，将得到的2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯溶液(0.36M，0.75mL，0.27mmol，1.1当量)加入3-氟-4-(吡啶-4-基氧基)苯胺(0.050g，0.245mmol，1.0当量)的CH2Cl2(2.0mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1h，用饱和NaCl水溶液猝灭，用CH2Cl2(3×30mL)萃取混合物。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶快速层析(Merck，40-63μM，230-240目，用0-5％MeOH/CHCl3洗脱)纯化，得到标题化合物(0.043g，46％)，为固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，10.60(s，1H)，8.47(s，2H)，7.77-7.80(M，1H)，6.92-7.48(m，8H)，3.75(s，2H)；MS(ESI+)m/z384(M+H)+；
HRMS(ESI+)理论值：384.1160，实测值：384.1147。
实施例24
1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
A)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-苄基吡啶-2-胺
[00150]将苄胺(9.1mL，83.8mmol，20当量)加入在密封管中的4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(实施例20中的化合物B，1.0g，4.19mmol，1.0当量)、铜粉(0.266g，4.19mmol，1.0当量)和K2CO3(0.578g，4.19mmol，1.0当量)中，加热反应混合物至160℃，保持12h。将反应混合物冷却至室温，用饱和NaCl水溶液猝灭。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取该溶液，干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩。残留物经制备型反相HPLC(YMC C-18ODS-A S1050×500mm，用10-90％MeOH/0.1％TFA水溶液梯度洗脱30分钟)纯化，真空浓缩合适的流分。用饱和NaHCO3水溶液中和浓缩物，用CH2Cl2(3×100mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(0.675g，52％)，为固体。
1HNMR(CD3OD)δ7.78-7.80(m，1H)，7.28-7.30(M，5H)，6.80-6.90(m，1H)，6.52-6.55(m，2H)，6.18-6.20(m，1H)，5.87-5.88(m，1H)，4.40(s，2H)；MS(ESI+)m/z310(M+H)+；
HRMS(ESI+)理论值：310.1356，实测值：310.1360。
B)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺
[00151]在氢气(由气球提供)覆盖下，在室温下，将披氢氧化钯的碳(10％，0.050g)加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-苄基吡啶-2-胺(0.245g，0.790mmol，1.0当量)的5％HCO2H-MeOH(10mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12h，通过Celite硅藻土过滤，真空浓缩滤液。残留物经反相制备型HPLC(YMC ODS-A S1030×500mm.，10-90％MeOH/0.1％TFA水溶液梯度洗脱30分钟)纯化，真空浓缩合适的流分。用饱和NaHCO3水溶液中和浓缩物，用CH2Cl2(3×35mL)萃取该混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(0.045g，26％)，为固体。
1H NMR(CD3OD)δ7.62-7.63(m，1H)，6.77-6.82(M，1H)，6.38-6.47(m，2H)，6.09-6.11(m，1H)，5.83-5.84(m，1H)；MS(ESI+)m/z220(M+H)+；
HRMS(ESI+)理论值：220.0886，实测值：220.0877。
C)1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00152]在室温下，将2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(实施例11中的化合物D，0.362M，0.351mL，0.127mmol，1.3当量)加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(0.022g，0.100mmol，1.0当量)的CH2Cl2(2.0mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌13h，然后真空浓缩。残留物经硅胶快速层析(Merck gel 40-63μM，230-240目，1∶1的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.025g，64％)，为固体。
1H NMR(CD3OD)δ7.62-7.67(m，2H)，7.23-7.29(m，2H)，7.07-7.12(m，2H)，6.95-6.99(m，2H)，6.12-6.14(m，1H)，5.86-5.87(m，1H)，3.61(s，2H)；MS(ESI+)m/z 399(M+H)+；
HRMS(ESI+)理论值：399.1269，实测值：399.1269。
[00153]或者，按以下方式制备实施例24：
A′)4-氯吡啶酰胺
[00154]将4-氯吡啶甲酸(TCI America，5.4g，34.2mmol，1.0当量)和亚硫酰氯(30mL)的非均相混合物在80℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩。在冰浴中，用氨的MeOH溶液(7N，45mL)处理残留物，将反应混合物搅拌15分钟。然后撤去冰浴，使反应物升温至室温，然后搅拌3h。真空浓缩反应混合物，通过使残留物在EtOAc重结晶纯化，得到产物(5.14g，96％)，为固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.61-8.63(m，1H)，8.21(m，1H)，8.03-8.04(m，1H)，7.76-7.83(m，2H)；MS(ESI+)m/z 157(M+H)+.
B′)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶酰胺
[00155]于室温下，用叔丁醇钾(0.79g，7.1mmol，1.1当量)处理4-氨基-2-氟苯酚(实施例20中的化合物A，0.81g，6.4mmol，1.0当量)的DMF(6.5mL)溶液，搅拌反应混合物1h。加入4-氯吡啶酰胺(1.0g，6.4mmol，1.0当量)，将反应混合物加热至110℃，保持8h。将反应物冷却至室温，用水猝灭反应混合物。过滤得到的非均相溶液，用水洗涤固体物质。依次用少量MeOH、Et2O研磨固体。过滤固体，真空干燥，得到产物(1.3g，82％)，为固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.49-8.50(m，1H)，8.12(brs，1H)，7.71(brs，1H)，7.35-7.36(m，1H)，7.14-7.16(m，1H)，7.01-7.06(m，1H)，6.44-6.47(m，2H)，5.53(s，2H)；MS(ESI+)m/z 248(M+H)+.
C’)1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00156]在室温下，将2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(实施例11中的化合物D，0.29M的甲苯溶液，54.9mL，15.9mmol，2.1当量)溶液加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶酰胺(1.86g，7.53mmol，1.0当量)的10/3DCM/DMF(65mL)溶液中，搅拌反应混合物17h。真空浓缩反应混合物，将残留物溶于CHCl3。用饱和NaCl水溶液洗涤有机层，分离有机部分，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶层析(用1/3己烷/EtOAc洗脱，然后用5％MeOH/CHCl3洗脱产物)纯化，真空浓缩合适的流分，得到产物(2.2g，69％)，为固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，10.62(s，1H)，8.54(d，1H，J＝5.60Hz)，8.16-8.19(m，1H)，7.76-7.84(m，2H)，7.35-7.49(m，5H)，7.16-7.23(m，3H)，3.76(s，2H)；MS(ESI+)m/z 427(m+H)+.
HRMS(ESI+)理论值：427.1218，实测值：427.1214。
D′)1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐
[00157]在室温下，将二(三氟乙酸基)-碘苯(Aldrich，3.09g，7.20mmol，1.4当量)加入1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(2.19g，5.14mmol，1.0当量)、水(0.241mL，13.4mmol，2.6当量)和吡啶(1.62mL，20mmol，3.9当量)的DMF(20mL)溶液中，将反应混合物搅拌5h。用1N HCl猝灭反应混合物，用Et2O萃取水溶液，弃去有机层。水层用1N NaOH中和，用EtOAc萃取。用10％LiCl水溶液洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶层析(用0-5％MeOH/CHCl3洗脱)纯化，真空浓缩合适的流分。将残留物溶于冷却至0℃的THF(50mL)，用无水HCl(4N，10mL，40mmol，7.8当量)处理。让反应混合物升温至室温，搅拌2h，得到非均相溶液。过滤溶液，用Et2O洗涤固体，真空干燥，得到标题化合物(1.38g，63％)，为固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，10.65(s，1H)，7.97-8.00(m，1H)，7.83-7.90(m，3H)，7.35-7.48(m，4H)，7.15-7.21(m，2H)，6.70-6.72(m，1H)，6.16-6.17(m，1H)，3.77(s，2H)；MS(ESI+)m/z399(M+H)+.
HRMS(ESI+)理论值：399.1269；实测值：399.1258。元素分析C20H16N4O3F21.0HCl.0.22H2O理论值：C；54.75，H；4.01，N；12.77，Cl；8.08。实测值：C；54.75，H；4.35，N；4.35，Cl；8.06。
实施例25
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氟-5-甲基苯甲酰胺
[00158]在室温下，将二异丙基乙胺(0.035mL，0.200mmol，2.0当量)加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(实施例24中的化合物B，0.022g，0.100mmol，1.0当量)、2-氟-5-甲基苯甲酸(Aldrich，0.015g，0.100mmol，1.0当量)、EDCI(0.021g，0.11mmol，1.1当量)和HOBT(0.014g，0.100mmol，1.0当量)的DMF(0.700mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌8h，用饱和NaHCO3水溶液猝灭，用CHCl3(3×10mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩。残留物经反相制备型HPLC(YMC ODS-A S1030×500mm，30-90％MeOH/0.1％TFA水溶液梯度洗脱30分钟)纯化，真空浓缩合适的流分。用饱和NaHCO3水溶液中和浓缩物，用CHCl3(3×30mL)萃取混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机液，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(0.014g，40％)，为固体。
1H NMR(CD3OD)δ7.67-7.80(m，2H)，7.36-7.45(m，3H)，7.03-7.14(m，2H)，6.14-6.16(m，1H) 5.89-5.90(m，1H），2.29(s，3H)；MS(ESI+)m/z356(M+H)+；
HRMS(ESI+)理论值：356.1211，实测值：356.1203。
实施例26
N1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基丙二酰胺
[00159]在0℃下，将二异丙基乙胺(0.105mL，0.604mmol，3.3当量)加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(实施例24中的化合物B，0.040g，0.183mmol，1.0当量)、3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(实施例1中的化合物B，0.054g，0.274mmol，1.5当量)和PyBroP(0.139g，0.298mmol，1.6当量)的CH2Cl2(2.0mL)溶液。使反应混合物升温至室温，搅拌18h。用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应混合物，用CHCl3(3×10mL)萃取该溶液。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶快速层析(Merck 40-63μM，230-240目，用0-6％MeOH/CHCl3洗脱纯化，得到标题化合物(0.056g，77％)，为固体。
1H NMR(CD3OD)δ7.6-7.68(m，2H)，7.48-7.52(m，2H)，7.13-7.25(m，1H)，7.10-7.12(m，1H)，6.94-6.99(m，2H)，6.16-6.17(m，1H)，5.88-5.89(m，1H)，3.30(s，2H)；MS(ESI)m/z 399(M-H+)；
HRMS(ESI+)理论值：399.1269，实测值：399.1261。
实施例27
1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲
[00160]在室温下，将4-氟苯基乙酰氯(Aldrich，0.017mL，0.126mmol，2.5当量)加入异氰酸钠(0.014g，0.176mmol，3.5当量)的乙酸乙酯(1.0mL)溶液中，将反应混合物搅拌1.5h，得到2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯溶液(0.126M)。将4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(实施例24中的化合物B，0.011g，0.050mmol，1.0当量)溶于CH2Cl2(1.0mL)，加入2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(0.126M，0.50mL，0.063mmol，1.3当量)，将反应混合物在室温下搅拌20h。真空浓缩反应混合物，得到的残留物经硅胶快速层析(Merck，40-63μM，230-240目，用0-6％MeOH/CHCl3洗脱)纯化，得到标题化合物(0.008g，38％)，为固体。
1H NMR(CD3OD)δ7.85-7.95(m，1H)，7.67-7.69(m，1H)，7.13-7.28(m,4H)，6.95-7.00(m，2H)，6.05-6.15(m，1H)，5.90-5.91(m，1H)，3.65(s，2H)；MS(ESI+)m/z 415(M+H)+；
HRMS(ESI+)理论值：415.1040，实测值：415.1041。
实施例28
1-(3-氟-4-(2-(4-氟苯基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
A)N-(3-氟-4-(2-(4-氟苯基氨基)吡啶-4-基氧基-1-氧化物)苯基)乙酰胺
[00161]在140℃下，加热N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基-1-氧化物)-3-氟苯基)乙酰胺(实施例18中的化合物B，62mg，0.21mmol)、4-氟苯胺(47mg，0.42mmol)和2-甲氧基乙基醚(91mL)的混合物，保持15min。将混合物冷却至室温，用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液和盐水(几次)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到4∶1的标题化合物和母体吡啶的混合物，为浅棕色油状物(45mg，58％)。产物用于后续步骤时无须进一步纯化。MS(ESI+)m/z 372.1(M+H)+。
B)N-(3-氟-4-(2-(4-氟苯基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)乙酰胺
[00162]在135℃下，将N-(3-氟-4-(2-(4-氟苯基氨基)吡啶-4-基氧基-1-氧化物)苯基)乙酰胺(45mg)、聚苯乙烯聚合物载体(200mg，Fluka)上的三苯膦(～3mmol/g)和DMF(3mL)的混合物加热48h。滤除树脂，用DMF和EtOAc洗涤。合并滤液和洗涤液，真空浓缩。粗产物经快速层析纯化，用30-80％EtOAc/己烷作洗脱液，得到标题化合物(22mg，51％)，为粉红色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，8.99(s，1H)，8.03(d，1H，J＝6.3Hz)，7.80(dd，1H，J＝13.0，2.1Hz)，7.63-7.60(M，2H)，7.36-7.29(m，2H)，7.05(dd，1H，J＝9.1，8.6Hz)，6.44(dd，1H，J＝5.5，2.2Hz)，6.09(d，1H，J＝2Hz)，2.07(s，3H)；MS(ESI+)m/z356.7(M+H)+.
C)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(4-氟苯基)吡啶-2-胺
[00163]将N-(3-氟-4-(2-(4-氟苯基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)乙酰胺(18mg，0.051mmol)、6M HCl(0.1mL，0.60mmol)和MeOH(1.5mL)的混合物回流加热2h。真空浓缩混合物，用饱和NaHCO3水溶液使残留物呈碱性，然后用EtOAc萃取。将萃取液干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物(14mg，88％)，为红色胶质。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，7.98(d，1H，J＝5.8Hz)，7.64-7.60(m，2H)，7.05(dd，2H，J＝9.1，8.8Hz)，6.97(dd，1H，J＝9.4，8.8Hz)，6.51(dd，1H，J＝13.3，2.6Hz)，6.40(ddd，2H，J＝9.0，6.2，2.1Hz)，6.08(d，1H，J＝2.0Hz)，5.44(brs，2H)；MS(ESI+)m/z 314.17(M+H)+.
D)1-(3-氟-4-(2-(4-氟苯基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00164]在冰浴中，冷却4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(4-氟苯基)吡啶-2-胺(11mg，0.035mmol)的THF(1mL)溶液，用2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(实施例11中的化合物D，250μL，0.070mmol)的甲苯溶液处理，在室温下搅拌2h。真空浓缩混合物，用异丙醚研磨残留物，得到标题化合物(11mg，65％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，10.56(s，1H)，9.01(s，1H)，8.03(d，1H，J＝5.6Hz)，7.77(dd，1H，J＝13.3，2.0Hz)，7.63-7.60(m，2H)，7.41-7.31(m，5H)，7.19-7.14(m，2H)，7.05(dd，1H，J＝9.1，8.5Hz)，6.43(dd，1H，J＝6.2，2.1Hz)，6.10(d，1H，J＝2.1Hz)，3.74(s，2H)；MS(ESI+)m/z493.2(M+H)+.
实施例29
N1-(4-(6-(4-(苄氧基)苯氨基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
A)N-(4-(6-(4-(苄氧基)苯基氨基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺
[00165]在160℃下，将N-(4-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺(实施例13中的化合物B，281mg，1.00mmol)、4-苄氧基苯胺(Aldrich，398mg，2.00mmol)和2-甲氧基乙基醚(2mL)的混合物加热45min。用H2O(50mL)处理已冷却的混合物，用EtOAc(100mL)萃取。用盐水(3×25mL)洗涤EtOAc萃取液，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物(200mg，22％)，为紫色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，9.43(s，1H)，8.23(s，1H)，7.72(dd，1H，J＝12.5，2.0Hz)，7.44-7.42(m，4H)，7.38(dd，2H，J＝8.0，6.9Hz)，7.33-7.23(m，3H)，6.98(d，2H，J＝9.0Hz)，6.07(s，1H)，5.07(s，2H)，2.05(s，3H)；MS(ESI+)m/z445.13(M+H)+.
B)6-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(4-(苄氧基)苯基)嘧啶-4-胺
[00166]将N-(4-(6-(4-(苄氧基)苯基氨基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺(150mg，0.34mmol)、6M HCl(0.5mL)和MeOH(3mL)的混合物回流加热2h。浓缩混合物，除去MeOH，用饱和NaHCO3溶液研磨残留物，用EtOAc萃取。将有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物(123mg，90％)，为粉红色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.37(s，1H)，8.24(s，1H)，7.46-7.31(m，7H)，6.99-6.92(m，3H)，6.48(dd，1H，J＝12.5，2.7Hz)，6.39(dd，1H，J＝8.6，2.7Hz)5.97(s，1H)，5.39(brs，2H)，5.08(s，2H)；MS(ESI+)m/z403.09(M+H)+.
C)N1-(4-(6-(4-(苄氧基)苯基氨基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺
[00167]用类似于制备实施例1的化合物C中所述的方法，由6-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(4-(苄氧基)苯基)嘧啶-4-胺(45mg，0.11mmol)、3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(实施例1中的化合物B，24mg，0.12mmol)、TBTU(48mg，0.15mmol)、DIPEA(0.26mL，0.15mmol)和DMF(1mL)的混合物制备标题化合物。用异丙醚研磨粗产物，得到标题化合物(56mg，88％)，为粉红色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，10.27(s，1H)，9.45(s，1H)，8.25(s，1H)，7.77(dd，1H，J＝12.7，2.0Hz)，7.65-7.62(m，2H)，7.46(d，4H，J＝7.3Hz)，7.40(dd，2H，J＝7.6，7.3Hz)，7.37-7.29(m，3H)，7.17(dd，2H，J＝9.0，8.3Hz)，7.00(d，2H，J＝9.0Hz)6.09(s，1H)，5.09(s，2H)3.49(s，2H)；MS(ESI+)m/z582.3(M+H)+.
实施例30
1-(4-(6-(4-(苄氧基)苯基氨基)嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00168]用类似于制备实施例11中的化合物E所述的方法，由6-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(4-(苄氧基)苯基)嘧啶-4-胺(实施例29中的化合物B，45mg，0.11mmol)和2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(实施例11中的化合物D，0.13mmol)的THF溶液制备标题化合物。用异丙醚研磨粗产物，得到标题化合物(58mg，90％)，为粉红色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，10.54(s，1H)，9.46(s，1H)，8.24(s，1H)，7.70(dd，1H，J＝12.7，2.4Hz)，7.46-7.26(m，9H)7.18(dd，2H，J＝9.6，8.3Hz)，7.00(d，2H，J＝9.6Hz)，6.11(s，1H)，5.09(s，2H)，3.75(s，2H)；MS(ESI+)m/z 582.3(M+H)+.
实施例31
1-(3-氟-4-(2-(4-氟苯基氨基)嘧啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
A)N-(4-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺
[00169]将2，4-二氯嘧啶(Aldrich，1.5g，10.0mmol)、N-(3-氟-4-羟基苯基)乙酰胺(0.85g，5.0mmol)、K2CO3(0.76g，5.5mmol)和CH3CN(100mL)的混合物回流加热2h。浓缩混合物，使残留物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。将EtOAc相用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗产物经快速层析纯化，用30％EtOAc/己烷-100％EtOAc梯度，得到标题化合物(1.1g，78％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，8.63(d，1H，J＝5.6Hz)，7.74(dd，1H，J＝12.6，2.4Hz)，7.34-7.26(m，3H)，2.01(s，3H).
B)N-(3-氟-4-(2-(4-氟苯基氨基)嘧啶-4-基氧基)苯基)乙酰胺
[00170]将N-(4-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺(100mg，0.36mmol)、4-氟苯胺(Aldrich，40mg，0.36mmol)和1，4-二烷(3mL)的混合物回流加热2h。真空浓缩混合物，用***研磨残留物，得到灰色固体。将产物溶于MeOH，用硅胶(150mg)处理，浓缩混合物至干。使化合物浓缩在硅胶上，加载在硅胶柱上，依次用EtOAc、100∶1的MeOH/NH4OH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(40mg，31％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，9.61(s，1H)，8.33(d，1H，J＝5.6Hz)，7.71(d，1H，J＝12.7Hz)，7.40(s，2H)，7.30-7.26(m，2H)，6.86(dd，2H，J＝8.3，8.3Hz)，6.50(d，1H，J＝5.4Hz)，2.05(s，3H)；MS(ESI+)m/z 357.13(M+H)+.
C)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺
[00171]将N-(3-氟-4-(2-(4-氟苯基氨基)嘧啶-4-基氧基)苯基)乙酰胺(32mg，0.09mmol)、6M HCl(0.2mL)和MeOH(2mL)的混合物回流加热2h。冷却混合物，用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。在SiO2进行快速层析，用在己烷中的30-40％EtOAc/含1％Et3N洗脱，得到标题化合物(15mg，46％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.55(s，1H)，8.25(d，1H，J＝5.5Hz)，7.43(brs，2H)，6.92-6.85(m，3H)，6.45(dd，1H，J＝13.5，2.1Hz)，6.38-6.35(m，2H)，5.35(brs，2H).MS(ESI+)m/z 315.17(M+H)+.
D)1-(3-氟-4-(2-(4-氟苯基氨基)嘧啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00172]将4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(10mg，0.032mmol)的THF(1mL)溶液在冰浴中冷却，用2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(实施例11中的化合物D，228μL，0.064mmol)的甲苯溶液处理，在室温下搅拌2h。真空浓缩反应混合物，用异丙醚研磨残留物，得到标题化合物(15mg，93％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，10.56(s，1H) 9.68(s，1H)，8.39(d，1H，J＝5.7Hz)，7.76(dd，1H，J＝13.5，2.1Hz)，7.43(brs，2H)，7.46-7.35(m，6H)，7.18(dd，2H，J＝8.8，8.8Hz)，6.57(d，1H，J＝5.4Hz)，3.76(s，2H)；MS(ESI+)m/z 492.0(M+H)+.
实施例32
1-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-3-(4-((2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基氨基)苯基)硫脲
A)N1-((2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基)苯-1，4-二胺
[00173]在环境温度下，搅拌2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲醛(0.10g，0.49mmol，WO2004/001059)、苯-1，4-二胺(0.105g，0.97mmol)和三乙基硅烷(0.19mL，1.2mmol)的CH2Cl2-TFA(3∶1，4mL)溶液4h。真空浓缩反应混合物，使残留物在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机相用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将含标题化合物和原料醛和苯-1，4-二胺的粗产物直接带入下一步。
B)1-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-3-(4-((2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基氨基)苯基)硫脲
[00174]将4-氟苯基乙酰氯(7.4μL，0.053mmol)加入NaSCN(4.5mg，0.055mmol)的EtOAc(0.5mL)悬浮液中，将得到的混合物在室温下搅拌30min。然后将该混合物加入以上A中获得的混合物(14.5mg)的CH2Cl2(0.5ml)溶液中，将得到的混合物在环境温度下搅拌2h。真空浓缩反应混合物，残留物经SiO2快速层析纯化，用2-5％MeOH-CHCl3梯度洗脱液，得到标题化合物(2mg)，为橙色薄膜状物。MS(ESI+)m/z 493.2(M+H)+。
实施例33
1-(4-(3-乙基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐
A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶
[00175]在150℃下，将4-氯-3-碘代吡啶(1.50g，6.30mmol，按照Tabanella，S.等Org.Biomol.Chem.2003，1，4254-4261制备)、2-氟-硝基苯酚(Lancaster，2.0g，12.7mmol)、DIPEA(5mL)和NMP(10mL)的混合物加热。12h后，再将2-氟-硝基苯酚(0.50g，3.18mmol)加入反应混合物中，继续加热4h。在75℃下，除去大多数挥发性成分，用饱和NaHCO3水溶液(150mL)处理残留物，用EtOAc(2×100mL)萃取。用盐水洗涤合并的萃取液，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到粗产物。经硅胶快速层析纯化，依次用0-100％CH2Cl2/己烷、2％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(1.0g，43％)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.47(d，2H，J＝5.5Hz)，8.44(dd，1H，J＝2.7，9.2Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.8，8.2Hz)，7.07(d，1H，J＝5.5Hz)；MS(ESI+)：m/z 361.05(M+H)+.
B)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-乙烯基吡啶
[00176]依次用CsF(169mg，1.12mmol)、(Ph3P)4Pd(36mg，0.031mmol)和CuI(10mg，0.056mmol)处理4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶(200mg，0.56mmol)、三丁基乙烯基锡(212mg，0.67mmol)的DMF(1mL)溶液，在45℃下，加热混合物1h。冷却混合物，用CH2Cl2(15mL)和H2O(10mL)稀释，剧烈振摇，然后通过Celite过滤。用1∶1的CH2Cl2/EtOAc洗涤滤饼，将洗涤液与滤液合并。用盐水洗涤溶液，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到棕色油状物。粗产物经SiO2快速层析纯化，用0-2％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到半纯产物。用2M HCl/Et2O(10mL)处理产物，过滤收集盐酸盐衍生物沉淀，用Et2O和EtOAc洗涤至黄色固体(145mg，87％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.64(s，1H)，8.51-8.48(m，1H)，8.24(d，1H，J＝7.7Hz)，7.83-7.79(m，1H)，7.28(d，1H，J＝6.0Hz)，7.02-6.95(m，1H)，6.24(d，1H，J＝17.6Hz)，5.68(d，1H，11.5Hz)；MS(ESI+)：m/z 261.18(M+H)+.
[00177]将以上盐酸盐如下转化为游离碱：将盐酸吡啶(230mg)和NaHCO3(25mL)和EtOAc(20mL)一起搅拌直至均相，分离EtOAc相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。得到标题化合物(190mg)，为黄色油状物。
C)4-(3-乙基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺
[00178]使4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-乙烯基吡啶(80mg，0.30mmol)的1∶1的EtOAc/MeOH(2mL)溶液经10％钯-碳(30mg)，用由乳胶气球提供的H2氢化1h。将Pt2O(10mg)加入混合物中，继续反应1h。通过Celite过滤混合物，真空浓缩，得到标题化合物(50mg，63％)，为黄色油状物。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.33(s，1H)，8.22(d，1H，J＝5.6Hz)，6.96(dd，1H，J＝8.7，9.1Hz)，6.50(dd，1H，J＝2.0，13.7Hz)，6.56(d，1H，J＝5.6Hz)，6.41(dd，1H，J＝2.5，6.1Hz)，2.69(q，2H，J＝7.6Hz)，1.21(t，3H，J＝7.6Hz).
D)1-(4-(3-乙基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐
[00179]用0.3M 2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(实施例11中的化合物D，0.33mL，0.11mmol)的甲苯溶液处理4-(3-乙基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(23mg，0.10mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液，将混合物在室温下搅拌2.5h。真空下浓缩混合物，用1∶1的异丙醚/EtOAc研磨残留物，得到黄色固体。用无水MeOH(1mL)和2M HCl/Et2O(1mL)处理产物，在室温下搅拌5min，真空下浓缩，得到标题化合物(15mg，36％)，为浅黄色固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，10.57(s，1H)，8.41(s，1H)，8.26(d，1H，J＝5.6Hz)，7.76(dd，1H，J＝2.0，12.7Hz)，7.40-7.28(m，4H)，7.19-7.14(m，3H)，6.54(d，1H，J＝5.6Hz)，3.73(s，2H)，2.72(q，2H，J＝7.6Hz)，1.23(t，3H，J＝7.6Hz)；MS(ESI+)：m/z 412.20(M+H)+.
实施例34
1-(4-(2-氨基-3-乙基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐
A)(4-氯-3-碘代吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
[00180]将(4-氯-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(CB Research andDevelopment Inc.，5.0g，22.0mmol)、TMEDA(8mL)的无水THF(100mL)溶液置于氮气氛下，冷却至-70℃，在30min内，滴加2.5M n-BuLi的己烷(22.0mL 54.8mmol)溶液处理。将混合物在-70℃下搅拌1h，然后在-70℃下，滴加I2(14g，110mmol)的无水THF(16mL)溶液处理。加入结束后，在-70℃下，搅拌反应物30min，然后冷却至室温。用亚硫酸氢钠(16g)的H2O(100mL)溶液处理混合物，搅拌30min，然后用EtOAc萃取。用盐水洗涤萃取液，干燥(MgSO4)，真空浓缩。产物经SiO2快速层析纯化，用0-5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(5.8g，78％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，8.29(d，1H，J＝5.6Hz)，7.46(d，1H，J＝5.0Hz)，1.44(s，9H)；MS(ESI-)：m/z 352.99(M-H)-.
B)4-氯-3-碘代吡啶-2-胺
[00181]在100℃下，加热(4-氯-3-碘-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(5.6g，15.8mmol)在48％氢溴酸中的悬浮液10min，得到澄清溶液。冷却混合物，用碎冰处理，用6M NaOH使之成碱性。通过真空过滤收集沉淀产物，用H2O洗涤，部分抽干漏斗，得到白色固体。将产物溶于THF，溶液经MgSO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物(3.7g，93％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.84(d，1H，J＝5.1Hz)，6.73(d，1H，J＝5.6Hz)，6.51(brs，2H)；MS(ESI+)：m/z254.97(M+H)+.
C)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶-2-胺
[00182]将4-氯-3-碘代吡啶-2-胺(3.6g，14.2mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(Lancaster，4.5g，28.4mmol)、DIPEA(3.6mL，20.7mmol)和NMP(8mL)的混合物置于玻璃压力容器中，快速加热至170℃，继续加热18h。减压滤除挥发性组分，将粘性残留物倾入冰-水(150mL)中。将混合物超声振动15min，使胶质固体破裂，用饱和NaHCO3水溶液将混合物pH调至7.5。通过真空过滤收集固体，用H2O洗涤，在漏斗上部分抽干。将部分干燥的固体悬浮于甲苯(150mL)中，真空浓缩混合物，重复该过程3次，得到棕色固体。将产物溶于MeOH(150mL)，用4M HCl/1，4-二烷(8mL)处理，在室温下搅拌5min，然后真空浓缩混合物。用EtOAc洗涤和研磨由此得到的盐酸盐，将其在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离EtOAc相，用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。用活性碳处理EtOAc溶液，在室温下搅拌10min，滤除碳。真空浓缩溶液，得到标题化合物(3.9g，74％)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.39(dd，1H，J＝2.5，10.7Hz)，8.12(dd，1H，J＝1.5，9.2Hz)，7.86(d，1H，J＝5.6Hz)，7.32(dd，1H，J＝8.6，8.6Hz)，6.40(br s，2H)，6.18(d，1H，J＝5.6Hz).
D)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-乙烯基吡啶-2-胺
[00183]按实施例33中步骤B所述方式，由4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶-2-胺和三丁基乙烯基锡，通过Stille偶合反应制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6))δ8.35(dd，1H，J＝10.7，3.1Hz)，8.09(d，1H，J＝9.2Hz)，7.85(d，1H，J＝5.6Hz)，7.31-7.15(m，1H)，6.54(dd，1H，J＝17.8，11.7Hz)，6.24(br s，2H)，6.20(d，1H，J＝5.6Hz)，5.71(d，1H，J＝17.8Hz)，5.46(d，1H，J＝11.7Hz)；MS(ESI+)：m/z276.17(M+H)+.
E)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-乙烯基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
[00184]在65℃下，用Boc2O(140mg，0.64mmol)处理4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-乙烯基吡啶-2-胺(60mg，0.22mmol)的1，4-二烷(0.5mL)和叔丁醇(1.5mL)溶液5h。冷却混合物，使其在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离EtOAc相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗产物经SiO2快速层析纯化，得到标题化合物(50mg，60％)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.41(dd，1H，J＝10.7，2.5Hz)，8.22(d，1H，J＝5.6Hz)，8.15(d，1H，J＝8.6Hz)，7.42(t，1H，J＝8.6Hz)，6.86(d，1H，J＝5.6Hz)，6.58(dd，1H，J＝17.8，11.7Hz)，5.82(d，1H，J＝16.3Hz)，5.52(d，1H，J＝11.7Hz)，1.42(s，9H)；MS(ESI+)：m/z 376.18(M+H)+.
F)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-乙基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
[00185]将使4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-乙烯基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(48mg，0.13mmol)溶液经10％钯-碳(10mg)和Pt2O(5mg)，用由来自橡胶气球的H2氢化1.5h。通过Celite过滤混合物，真空浓缩滤液，得到标题化合物(40mg，89％)，为浅黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.04(s，1H)，8.03(d，1H，J＝5.6Hz)，6.95(dd，1H，J＝8.6，8.6Hz)，6.50(dd，1H，J＝2.5，13.2Hz)，6.41(dd，1H，J＝2.5，9.4Hz)，6.36(d，1H，J＝5.6Hz)，5.44(s，2H)，2.67-2.62(m，2H)，1.43(s，9H)，1.11(t，3H，J＝7.1Hz)；MS(ESI+)：m/z348.22(M+H)+.
G)3-乙基-4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
[00186]按实施例33的步骤D的相同方式，由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-乙基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.058mmol)和0.3M 2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(232μL，0.070mmol)在甲苯和THF中制备标题化合物。MS(ESI+)：m/z 527.31(M+H)+。
H)1-(4-(2-氨基-3-乙基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐
[00187]将3-乙基-4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(16mg，0.03mmol)溶液溶于无水THF(0.5mL)，用4M HCl/1，4-二烷(1.5mL)处理，在室温下搅拌3h。真空浓缩混合物，产物经制备型HPLC方法A纯化，得到标题化合物(5mg，36％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，10.6(s，1H)，7.80-7.79(m，4H)，7.43-7.33(m，4H)，7.16(dd，2H，J＝8.9，8.9Hz)，6.19(d，1H，J＝7.1Hz)，3.73(s，2H)，2.71-2.66(m，2H)，1.10(t，3H，J＝7.1Hz)；MS(ESI+)：m/z 427.18(M+H)+.
实施例35
1-(4-(3-(2-(4-氨基环己-1-烯基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
A)4-(叔丁氧基羰基)环己-1-烯基三氟甲磺酸酯
[00188]将N-Boc-4-氨基环己酮(Astatech Inc.，213mg，1.0mmol)的THF(7mL)溶液冷却至-70℃，用0.5M KHMDS的甲苯(2.4ml，1.2mmol)溶液处理。将混合物在-70℃下搅拌20min，滴加苯基三氟甲磺酰亚胺(392mg，1.1mmol)的THF(4mL)溶液处理，在-70℃下搅拌25min。用饱和NH4Cl水溶液猝灭混合物，用EtOAc稀释，用10％Na2CO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗产物经SiO2快速层析纯化，用10-25％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(180mg，52％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.68(s，1H)，4.50(s，1H)，3.82(s，1H)，2.68-2.25(m，3H)，2.22-1.89(m，2H)，1.87-1.63(m，1H)，1.43(s，9H)，
B)4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)环己-3-烯基氨基甲酸叔丁酯
[00189]向在反应瓶中的4-(叔丁氧基羰基)环己-1-烯基三氟甲磺酸酯(170mg，0.49mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(138μL，0.98mmol)、Et3N(0.68mL)和THF(8mL)的混合物中充入氩气，依次用CuI(14mg，0.072mmol)和(Ph3P)4Pd(27mg，0.024mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌25min，然后用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗产物经SiO2快速层析纯化，用0-25％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(116mg，81％)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.06(s，1H)，4.50(s，1H)，3.76(s，1H)，2.46(d，1H，J＝18.8Hz)，2.36-2.14(m，2H)，2.00-1.78(m，2H)，1.66-1.50(m，1H)，1.43(s，9H)，0.27-0.05(m，9H).
C)4-乙炔基环己-3-烯基氨基甲酸叔丁酯
[00190]将4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)环己-3-烯基氨基甲酸叔丁酯(112mg，0.38mmol)的THF溶液冷却至-15℃，用1.0M氟化四丁铵的THF(Aldrich，440μL，0.44mmol)溶液处理，在-15℃下，搅拌混合物40min。用5％Na2CO3(25mL)处理混合物，用***萃取。用5％Na2CO3和盐水洗涤***萃取液，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物(83mg，99％)，为棕色油状物。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.09(s，1H)，4.51(s，1H)，3.77(s，1H)，2.82(s，1H)，2.47(d，1H，J＝18.3Hz)，2.35-2.16(m，2H)，2.04-1.79(m，2H)，1.72-1.51(m，1H)，1.43(s，9H).
D)4-(2-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)环己-3-烯基氨基甲酸叔丁酯
[00191]用Et3N(2mL)处理4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶(实施例33中的化合物A，130mg，0.36mmol)和N-Boc-4-乙炔基环己-3-烯胺(80mg，0.36mmol)的无水THF(2mL)溶液，通过真空/氩气吹扫脱气。用四(三苯膦)合钯(20mg，0.0018mmol)和CuI(10mg，0.054mmol)处理溶液，然后回流加热2h。冷却混合物，使其在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。分离EtOAc相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗产物经硅胶快速层析纯化，用0-40％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(124mg，76％)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，8.51(d，1H，J＝5.6Hz)，8.43(dd，1H，J＝2.5，10.7Hz)，8.15(d，1H，J＝9.2Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.6，8.6Hz)，7.14(d，1H，J＝5.6Hz)，6.85(d，1H，J＝7.1Hz)，6.04-6.00(m，1H)，3.48-3.35(m，1H)，2.36-2.25(m，1H)，2.17-2.04(m，2H)，2.03-1.89(m，1H)，1.78-1.69(m，1H)，1.46-1.35(m，1H)，1.36(s，9H)；MS(ESI+)：m/z 454.27(M+H)+.
E)4-(2-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)环己-3-烯基氨基甲酸叔丁酯
[00192]100℃下，将4-(2-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)环己-3-烯基氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.24mmol)、～325目的铁粉(150mg，2.7mmol)、NH4Cl(280mg，5.3mmol)、DMF(1mL)、H2O(1mL)和EtOH(1mL)的混合物加热30分钟。通过Celite垫过滤混合物，用DMF洗涤滤饼，用饱和NaHCO3水溶液将滤液使成碱性(pH8)。用EtOAc萃取混合物两次，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物(105mg)，使用时无须任何进一步纯化。MS(ESI+)：m/z424.27(M+H)+。
F)4-(2-(4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)环己-3-烯基氨基甲酸叔丁酯
[00193]用0.3M 2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(实施例11中的化合物D，0.8mL，0.24mmol)的甲苯溶液处理4-(2-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)环己-3-烯基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.12mmol)的无水CH2Cl2(2mL)溶液，将混合物在室温下搅拌1h。真空下蒸发溶剂，残留物经硅胶快速层析纯化，用10-60％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(50mg，69％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，10.57(s，1H)，8.57(s，1H)，8.36(d，1H，J＝5.7Hz)，7.78(dd，1H，J＝1.8，13.1Hz)，7.41-7.29(m，3H)，7.16(dd，3H，J＝8.6，8.6Hz)，6.85(d，1H，J＝8.3Hz)，6.70(d，1H，J＝5.7Hz)，6.13-6.08(m，1H)，3.73(s，2H)，3.51-3.41(m，1H)，2.38-2.27(m，1H)，2.27-2.20(m，2H)，1.82-1.72(m，1H)，1.54-1.28(m，2H)，1.37(s，9H)；ESIMS)：m/z 603.24(M+H)+.
G)1-(4-(3-(2-(4-氨基环己-1-烯基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二盐酸盐
[00194]将4-(2-(4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)环己-3-烯基氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.066mol)的无水1，4-二烷(2mL)溶液冷却至-10℃，用4M HCl/1，4-二烷(4mL)处理。在-5℃下搅拌混合物2.5h，然后在室温下搅拌1h。真空下浓缩混合物，无须任何加热，得到标题化合物(32mg，84％)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，10.61(s，1H)，8.69(s，1H)，8.44(d，1H，J＝6.1Hz)，8.06(d，1H，J＝2.0Hz)，7.80(dd，1H，J＝12.7，2.0Hz)，7.46-7.38(m，1H)，7.35(dd，1H，J＝8.6，5.6Hz)，7.19-7.13(m，1H)，6.82(d，1H，J＝5.6Hz)，6.17(s，1H)，3.74(s，2H)，3.73-3.62(m，2H)，3.62-3.54(m，1H)，3.34-3.22(m，1H)，2.31(s，1H)，1.99-1.96(m，1H)，1.71-1.66(m，1H)；MS(ESI+)：m/z503.12(M+H)+.
实施例36
1-(4-(3-(3-(3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三盐酸盐
A)3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇
[00195]通过真空/氩气吹扫，使4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶(实施例33中的化合物A，300mg，0.83mmol)的炔丙醇(Aldrich，145μL，2.50mmol)、Et3N(2mL)和无水THF(2mL)溶液脱气，用Pd(PH3P)4(31mg，0.027mmol)和CuI(10mg，0.054mmol)处理。在氩气氛下，将混合物回流加热10min，冷却至室温，用EtOAc(25mL)和H2O(20mL)稀释。将EtOAc相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗残留物经硅胶快速层析纯化，用0-3％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到需要的产物(185mg，77％)，为浅黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.49(d，1H，J＝5.6Hz)，8.43(dd，1H，J＝10.7，2.5Hz)，8.17(d，1H，J＝9.2Hz)，7.57(t，1H，J＝8.6Hz)，7.04(d，1H，J＝5.6Hz)，5.40(t，1H，J＝6.1)4.28(d，2H，J＝6.1Hz)；MS(ESI+)：m/z 289.13(M+H)+.
B)(1-(3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)氮杂环丁烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
[00196]将3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇(43mg，0.15mmol)和DIPEA(45μL，0.26mmol)的无水THF(1.5mL)溶液冷却至0℃，用甲磺酰氯(15mg，0.11mmol)分批处理。在0℃下搅拌1h后，减压浓缩混合物。用DMF(1.0mL)、DIPEA(45μL，0.26mmol)和氮杂环丁烷-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(Beta Pharma Inc.，145mg，0.78mmol)处理残留物，在室温下搅拌2h。使反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配，分离EtOAc相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物经SiO2快速层析纯化，用1-5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(33mg，48％)，为无色油状物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.51(d，1H，J＝5.6Hz)，8.41(dd，1H，J＝10.7，2.5Hz)，8.15(d，1H，J＝9.2Hz)，7.53(t，1H，J＝8.6Hz)，7.09(d，1H，J＝6.1Hz)，6.86(t，1H，J＝5.6Hz)，3.39(s，2H)，3.24-3.14(M，2H)，3.07-2.98(M，2H)，2.94-2.87(m，2H)，2.37-2.26(m，1H)，1.33(s，9H)；MS(ESI+)：m/z 401.20(100)，[(M-C4H9)]+；m/z457.20(25)，(M+H)+.
C)(1-(3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)氮杂环丁烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
[00197]按与实施例35中步骤E相同的方式，通过用Fe粉(50mg，0.091mmol)和NH4Cl(96mg，1.82mmol)还原(1-(3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)氮杂环丁烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.66mmol)，制备标题化合物。产物用于后续反应时无须任何纯化。
MS(ESI+)：m/z371.24(100)，[(M-C4H9)]+；m/z 427.27(25)，M+H)+.
D)(1-(3-(4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)氮杂环丁烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
[00198]按与实施例33中步骤D相同的方式，由(1-(3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)氮杂环丁烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.059mmol)和0.3M 2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(实施例11中的化合物D，0.37mL，0.11mmol)的甲苯溶液制备标题化合物，得到标题化合物，为白色固体(20mg，57％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，10.58(s，1H)，8.63(s，1H)，8.37(d，1H，J＝5.5Hz)，7.78(d，1H，J＝12.6Hz)，7.40-7.33(m，4H)，7.16(dd，2H，J＝8.8，8.9Hz)，6.89-6.87(m，1H)，6.68(d，1H，J＝5.5Hz)，3.73(s，2H)，3.45(s，2H)，3.26-3.24(m，2H)，3.07-3.04(m，2H)，2.98-2.96(m，2H)，2.38-2.35(m，2H)，1.32(s，9H)；MS(ESI+)：m/z606.26(M+H)+.
E)1-(4-(3-(3-(3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三盐酸盐
[00199]将(1-(3-(4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)氮杂环丁烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.033mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，用TFA(0.5mL)处理，在室温下搅拌混合物1.5h。真空浓缩混合物，通过制备型HPLC(柱A)纯化，得到TFA盐。将TFA盐溶于无水MeOH，用1.0M HCl/***处理，搅拌5min，真空浓缩，得到标题化合物(9mg，45％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，10.06(s，1H)，8.96(m，1H)，8.61-8.52(m，1H)，8.36-8.25(s，2H)，7.82(d，1H，J＝12.2Hz)，7.45-7.42(m，2H)，7.37-7.33(m，2H)，7.18-7.14(m，2H)，6.92(d，1H，J＝6.1Hz)，4.48(s，2H)，4.27-3.98(m，2H)，3.76(s，2H)，3.30-3.20(m，1H)，3.16-3.00(m，2H)；MS(ESI+)：m/z 506.18(M+H)+.
[00200]按与实施例36中所述相似的方式制备实施例37-40。
实施例37
1-(4-(3-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三盐酸盐
[00201]MS(ESI+)：m/z 492.17(M+H)+
实施例38
1-(3-氟-4-(3-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三盐酸盐
[00202]1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，10.63(s，1H)，9.44(s，1H)，8.91(s，1H)，8.50(d，1H，J＝6.2Hz)，7.84-7.78(m，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.38-7.32(m，2H)，7.16(t，2H，J＝8.8Hz)，6.85(d，1H，J＝6.2Hz)，4.26(s，2H)，3.75(s，2H)，3.34(brs，4H)，2.49(brs，4H)；MS(ESI+)：m/z 506.23(M+H)+.
实施例39
1-(4-(3-(3-(4-氨基哌啶-1-基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三盐酸盐
[00203]1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，10.62(s，1H)，8.81(s，1H)，8.48(d，1H，J＝6.1Hz)，8.31(s，2H)，7.80(dd，1H，J＝2.2，12.7Hz)，7.44-7.33(m，4H)，7.19-7.13(m，2H)，6.78(d，1H，J＝5.7Hz)，4.40(s，2H)，3.74(s，2H)，3.64-3.60(m，2H)，3.34-3.22(m,1H)，3.19-3.13(M，2H)，2.16-2.13(m，2H)，1.99-1.88(m，2H)；MS(ESI+)：m/z506.23(M+H)+.
实施例40
(±)-1-(4-(3-(3-(3-氨基吡咯烷-1-基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三盐酸盐
[00204]1H NMR(DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，10.65(s，1H)，8.96(s，1H)，8.54(d，1H，J＝6.1Hz)，7.83(d，1H，J＝12.7Hz)，7.43(s，2H)，7.37-7.33(m，2H)，7.16-7.14(m，2H)，6.90(d，1H，J＝5.6Hz)，4.62(s，2H)，4.06-3.87(m，1H)，3.75(s，2H)，3.70-3.55(m，3H)，3.49-3.44(m，2H)，2.25-2.08(m，1H)；MS(ESI+)：m/z506.22(M+H)+.
实施例41
1-(3-氟-4-(3-(3-((3R，4R)-3-羟基-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三盐酸盐
A)(3R，4R)-1-(3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-3-醇
[00205]将3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇(实施例36中的化合物A，43mg，0.15mmol)和DIPEA(45μL，0.26mmol)的无水THF(1.5mL)溶液冷却至0℃，用甲磺酰氯(15mg，0.11mmol)分批处理，在0℃下搅拌1h后，减压浓缩混合物。用DMF(1.0mL)、DIPEA(45μL，0.26mmol)和(3R，4R)-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-3-醇(Lexicon Pharmaceutical Corp.，94mg，0.6mmol)处理残留物，在室温下搅拌2h。使反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配，分离EtOAc相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗产物经SiO2快速层析纯化，用0-1.5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(38mg，59％)，为棕色油状物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，8.54(d，1H，J＝5.6Hz)，8.40(dd，1H，J＝10.7，2.5Hz)，8.14(d，1H，J＝9.2Hz)，7.43(t，1H，J＝8.6Hz)，7.15(d，1H，J＝5.6Hz)，4.99-4.81(m，1H)，4.11-4.10(m，0.5H)，3.92-3.84(m，1H)，3.54(s，2H)，3.59-3.50(m，0.5H)，3.16-3.15(m，1H)，2.79-2.75(m，1H)，2.60-2.32(m，4H)，1.70-1.59(m，4H)；MS(ESI+)：m/z427.24(M+H)+.
B)(3R，4R)-1-(3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-3-醇
[00206]用Fe粉(67mg，1.2mmol，2.4mmol)处理(3R，4R)-1-(3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-3-醇(35mg，0.082mmol)、DMF(1mL)、EtOH(1mL)和H2O(1mL)的混合物，在100℃下加热45min。通过Celite过滤混合物，用NaHCO3使之成碱性，真空浓缩。使残留物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将EtOAc相干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到粗苯胺(16mg，50％)，无须进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI+)：m/z397.28(M+H)+。
C)1-(3-氟-4-(3-(3-((3R，4R)-3-羟基-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三盐酸盐
[00207]按与实施例33中步骤D相同的方式，由(3R，4R)-1-(3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-3-醇(16mg，0.04mmol)和0.3M 2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(实施例11中的化合物D，0.13mL，0.04mmol)的甲苯溶液制备标题化合物。按与实施例36中步骤E相同的方式，将产物经制备型HPLC(柱A)纯化，转化为盐酸盐，得到标题化合物(9mg，33％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，10.62(s，1H)，8.86(s，1H)，8.45(d，1H，J＝6.1Hz)，7.81(d，1H，J＝12.2Hz)，7.45-7.40(m，4H)，7.33-7.28(m，4H)，7.16(dd，2H，J＝9.2，8.6Hz)，6.80(d，1H，J＝6.1Hz)，4.64(s，1H)，4.34(s，2H)，3.84-3.70(m，4H)，2.70-3.55(m，2H)，3.55-2.98(m，3H)，2.08-1.92(m，2H)，1.92-1.75(m，2H)；MS(ESI+)：m/z 576.25(M+H)+.
实施例42
1-(3-氟-4-(3-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二盐酸盐
A)N-Boc-炔丙胺
[00208]将二碳酸二叔丁酯(21.8mg，100.0mmol)溶于THF(25mL)，将溶液冷却至0℃，滴加炔丙胺(Aldrich，5.0g，90.0mmol)溶液处理，保持温度低于15℃。将混合物在室温下搅拌1.5h，然后真空下浓缩。将残留物溶于己烷，通过硅胶柱过滤，用0-100％CH2Cl2/己烷洗脱产物。真空浓缩含产物的洗脱液，得到无色油状物，将它溶于己烷(150mL)，冷却至0℃，得到白色结晶。过滤收集结晶，真空下干燥，得到标题化合物(10.5g，75％)。1H NMR(CDCl3)δ4.75(s，1H)，3.95(s，2H)，2.25-2.24(m，1H)，1.48(s，9H)。
B)3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯
[00209]通过Sonagashira交联偶合反应，按实施例35中的步骤C，用Pd(Ph3P)4(9mg，0.008mmol)和CuI(1.5mg，0.008mmol)的1∶1的Et3N/THF(3mL)溶液，由N-Boc-炔丙胺(98mg，0.63mmol)和4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶(实施例33中的化合物A，150mg，0.42mmol)制备标题化合物。得到标题化合物(124mg，76％)，为红色油状物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.50(d，1H，J＝5.6Hz)，8.40(dd，1H，J＝2.5，10.7Hz)，8.15(d，1H，J＝9.2Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.1，8.6Hz)，7.33-7.30(m，1H)，7.07(d，1H，J＝5.6Hz)，3.95(d，2H，J＝5.6Hz)，1.35(s，9H)；MS(ESI+)：m/z388.21(M+H)+.
C)3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-胺
[00210]用TFA(2mL)处理3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.78mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液，在室温下搅拌45min。真空下浓缩混合物，使残留物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离EtOAc相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物(180mg，80％)，为红色油状物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(S，1H)，8.47(d，1H，J＝5.6Hz)，8.43(dd，1H，J＝10.7，2.5Hz)，8.17(d，1H，J＝8.6Hz)，7.54(t，1H，J＝8.6Hz)，7.04(d，1H，J＝5.6Hz)，3.49(s，2H)；MS(ESI+)：m/z288.17(M+H)+.
D)N-(3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-2-(吡咯烷基-1-基)乙酰胺
[00211]将3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-胺(80mg，0.26mmol)的无水CH2Cl2(2.5mL)溶液冷却至0℃，用氯乙酰氯(40mg，0.37mmol)处理，在室温下搅拌混合物1h。真空下浓缩混合物，除去溶剂和过量试剂，将残留物溶于CH3CN(1.5mL)，用吡咯烷酮(55mg，0.78mmol)处理，在室温下搅拌4h。使混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配，分离有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到粗产物。残留物经硅胶快速层析纯化，用0-10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(40mg，39％)，为棕色油状物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.50(d，1H，J＝6.1Hz)，8.41(dd，1H，J＝2.8，10.4Hz)，8.18-8.15(m，2H)，7.51(dd，1H，J＝8.3，8.8Hz)，7.06(d，1H，J＝5.5Hz)4.10(d，2H，J＝5.5Hz)，3.01(s，2H)，2.47-2.43(m，4H)，1.67-1.63(m，4H)；MS(ESI+)：m/z 399.27(M+H)+.
E)N-(3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
[00212]按类似于实施例35中步骤E的方式，用Fe粉(67mg，1.21mmol)和NH4Cl(128mg，2.42mmol)还原N-(3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺(35mg，0.088mmol)，制备标题化合物。产物用于后续反应时无须纯化。黄色油状物(30mg，93％)。MS(ESI+)：m/z 319.24(M+H)+。
F)1-(3-氟-4-(3-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二盐酸盐
[00213]按类似于实施例33中步骤D的方式，用THF(0.5ml)，由N-(3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺(32mg，0.088mmol)和0.3M 2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(实施例11中的化合物D，0.40ml，0.12mmol)的甲苯溶液制备标题化合物。产物经制备型HPLC(柱B)纯化。用过量1M盐酸处理含产物的流分，真空浓缩，冻干，得到标题化合物(30mg，63％)，为浅黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，10.62(s，1H)，10.09(s，1H)，9.17-9.14(m，1H)，8.65(s，1H)，8.43(d，1H，J＝5.6Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.5，12.7Hz)，7.44-7.33(m，4H)，7.19-7.12(m，2H)，4.31(d，2H，J＝5.6Hz)，4.05(d，2H，J＝5.6Hz)，3.74(s，2H)，3.56-3.51(m，2H)，3.05-2.99(m，2H)，1.96-1.90(m，2H)，1.88-1.79(m，2H)；MS(ESI+)：m/z 548.26(M+H)+.
实施例43
1-(3-氟-4-(3-(3-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酰氨基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二盐酸盐
A)N-(3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酰胺
[00214]按与实施例42中步骤D相同的方式，由3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-胺(实施例36中的化合物A，80mg，0.26mmol)、4-羟基哌啶(79mmol，0.78mmol)和氯乙酰氯(40mg，0.36mmol)制备标题化合物。残留物经硅胶快速层析纯化，用1-3％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到白色泡沫状物(40mg，36％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.49(d，1H，J＝5.5Hz)，8.41(dd，1H，J＝10.4，2.7Hz)，8.18-8.12(m，2H)，7.55-7.50(m，1H)，7.05(d，1H，J＝6.0Hz)，4.54(d，1H，J＝3.8Hz)，4.11(d，2H，J＝6.0Hz)，3.43-3.36(m，1H)，2.86(s，2H)，2.64-2.58(m，2H)，2.12-2.05(m，2H)，1.67-1.61(m，2H)，1.44-1.36(m，2H)；MS(ESI+)：m/z 429.18(M+H)+.
B)N-(3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酰胺
[00215]按类似于实施例35中步骤E的方式，用Fe(粉末，67mg，1.21mmol)、NH4Cl(128mg，2.42mmol)还原N-(3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酰胺(33mg，0.077mmol)，制备标题化合物。得到产物(30mg，100％)，为黄色油状物，直接用于后续步骤。MS(ESI+)：m/z 399.27(M+H)+。
C)1-(3-氟-4-(3-(3-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酰氨基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二盐酸盐
[00216]按类似于实施例33中步骤D的方式，用THF(0.5ml)，由N-(3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酰胺(25mg，0.063mmol)和0.3M 2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(实施例11中的化合物D，0.40mL，0.12mmol)的甲苯溶液制备标题化合物。产物经制备型HPLC(柱B)纯化。用过量1N盐酸处理含产物的流分，浓缩，冻干，得到标题化合物(10mg，30％)，为浅黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，10.64(s，1H)，9.83-9.72(m，1H)，9.25-9.20(m，1H)，8.66(s，1H)，8.45(d，1H，J＝6.1Hz)，7.83(dd，1H，J＝2.0，13.2Hz)，7.46-7.35(m，3H)，7.21-7.11(m，2H)，6.77(d，1H，J＝6.1Hz)，4.33-4.31(m，2H)，3.99-3.94(m，2H)，3.92-3.89(m，1H)，3.76(s，2H)，3.46-3.40(m，2H)，3.29-3.21(m，2H)，3.10-3.00(m，1H)，1.98-1.87(m，2H)，1.72-1.62(m，2H)；MS(ESI+)：m/z 528.25(M+H)+.
实施例44
(S)-1-(3-氟-4-(3-(3-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酰氨基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二盐酸盐
A)(S)-N-(3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酰胺
[00217]将3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-胺(实施例36中的化合物A，55mg，0.19mmol)溶于CH2Cl2(5mL)，用4-硝基苯基氯甲酸酯(0.38mg，0.19mmol)和吡啶(15μL，0.19mmol)处理。在室温下搅拌反应混合物。1h后，用Et3N(30mL，0.20mmol)和(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷酮(Aldrich，32mg，0.21mmol)处理混合物，在室温下搅拌15h。然后用CH2Cl2(50mL)稀释混合物，用1MNaOH和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到粗产物。残留物经硅胶快速层析纯化，用0-10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(53mg，60％)，为黄色油状物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.49(d，1H，J＝6.1Hz)，8.41(dd，1H，J＝2.8Hz，10.5Hz)，8.16(d，1H，J＝7.7Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.3，8.8Hz)，7.05(d，1H，J＝6.1Hz)，4.11-4.06(m，2H)，3.99-3.95(m，2H)，3.76(s，2H)，3.16-3.11(m，2H)，2.57-2.48(m，2H)，2.43-2.41(m，2H)，3.36-2.34(m，2H)，1.90-1.86(m，2H)，1.76-1.62(m，3H)；MS(ESI+)：m/z 468.27(M+H)+.
B)(S)-N-(3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酰胺
[00218]按类似于实施例35中步骤E的方式，用Fe(粉末，67mg，1.21mmol)、NH4Cl(128mg，2.42mmol)还原(S)-N-(3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(50mg，0.11mmol)，制备标题化合物。得到产物(36mg，75％)，为黄色油状物，可直接用于后续步骤。MS(ESI+)：m/z438.30(M+H)+。
C)(S)-1-(3-氟-4-(3-(3-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酰氨基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二盐酸盐
[00219]按与实施例33中步骤D相同的方式，由(S)-N-(3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(36mg，0.057mmol)和0.3M 2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(实施例11中的化合物D，0.37mL，0.11mmol)的甲苯溶液制备标题化合物。产物经制备型HPLC(柱B)纯化，按实施例43中步骤C，将其转化为盐酸盐，得到标题化合物(10mg，25％)，为琥珀色油状物。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，10.60(s，1H)，9.56(s，1H)，8.58(s，1H)，8.38(d，1H，J＝5.6Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.6，12.7Hz)，7.42(dm，1H，J＝10.6Hz)，7.38-7.31(m，2H)，7.30-7.25(m，1H)，7.20-7.10(m，2H)，6.69(d，1H，J＝6.1Hz)，4.26-.4.12(m，2H)，3.79-3.69(m,3H)，3.56(s，2H)，3.31-3.18(m，2H)，3.17-2.93(m，2H)，2.14-2.02(m，4H)，2.03-1.76(m，5H)，1.71-1.61(m，1H)；MS(ESI+)：m/z 617.20(M+H)+.
实施例45
(E)-1-(4-(3-(3-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，双三氟乙酸盐
A)3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙烯酸(E)-叔丁基酯
[00220]通过真空/氩气吹扫，使4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶(实施例33中的化合物A，150mg，0.42mmol)、丙烯酸叔丁酯基(Aldrich，107mg，0.84mmol)、三正丁胺(0.21mL，0.92mmol)和DMF(2mL)的混合物脱气，用Pd(OAc)2(17mg，0.078mmol)处理。在氩气下，在100-130℃下，加热混合物45min，然后将混合物冷却至室温，使其在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离各相，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤EtOAc萃取液，干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗产物经SiO2快速层析纯化，用0-20％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(118mg，78％)，为浅黄色油状物，它在室温下固化。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.49(d，1H，J＝5.5Hz)，8.46(dd，1H，J＝2.5，11.7Hz)，8.21(dm，1H，J＝9.2Hz)，7.74(d，1H，J＝16.3Hz)，7.65(dd，1H，J＝8.1，8.6Hz)，6.95(d，1H，J＝6.1Hz)，6.77(d，1H，J＝16.3Hz)，1.47(s，9H)；MS(ESI+)：m/z 361.15(M+H)+.
B)(E)-3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙烯酸
[00221]用1∶1的TFA/CH2Cl2(6mL)处理3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙烯酸(E)-叔丁基酯(115mg，0.32mmol)，在室温下搅拌1.5h。真空下浓缩混合物，用MeOH(5mL)和2M HCl/Et2O(15mL)处理残留物，真空下浓缩。用MeOH(5mL)和2M HCl/Et2O(15mL)第二次处理，再浓缩，得到标题化合物(120mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.62(d，1H，J＝6.6Hz)，8.50(dd，1H，J＝2.6，10.1Hz)，8.25(d，1H，J＝9.1Hz)，7.78(d，1H，J＝16.3Hz)，7.74(dd，1H，J＝8.1，8.6Hz)，7.17(d，1H，J＝6.1Hz)，6.87(d，1H，J＝16.3Hz)；MS(ESI+)：m/z 305.11(M+H)+.
C)1-(3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙烯酰基)哌啶-4-基氨基甲酸(E)-叔丁基酯
[00222]用DIPEA(160μL，0.92mmol)和TBTU(160mg，0.50mmol)处理(E)-3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙烯酸(143mg，0.42mmol)、4-N-Boc-氨基哌啶(Aldrich，84mg，0.42mmol)的DMF(1.5mL)溶液，在室温下搅拌混合物2h。用EtOAc稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗产物经硅胶快速层析纯化，依次用30-100％EtOAc/己烷、5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(110mg，54％)，为浅棕色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.48(d，1H，J＝5.6Hz)，8.44(dd，1H，J＝2.5，10.5Hz)，8.18(d，1H，J＝9.2Hz)，7.69(d，1H，J＝15.3Hz)，7.58(dd，1H，J＝8.6，8.6Hz)，7.50(d，1H，J＝15.7Hz)，6.97(d，1H，J＝5.6Hz)，6.89(d，1H，J＝7.6Hz)，4.31-4.16(m，2H)，3.55-3.46(m，1H)，3.20-3.14(m，1H)，2.83-2.81(m，1H)，1.82-1.71(m，2H)，1.34-1.18(m，2H)，1.37(s，9H)；MS(ESI+)：m/z431.04(100)[(M-C4H9)+H]+；m/z487.10(90)(M+H)+.
D)1-(3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙烯酰基)哌啶-4-基氨基甲酸(E)-叔丁基酯
[00223]按类似于实施例35中步骤E的方式，用Fe粉(55mg，2.7mmol)、NH4Cl(280mg，5.3mmol)还原1-(3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙烯酰基)哌啶-4-基氨基甲酸(E)-叔丁基酯(100mg，0.21mmol)，制备标题化合物。得到产物(90mg，95％)，为浅棕色固体，它可直接用于后续步骤。MS(ES1+)：m/z 457.18(M+H)+。
E)1-(3-(4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)吡啶-3-基)丙烯酰基)哌啶-4-基氨基甲酸(E)-叔丁基酯
[00224]按类似于实施例33中步骤D的方式，由1-(3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙烯酰基)哌啶-4-基氨基甲酸(E)-叔丁基酯(42mg，0.092mmol)和0.3M 2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(实施例11中的化合物D，0.50mL，0.15mmol)的甲苯溶液制备标题化合物。使粗产物吸附在硅胶上，经快速层析纯化，用0-5％MeOH/EtOAc洗脱，得到产物(20mg，33％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，10.59(s，1H)，9.03(s，1H)，8.37(d，1H，J＝5.6Hz)，7.82-7.74(m，2H)，7.47(d，1H，J＝15.8Hz)，7.42-7.33(m，4H)，7.20-7.13(m，2H)，6.89(d，1H，J＝8.1Hz)，6.63(d，1H，J＝5.6Hz)，4.31(d，1H，J＝13.7Hz)，4.19(d，1H，J＝12.7Hz)，3.74(s，2H)，3.56-3.47(m，1H)，3.22-3.13(m，1H)，2.84-2.76(m，1H)，1.76(s，2H)，1.37(s，9H)，1.32-1.20(m，2H)；MS(ESI+)：m/z 636.23(M+H)+.
F)(E)-1-(4-(3-(3-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，双三氟乙酸盐
[00225]将1-(3-(4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)吡啶-3-基)丙烯酰基)哌啶-4-基氨基甲酸(E)-叔丁基酯(15mg，0.024mmol)溶于无水MeOH(0.5mL)，用4M HCl/1，4-二烷(1.5mL)处理，在室温下搅拌1h。真空下浓缩混合物，得到粗产物，经制备型HPLC(柱A)纯化。用过量1M盐酸处理含产物的流分，浓缩，冻干，得到标题化合物(8mg，44％)，为浅黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，10.61(s，1H)，9.10(s，1H)，8.44(s，1H)，7.91(m，3H)，7.86-7.69(m，2H)，7.55-7.28(m，5H)，7.23-7.08(m，2H)，6.80-6.72(m，1H)，5.61-5.33(m，1H)，4.45-4.20(m，2H)，3.74(s，2H)，3.39-3.07(m，2H)，2.82-2.68(m，1H)，1.91-1.51(m，2H)，1.50-1.15(m，1H)；MS(ESI+)：m/z536.16(M+H)+.
实施例46
1-(3-氟-4-(3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二盐酸盐
A)2-(2-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)吡啶
[00226]通过真空/氩气吹扫，使4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶(实施例33中的化合物A，50mg，0.14mmol)和2-乙炔基吡啶(Aldrich，57mg，0.54mmol)、THF(1mL)和Et3N(1mL)的混合物脱气，依次用CuI(3mg，0.016mmol)和(Ph3P)4Pd(10mg，0.009mmol)处理。在60℃下，加热混合物45分钟，冷却，使其在EtOAc和饱和碳酸氢钠之间干燥，干燥(MgSO4)EtOAc相，真空浓缩，得到粗产物。残留物经SiO2快速柱层析纯化，用0-1.5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(42mg，89％)，为棕色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.91(s，1H)，8.60(d，1H，J＝4.5Hz)，8.45(dd，1H，J＝2.6，10.7Hz)，8.19(d，1H，J＝9.1Hz)，7.86-7.83(m，1H)，7.66(dd，1H，J＝8.7，8.7Hz)，7.57(d，1H，J＝7.6Hz)，7.45-7.42(m，2H)，7.14(d，1H，J＝4.5Hz)；MS(ESI+)：m/z 336.20(M+H)+.
B)3-氟-4-(3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)苯胺
[00227]按类似于实施例35中步骤E的方式，由2-(2-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)吡啶(30mg，0.090mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(20mg)，为棕色固体。MS(ESI+)：m/z 306.20(M+H)+。
C)1-(3-氟-4-(3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二盐酸盐
[00228]按类似于实施例33中步骤D的方式，由3-氟-4-(3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)苯胺(19mg，0.062mmol)和0.3M 2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(实施例11中的化合物D，0.50mL，0.15mmol)的甲苯溶液制备标题化合物。反应混合物经SiO2快速层析纯化，用0-100％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到白色固体，按类似于实施例33中步骤D的方式，将其转化为盐酸盐，得到标题化合物(19mg，60％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，10.61(s，1H)，8.79(s，1H)，8.63(d，1H，J＝5.6Hz)，8.47(d，1H，J＝5.6Hz)，7.89-7.86(m，1H)，7.83(dd，1H，J＝1.5，12.7Hz)7.67(d，1H，J＝7.6Hz)，7.47-7.43(m，2H)，7.39～7.35(m，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.20-7.16(m，2H)，7.14-7.10(m，1H)，6.77(d，1H，J＝5.6Hz)，3.75(s，2H)；MS(ESI+)：m/z485.17(M+H)+.
实施例47
1-(3-氟-4-(3-(2-(吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二盐酸盐
A)3-(2-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)吡啶
[00229]通过真空/氩气吹扫，使4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶(实施例33中的化合物A，50mg，0.14mmol)和3-乙炔基吡啶(57mg，0.54mmol)、THF(1mL)和Et3N(1mL)的混合物脱气，依次用CuI(3mg，0.016mmol)和(Ph3P)4Pd(10mg，0.009mmol)处理。在60℃下，加热混合物45分钟，冷却，使其在EtOAc和饱和碳酸氢钠之间分配，干燥(MgSO4)EtOAc相，真空浓缩。残留物经SiO2快速层析纯化，用0-1.5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(33mg，77％)，为棕色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.86(s，1H)，8.65(s，1H)，8.61-8.57(m，2H)，8.45(dd，1H，J＝2.6，10.7Hz)，8.18(d，1H，J＝9.2Hz)，7.90(d，1H，J＝9.2Hz)，7.62(dd，1H，J＝8.7，8.7Hz)，7.46(dd，1H，J＝4.6，8.1Hz)，7.17(d，1H，J＝5.6Hz)；MS(ESI+)：m/z 336.19(M+H)+.
B)3-氟-4-(3-(2-(吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)苯胺
[00230]按类似于实施例35中步骤E的方式，由3-(2-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)吡啶(30mg，0.090mmol)制备标题化合物，得到标题化合物，为棕色固体(25mg，93％)。MS(ESI+)：m/z 306.20(M+H)+。
C)1-(3-氟-4-(3-(2-(吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二盐酸盐
[00231]按类似于实施例33中步骤D的方式，由3-氟-4-(3-(2-(吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)苯胺(22mg，0.072mmol)和0.3M2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(实施例11中的化合物D，0.50mL，0.15mmol)的甲苯溶液制备标题化合物。反应混合物经SiO2快速柱层析纯化，用0-100％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到白色固体，按按类似于实施例33中步骤D的方式，将其转化为盐酸盐，得到标题化合物(15mg，38％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，10.59(s，1H)，8.76(s，1H)，8.74(d，1H，J＝1.1Hz)，8.60(dd，1H，J＝5.6，1.1Hz)，8.45(d，1H，J＝6.1Hz)，7.98(d，1H，J＝7.7Hz)，7.80(d，1H，J＝12.1Hz)，7.47-7.45(m，1H)，7.41(s，2H)，7.36-7.34(m，2H)，7.16(dd，2H，J＝8.8，8.9Hz)，6.78(d，1H，J＝5.5Hz)，3，74(s，2H)；MS(ESI+)：485.13m/z.
实施例48
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-溴异烟酰胺，三氟乙酸盐
A)2-溴-异烟酰氯(isonicotinicacyl chloride)
[00232]将2-溴-异烟酸(Lancaster，70mg，0.34mmol)的亚硫酰氯(1.2mL)溶液加热至回流温度，保持1.5h。浓缩混合物，2-溴异烟酰氯的粗产物无须进一步纯化，直接用于下一步。
B)N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-溴异烟酰胺
[00233]在室温下，向以上残留物中加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(实施例24中的化合物B，70mg，0.32mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液，搅拌反应物1h。浓缩反应混合物，残留物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(75mg，45％)，为黄色固体(TFA盐)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，8.62(d，1H，J＝5.0Hz)，8.17(s，1H)，7.89-8.04(m，4H)，7.71(d，1H，J＝8.8Hz)，7.51(t，1H，J＝9.3Hz)，6.72(dd，1H，J＝7.1，2.2Hz)，6.18(d，1H，J＝2.2Hz)；MS(ESI+)m/z403，405(M+H)+.
实施例49
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基氨基)异烟酰胺，双三氟乙酸盐
A)2-(4-氟苯基氨基)异烟酸
[00234]在室温下，向2-氟-异烟酸(Aldrich，423mg，3.0mmol)和4-氟苯胺(555mg，5.0mmol)在DMF(18mL)中的混合物中加入NaH(500mg，60％在油中)，在85℃下，加热混合物75min。将乙酸(0.7mL)加入反应混合物中，真空浓缩。向残留物中加入EtOAc(100mL)和水(20mL)，搅拌20min，过滤固体，用EtOAc洗涤，干燥，得到需要的产物(600mg，50％)，为棕褐色固体。
1H NMR(DMSO-d6))δ8.98(s，1H)，8.43(s，1H)，8.04(d，1H，J＝4.9Hz)，7.69(dd，2H，J＝8.8，4.9Hz)，7.24(s，1H)，7.05(dd，2H，J＝8.2，6.0Hz)；MS(ESI+)m/z 233.3(M+H)+.
B)2-(4-氟苯基氨基)异烟酰氯
[00235]将2-(4-氟苯基氨基)异烟酸(464mg，2.0mmol)和亚硫酰氯(10mL)的混合物回流加热2h。真空浓缩反应物，粗产物直接用于下一步。
C)N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基氨基)异烟酰胺
[00236]在冰浴温度下，搅拌下，将4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(实施例24中的化合物B，450mg，2.1mmol)的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液缓慢加入以上得到的酰氯的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液中。在室温下，静置反应混合物过夜。向反应混合物中加入EtOAc(150mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)。分离EtOAc层，经MgSO4干燥，真空浓缩。残留物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(69mg，6.3％)，为黄色固体(二TFA盐)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，9.32(s，1H)，8.27(d，1H，J＝5.5Hz)，7.92-7.07(m，11H)，6.68(dd，1H，J＝7.1，2.2Hz)，6.10(d，1H，J＝2.2Hz)；MS(ESI+)m/z 217.9(M+H)+.
实施例50
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲酰胺，三氟乙酸盐
[00237]在室温下，向6-羟基吡啶甲酸(Aldrich，28mg，0.20mmol)和HOBt(28mg，0.21mmol)的DMF(2mL)溶液中依次加入EDCI.HCl(50mg，0.26mmol)、4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(实施例24中的化合物B，42mg，0.19mmol)，在室温下搅拌反应混合物。反应混合物经制备型HPLC纯化，得到需要的产物(24mg，25％)，为浅棕色固体(TFA盐)。
1H NMR(CD3OD)δ8.03(dd，1H，J＝12.6，2.2Hz)，7.79-7.36(m，5H)，6.85(d，1H，J＝8.8Hz)，6.67(dd，1H，J＝7.2，4.4Hz)，6.22(d，1H，J＝2.2Hz)；MS(ESI+)m/z 341.3(M+H)+.
实施例51
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐
[00238]在室温下，向2-羟基烟酸(Aldrich，42mg，0.30mmol)和HOBt(18mg)的DMF(2mL)溶液中依次加入EDCI.HCl(80mg，0.42mmol)、4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(实施例24中的化合物B，65mg，0.30mmol)，在室温下搅拌反应混合物20h。反应混合物经制备型HPLC纯化，得到需要的产物(70mg，49％)，为米色固体(TFA盐)。
1H NMR(CD3OD)δ8.59(dd，1H，J＝7.1，2.2Hz)，8.03(dd，1H，J＝12.6，2.2Hz)，7.83(d，1H，J＝7.7Hz)，7.75(dd，1H，J＝6.6，2.2Hz)，7.44(d，1H，J＝8.8Hz)，7.32(t，1H，J＝8.8Hz)，6.67(m，2H)，6.21(d，1H，J＝2.2Hz)；MS(ESI+)m/z 341.2(M+H)+.
实施例52
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐
[00239]在室温下，向2-羟基-6-甲基烟酸(Lancaster，72mg，0.47mmol)和HOBt(50mg)的DMF(5mL)溶液中依次加入EDCI.HCl(130mg，0.68mmol)、4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(实施例24中的化合物B，110mg，0.50mmol)，在室温下搅拌反应混合物72h。反应混合物经制备型HPLC纯化，得到需要的产物(125mg，55％)，为米色固体(TFA盐)。
1H NMR(CD3OD)δ8.46(d，1H，J＝7.9Hz)，8.03(dd，1H，J＝12.7，2.8Hz)，7.83(d，1H，J＝7.1Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，7.33(t，1H，J＝8.8Hz)，6.67(dd，1H，J＝7.7，2.7Hz)，6.45(d，1H，J＝7.7Hz)，6.21(d，1H，J＝2.8Hz)，2.40(s，3H)；MS(ESI+)m/z 355.2(M+H)+.
实施例53
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐
[00240]在室温下，向2-羟基-5-氯烟酸(Avocado，87mg，0.50mmol)和HOBt(40mg)的DMF(4mL)溶液中依次加入EDCI.HCl(130mg，0.68mmol)、4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(实施例24中的化合物B，110mg，0.50mmol)，搅拌反应混合物72h。反应混合物经制备型HPLC纯化，得到需要的产物(115mg，45％)，为米色固体(TFA盐)。
1H NMR(CD3OD)δ8.50(d，1H，J＝3.3Hz)，8.03(dd，1H，J＝12.6，2.1Hz)，7.84(m，2H)，7.46(d，1H，J＝8.8Hz)，7.34(t，1H，J＝8.8Hz)，6.67(dd，1H，J＝7.2，2.2Hz)，6.21(d，1H，J＝2.2Hz)；MS(ESI+)m/z 375.1，377.1(M+H)+.
实施例54
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-溴-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐
[00241]向2-羟基-5-溴-烟酸(147mg，0.67mmol，Syn.Comm.，1989，19，553-559)和HOBt(30mg)的DMF(4mL)溶液中依次加入EDCI.HCl(160mg，0.83mmol)、4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(实施例24中的化合物B，147mg，0.67mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。反应混合物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(120mg，33％)，为米色固体(TFA盐)。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.22(s，1H)，12.23(s，1H)，8.40(d，1H，J＝2.8Hz)，8.14(d，1H，J＝2.8Hz)，8.12-7.46(m，5H)，6.68(dd，1H，J＝7.2，2.2Hz)，6.14(d，1H，J＝2.2Hz)；MS(ESI+)m/z419/421(M+H)+.
实施例55
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐
[00242]在室温下，向4-羟基-6-甲基-烟酸(Wako，77mg，0.50mmol)和HOBt(50mg)的DMF(5mL)溶液中依次加入EDCI.HCl(130mg，0.68mmol)、4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(实施例24中的化合物B，110mg，0.50mmol)，在室温下搅拌反应混合物过夜，然后在75℃下加热1.5h。反应混合物冷却至室温后，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(70mg，29％)，为白色固体(TFA盐)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.22(brs，1H)，12.53(s，1H)，8.47(d，1H，J＝5.5Hz)，8.04(d，1H，J＝2.2Hz)，7.95(d，1H，J＝8.2Hz)，7.82(s，2H)，7.46-7.42(m，2H)，6.70(dd，1H，J＝7.7，2.7Hz)，6.39(s，1H)，6.14(d，1H，J＝2.2Hz)；MS(ESI+)m/z 355.3(M+H)+.
实施例56
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-苄基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐
A)3-溴-5-(羟基(苯基)甲基)吡啶-4-酚
[00243]在-78℃下，在Ar气氛下，向3，5-二溴-4-羟基吡啶(2.53g，10mmol，按Synthesis，2001，14，2175-2179中的方法制备)在无水THF(20mL)中的非均相混合物加入苯基溴化镁溶液(11mL，1M的THF溶液，11mmol)。搅拌15min后，加入n-BuLi溶液(5.5mL，2M的环己烷溶液)，在-78℃下，在Ar气氛下，搅拌反应混合物15min。向该混合物中加入苯甲醛(2.15mL)，在-78℃下，在Ar气氛下，搅拌反应混合物2h。通过加入HOAc(3mL)和TFA(3mL)猝灭反应混合物，真空浓缩，残留物经硅胶快速柱层析纯化，依次用己烷/EtOAc/MeOH//750∶250∶50、己烷/EtOAc/MeOH/Et3N//460∶460∶50∶10洗脱，得到需要的产物(2.85g，91％)，为白色固体。
1H NMR(CD3OD)δ8.13(s，1H)，8.04(s，1H)，7.41-7.20(m，5H)，5.94(s，1H)；MS(ESI+)m/z 280，282(M+H)+.
B)3-苄基-5-溴吡啶-4-酚
[00244]将3-溴-5-(羟基(苯基)甲基)吡啶-4-酚(2.55g，91mmol)、TFA(16mL)和Et3SiH在CH2Cl2(30ml)中的混合物在室温下搅拌10h。真空浓缩反应混合物，残留物经硅胶快速柱层析纯化，依次用己烷/EtOAc/MeOH//600∶300∶50、己烷/EtOAc/MeOH//400∶400∶50∶10洗脱，得到不纯的产物，将其用少量MeOH和Et2O研磨，得到需要的产物(255mg，10％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.75(br s，1H)，8.13(s，1H)，7.54(s，1H)，7.26-7.14(m，5H)，2.49(s，2H).
C)5-苄基-4-羟基烟酸
[00245]在-78℃下，在Ar气氛下，向3-苄基-5-溴吡啶-4-酚(220mg，0.83mmol)的无水THF(8mL)溶液中加入MeLi溶液(0.61mL，1.5M的THF溶液，0.92mmol)。搅拌5min后，加入n-BuLi溶液(0.5mL，2M的环己烷溶液，1.0mmol)，在-78℃下，在Ar气氛下，搅拌混合物15min。在-78℃下，使二氧化碳通过反应混合物鼓泡20min。然后加入HOAc(2mL)猝灭反应混合物，真空浓缩，残留物经制备型HPLC纯化，得到需要的产物(100mg，35％)，为白色固体(TFA盐)。
1HNMR(DMF-d7)δ12.99(brs，1H)，8.69(s，1H)，8.28(s，1H)，7.35-7.19(m，5H)，3.90(s，2H)；MS(ESI+)m/z 230.1(M+H)+.
D)N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-苄基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐
[00246]在室温下，向4-羟基-5-苄基烟酸(35mg，0.15mmol)和HOBt(30mg)的DMF(2.5mL)溶液中依次加入EDCI.HCl(80mg，0.42mmol)、4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(实施例24中的化合物B，35mg，0.16mmol)，在室温下，搅拌反应混合物40h。反应混合物经制备型HPLC纯化，得到需要的产物(35mg，43％)，为白色TFA固体盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.25(brs，1H)，12.44(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)，8.08(dd，1H，J＝13.2，2.2Hz)，7.97(d，1H，J＝7.1Hz)，7.81(d，1H，J＝9.4Hz)，7.52-7.19(m，7H)，6.72(dd，1H，J＝7.2，2.2Hz)，6.15(d，1H，J＝2.5Hz)，3.81(s，2H)，3.51(brs，2H)；MS(ESI+)m/z 431.2(M+H)+.
实施例57
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐
A)2-(3-(苯基氨基)亚-2-丙烯基)丙二酸(E)-二甲基酯
[00247]在室温下，向2-(3-甲氧基亚-2-丙烯基(allylidene))丙二酸二甲酯(Acros Organics，200mg，1.0mmol)的THF(2mL)溶液中加入苯胺(300mg，3.2mmol)，在60℃下，加热反应混合物8.5h。反应混合物经制备型HPLC纯化，得到需要的产物(150mg，57％)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.16(d，1H，J＝12.7Hz)，8.06(t，1H，J＝12.7Hz)，7.74(d，1H，J＝12.7Hz)，7.30(t，2H，J＝8.7Hz)，7.16(d，2H，J＝7.7Hz)，6.98(t，1H，J＝7.7Hz)，6.35(t，1H，J＝12.1Hz)，3.69(s，3H)，3.65(s，3H).
B)2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
[00248]在室温下，向以上得到的苯胺加成物(130mg，0.50mmol)的甲醇(8mL)溶液中加入NaH(50mg，60％NaH在油中，1.2mmol)，在室温下搅拌混合物3h。将乙酸(0.3mL)加入混合物，浓缩至～4mL体积，反应混合物经制备型HPLC纯化，得到需要的产物(105mg，92％)，为黄色固体。
1HNMR(CD3OD)δ8.30(dd，1H，J＝7.2，2.2Hz)，7.87(dd，1H，J＝6.6，1.7Hz)，7.57-7.38(m，5H)，6.53(t，1H，J＝7.0Hz)，3.84(s，3H)；MS(ESI+)m/z230.3(M+H)+.
C)2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸
[00249]在室温下，搅拌2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(70mg，0.31mmol)和LiOH(40mg)在甲醇(6mL)和水(1mL)中的混合物过夜。向反应混合物中加入EtOAc(50mL)和1N HCl水溶液(15mL)，分离EtOAc层，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到产物(55mg，83％)，为浅黄色固体。
1H NMR(DMF-d7)δ11.77(brs，1H)，8.57(dd，1H，J＝7.4，2.0Hz)，8.26(dd，1H，J＝6.6，1.6Hz)，7.64-7.55(m，5H)，6.88(t，1H，J＝7.0Hz)；MS(ESI+)m/z 216.2(M+H)+.
D)N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
[00250]向2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(36mg，0.17mmol)和HOBt(18mg)的DMF(3mL)溶液中依次加入EDCI.HCl(45mg，0.23mmol)、4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(实施例24中的化合物B，36mg，0.17mmol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。反应混合物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(32mg，36％)，为米色固体(TFA盐)。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.35(brs，1H)，12.11(s，1H)，8.52(dd，1H，J＝7.3，2.1Hz)，8.08(dd，1H，J＝6.6，2.1Hz)，8.03(d，1H，J＝2.3Hz)，7.89(d，1H，J＝7.2Hz)，7.81(s，1H)，7.54-7.36(m，6H)，6.69-6.63(m，2H)，6.08(d，1H，J＝2.4Hz)，3.55(brs，1H)；MS(ESI+)m/z 417.2(M+H)+.
实施例58
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-(4-氟苯基)吡啶基-N-氧化物-酰胺，三氟乙酸盐
A)6-(4-氟苯基)吡啶甲酸
[00251]向2-溴-吡啶甲酸(Aldrich，2.02g，10mmol)的含4mL10％Na2CO3水溶液的DME溶液中充入Ar气。向该混合物中依次加入Pd(PPh3)4、2-(4-氟苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂壬环(dioxaborinane)(Aldrich，2.40g，11.5mmol)和EtOH(20mL)，向混合物中充入Ar气。在密封管中，在100℃下，加热反应混合物2.5h。再加入2-溴-吡啶甲酸(900mg)和Pd(PPh3)4，充入Ar气后，在100℃下加热4.5h。将三氟乙酸(20mL)加入反应物中，真空浓缩混合物。将MeOH(150mL)加入残留物，过滤不溶性物质，真空浓缩滤液。残留物经快速柱层析纯化，依次用EtOAc/MeOH//900∶100、EtOAc/MeOH/HOAc//700∶1500∶50洗脱，得到需要的产物(1.0g，按硼杂壬环(borinane)原料计40％)，为白色固体。
1H NMR(CD3OD)δ8.01(d，1H，J＝7.7Hz)，7.94-7.87(m，3H)，7.73(d，1H，J＝7.7Hz)，7.13(t，2H，J＝8.8Hz)；MS(ESI+)m/z 234(M+H)+.
B)6-(4-氟苯基)吡啶甲酸-N-氧化物
[00252]在室温下，搅拌吡啶甲酸衍生物(1.0g，4.6mmol)、Na2HPO4(1.2)和m-CPBA(1.1g，～70％Aldrich产)在CH2ClCH2Cl(30mL)中的混合物2h。将Na2HPO4(0.8g)和m-CPBA(1.0g)再加入反应混合物中，在室温下搅拌3h。再将Na2HPO4(0.5g)和m-CPBA(0.5g)加入反应混合物中，在室温下搅拌过夜。将CHCl3(160mL)和2NHCl水溶液(50mL)加入反应混合物中，分离有机层，经MgSO4干燥，真空浓缩。残留物经硅胶快速柱层析纯化，用EtOAc/MeOH/HOAc//700∶240∶60洗脱，得到需要的产物，其中混有m-CPBA。该不纯物质经制备型HPLC纯化，得到需要的产物(175mg，16％)，为白色固体。
1H NMR(DMF-d7)8.45(dd，1H，J＝8.3，2.2Hz)，8.15(d，1H，J＝2.2Hz)，8.13-8.00(m，4H)，7.45(t，2H，J＝8.7Hz).
C)N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-(4-氟苯基)吡啶基-N-氧化物-酰胺，三氟乙酸盐
[00253]在室温下，向6-(4-氟苯基)吡啶甲酸-N-氧化物(23mg，0.1mmol)和HOBt(10mg)的DMF(2mL)溶液中依次加入EDCI.HCl(30mg，0.16mmol)、4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(实施例24中的化合物B，22mg，0.1mmol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。反应混合物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(25mg，46％)，为白色固体(TFA盐)。
1H NMR(DMF-d7)δ14.00(S，1H)，8.43(dd，1H，J＝8.0，2.2Hz)，8.15(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，8.08(d，1H，J＝7.1Hz)，7.99-7.37(m，9H)，6.72(dd，1H，J＝7.0，2.4Hz)，6.32(d，1H，J＝2.3Hz)，3.7(brs，2H)；MS(ESI+)m/z 417.2(M+H)+.
实施例59
1-(4-(3-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐
A)2-(4-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)苯基)乙酸
[00254]向25mL圆底烧瓶中加入4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶(实施例33中的化合物A，120mg，0.33mmol)、2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环(dioxaborolan)-2-基)苯基)乙酸(FrontierScientific，131mg，0.50mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(Strem Chemicals，38mg，0.033mmol)和碳酸钠(245mg，2.3mmol)。向该烧瓶中充入氮气，然后加入二烷和水(各1mL)。在80℃下搅拌10h后，将混合物冷却至室温，然后真空浓缩。粗产物经硅胶快速柱层析(30％MeOH/EtOAc)纯化，得到标题化合物(120mg，99％)，为白色固体。
1H NMR(CD3OD)δ8.61(s，1H)，8.48(d，1H，J＝5.6Hz)，8.22(dd，1H，J＝10.4，2.8Hz)8.14-8.11(m，1H)，7.54(d，2H，J＝8.1Hz)，7.41(d，2H，J＝8.0Hz)，7.40(m，1H)，7.05(d，1H，J＝5.7Hz)，3.56(s，2H)；MS(ESI+)m/z369.16(M+H)+.
B)2-(4-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺
[00255]向25mL圆底烧瓶中加入2-(4-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)苯基)乙酸(50mg，0.136mmol)、HOBT(46mg，0.34mmol)和EDCI(65mg，0.34mmol)。向该烧瓶中充入氮气，然后加入DMF(1mL)。在室温下搅拌1h后，将溶液冷却至0℃，然后加入氢氧化铵(0.5mL)。在0℃下，搅拌反应物1h，然后用盐水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(3×5mL)稀释。合并的有机萃取液经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物经硅胶快速柱层析(20％MeOH/EtOAc)纯化，得到标题化合物(33mg，66％)，为无色油状物。
1H NMR(CD3OD)δ8.49(s，1H），8.38(d，1H，J＝5.6Hz)，8.10(dd，1H，J＝10.4，2.4Hz)，7.99(m，1H)，7.45(d，2H，J＝8.2Hz)，7.30(d，2H，J＝8.2Hz)，7.28(m，1H)，6.93(d，1H，J＝5.6Hz)，3.44(s，2H)；MS(ESI+)m/z368.18(M+H)+.
C)1-(4-(3-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00256]依次用Zn粉(59mg，0.9mmol)、氯化铵(48mg，0.9mmol)处理2-(4-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(33mg，0.09mmol)的THF(0.8mL)和甲醇(1.2mL)溶液。在室温下，搅拌混合物4h，然后通过含甲醇的Celite薄垫过滤。浓缩滤液，使残留物在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。EtOAc相经无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物(25mg，82％)，为黄色油状物，它已足够纯，无须进一步纯化可直接用于下一步。
1H NMR(CD3OD)δ8.33(s，1H)，8.19(d，1H，J＝5.6Hz)，7.49(d，2H，J＝8.1Hz)，7.32(d，2H，J＝8.2Hz)，6.82(t，1H，J＝8.8Hz)，6.61(d，1H，J＝5.6Hz)，6.44(qd，1H，J＝12.8，2.8Hz)，3.48(s，2H)；MS(ESI+)m/z338.25(M+H)+.
[00257]将以上胺溶于THF(1mL)，然后加入2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(实施例11中的化合物D，250μL，0.074mmol，0.3M的甲苯溶液)。在室温下搅拌1h后，反应物经硅胶快速层析(10％MeOH/EtOAc)直接纯化，得到标题化合物，为白色固体。将固体溶于二烷(2mL)，冷却至0℃。加入无水HCl(2mL，1N的***溶液)。在0℃下搅拌5min后，真空浓缩溶液。将在乙腈/水中得到的HCl盐冻干，得到标题化合物(23mg，57％)，为白色固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，10.59(s，1H)，8.83(s，1H)，8.58(d，1H，J＝6.4Hz)，7.79(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.60(d，2H，J＝8.4Hz)，7.46-7.34(m，4H)，7.31-7.28(m，2H)，7.11(t，2H，J＝8.7Hz)，6.88(d，1H，J＝5.6Hz)，3.70(s，2H)，3.40(s，2H)；MS(ESI+)m/z 517.19(M+H)+.
实施例60
1-(4-(3-(4-(氨基甲基)苯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐
A)4-(4-(2-氟4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)苯甲醛
[00258]按类似于实施例59中步骤A的方式制备，得到标题化合物(86％)，为无色油状物。
1H NMR(CD3OD)δ9.92(s，1H)，8.56(s，1Ｈ)，8.41(d，1H，J＝6Hz)，8.12(dd，1H，J＝10.3，2.6Hz)，8.05-8.01(m，1H)，7.90(d，2H，J＝8.3Hz)，7.73(d，2H，J＝8.2Hz)7.35(t，1H，J＝8.4Hz)，6.95(d，1H，J＝6Hz)；MS(ESI+)m/z 339.19(M+H)+.
B)4-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯
[00259]向4-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)苯甲醛(81mg，0.24mmol)的甲醇(2mL)溶液中依次加入乙酸铵(185mg，2.4mmol)、氰基硼氢化钠(16mg，0.24mmol)。在室温下搅拌反应物4h，然后真空浓缩。将残留物溶于水(5mL)，用EtOAc(2×5mL)萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机萃取液，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。将粗产物溶于二氯甲烷(2mL)，然后依次加入三乙胺(50μL，0.36mmol)、DMAP(匙突尖)和二碳酸二叔丁酯(Aldrich，57mg，0.26mmol)。在室温下搅拌反应物2h，然后经硅胶快速柱层析(EtOAc)直接纯化，得到标题化合物(13mg，12％)，为无色油状物。
1H NMR(CD3OD)δ8.50(s，1H)，8.37(d，1H，J＝5.6Hz)，8.09(dd，1H，J＝6.1，2.6Hz)，8.01-7.99(m，1H)，7.45(d，2H，J＝8Hz)，7.26(d，2H，J＝8.2Hz)，7.25(m，1H)，6.95(d，1H，J＝5.6Hz)，4.16(s，2H)，1.35(s，9H)；MS(ESI+)m/z440.19(M+H)+.
C)1-(4-(3-(4-(氨基甲基)苯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00260]按类似于实施例59中步骤C的方式制备。酰基脲形成后，加入4N HCl的二烷(5mL)溶液。在室温下搅拌5min，真空浓缩反应物。将残留物悬浮于EtOAc，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗物质经制备型HPLC纯化。真空浓缩合适的流分，除去甲醇。加入甲苯，然后浓缩(2×5mL)。将在乙腈/水中得到的固体冻干，得到标题化合物的TFA盐(6mg，25％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，10.53(s，1H)，8.55(s，1H)，8.40(d，1H，J＝4Hz)，7.73(dd，1H，J＝12，4Hz)，7.67(d，2Ｈ,J＝8Hz)，7.51(d，2H，J＝8Hz)，7.34-7.27(m，4H)，7.13-7.09(m，2H)，6.73(d，1H，J＝4Hz)，4.03(s，2H)，3.68(s，2H)；MS(ESI+)m/z 489.18(M+H)+.
实施例61
1-(3-氟-4-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐
A)4-(5-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[00261]按类似于实施例59中步骤A的方式制备，得到标题化合物(87％)，为无色油状物。
1H NMR(CD3OD)δ8.62(s，1H)，8.46(d，1H，J＝6Hz)，8.36(d，1H，J＝2.4Hz)，8.24(dd，1H，J＝10.4，2.8Hz)，8.15-8.11(m，1H)，7.84(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，7.41(t，1H，J＝8.4Hz)，7.04(d，1H，J＝5.6Hz)，6.92(d，1H，J＝8.8Hz)，3.61-3.59(m，4H)，3.56-3.54(m，4H)，1.50(s，9H)；MS(ESI+)m/z496.23(M+H)+.
B)4-(5-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[00262]按类似于实施例59中步骤C的方式制备，得到标题化合物(96％)，为无色油状物。
1H NMR(CD3OD)δ8.34(s，1H)，8.29(d，1H，J＝2Hz)，8.18(d，1H，J＝6Hz)，7.78(dd，1H，J＝9.2，2.8Hz)，6.87-6.83(m，2H)，6.61(d，1H，J＝5.6Hz)，6.48(dd，1H，J＝12.8，2.8Hz)，6.44-6.41(m，1H)，3.50-3.46(m，8H)，1.38(s，9H)；MS(ESI+)m/z 466.25(M+H)+.
C)1-(3-氟-4-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00263]按类似于实施例59中步骤C的方式制备，得到标题化合物(28％)，为HCl盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.33(s，1H)，10.76(s，1H)，9.09(s，1H)，8.74(d，1H，J＝6.8Hz)，8.57(d，1H，J＝2.4Hz)，8.16(dd，1H，J＝8.8，2Hz)，7.91(dd，1H，J＝12.8，2Hz)，7.61(t，1H，J＝8.8Hz)，7.55-7.50(m，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.28(d，1H，J＝6.5Hz)，7.27-7.18(m，3H)，3.98(m，4H)，3.82(s，2H)，3.23(m，4H)；MS(ESI+)m/z 545.19(M+H)+.
实施例62
N-(3-氟-4-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-2-氧代-1-基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，盐酸盐
[00264]向4-(5-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例61中的化合物B，32mg，0.069mmol)的THF/DMF(各1mL)溶液中加入2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(实施例57中的化合物C，15mg，0.069mmol)、DIPEA(60μL，0.35mmol)，然后加入TBTU(Fluka，33mg，0.10mmol)。在室温下搅拌18h后，用EtOAc(5mL)稀释反应物，依次用10％氯化锂水溶液(2×5mL)、饱和碳酸氢钠溶液(1×5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。将残留物悬浮于***中，冷却至0℃，用4N HCl的二烷(5mL)溶液处理。让溶液升温至室温，然后在室温下搅拌2h。真空浓缩溶液，得到的粗产物经制备型HPLC纯化。浓缩合适的流分，除去甲醇，然后用饱和碳酸氢钠水溶液使成碱性。用EtOAc(2×10mL)萃取水溶液，合并的有机萃取液经无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩。将残留物溶于THF(2mL)，冷却至0℃，用1N HCl的***(0.5mL)溶液处理。在0℃下搅拌5min，浓缩混合物。在乙腈/水中，将得到的白色固体冻干，得到标题化合物的HCl盐(26mg，56％)，为浅黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.16(s，1H)，8.92(s，1H)，8.59(d，1H，J＝6.4Hz)，8.53(dd，1H，J＝7.2，2Hz)，8.47(d，1H，J＝2.4Hz)，8.10(dd，1H，J＝6.4，2Hz)，8.04(d，1H，J＝12Hz)，7.99(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，7.54-7.46(m，7H)，7.20(d，1H，J＝6.4Hz)，7.97(d，1H，J＝9.2Hz)，6.68(t，1H，J＝6.8Hz)，3.82-3.80(m，4H)，3.12(m，4H)；MS(ESI+)m/z 545.19(M+H)+.
实施例63
N1-((R)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基)-N3-(3-氟-4-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)丙二酰胺，盐酸盐
[00265]向4-(5-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例61中的化合物B，32mg，0.069mmol)的THF(1mL)溶液中依次加入DIPEA(60μL，0.35mmol)、3-氯-3-氧代丙酸乙酯(Aldrich，10μL，0.076mmol)。在室温下搅拌2h后，用EtOAc(5mL)稀释反应物，用饱和碳酸氢钠水溶液(1×5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。将得到的黄色油状物(65mg)溶于THF(2mL)，然后加入1N氢氧化钠水溶液(2mL)。在室温下，搅拌溶液6h。浓缩溶液，除去THF，然后用1N HCl水溶液酸化至pH4-5。通过真空过滤收集固体，用水洗涤，得到相应的酸，为白色固体(30mg，78％2步合计)。MS(ESI+)m/z 552.21(M+H)+。
[00266]用上述TBTU，使以上酸与D(-)-苯基甘氨酰胺(Bachem)偶合，得到标题化合物的HCl盐(32％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.89(s，1H)，8.74(d，1H，J＝8Hz)，8.56(d，1H，J＝5.6Hz)，8.46(d，1H，J＝2.4Hz)，7.96(d，1H，J＝8.8Hz)，7.84(d，1H，J＝12Hz)，7.74(s，1H)，7.46-7.37(m，4Ｈ），7.31-7.22(m，5H)，7.06(d，1H，J＝9.2Hz)，5.34(d，1H，J＝8Hz)，3.81-3.78(m，4H)，3.40(s，2H)，3.12(m，4H)；MS(ESI+)m/z584.25(M+H)+.
实施例64
1-(3-氟-4-(3-(吡啶-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐
A)3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)吡啶
[00267]按类似于实施例59中步骤A的方式制备，得到标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(CD3OD)δ8.83(d，1H，J＝1.6Hz)，8.69(s，1H)，8.61(d，1H，J＝5Hz)，8.56(d，1H，J＝5.8Hz)，8.27(dd，1H，J＝10.4，2.8Hz)，8.20-814(m，2H)，7.72-7.55(m，1H)，7.53(t，1H，J＝8.6Hz)，7.08(d，1H，J＝6Hz)；MS(ESI+)m/z 312.15(M+H)+.
B)3-氟-4-(3-(吡啶-3-基)吡啶-4-基氧基)苯胺
[00268]按类似于实施例59中步骤C的方式制备，得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI+)m/z 282.12(M+H)+。
C)1-(3-氟-4-(3-(吡啶-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00269]按类似于实施例59中步骤C的方式制备，得到标题化合物的HCl盐(步骤B和C的合计收率47％)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，10.73(s，1H)，9.16(d，1H，J＝1.6Hz)，9.08(s，1H)，8.90(dd，1H，J＝5.2，1.2Hz)，8.78(d，1H，J＝6.4Hz)，8.56(d，1H，J＝8Hz)，7.95-7.90(m，2H)，7.60(t，1H，J＝8.8Hz)，7.55-7.52(m，1H)，7.44-7.41(m，2H)，7.26-7.21(m，3H)，3.82(s，2H)；MS(ESI+)m/z 461.16(M+H)+.
实施例65
1-(3-氟-4-(3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三盐酸盐
A)4-(4-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[00270]按类似于实施例59中步骤A的方式制备，得到标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(CD3OD)δ8.48(s，1H)，8.32(d，1H，J＝5.6Hz)，8.08(dd，1H，J＝l2，4Hz)，7.97(d，1H，J＝8Hz)，7.38(d，2H，J＝8.8Hz)，7.21-7.18(m，1H)，6.95-6.92(m，3H)，3.46(m，4H)，3.09-3.06(m，4H)，1.10(s，9H)；MS(ESI+)m/z495.23(M+H)+.
B)4-(4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[00271]按类似于实施例59中步骤C的方式制备，得到标题化合物(步骤A和B的合计收率94％)，为无色油状物。
1H NMR(CD3OD)δ8.30(s，1H)，8.14(d，1H，J＝5.6Hz)，7.45(d，2H，J＝8.8Hz)，6.98(d，2H，J＝8.8Hz)，6.83(t，1H，J＝8.8Hz)，6.58(d，1H，J＝5.6Hz)，6.48(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，6.43-6.41(m，1H)，3.49(m，4H)，3.11-3.09(m，4H)，1.16(s，9H)；MS(ESI+)m/z 465.24(M+H)+.
C)1-(3-氟-4-(3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00272]按类似于实施例59中步骤C的方式制备，得到标题化合物的HCl盐(37％)，为浅黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，10.60(s，1H)，8.77(s，1H)，8.51(d，1H，J＝6.4Hz)，7.78(d，1H，J＝12Hz)，7.59(d，2H，J＝8.4Hz)，7.44-7.40(m，2H)，7.31-7.28(m，2H)，7.13-7.08(m，4H)，7.03(d，1H，J＝6.4Hz)，3.70(s，2H)，3.42(m，4H)，3.15(m，4H)；MS(ESI+)m/z544.26(M+H)+.
实施例66
N-(3-氟-4-(3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶-4-基氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三盐酸盐
[00273]按类似于实施例62的方式制备，得到标题化合物的HCl盐(43％)，为浅黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.15(s，1H)，8.83(s，1H)8.56-8.52(m，2H)，8.10(dd，1H，J＝6.8，2.4Hz)，8.04(dd，1H，J＝11.6，2Hz)，7.61(d，2H，J＝8.8Hz)，7.55-7.45(m，7H)，7.15(d，1H，J＝6.8Hz)，7.09(d，2H，J＝8.8Hz)，6.61(t，1H，J＝6.8Hz)，3.44(m，4H)，3.15(m，4H)；MS(ESI+)m/z 562.36(M+H)+.
实施例67
N-(3-氟-4-(3-(4-(2-羟基乙基)苯基)吡啶-4-基氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
A)3-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)苯基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶
[00274]按类似于实施例59中步骤A的方式制备，得到标题化合物(77％)，为无色油状物。
1H NMR(CD3OD)δ8.67(s，1H)，8.56(d，1H，J＝8Hz)，8.27(dd，1H，J＝12，4Hz)，8.16(d，1H，J＝8Hz)，7.58(d，2H，J＝8Hz)，7.39(d，2H，J＝8Hz)，7.36(m，1H)，7.15(d，1H，J＝4Hz)，3.91(t，2H，J＝8Hz)，2.90(t，2H，J＝8Hz)，0.90(s，9H)，0.00(s，6H)；MS(ESI+)m/z 469.25(M+H)+.
B)3-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)苯基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶
[00275]按类似于实施例59中步骤C的方式制备，得到标题化合物(76％)，为浅黄色油状物。
1H NMR(CD3OD)δ8.44(s，1H)，8.32(d，1H，J＝4Hz)，7.57(d，2H，J＝8Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，6.95(t，1H，J＝8Hz)，6.75(d，1H，J＝4Hz)，6.61(d，1H，J＝8Hz)，6.55(d，1H，J＝4Hz)，3.90(t，2H，J＝6.8Hz)，2.89(t，2H，J＝6.4Hz)，0.87(s，9H)，0.00(s，6H)；MS(ESI+)m/z 439.26(M+H)+.
C)N-(3-氟-4-(3-(4-(2-羟基乙基)苯基)吡啶-4-基氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
[00276]按类似于实施例62中步骤C的方式制备。酰胺形成后，将得到的黄色油状物溶于THF(2mL)，然后在室温下，用TBAF(Aldrich，180μL，1M的THF溶液)处理1h。用EtOAc(10mL)稀释反应物，依次用水和盐水(各5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物经硅胶快速层析(10％甲醇/EtOAc)纯化，得到标题化合物(72％)，为浅黄色固体。
1H NMR(CD3OD)δ8.59(dd，1H，J＝7.6，2.0Hz)，8.41(s，1H)，8.26(d,1H，J＝5.6Hz)，7.91-7.85(m，2H)，7.55-7.46(m，5H)，7.41(d，2H，J＝6.7Hz)，7.29(d，2H，J＝8.1Hz)，7.26(m，1H)，7.13(t，1H，J＝8.7Hz)，6.69(d，1H，J＝6Hz)，6.64(t，1H，J＝7.2Hz)，3.73(t，2H，J＝7.2Hz)，2.82(t，2H，J＝6.8Hz)；MS(ESI+)m/z 522.27(M+H)+.
实施例68
N-(4-(3-(4-(2-氨基乙基)苯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，二氢盐酸盐
[00277]向N-(3-氟-4-(3-(4-(2-羟基乙基)苯基)吡啶-4-基氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例67中的化合物C，40mg，0.077mmol)的THF(1mL)溶液中依次加入DIPEA(27μL，0.154mmol)、甲磺酰氯(Aldrich，7μL，0.092mmol)。在室温下搅拌30min后，真空浓缩反应物。将残留物溶于3mL乙醇，转移至压力管中。加入氢氧化铵(7mL)，将管密封，在50℃下加热8h。冷却至室温后，用EtOAc(10mL)稀释反应物，依次用水(2×10mL)、盐水(1×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物经制备型HPLC纯化。浓缩合适的流分，除去甲醇，用饱和碳酸氢钠溶液碱化。用EtOAc(2×20mL)萃取水层，合并的有机萃取液用盐水(1×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。将残留物溶于二烷(2mL)，加入1N HCl的***(1mL)溶液。浓缩溶液，在乙腈/水中，将得到的固体冻干，得到标题化合物的HCl盐(24mg，53％)，为白色固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ12.13(s，1H)，8.74(s，1H)，8.55-8.51(m，2H)，8.09(dd，1H，J＝6.4，2Hz)，8.03(m，1H)，7.64(d，2H，J＝6Hz)，7.63(m，1H)，7.54-7.41(m，6H)，7.38(d，2H，J＝8.4Hz)，7.04(d，1H，J＝6Hz)，6.68(t,1H，J＝6.8Hz)，3.02(m，2H)，2.89(m，2H)；MS(ESI+)m/z 521.27(M+H)+.
实施例69
N-(4-(3-(4-((2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，二盐酸盐
A)4-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯
[00278]按类似于实施例59中步骤A的方式制备，得到标题化合物(77％)，为无色油状物。
1H NMR(CD3OD)δ8.66(s，1H)，8.52(d，1H，J＝6Hz)，8.22(dd，1H，J＝10.4，2.8Hz)，8.16-8.13(m，1H)，8.10(d，2H，J＝8.4Hz)，7.97(d，2H，J＝8Hz)，7.44(t，1H，J＝8.5Hz)，7.06(d，1H，J＝6Hz)，3.93(s，3H)；MS(ESI+)m/z369.22(M+H)+.
B)4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯
[00279]按类似于实施例59中步骤C的方式制备，得到标题化合物(99％)，为黄色油状物。
1H NMR(CD3OD)δ8.38(s，1H)，8.24(d，1H，J＝6Hz)，8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，7.66(d，2H，J＝8.4Hz)，6.85(t，1H，J＝9.2Hz)，6.65(d，1H，J＝6Hz)，6.48(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，6.43(d，1H，J＝2.8Hz)，3.82(s，3H)；MS(ESI+)m/z339.28(M+H)+.
C)4-(4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰氨基)苯氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯
[00280]按类似于实施例62中步骤C的方式制备，得到标题化合物(81％)，为黄色油状物。
1H NMR(CD3OD)δ8.66(dd，1H，J＝7.2，2Hz)，8.56(s，1H)，8.40(d，1H，J＝6Hz)，8.13(d，2H，J＝8.4Hz)，7.97-7.95(m，2H)，7.78(d，2H，J＝8.4Hz)，7.55-7.52(m，2H)，7.38-7.31(m，3H)，7.26(t，1H，J＝7.2Hz)，6.82(d，1H，J＝5.6Hz)，6.72(t，1H，J＝6.7Hz)，3.94(s，3H)；MS(ESI+)m/z 554.21(M+H)+.
D)N-(4-(3-(4-((2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
[00281]向以上酯(159mg，0.29mmol)的THF(5mL)溶液中加入1N NaOH水溶液(5mL)。在室温下搅拌20h后，浓缩反应物，除去THF。用1N HCl水溶液将水溶液酸化至pH4。通过过滤收集酸，用水洗涤，得到需要的产物(144mg，92％)，为棕褐色固体。MS(ESI+)m/z 540.21(M+H)+。
[00282]按上述，用TBTU制备酰胺，得到标题化合物的HCl盐(62％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.21(s，1H)，8.93-8.90(m，2H)，8.68-8.64(m，2H)，8.21(dd，1H，J＝6.4，2Hz)，8.16(m，1H)，8.11(d，2H，J＝8Hz)，7.90(d，2H，J＝8.4Hz)，7.69-7.65(m，2H)，7.60-7.47(m，4H)，7.16(d，1H，J＝5.6Hz)，6.80(t，1H，J＝7Hz)，3.64(t，2H，J＝5.2Hz)，3.17(t，2H，J＝5.2Hz)，2.65(s，3H)；MS(ESI+)m/z 596.37(M+H)+.
实施例70
N-(4-(3-(4-((2-氨基乙基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，二盐酸盐
[00283]按类似于实施例69的方式制备，得到标题化合物的HCl盐，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.17(s，1H)，8.87-8.85(m，2H)，8.64(d，1H，J＝6.4Hz)，8.59(dd，1H，J＝7.6，2.4Hz)，8.16(dd，1H，J＝6.8，2.4Hz)8.10(m，1H)，8.06(d，2H，J＝8.4Hz)，8.00(br s，2H)，7.85(d，2H，J＝8.4Hz)，7.64-7.60(m，2H)，7.55-7.42(m，4H)，7.13(d，1H，J＝6Hz)，6.75(t，1H，J＝7.2Hz)，3.56-3.53(m，2H)，3.04-2.99(m，2H)；MS(ESI+)m/z 582.32(M+H)+.
实施例71
N-(4-(3-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，二盐酸盐
[00284]按类似于实施例69的方式制备，得到标题化合物的HCl盐(56％)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.08(s，1H)，8.87(brs，1H)，8.75(s，1H)，8.54-8.51(m，2H)，8.08(dd，1H，J＝6.8，2.4Hz)，8.02(m，1H)，7.99(d，2H，J＝8.4Hz)，7.77(d，2H，J＝8.4Hz)，7.56-7.53(m，2H)，7.47-7.34(m，4H)，6.99(d，1H，J＝5.6Hz)，6.67(t，1H，J＝6.8Hz)，3.61-3.57(m，2H)，3.23-3.21(m，2H)，2.77(s，3H)，2.76(s，3H)；MS(ESI+)m/z 610.30(M+H)+.
实施例72
1-(4-(3-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
A)3-氟-4-(3-硝基吡啶-4-基氧基)苯胺
[00285]在室温下，在氮气下，向4-氨基-2-氟苯酚(参见实施例19中步骤A，127mg，1.0mmol)的DMF(5mL)溶液加入氢化钠(80mg，2mmol，60％)。在室温下搅拌10min后，加入4-氯-3-硝基吡啶盐酸盐(Lancaster，195mg，1.0mmol)。在室温下，搅拌混合物1h，然后用EtOAc(50mL)稀释，依次用水、10％氯化锂水溶液、盐水(1×各30mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物硅胶快速柱层析纯化，用EtOAc洗脱，得到标题化合物(150mg，60％)，为黄色-橙色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，8.63(d，1H，J＝6Hz)，7.09(t，1H，J＝9.2Hz)，6.92(d，1H，J＝6Hz)，6.55(dd，1H，J＝13.2，2.4Hz)，6.45(dd，1H，J＝9.2，2.4Hz)，5.61(s，2H)；MS(ESI+)m/z250.18(M+H)+.
B)1-(3-氟-4-(3-硝基吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00286]用2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(实施例11中的化合物D，1.3mmol)的甲苯溶液处理3-氟-4-(3-硝基吡啶-4-基氧基)苯胺(158mg，0.63mmol)的THF(3mL)溶液，在室温下搅拌2h，然后在50℃下搅拌5min。浓缩混合物，用DMF(15mL)和SiO2(150mg)处理残留物，真空下浓缩混合物至干，加载在SiO2柱上。用20-60％EtOAc/己烷洗脱柱，得到产物，通过用异丙醚研磨，将其进一步纯化，得到浅黄色固体(120mg，25％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，10.63(s，1H)，9.19(s，1H)，8.67(d，1H，J＝5.6Hz)，7.85(d，1H，J＝11.7Hz)，7.46-7.45(m，2H)，7.39-7.35(m，2H)，7.18(dd，2H，J＝8.6，8.6Hz)，7.01(d，1H，J＝6.1Hz)，3.76(s，2H).
C)1-(4-(3-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00287]使1-(3-氟-4-(3-硝基吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(125mg，0.29mmol)的3∶1的MeOH/THF(20mL)悬浮液经Pt2O(50mg)，用乳胶气球提供的H2氢化6h，借助Celite滤除催化剂，浓缩滤液，得到标题化合物(85mg，74％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，10.55(s，1H)，8.03(s，1H)，7.75(dd，1H，J＝2.5，13.2Hz)，7.65(d，1H，J＝5.1Hz)，7.38-7.35(m，3H)，7.23-7.16(m，3H)，6.42(d，1H，J＝5.1Hz)，5.26(s，2H)，3.75(s，2H)；MS(ESI+)：m/z 399.35(M+H)+.
实施例73
1-(4-(3-((1S，4S)-4-氨基环己烷甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐
A)(1S，4S)-4((4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)环己基氨基甲酸叔丁酯
[00288]将N-Boc-顺式-1，4-二氨基环己烷甲酸(Chem-ImprexInternational，24mg，0.10mmol)的THF(1mL)溶液冷却至0℃，依次用Et3N和氯甲酸异丁酯处理。5min后，用1-(4-(3-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(实施例72中的化合物C，27mg，0.068mmol)的THF(0.5mL)溶液处理混合物，在0℃下，继续搅拌10min，然后在室温下搅拌2h。使混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配，分离EtOAc相，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到粗产物。残留物经SiO2快速柱层析纯化，用50-100％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(13mg，21％)，为白色固体。MS(ESI+)：m/z 624.25(M+H)+。
B)1-(4-(3-((1S，4S)-4-氨基环己烷甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐
[00289]将(1S，4S)-4-((4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)环己基氨基甲酸叔丁酯(10mg，0.016mmol)的无水MeOH(0.5mL)溶液冷却至0℃，用4M HCl/1，4-二烷(2mL)处理。在0℃下，搅拌混合物1.5h，然后在室温下搅拌20min，最后真空浓缩，得到粗产物。残留物经制备型HPLC(柱A)纯化，得到标题化合物(4mg，33％)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，10.64(s，1H)，9.28(s，1H)，8.40-8.37(m，1H)，7.94(s，1H)，7.83(dd，1H，J＝2.1，12.7Hz)，7.47-7.33(m，5H)，7.19-7.14(m，3H)，7.07-7.02(m，1H)，3.75(s，2H)，3.25-3.15(m，1H)，2.85-2.76(m，1H)，1.97-1.84(m，2H)，1.85-1.61(m，5H)；MS(ESI+)：m/z 524.26(M+H)+.
实施例74
1-(4-(3-((1R，4R)-4-氨基环己烷甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，双三氟乙酸盐
A)(1R，4R)-4-((4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)环己基氨基甲酸叔丁酯
[00290]按类似于对实施例73的步骤A所述的方式，由1-(4-(3-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(实施例72中的化合物C，57mg，0.14mmol)和N-Boc-反式-4-氨基环己烷-1-甲酸(Anaspec Inc.，51mg，0.21mmol)制备标题化合物，得到标题化合物(32mg，66％)，为白色固体。MS(ESI+)：m/z 624.41(M+H)+。
B)1-(4-(3-((1R，4R)-4-氨基环己烷甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，双三氟乙酸盐
[00291]按类似于实施例73中所述方式，由(1S，4S)-4-((4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)环己基氨基甲酸叔丁酯(25mg)制备标题化合物。反应混合物经制备型HPLC(柱A)纯化，得到标题化合物(7mg，23％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，10.61(s，1H)，9.94(s，1H)，9.19(s，1H)，8.28(d，1H，J＝5.6Hz)，7.82(dd，1H，J＝2.0，13.2Hz)，7.79-7.76(m，3H)，7.43(dd，1H，J＝2.0，8.6Hz)，7.38-7.33(m，2H)，7.17(dd，2H，J＝9.2，6.6Hz)，6.86(d，1H，J＝5.6Hz)，3.74(s，2H)，3.08-2.95(m，1H)，2.67-2.43(m，1H)，2.01-1.88(m，4H)，1.53-1.43(m，2H)，1.37-1.27(m，2H)；MS(ESI+)：m/z524.35(M+H)+.
实施例75
1-(4-(3-((1R，4R)-4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
A)((1R，4R)-4-((4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)环己基)甲基氨基甲酸苄酯
[00292]按实施例73中步骤A，由1-(4-(3-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(实施例72中的化合物C，50mg，0.13mmol)和反式-4-((苄氧基羰基)甲基)环己烷甲酸(40mg，0.14mmol，按Schaus，J.M.等J.Med.Chem.1998，41，1943-1955中所述合成路线制备)制备标题化合物，得到标题化合物(30mg，34％)，为白色固体。MS(ESI+)：m/z 672.34(M+H)+。
B)1-(4-(3-((1R，4R)-4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00293]使((1R，4R)-4-((4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)环己基)甲基氨基甲酸苄酯(25mg 0.037mmol)的MeOH(1.5mL)溶液经10％钯-碳(15mg)，用由乳胶气球提供的H2氢化4h。滤除催化剂，真空浓缩滤液，得到标题化合物(18mg，90％)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，9.64(s，1H)，9.01(s，1H)，8.17(d，1H，J＝5.6Hz)，7.79(dd，1H，J＝2.5，12.7Hz)，7.42-7.35(m，4H)，7.30(dd，1H，J＝8.6，9.2Hz)，7.18(m，2H)，6.66(d，1H，J＝5.6Hz)，3.75(s，2H)，2.39(d，2H，J＝6.6Hz)，1.87-1.81(m，4H)，1.46-1.35(m，1H)，1.33-1.10(m，1H)，0.95-0.77(m，4H)；MS(ESI+)：m/z 538.28(M+H)+.
实施例76
1-(4-(3-(环己烷甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00294]用Et3N(10μL，0.074mmol)和环己烷碳酰氯(Aldrich，11mg，0.074mmol)处理1-(4-(3-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(实施例72中的化合物C，25mg，0.062mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液，在室温下搅拌2h。将另一份环己烷碳酰氯(11mg，0.074mmol)加入混合物中，反应继续进行18h。用CH2Cl2稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物经SiO2快速柱层析纯化，用50-100％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(19mg，61％)，为白色固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，10.57(m，1H)，9.60(m，1H)，8.99(s，1H)，8.15(d，1H，J＝5.6Hz)，7.76(dd，1H，J＝2.0，13.2Hz)，7.39-7.33(m，3H)，7.28(dd，1H，J＝8.6，9.2Hz)，7.18-7.14(m，2H)，6.65(d，1H，J＝5.1Hz)，3.73(s，2H)，1.81-1.71(m，5H)，1.64-1.61(m，1H)，1.43-1.34(m，2H)，1.29-1.14(m，3H)；MS(ESI+)：m/z509.27(M+H)+.
实施例77
1-(4-(3-(4-氨基哌啶-1-甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，双三氟乙酸盐
A)1-(3-氟-4-(3-(4-(2-苯氧基乙酰氨基)哌啶-1-甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00295]将三光气(50mg，0.17mmol)的CH2Cl2(0.4mL)溶液冷却至-10℃，用1-(4-(3-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(实施例72中的化合物C，67mg，0.17mmol)和DIPEA(65μL，0.37mmol)的CH2Cl2(0.4mL)溶液处理。在-10℃下，搅拌混合物10min，然后用4((苄酯基)酰氨基)哌啶(40mg，0.17mmol，用Schaus，J.M.等J. Med Chem.1998，41，1943-1955中所述方法制备)和DIPEA(65μl，0.37mmol)的CH2Cl2(0.4mL)溶液处理。2分钟后，将混合物升温至室温，然后加热至40℃保持10min。用EtOAc稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。产物经SiO2快速柱层析纯化，用0-5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(50mg，45％)，为黄色固体。MS(ESI+)m/z 659.29(M+H)+。
B)1-(4-(3-(4-氨基哌啶-1-甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，双三氟乙酸盐
[00296]使1-(3-氟-4-(3-(4-(2-苯氧基乙酰氨基)哌啶-1-甲酰氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(45mg，0.068mmol)的无水MeOH(2.5mL)溶液经10％钯-碳(15mg)，用由来自橡胶气球的H2氢化2.5h。过滤催化剂，真空浓缩滤液，残留物经制备型HPLC(柱A)纯化，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，8.55(s，1H)，8.27(m，1H)，8.14(d，1H，J＝5.6Hz)，7.75(dd，1H，J＝2.0，12.7Hz)，7.37-7.33(m，3H)，7.23-7.14(m，3H)，6.65(d，1H，J＝5.1Hz)，4.05-3.98(m，2H)，3.73(s，2H)，3.05-2.91(m，1H)，2.88-2.83(m，2H)，1.83-1.74(m，2H)，1.34-1.20(m，2H)；MS(ESI+)m/z 525.35(M+H)+.
实施例78
1-(4-(2-氨基-3-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐
A)2-(4-(2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)苯基)乙酸
[00297]通过真空/氩气吹扫，使4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶-2-胺(实施例34中的化合物C，88mg，0.23mmol)、4-(二羟基硼烷)苯基乙酸2-频哪醇酯(Frontier Scientific Inc.，92mg，0.35mmol)、Na2CO3(170mg，1.61mmol)、1，4-二烷(2mL)和H2O(2mL)的混合物脱气，用四(三苯膦)合钯(27mg，0.023mmol)处理。在100℃下加热3h后，用1N盐酸将混合物pH调至pH6。真空浓缩混合物，使残留物在EtOAc和磷酸盐缓冲液pH7之间分配。用EtOAc萃取水相，将合并的萃取液干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到粗产物。用2∶1的EtOAc/MeOH研磨产物，得到需要的产物(70mg，80％)，为橙色-棕色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.34(s，1H)，8.23(dd，1H，J＝3.1，10.5Hz)，8.05(d，1H，J＝10.2Hz)，7.94(d，1H，J＝6.1Hz)，7.32-7.25(m，5H)，6.26(d，1H，J＝6.1Hz)，5.62(s，2H)，3.57(s，2H)；MS(ESI+)：m/z 384.16(M+H)+.
B)2-(4-(2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺
[00298]依次用PyBOP(125mg，0.24mmol)和HOBt(32mg，0.24mmol)、DIPEA(60μL，0.35mmol)和NH4Cl(19mg，0.35mmol)处理2-(4-(2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)苯基)乙酸(65mg，0.17mmol)的无水DMF(1.2mL)溶液。在室温下搅拌20min后，真空浓缩混合物，使残留物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。用盐水洗涤EtOAc相，干燥(MgSO4)，真空浓缩。产物经SiO2快速柱层析纯化，用0-8％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(40mg，62％)，为琥珀色油状物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.23(dd，1H，J＝10.7，2.5Hz)，8.05(d，1H，J＝9.2Hz)，7.93(d，1H，J＝6.1Hz)，7.42-7.32(m，2H)，7.33-7.25(m，4H)，6.92(s，1H)，6.25(d，1H，J＝5.6Hz)，5.64(s，2H)，3.36(s，2H)；MS(ESI+)：m/z 383.17(M+H)+.
C)2-(4-(2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺
[00299]用Fe粉(67mg，1.2mmol)和NH4Cl(128mg，2.4mmol)处理2-(4-(2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(32mg，0.086mmol)、DMF(1mL)、EtOH(1mL)和H2O(1mL)的混合物，在100℃下加热混合物20min。通过Celite过滤混合物，用磷酸盐缓冲液将滤液的pH调至pH7，然后用EtOAc萃取混合物。将有机萃取液干燥(MgSO4)，浓缩，得到需要的产物(20mg，67％)，黄色-棕色固体。MS(ESI+)：m/z 353.32(M+H)+。
D)1-(4-(2-氨基-3-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲三氟乙酸盐
[00300]按类似于对实施例33的步骤D所述的方式，由2-(4-(2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(19mg，0.054mmol)和0.3M 2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(实施例11中的化合物D，0.27mL，0.081mmol)的甲苯溶液制备标题化合物。反应混合物经制备型HPLC(柱A)纯化，得到标题化合物(9mg，26％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ11.03(s，1H)，10.57(s，1H)，7.93(d，1H，J＝7.1Hz)，7.76(dd，1H，J＝2.0，13.2Hz)，7.44-7.42(m，3H)，7.37-7.29(m，6H)，7.16(dd，2H，J＝8.6，8.8Hz)，6.94(s，1H)，6.31(d，1H，J＝7.1Hz)，3.72(s，2H)，3.43(s，2H)；MS(ESI+)：m/z 532.24(M+H)+.
实施例79
1-(4-(2-氨基-3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二盐酸盐
A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-2-胺
[00301]通过真空/氩气吹扫，使4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶-2-胺(实施例34中的化合物C，100mg，0.27mmol)和2-乙炔基吡啶(Aldrich，57mg，0.54mmol)、THF(2mL)和Et3N(2mL)的混合物脱气，用CuI(6mg，0.032mmol)和(Ph3P)4Pd(20mg，0.017mmol)处理。
在60℃下，加热混合物45分钟，冷却，使其在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到粗产物。残留物经SiO2快速柱层析纯化，用0-1.5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(55mg，58％)，为棕色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.53(d，1H，J＝5.1Hz)，8.39(dd，1H，J＝2.5，10.7Hz)，8.15(dm，1H，J＝8.1Hz)，7.97(d，1H，J＝5.6Hz)，7.81(d，1H，J＝8.1Hz)，7.71(d，1H，J＝7.6Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.6，8.6Hz)，7.38-7.34(m，1H)，6.71(s，2H)，6.21(d，1H，J＝5.6Hz)；MS(ESI+)：m/z 351.25(M+H)+.
B)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-2-胺
[00302]用锌粉(65mg，1.0mmol)和NH4Cl(53mg，1.0mmol)处理4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-2-胺(35mg，0.1mmol)、THF(1.5mL)和MeOH(1.5ml)的混合物，在60℃下加热45min。冷却反应混合物，过滤，真空浓缩。使残留物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到标题化合物(25mg，78％)，为棕色固体。MS(ESI+)：m/z 321.2(M+H)+。
C)1-(4-(2-氨基-3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二盐酸盐
[00303]将4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-2-胺(25mg，0.078mmol)的THF(2mL)溶液冷却至0℃，用0.3M 2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(实施例11中的化合物D，0.26mL，0.078mmol)的甲苯溶液处理。1h后，使混合物升温至室温，搅拌15min。真空浓缩混合物，残留物经制备型HPLC(柱A)纯化，得到标题化合物的TFA盐。将该TFA盐溶于无水MeOH，在0℃下，用1M HCl/Et2O处理，搅拌5min。然后真空浓缩混合物，得到标题化合物(18mg，41％)，为棕色固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，10.63(s，1H)，8.62(d，1H，J＝4.5Hz)，8.22(s，2H)，7.99(d，1H，J＝7.1Hz)，7.94-7.81(m，3H)，7.48-7.44(m，3H)，7.37-7.33(m，2H)，7.16(dd，2H，J＝6.2，9.2Hz)，6.30(d，1H，J＝7.1Hz)，3.74(s，2H)；MS(ESI+)：m/z 500.21(M+H)+.
实施例80
1-(4-(2-乙酰氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐
A)4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
[00304]在65℃下，加热4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶酰胺(实施例24中的化合物B′，190mg，0.76mmol)、叔丁醇(2mL)、1，4-二烷(1mL)、DMF(1mL)和Boc2O(167mg，0.76mmol)的混合物16h。16h和32h后，分别再加入另外的Boc2O(85mg和60mg)，加热混合物合计40h。真空浓缩混合物，使残留物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将EtOAc相干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到粗产物。残留物经SiO2快速柱层析纯化，用30-60％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(180mg，68％)，为棕色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，8.52(d，1H，J＝5.6Hz)，8.13(s，1H)，7.72(s，1H)，7.62(d，1H，J＝13.7Hz)，7.35-7.31(m，3H)，7.18(dd，1H，J＝5.6，2.5Hz)，1.39(s，9H)；MS(ESI+)：m/z 348.22(M+H)+.
B)4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
[00305]将KOH(280mg，5.0mmol)的H2O(2mL)溶液冷却至0-5℃，滴加溴(162mg，1.0mmol)处理，搅拌混合物5min。将4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯固体(347mg，1.0mmol)一次性加入混合物中，然后加入1，4-二烷(3mL)以溶解固体。在室温下，搅拌反应混合物30min，然后在55℃下搅拌45min。然后将混合物冷却至室温，用HOAc(0.5mL)处理，搅拌直至泡沫消退。将混合物再加热至55℃保持20min，冷却至室温，用KOH(350mg)处理，用CH2Cl2萃取。将有机提取物干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物经SiO2快速柱层析纯化，用30-70％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(265mg，83％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.67(s，1H)，7.77(d，1H，J＝6.1Hz)，7.56(d，1H，J＝11.7Hz)，7.26-7.18(m，2H)，6.12(dd，1H，J＝2.0，6.1Hz)，5.93(s，2H)，5.74(d，1H，J＝2.5Hz)，1.47(s，9H)；MS(ESI+)：m/z320.23(M+H)+.
C)4-(2-乙酰氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
[00306]将4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.47mmol)的无水吡啶(0.5mL)溶液冷却至10℃，用乙酰氯(33μL，0.47mmol)处理，搅拌混合物45min。将另一份乙酰氯(16μL，0.24mmol)加入反应物中，继续搅拌25min。用EtOAc(20mL)稀释混合物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物(115mg，68％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，9.71(s，1H)，8.16(d，1H，J＝5.5Hz)，7.63-7.55(m，2H)，7.29-7.23(m，2H)，6.68-6.63(m，1H)，2.02(s，3H)，1.48(s，9H)；MS(ESI+)：m/z 362.22(M+H)+.
D)N-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基)乙酰胺
[00307]在0℃下，搅拌4-(2-乙酰氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.30mmol)的4M HCl/1，4-二烷(1.5mL)溶液20min，然后在室温下搅拌25min。用EtOAc(25mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释混合物，剧烈搅拌5min。用盐水洗涤EtOAc相，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物(69mg，87％)，为黄色固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.13(d，1H，J＝5.6Hz)，7.60(m，1H)，6.95(dd，1H，J＝8.6，9.2Hz)，6.60(dd，1H，J＝2.5，5.6Hz)，6.48(dd，1H，J＝2.5，13.2Hz)，6.40(dd，1H，J＝2.0，8.6Hz)，5.44(s，2H)，2.02(s，3H).
E)1-(4-(2-乙酰氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐
[00308]用0.3M 2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(实施例11中化合物D，0.26mL，0.77mmol)的甲苯溶液处理N-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(20mg，0.077mmol)的THF(1mL)溶液，在室温下搅拌混合物1h。真空浓缩混合物，残留物经制备型HPLC(柱A)纯化，得到标题化合物的TFA盐。将该TFA盐溶于无水MeOH，在0℃下，用1M HCl/Et2O处理，搅拌5min。然后真空浓缩混合物，得到标题化合物(12mg，33％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ11.04(s，1H)，10.65(s，1H) 10.58(s，1H)，8.18(d，1H，J＝6.1Hz)，7.77(dd，1H，J＝2.0，12.7Hz)，7.56(m，1H)，7.40-7.30(m，5H)，7.18-7.14(m，2H)，6.71(dd，1H，J＝2.5，6.1Hz)，3.74(s，2H)，2.03(s，3H)；MS(ESI+)：m/z 441.18(M+H)+.
实施例81
N-(4-(2-乙酰氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺，盐酸盐
[00309]用DIPEA(15μL，0.086mmol)和2-6-二氟苯甲酰氯(10mg，0.057mmol)处理N-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(实施例24中的化合物B′，15mg，0.057mmol)的THF(0.5mL)溶液，在室温下搅拌混合物1.5h。真空浓缩混合物，残留物经制备型HPLC(柱A)纯化，得到标题化合物的TFA盐。将该TFA盐溶于无水MeOH，在0℃下，用1M HCl/Et2O处理，搅拌5min。然后真空浓缩混合物，得到标题化合物(15mg，60％)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.17(s，1H)，10.79(s，1H)，8.21(d，1H，J＝6.1Hz)，7.89(dd，1H，J＝2.0，12.7Hz)，7.66-7.59(m，1H)，7.53-7.50(m，2H)，7.42(dd，1H，J＝8.6，9.2Hz)，7.28(dd，2H，J＝8.1，8.1Hz)，6.80(dd，1H，J＝2.0，6.1Hz)，2.06(s，3H)；MS(ESI+)：m/z 402.13(M+H)+.
实施例82
1-(3-氟-4-(2-(2-吗啉代乙基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二盐酸盐
A)N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺
[00310]将N-(3-氟-4-羟基苯基)乙酰胺(实施例13的化合物A，1.33g，7.87mmol)、2-氯-4-硝基吡啶(Aldrich，1.24g，7.87mmol)、K2CO3(1.6g，11.8mmol)和DMF(25mL)的混合物在100℃下加热9h。真空浓缩混合物，使残留物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。用盐水洗涤EtOAc相，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物经SiO2快速柱层析纯化，用30-80％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(1.6g，73％)，为浅黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，8.35(d，1H，J＝7Hz)，7.80(d，1H，J＝14Hz)，7.50(d，1H，J＝3Hz)，7.33(m，2H)，7.02(m，1H)，2.06(s，3H)；MS(ESI+)：m/z 281.16(M+H)+.
B)N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基-1-氧化物)-3-氟苯基)乙酰胺
[00311]在室温下，搅拌N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺(0.98g，3.5mmol)，＞90％，间-氯过氧苯甲酸(1.3g，7.6mmol)和CHCl3(50mL)的混合物60h。真空浓缩混合物，用Et2O(2×100mL)研磨残留物，得到标题化合物(0.89g，86％)，为浅黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，8.35(d，1H，J＝7.3Hz)，7.80(d，1H，J＝13Hz)，7.33-7.32(m，3H)，7.02(dd，1H，J＝3.5，7.5Hz)，2.06(s，3H)；MS(ESI-)：m/z 295.04(M+H)+.
C)N-(3-氟-4-(2-(2-吗啉代乙基氨基)吡啶-4-基氧基-1-氧化物)苯基)乙酰胺
[00312]将N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基-1-氧化物)-3-氟苯基)乙酰胺盐酸盐(205mg，0.62mmol)、4-(2-氨基乙基)吗啉(Aldrich，169mg，1.30mmol)和无水EtOH的混合物回流加热16h。真空浓缩反应混合物，用H2O(3mL)处理残留物，加载到10g Varian C-18柱上。该柱依次用H2O、30％MeOH/H2O洗脱。合并含需要的产物的洗脱液，浓缩至5mL体积，用EtOAc萃取3次。用盐水洗涤合并的萃取液，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物(100mg，40％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，7.84(d，1H，J＝6Hz)，7.77(dd，1H，J＝2，12Hz)，7.31(dd，1H，J＝2，9Hz)，7.24(dd，1H，J＝9，9Hz)，6.41(m，1H)，6.13(dd，1H，J＝2，6Hz)，5.81(d，1H，J＝2.5Hz)，3.56-3.48(m，2H)，3.31-3.19(m，4H)，2.38(t，2H，J＝7Hz)，2.40-2.28(m，4H)，2.06(s，3H)；MS(ESI+)：m/z405.22(m+H)+.
D)N-(3-氟-4-(2-(2-吗啉代乙基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)乙酰胺，三氟乙酸盐
[00313]在135℃下，将N-(3-氟-4-(2-(2-吗啉代乙基氨基)吡啶-4-基氧基-1-氧化物)苯基)乙酰胺(100mg，0.26mmol)和聚苯乙烯聚合物载体(500mg)上的三苯膦(1.4-2.0mmol/g)和DMF(2mL)的混合物搅拌15h。过滤混合物，除去树脂，用DMF和EtOAc洗涤树脂。合并滤液和洗涤液，浓缩。粗产物经制备型HPLC(柱A)纯化，得到标题化合物(45mg，24％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，8.02(d，1H，J＝7Hz)7.84(dd，1H，J＝2，13Hz)，7.39-7.31(m，2H)，6.52(s，1H)，6.10(s，1H)，3.83(s，4H)， 3.60-3.48(m，2H)，3.32-3.18(m，6H)，2.08(s，3H)；MS(ESI+)：m/z375.12(M+H)+.
E)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(2-吗啉代乙基)吡啶-2-胺，盐酸盐
[00314]将N-(3-氟-4-(2-(2-吗啉代乙基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)乙酰胺三氟乙酸盐(40mg)、MeOH(1mL)和6M HCl(0.2mL)的混合物回流加热3h。在旋转蒸发仪上浓缩混合物，冻干残留物，得到标题化合物(30mg)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，8.85(s，1H)，7.95(d，1H，J＝7Hz)，7.08(dd，1H，J＝9，9Hz)，6.65-6.63(m，2H)，6.54(d，1H，J＝8Hz)，6.31(s，1H)，3.90-3.75(m 6H)，3.37-3.21(m，6H)；MS(ESI-)：m/z 373.14(M+H)+.
F)1-(3-氟-4-(2-(2-吗啉代乙基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二盐酸盐
[00315]用Et3N(2mL)处理4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(2-吗啉代乙基)吡啶-2-胺盐酸盐(15mg，0.045mmol)的MeOH(5mL)溶液，在室温下搅拌混合物5min。真空浓缩混合物，除去MeOH，将残留物悬浮于THF(1mL)中，用0.3M 2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(实施例11中的化合物D，180mL，0.054mmol)的甲苯溶液处理。搅拌后，真空浓缩混合物，使残留物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。分离EtOAc相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。真空下浓缩混合物，残留物经制备型HPLC(柱A)纯化，得到标题化合物的TFA盐。将该TFA盐溶于无水MeOH，在0℃下，用1N HCl/Et2O处理，搅拌5min。然后真空浓缩混合物，得到标题化合物(10mg，43％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，10.61(s，1H)，7.98(d，1H，J＝7.1Hz)，7.86-7.73(m，1H)，7.48-7.38(m，1H)，7.37-7.30(m，3H)，7.24-7.04(m，2H)，6.60(s，1H)，6.26(s，1H)，3.98-3.60(m，8H)，3.74(s，2H)，3.39-3.19(m，4H)；MS(ESI+)：m/z 512.2(M+H)+.
[00316]按类似于实施例82中所述方式制备实施例83-85。
实施例83
1-(3-氟-4-(2-(3-吗啉代丙基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐
[00317]1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，10.62(s，1H)，7.93(d，1H，J＝7.1Hz)，7.83(d，1H，J＝12.7Hz)，7.45-7.33(m，4H)，7.16(dd，2H，J＝8.6，9.2Hz)，6.64(s，1H)，6.23(s，1H)，335-3.76(m，4H)，3.74(s，2H)，3.70-3.48(m，4H)，3.48-3.35(m，2H)，3.20-3.-04(m，2H)，2.02-1.93(m，2H).
实施例84
1-(4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐
[00318]1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，10.62(s，1H)，10.37(s，1H)，7.93(d，1H，J＝7.1Hz)，7.82(dd，1H，J＝2.0，12.7Hz)，7.45(dd，1H，J＝2.6，8.6Hz)，7.40(d，1H，J＝8.6Hz)，7.37-7.33(m，2H)，7.16(dd，2H，J＝8.7，9.1Hz)，6.65(s，1H)，6.24(s，1H)，3.75(s，2H)，3.45-3.36(m，2H)，3.13-3.03(m，2H)，2.73(s，3H)，2.72(s，3H)，1.94-1.90(m，2H).
实施例85
1-(4-(2-(4-(二甲基氨基)丁基氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐
[00319]MS(ESI+)：m/z 498.2(M+H)+。
实施例86
1-(4-(2，6-二氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐
A)4-氯吡啶-2，6-二甲酰胺
[00320]将白屈菜氨酸(3.19g，17.0mmol)、PCl5(2.1g)和CCl4(30mL)的混合物回流6h，然后冷却至65℃，在和缓回流下，用MeOH(5mL)处理。将混合物回流5h，然后真空浓缩。用冰-水(50mL)处理残留物，过滤，收集沉淀的固体，在漏斗上抽干，得到白色针状2，6-二甲酯基-4-氯吡啶(2.4g)。用～7M NH3/MeOH处理产物，在室温下搅拌1h。过滤混合物，收集标题化合物，为白色固体(1.8g，53％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.91(s，2H)，8.15(s，2H)，7.87(s，2H).
B)4-(2，6-二氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
[00321]用t-BuOK(124mg，1.1mmol)处理N-Boc-4-氨基-2-氟苯酚(228mg，1.0mmol)的DMF(2mL)溶液，在室温下搅拌混合物2h。用4-氯吡啶-2，6-二甲酰胺(200mg，1.0mmol)和K2CO3(35mg，0.5mmol)处理混合物，在80℃下加热1.5h。真空浓缩混合物，用EtOAc(10mL)和H2O(10mL)处理，过滤，除去不溶物。用盐水洗涤EtOAc相，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物经SiO2快速柱层析纯化，用30-100％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(170mg，44％)，为含10％氯吡啶原料的白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，8.86(s，2H)，7.87(s，1H)，7.63(d，1H，J＝12.1Hz)，7.55(s，2H)，7.38-7.31(m，2H)，1.48(s，9H).
C)4-(2，6-二氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
[00322]用类似于对实施例80的步骤B所述的方式，由4-(2，6-二氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.28mmol)制备标题化合物。在SiO2上进行快速层析，用0-2％MeOH/EtOAc洗脱，得到标题化合物(60mg，63％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.60(s，1H)，7.50(dd，1H，J＝1.8，13.6Hz)，7.21(dd，1H，J＝2.2，8.7Hz)，7.13(dd，1H，J＝8.7，9.2Hz)，5.40(s，4H)，5.13(s，2H)，1.47(s，9H)；MS(ESI+)：m/z335.23(M+H)+.
D)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2，6-二胺
[00323]用类似于所述实施例80中的步骤D的方式，由4-(2，6-二氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.089mmol)制备标题化合物，得到澄清油状物(20mg，100％)。MS(ESI+)：m/z235.22(M+H)+。
E)1-(4-(2，6-二氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲、盐酸盐
[00324]用类似于实施例33的步骤D所述的方式，由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2，6-二胺(19mg，0.081mmol)和2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(0.3M，实施例11中的化合物D，0.27mL，0.081mmol)的甲苯溶液制备标题化合物。反应混合物经制备型HPLC(柱A)纯化，得到标题化合物的TFA盐。在0℃下，将该TFA盐溶于无水MeOH，用1M HCl/Et2O处理，搅拌5min。然后真空浓缩混合物，得到标题化合物(8mg，24％)，为浅黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，10.51(s，1H) 7.68(dd，1H，J＝2.6，12.7Hz)，7.36-7.30(m，3H)，7.22-7.14(m，3H)，5.52(s，4H)，5.15(s，2H)，3.73(s，2H)；MS(ESI+)：m/z 414.09(M+H)+.
实施例87
1-(4-((2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)甲基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二盐酸盐
A)4-溴-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
[00325]在室温下，向4-溴-3-氟苯胺(Lancaster，7.05g，37.1mmol)的无水四氢呋喃(40mL)溶液中加入(Boc)2O(8.10g，37.1mmol)和三乙胺(5.17mL，37.1mmol)。将反应混合物回流加热过夜。冷却后，减压浓缩反应混合物。残留物经SiO2快速柱层析纯化，依次用20％二氯甲烷/己烷、20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4-溴-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(5.30g，49％收率)。MS(ESI+)：m/z290.2(M+H)+。
B)4((2-氯吡啶-4-基)(羟基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
[00326]在-78℃下，通过注射器向4-溴-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(2.60g，9.0mmol)的无水THF(30mL)溶液中加入MeMgBr(3.0M的Et2O溶液，3.1mL，9.3mmol)。在该温度下，搅拌溶液10min，然后升温至0℃，保持0.5h。再将溶液冷却至-78℃，在4min内，加入t-BuLi溶液(1.7M的己烷溶液，10.6mL，18.1mmol)。搅拌得到的溶液5min，然后在3min内，加入2-氯异烟醛(isonicotinaldehyde)(1.41g，10mmol)(制备方法，参见Frey，L.F.等Tetrahedron Lett.2001，42，6815)的无水THF(25mL)溶液。在-78℃下，搅拌反应混合物20min，加入2.0mL MeOH。然后减压浓缩溶液，将残留物溶于200mLEtOAc。随后用H2O(2×50mL)、盐水(2×50mL)洗涤，经MgSO4干燥。过滤，浓缩后，残留物经SiO2快速层析纯化，用0％-50％EtOAc/己烷洗脱，得到4-((2-氯吡啶-4-基)(羟基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(1.30g，41％收率)。MS(ESI+)：m/z 353.28/355.24(M+H)+。
C)4-((2-氯吡啶-N-氧化物-4-基)(羟基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
[00327]向4-((2-氯吡啶-4-基)(羟基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(1.20g，3.40mmol)下二氯甲烷(100mL)和乙酸乙酯(10mL)混合物中的溶液中加入m-CPBA(70％，2.34g，9.48mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h，然后回流加热5h。减压除去溶剂，残留物经SiO2快速层析纯化，依次用50％EtOAc/己烷、100％EtOAc、10％MeOH/EtOAc洗脱，得到4-((2-氯吡啶-N-氧化物-4-基)(羟基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(840mg，67％收率)。MS(ESI+)：m/z 369.13/371.13(M+H)+。
D)4-((2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)(羟基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
[00328]向4-((2-氯吡啶-N-氧化物-4-基)(羟基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.22mmol)的EtOH(2.0mL)溶液中加入N1，N1-二甲基丙烷-1，3-二胺(225mg，2.2mmol)。在80℃下，加热反应混合物12h，除去溶剂，得到粗4-((2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-N-氧化物-4-基)(羟基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯，它可直接用于下一步。MS(ESI+)：m/z 435.37(M+H)+。
[00329]向4-((2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-N-氧化物-4-基)(羟基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(～0.22mmol)的MeOH(2.0mL)溶液中加入锌(114mg，1.75mmol)和NH4CO2H(139mg，2.20mmol)。将悬浮液回流过夜。再加入锌(114mg)和NH4CO2H(139mg)，再回流悬浮液2h。冷却后，过滤溶液，减压浓缩滤液。然后残留物经SiO2快速层析纯化，用10-30％MeOH/DCM洗脱，得到4-((2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)(羟基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(80mg，87％收率)。MS(ESI+)：m/z 419.34(M+H)+。
E)4-(4-氨基-2-氟苄基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)吡啶-2-胺
[00330]向4-((2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)(羟基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.19mmol)的MeOH(5.0mL)溶液中加入2mL浓HCl和披钯碳(10％，200mg)。在75℃下，在H2气氛下，加热悬浮液24h。混合物冷却后，过滤，真空浓缩。将残留物溶于1mL浓NH4OH，用DCM(5×5mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥。过滤后，真空浓缩，得到4-(4-氨基-2-氟苄基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)吡啶-2-胺(31mg，40％收率)。MS(ESI+)：m/z 303.31(M+H)+。
F)1-(4-((2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)甲基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二盐酸盐
[00331]向4-(4-氨基-2-氟苄基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)吡啶-2-胺(30mg，0.1mmol)的DCM(2mL)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(实施例11中的化合物D，0.347M的甲苯溶液，0.25mL)溶液。在室温下，搅拌混合物0.5h，然后用MeOH猝灭。真空浓缩溶液，残留物经制备型HPLC纯化。收集需要的流分，真空浓缩。将残留物溶于MeOH，加入与聚合物结合的二亚乙基三胺(50mg)，除去三氟乙酸。过滤，浓缩后，加入1N HCl(0.5mL)，将残留物转化为盐酸盐，冻干，得到1-(4-((2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)甲基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲盐酸盐(8.0mg，14％收率)。MS(ESI+)：m/z 482.24(M+H)+。
实施例88
1-(4-((2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)(羟基)甲基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
A)4-((2-氯吡啶-4-基)(羟基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯
[00332]按类似于实施例87的步骤B所述的方式制备。将2-氯异烟醛(141mg，1.0mmol)转化为4-((2-氯吡啶-4-基)(羟基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(190mg，57％收率)。MS(ESI+)：m/z 335.27/337.27(M+H)+。
B)4((2-氯吡啶-N-氧化物-4-基)(羟基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁基酯
[00333]按类似于实施例87的步骤C所述的方式制备。将4-((2-氯吡啶-4-基)(羟基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(78mg，0.23mmol)转化为4-((2-氯吡啶-N-氧化物-4-基)(羟基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(36mg，44％收率)。MS(ESI+)：m/z 351.28/353.27(M+H)+。
C)4((2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)(羟基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯
[00334]按类似于实施例87的步骤D所述的方式制备。将4-((2-氯吡啶-N-氧化物-4-基)(羟基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(36mg，0.1mmol)转化为4-((2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)(羟基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(16mg，40％收率)。MS(ESI+)：m/z 401.38(M+H)+。
D)(4-氨基苯基)(2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)甲醇
[00335]向4-((2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)(羟基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(16mg，0.04mmol)的1mL DCM溶液中加入Et3SiH(0.1mL)/TFA的DCM(10％，0.2mL)溶液。搅拌混合物1/2h，此时LC-MS应检测不到反应物。再加入0.1mL Et3SiH和0.8mL TFA的DCM(10％)溶液，搅拌混合物2h。除去溶剂，经固体萃取(WatersOasisMCX萃取柱)纯化，得到(4-氨基苯基)(2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)甲醇(6.0mg，50％收率)。MS(ESI+)：m/z 301.40(M+H)+。
E)1-(4-((2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)(羟基)甲基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00336]按类似于实施例87的步骤F所述的方式制备。将4-氨基苯基-(2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)甲醇(6.0mg，0.02mmol)转化为1-(4-((2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基)(羟基)甲基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二-三氟乙酸(6.1mg，43％收率)。
1H NMR(CD3OD)δ7.82(d，1H，J＝6.4Hz)，7.50(m，2H)，7.36(m，4H) 7.07(m，3H)，6.75(m，1H)，5.68(s，1H)，3.71(s，2H) 3.21-3.49(m，4H)， 2.90(s，6H)，2.08(m，2H)；MS(ESI+)；m/z 480.31(M+H)+.
实施例89
1-(4-((2-氨基吡啶-4-基)甲基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐
A)4-((2-(烯丙基氨基)吡啶-N-氧化物-4-基)(羟基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
[00337]向4-((2-氯吡啶-N-氧化物-4-基)(羟基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(实施例87中的步骤C，500mg，1.36mmol)的EtOH(14mL)溶液中加入烯丙胺(1.0mL，13.6mmol)。在80℃下，将混合物加热过夜。冷却后，除去溶剂，残留物经SiO2快速层析纯化，用0％-15％MeOH/DCM洗脱，得到4-((2-(烯丙基氨基)吡啶-N-氧化物-4-基)(羟基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(440mg，83％收率)。MS(ESI+)：m/z390.19(M+H)+。
B)4-((2-(烯丙基氨基)吡啶-4-基)(羟基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
[00338]按类似于实施例87的步骤D所述的方式制备。将4-((2-(烯丙基氨基)吡啶-N-氧化物-4-基)(羟基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(440mg，1.13mmol)转化为4-((2-(烯丙基氨基)吡啶-4-基)(羟基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(400mg，95％收率)。MS(ESI+)：m/z374.33(M+H)+。
C)乙酸(2-(烯丙基氨基)吡啶-4-基)(4-(叔丁氧基羰基)-2-氟苯基)甲基酯
[00339]向4-((2-(烯丙基氨基)吡啶-4-基)(羟基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.1mmol)的THF(10mL)溶液中加入二异丙基乙胺(DIEA)(0.2mL，1.1mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(360mg，3.0mmol)和Ac2O(0.29mL，3.0mmol)。将混合物搅拌过夜，然后回流加热1h。冷却后，减压除去溶剂，残留物经SiO2快速层析纯化，用0％-100％EtOAc/己烷洗脱，得到(2-(烯丙基氨基)吡啶-4-基)(4-(叔丁氧基羰基)-2-氟苯基)甲基乙酸酯(390mg，85％收率)。MS(ESI+)：m/z416.33(M+H)+。
D)乙酸(2-氨基吡啶-4-基)(4-(叔丁氧基羰基)-2-氟苯基)甲基酯
[00340]通过向溶液中通入N2鼓泡1h，使乙酸(2-(烯丙基氨基)吡啶-4-基)(4-(叔丁氧基羰基)-2-氟苯基)甲基酯(380mg，0.91mmol)在EtOH/H2O混合物(10∶1，40mL)中的溶液脱气。向混合物中加入Rh(PPh3)3Cl(80mg，0.09mmol)。回流溶液，除去溶剂，残留物经SiO2快速层析纯化，然后通过制备型HPLC纯化，得到乙酸(2-氨基吡啶-4-基)(4-(叔丁氧基羰基)-2-氟苯基)甲基酯、三氟乙酸盐(185mg，42％收率)。MS(ESI+)：m/z 376.26(M+H)+。
E)4-((2-氨基吡啶-4-基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
[00341]向(2-氨基吡啶-4-基)(4-(叔丁氧基羰基)-2-氟苯基)甲基乙酸酯TFA盐(180mg，0.37mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入10％Pd/C(90mg)。在H2气氛下，搅拌悬浮液1h。除去催化剂，真空浓缩滤液。然后残留物经SiO2快速层析纯化，用3％MeOH/DCM洗脱，得到4-((2-氨基吡啶-4-基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯的TFA盐(73mg，46％收率)。MS(ESI+)：m/z 318.24(M+H)+。
F)4-(4-氨基-2-氟苄基)吡啶-2-胺
[00342]向4-((2-氨基吡啶-4-基)甲基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯TFA盐(73mg，0.17mmol)的DCM(4.0mL)溶液中加入TFA(1.0mL)。在室温下，搅拌溶液2h，真空除去溶剂，得到4-(4-氨基-2-氟苄基)吡啶-2-胺，双三氟乙酸盐(70mg，93％收率)。MS(ESI+)：m/z218.12(M+H)+。
G)1-(4-((2-氨基吡啶-4-基)甲基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐
[00343]按类似于实施例87的步骤F所述的方式制备。将4-(4-氨基-2-氟苄基)吡啶-2-胺2TFA盐(19mg，0.042mmol)转化为1-(4-((2-氨基吡啶-4-基)甲基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐(19mg，88％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，10.47(s，1H)，7.76(m，3H)，7.50(d，1H，J＝11.5Hz)，7.10-7.26(m，4H)，7.10(m，2H)，6.65(d，1H，J＝6.5Hz)，6.55(s，1H)，3.89(s，2H)，3.65(s，2H)；MS(ESI+)：m/z 397.26(M+H)+.
实施例90
1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氯苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
A)4-(4-氨基-2-氯苯氧基)吡啶酰胺
[00344]在室温下，向4-氨基-2-氯苯酚(Aldrich，430mg，3.0mmol)的DMF(2.0mL)溶液中加入KOt-Bu(352mg，3.2mmol)。在室温下，搅拌混合物1h。然后向溶液中加入4-氯吡啶酰胺(468mg，3.0mmol)和K2CO3(221mg，1.6mmol)。将得到的悬浮液在90℃下加热过夜。冷却后，用100mL EtOAc和50mL H2O稀释悬浮液。分离有机层，用盐水(2×25mL)洗涤，经MgSO4干燥。过滤，浓缩后，用50mL DCM研磨固体。然后收集固体，用DCM(2×20mL)、EtOAc(5.0mL)洗涤，干燥，得到4-(4-氨基-2-氯苯氧基)吡啶酰胺(320mg，40％收率)。MS(ESI+)：m/z 264.12/266.07(M+H)+。
B)1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氯苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00345]按类似于所述实施例87中的步骤F的方式制备。将4-(4-氨基-2-氯苯氧基)吡啶酰胺(79mg，0.30mmol)的DMF(1.0mL)溶液转化为1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氯苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(65mg，49％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，10.58(s，1H)，8.52(d，1H，J＝4.5Hz)，8.15(s，1H)，7.98(s，1H)，7.70(s，1H)，7.55(m，1H)，7.39(m，3H)，7.27(m，1H)，7.16(m，3H)，3.73(s，2H)；MS(ESI+)：m/z443.17(M+H)+.
实施例91
1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氯苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐
[00346]在室温下，向1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氯苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(实施例90，27mg，0.06mmol)的DMF(1.0mL)溶液中加入H2O(2.2mg，0.12mmol)、吡啶(0.04mL)和二(三氟乙酸基)碘苯(Aldrich，39mg，0.09mmol)。将溶液搅拌过夜，然后经制备型HPLC纯化，得到需要的产物，通过加入1N HCl溶液(0.5mL)，将其进一步转化为1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氯苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲盐酸盐(19mg，70％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.50(s，1H)，11.02(s，1H)，10.57(s，1H)，7.80-7.95(m，4H)，7.55(m，1H)，7.37(m，1H)，7.30(m，2H)，7.11(m，2H)，6.60(m，1H)，6.00(s，1H)，3.70(s，2H)；MS(ESI+)：m/z 415.16(M+H)+.
实施例92
1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氯苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
A)1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-氨苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00347]按类似于实施例90的步骤A中所述的方式制备。经制备型HPLC纯化后，将4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶酰胺(39mg，0.19mmol)在DMF(1.0mL)中转化为1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-氯苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(18mg，41％收率)。MS(ESI+)：m/z443.13/445.14(M+H)+。
B)1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氯苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00348]按类似于实施例91中所述方式制备。将1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-氯苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(18mg，0.04mmol)在DMF(1.0mL)中转化为1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氯苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(10mg，55％收率)。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.47(s，1H)，11.26(s，1H)，11.08(s，1H)，8.37(d，1H，J＝8.5Hz)，7.95(d，1H，J＝7.5Hz)，7.88(s，2H)，7.62(s，1H)，7.35(m，3H)，7.17(m，2H)，6.64(d，1H，J＝7.5Hz)，6.13(s，1H)，3.76(s，2H)；MS(ESI+)：m/z 415.18/417.17(M+H)+.
实施例93
1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
A)4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶酰胺
[00349]按类似于实施例90的步骤A中所述的方式制备。将4-氨基-2-甲基苯酚(246mg，2.0mmol)转化为4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶酰胺(230mg，47％收率)。MS(ESI+)：m/z 244.15(M+H)+。
B)1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00350]按类似于实施例87的步骤F所述的方式制备。将4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶酰胺(48mg，0.2mmol)在DMF(1.0mL)中转化为1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(35mg，41％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，10.44(s，1H)，8.44(d，1H，J＝5.5Hz)，8.06(s，1H)，7.63(s，1H)，7.50(s，1H)，7.42(m，1H)，7.31(m，2H)，7.24(d，1H，J＝2.0Hz)，7.06-7.12(m，4H)，3.69(s，2H)，2.02(s，3H)；).MS(ESI+)：m/z 423.17(M+H)+.
实施例94
1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐
[00351]按类似于实施例91的步骤A中所述的方式制备。经HPLC纯化后，将1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(27mg，0.06mmol)在DMF(1.0mL)中转化为1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐(24mg，88％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.18(s，1H)，10.93(s，1H)，10.45(s，1H)，7.88(d，1H，J＝7.0Hz)，7.73(s，2H)，7.50(m，2H)，7.29(m，2H)，7.10(m，3H)，6.56(d，1H，J＝7.0Hz)，5.91(d，1H，J＝2.5Hz)，3.68(s，2H)，2.02(s，3H)；MS(ESI+)：m/z 395.20(M+H)+.
实施例95
1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐
A)4-氨基-3-(三氟甲基)苯酚
[00352]向4-硝基-3-(三氟甲基)苯酚(Aldrich，414mg，2.0mmol)的10mL MeOH溶液中加入10％Pd/C(100mg)。在H2气氛下，搅拌悬浮液12h，然后过滤，真空浓缩，得到4-氨基-3-(三氟甲基)苯酚(350mg，95％收率)，它足够纯，可用于下一步。MS(ESI+)：m/z 178.02(M+H)+。
B)4-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶酰胺
[00353]按类似于实施例90的步骤A中所述的方式制备。将4-氨基-3-(三氟甲基)苯酚(177mg，1.0mmol)在DMF(2.0mL)中转化为4-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶酰胺(180mg，61％收率)。MS(ESI+)：m/z298.20(M+H)+。
C)1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00354]按类似于实施例87的步骤F所述的方式制备。将4-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶酰胺(30mg，0.1mmol)在DMF(1.0mL)中转化为1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(30mg，63％收率)。MS(ESI+)：m/z 477.12(M+H)+。
D)1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00355]按类似于实施例91的步骤A中所述的方式制备。经制备型HPLC纯化后，将1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(26mg，0.055mmol)在DMF(1.0mL)中转化为1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲盐酸盐(15mg，56％收率)，
1H NMR(DMSO-d6)δ13.40(s，1H)，11.28(s，1H)，10.95(s，1H)，8.25(d，1H，J＝8.5Hz)，7.97(d，1H，J＝7.0Hz)，7.88(s，2H)，7.72(d，1H，J＝2.5Hz)，7.65(m，1H)，7.35(m，2H)，7.19(m，2H)，6.66(d，1H，J＝2.5Hz)，3.75(s，2H)；MS(ESI+)：m/z449.14(M+H)+.
实施例96
1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐
A)4-(3-氟-4-新戊酰氨基苯氧基)吡啶酰胺
[00356]向4-氨基-3-氟苯酚(Oakwood Products Inc.，252mg，2.0mmol)的NMP(4.0mL)溶液中加入4-氯吡啶酰胺(312mg，2.0mmol)和DIEA(0.3mL)。在微波箱中，在250℃下，加热溶液。冷却后，用H2O稀释溶液，用EtOAc(3×40mL)萃取溶液。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥。过滤，浓缩后，残留物经SiO2快速层析纯化，用0-30％MeOH/DCM洗脱，得到含4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶酰胺的流分(50％纯，HPLC-UV检测)。MS(ESI+)：m/z 248.12(M+H)+。
[00357]在室温下，向由前一步得到的4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶酰胺的THF(3.0mL)和DCM(10.0mL)溶液中加入1N NaOH(5.0mL)和三甲基乙酰氯(0.25mL，2mmol)。搅拌溶液2h，然后用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥。过滤，浓缩后，残留物经SiO2快速层析纯化，用0％-100％EtOAc/己烷洗脱，得到4-(3-氟-4-新戊酰氨基苯氧基)吡啶酰胺(110mg，两步收率17％)。MS(ESI+)：m/z332.18(M+H)+。
B)N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)新戊酰胺
[00358]按类似于实施例91的步骤A中所述的方式制备。将4-(3-氟-4-新戊酰氨基苯氧基)吡啶酰胺(110mg，0.33mmol)在乙腈(4mL)中转化为N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)新戊酰胺(70mg，70％收率)。MS(ESI+)：m/z 304.21(M+H)+。
C)4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-胺
[00359]向N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)新戊酰胺(70mg，0.23mmol)的3mL MeOH溶液中加入2mL 6N HCl。然后将混合物回流加热48h。冷却后，减压除去溶剂，通过固体萃取(WatersOasisMCX萃取柱)纯化残留物，得到4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-胺(27mg，54％收率)。MS(ESI+)：m/z 220.21(M+H)+。
D)1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐
[00360]按类似于实施例87的步骤F所述的方式制备。经制备型HPLC纯化后，将4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-胺(28mg，0.095mmol)的THF(2.0mL)转化为1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲三氟乙酸(23mg，47％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.20(s，1H)，10.77(s，1H) 8.23(m，1H)，7.94(d，1H，J＝6.5Hz)，7.70(s，2H)，7.45(m，1H)，7.35(m，2H)，7.16(m，3H)，6.64(d，1H，J＝2.5Hz)，6.11(s，1H)，3.75(s，2H)；MS(ESI+)：m/z 399.12(M+H)+.
实施例97
1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，3-二氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐
A)4-氨基-2，3-二氟苯酚
[00361]向1，2，3-三氟-4-硝基苯(Aldrich，15.0g，84.7mmol)的DMF(25.0mL)溶液中加入K2CO3(17.6g，127.8mmol)和苯甲醇(8.8mL，85.0mmol)。将悬浮液搅拌过夜。然后向反应混合物中加入H2O(100mL)，将溶液在4℃下保存过夜。然后收集沉淀，用H2O洗涤，得到两种异构体的混合物(22.4g)[比例1∶1的1-(苄氧基)-2，3-二氟-4-硝基苯和2-(苄氧基)-3，4-二氟-1-硝基苯]。
[00362]向[1-(苄氧基)-2，3-二氟-4-硝基苯和2-(苄氧基)-3，4-二氟-1-硝基苯](22.4g，84.5mmol)的EtOAc(20.0mL)和MeOH(100.0mL)溶液中加入10％Pd/C(1.0g)。在H2气氛下，搅拌悬浮液12h。然后过滤悬浮液，真空浓缩，得到两种异构体的混合物(12.6g)[比例1∶1的4-氨基-2，3-二氟苯酚和6-氨基-2，3-二氟苯酚]。MS(ESI+)：m/z 146.00(M+H)+。
B)N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，3-二氟苯基)新戊酰胺
[00363]按类似于实施例90的步骤A中所述的方式制备。将4-氨基-2，3-二氟苯酚和6-氨基-2，3-二氟苯酚(580mg，4.0mmol)在DMF(3.0mL)中的混合物转化为4-(4-氨基-2，3-二氟苯氧基)吡啶酰胺和4-(6-氨基-2，3-二氟苯氧基)吡啶酰胺的混合物(300mg)。MS(ESI+)：m/z266.13(M+H)+。
[00364]按类似于实施例96的步骤A中所述的方式制备。将4-(4-氨基-2，3-二氟苯氧基)吡啶酰胺和4-(6-氨基-2，3-二氟苯氧基)吡啶酰胺(300mg，1.13mmol)的混合物转化为4-(2，3-二氟-4-新戊酰氨基苯氧基)吡啶酰胺和4-(2，3-二氟-6-新戊酰氨基苯氧基)吡啶酰胺的混合物(406mg)。MS(ESI+)：m/z 350.20(M+H)+。
[00365]按类似于实施例91的步骤A中所述的方式制备。经制备型HPLC纯化后，使4-(2，3-二氟-4-新戊酰氨基苯氧基)吡啶酰胺和4-(2，3-二氟-6-新戊酰氨基苯氧基)吡啶酰胺的混合物(400mg)与二(三氟乙酸基)碘苯反应，得到N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，3-二氟苯基)新戊酰胺，三氟乙酸盐(120mg，24％收率)。MS(ESI+)：m/z322.23(M+H)+。
C)4-(4-氨基-2，3-二氟苯氧基)吡啶-2-胺
[00366]按类似于实施例96的步骤C所述的方式制备。将N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，3-二氟苯基)新戊酰胺，三氟乙酸盐(120mg，0.27mmol)转化为4-(4-氨基-2，3-二氟苯氧基)吡啶-2-胺(52mg，81％收率)。MS(ESI+)：m/z 238.11(M+H)+。
D)1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，3-二氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐
[00367]按类似于实施例87的步骤F所述的方式制备。将4-(4-氨基-2，3-二氟苯氧基)吡啶-2-胺(24mg，0.10mmol)在THF(3.0mL)中转化1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，3-二氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸(21mg，40％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.27(s，1H)，10.84(s，1H)，8.02(m，1H)，7.96(d，1H，J＝8.5Hz)，773(s，2H)，7.34(m，3H)，7.17(m，2H)；6.70(m，1H)，6.20(d，1H，J＝2.0Hz)，3.75(s，2H)；MS(ESI+)：m/z 417.10(M+H)+.
实施例98
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，盐酸盐
A)1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
[00368]向1-苄基肼二盐酸盐(Aldrich，0.98g，5.0mmol)的EtOH(30mL)溶液中加入DIEA(2.0mL)和2，4-二氧代戊酸乙酯(0.70mL，5.0mmol)。在室温下，搅拌混合物12h，真空浓缩。将残留物溶于1NNaOH(10mL)。在60℃下，加热溶液1h。冷却后，用DCM(3×50mL)萃取溶液。将水层中和至pH2.0，然后用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥。过滤，浓缩，得到1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(1.0g，92％收率)。MS(ESI+)：m/z 217.12(M+H)+。
B)N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，盐酸盐
[00369]按类似于实施例1的步骤C所述的方式，使4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(实施例24中的化合物B，25mg，0.11mmol)与1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(25mg，0.11mmol)偶合，经制备型HPLC纯化后，得到N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐(10mg，20％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，7.8-7.98(m，3H)，7.00-7.65(m，9H)，6.71(m，1H)，6.15(s，1H)，5.65(s，2H)，2.24(s，3H)；MS(ESI+)：m/z418.21(M+H)+.
实施例99
2-(4-氟苄基亚硫酰基)-N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺，盐酸盐
A)2-(4-氟苄硫基)乙酸乙酯
[00370]向2-巯基乙酸乙酯(Aldrich，1.0mL，9.1mmol)的乙腈(10.0mL)溶液中加入K2CO3(2.76g，20.0mmol)和1-(溴甲基)-4-氟苯(2.27g，12.0mmol)。在室温下，搅拌混合物12h。过滤，浓缩后，残留物经SiO2快速柱层析纯化，得到2-(4-氟苄硫基)乙酸乙酯(1.89g，91％收率)。MS(ESI+)：m/z 251.08(M+H)+。
B)2-(4-氟苄基亚硫酰基)乙酸乙酯
[00371]在-40℃下，向2-(4-氟苄硫基)乙酸乙酯(1.89g，8.29mmol)的DCM(20.0mL)溶液中滴加m-CPBA(77％，1.86g，8.29mmol)的DCM(20.0mL)溶液。在-40℃至室温下，将溶液搅拌过夜。然后用与聚合物结合的二亚乙基三胺猝灭溶液。过滤和浓缩后，残留物经SiO2快速层析纯化，得到2-(4-氟苄基亚硫酰基)乙酸乙酯(2.0g，98％收率)。MS(ESI+)：m/z267.09(M+H)+。
C)2-(4-氟苄基亚硫酰基)乙酸
[00372]向2-(4-氟苄基亚硫酰基)乙酸乙酯(1.60g，6.55mmol)的THF(10.0mL)和MeOH(20.0mL)溶液中加入1N NaOH(20.0mmol)。在室温下，搅拌混合物2h。减压除去有机溶剂后，用1N HCl(25.0mL)中和剩余水溶液。用EtOAc(3×100mL)萃取，合并的有机层经MgSO4干燥。然后过滤溶液，真空浓缩，得到2-(4-氟苄基亚硫酰基)乙酸(1.25g，88％收率)。MS(ESI+)：m/z 217.05(M+H)+。
D)2-(4-氟苄基亚硫酰基)-N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺，盐酸盐
[00373]按类似于实施例1的步骤C所述的方式，使4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺二盐酸盐(实施例24中的化合物B，29mg，0.10mmol)与2-(4-氟苄基亚硫酰基)乙酸(22mg，0.1mmol)偶合，得到2-(4-氟苄基亚硫酰基)-N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺，盐酸盐(17mg，37％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，7.97(d，1H，J＝7.5Hz)，7.85(m，3H)，7.39-7.45(m，4H)，7.23(t，2H，J＝7.5Hz)，6.70(m，1H)，6.13(d，1H，J＝2.5Hz)，4.32(d，1H，J＝11.0Hz)，4.11(d，1H，J＝11.0Hz)，3.98(d，1H，J＝13.0Hz)，3.65(d，1H，J＝13.0Hz)；MS(ESI+)：m/z418.26(M+H)+.
实施例100
2-(4-氟苄基磺酰基)-N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺，盐酸盐
A)2-(4-氟苄基磺酰基)乙酸乙酯
[00374]2-(4-氟苄基亚硫酰基)乙酸乙酯(370mg，1.52mmol)的DCM(5.0mL)溶液中加入m-CPBA(77％，450mg，2.0mmol)。在室温下，搅拌混合物2h，然后用与聚合物结合的亚乙基三胺(1.5g)猝灭。过滤反应混合物，真空浓缩，得到2-(4-氟苄基磺酰基)乙酸乙酯(360mg，91％收率)。MS(ESI+)：m/z 283.10(M+H)+。
B)2-(4-氟苄基磺酰基)乙酸
[00375]按类似于实施例99的步骤C所述的方式制备。将2-(4-氟苄基磺酰基)乙酸乙酯(340mg，1.31mmol)转化为2-(4-氟苄基磺酰基)乙酸(270mg，81％收率)。MS(ESI+)：m/z 255.05(M+H)+。
C)2-(4-氟苄基磺酰基)-N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺，盐酸盐
[00376]按类似于实施例1的步骤C所述的方式，使4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺二盐酸盐(50mg，0.17mmol)与2-(4-氟苄基磺酰基)乙酸(33mg，0.14mmol)偶合，得到2-(4-氟苯基磺酰基)-N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺，盐酸盐(30mg，45％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.40(s，1H)，11.15(s，1H)，7.97(d，1H，J＝7.0Hz)，7.80-7.90(m，3H)， 7.47(m，4H)，7.26(t，2H，J＝8.5Hz)，6.72(d，1H，J＝7.0Hz)，6.14(d，1H，J＝2.0Hz)，4.69(s，2H)，4.27(s，2H)；MS(ESI+)：m/z434.15(M+H)+.
实施例101
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，盐酸盐
A)1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
[00377]在室温下，向2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(Aldrich，2.31g，15mmol)的THF(40mL)和DMF(10mL)溶液中加入4-氟苯胺(1.67g，15mmol)，搅拌反应混合物2.5h。出现固体沉淀。在室温下，向通过原位得到的Michael加成物形成的4-氟苯胺加合物中间体中加入EDCI.HCl(3.85g，20mmol)和DMAP(120mg)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入1N HCl水溶液(50mL)和EtOAc(150mL)，分离EtOAc层，用EtOAc(150mL)洗涤水层，合并的EtOAc层经MgSO4干燥，真空浓缩，得到半固体物质(～4.4g)。向该粗产物中加入***(100mL)和甲醇(15mL)，搅拌，过滤固体，得到不需要的固体产物(870mg)。浓缩滤液，得到所需的半固体粗产物(2.95g，粗品80％)，它足够纯，无须进一步纯化可用于下一步。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.23(dd，1H，J＝7.2，2.2Hz)，7.57(dd，1H，J＝6.6，1.7Hz)，7.32-7.34(m，2H)，7.17(t，2H，J＝8.8Hz)，6.32(t，1H， J＝7.1Hz)，3.89(s，3H)；MS(ESI+)m/z248.2(M+H)+.
B)1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸
[00378]在室温下，搅拌1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(粗品2.45g，12mmol)和6N NaOH(2.5mL)水溶液在甲醇(60mL)中的混合物4h。在室温下，搅拌下，向反应混合物中缓慢加入浓HCl(1mL)，过滤固体沉淀，用少量水洗涤，干燥，得到需要的酸产物(2.1g)，为黄色固体。真空浓缩滤液。将残留物与水(50mL)混合，用EtOAc(2×130mL)洗涤。EtOAc层经MgSO4干燥，真空浓缩。用少量***研磨残留物，得到第2批产物(195mg，合计2.30g，82％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.47(dd，1H，J＝7.2，2.2Hz)，8.19(dd，1H，J＝6.6，1.7Hz)，7.62-7.60(m，2H)，7.42(t，2H，J＝8.8Hz)，6.78(t，1H，J＝7.1Hz；MS(ESI+)m/z234.2(M+H)+.
C)N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，盐酸盐
[00379]按类似于实施例1的步骤C所述的方式。使4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(实施例24中的化合物B，58mg，0.20mmol)与1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(47mg，0.20mmol)偶合，得到N(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，盐酸盐(22mg，23％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.40(s，1H)，12.13(s，1H)，8.58(d，1H，J＝5.0Hz)，8.13(d，1H，J＝5.0Hz)，8.07(d，1H，J＝10.0Hz)，7.98(d，IH，J＝7.5Hz)，7.89(s，2H)，7.40-7.60(m，6H) ,6.72(m，2H)，6.17(d，1H，J＝2.5Hz)；MS(ESI+)m/z435.18(M+H)+.
实施例102
(S)-N1-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙基)-N3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)丙二酰胺，盐酸盐
A)3-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯
[00380]向4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶酰胺(实施例24中的化合物B′，1.0g，4.0mmol)的DMF(10.0mL)溶液中加入DIEA(2.0mL)和3-氯-3-氧代丙酸乙酯(Aldrich，0.75mL，6.0mmol)。在室温下，搅拌混合物12h，再加入3-氯-3-氧代丙酸乙酯(0.20mL，1.6mmol)。搅拌混合物2h，然后用EtOAc(200mL)稀释。用H2O、盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。过滤，浓缩后，用DCM研磨残留物，过滤，得到3-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯(900mg，62％收率)。MS(ESI+)m/z 362.28(M+H)+。
B)3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯
[00381]按类似于实施例91的步骤A中所述的方式制备。将3-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯(900mg，2.5mmol)在DMF(10.0mL)中转化为3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯(710mg，86％收率)。MS(ESI+)m/z334.26(M+H)+。
C)3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸
[00382]按类似于实施例99的步骤C所述的方式制备。将3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯(700mg，2.10mmol)转化为3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(630mg，98％收率)。MS(ESI+)m/z 306.20(M+H)+。
D)(S)-N1-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)-N3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)丙二酰胺，盐酸盐
[00383]按类似于实施例1的步骤C所述的方式，使3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(30mg，0.10mmol)与(S)-2-氨基-2-苯基乙酰胺盐酸盐(Acros，28mg，0.15mmol)偶合，得到(S)-N1-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙基)-N3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)丙二酰胺，盐酸盐(25mg，53％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，8.80(d，1H，J＝8.0Hz)，7.96(d，1H，J＝7.5Hz)7.77-7.90(m，4H)，7.20-7.45(m，8H)，6.70(m，1H)，6.12(s，1H)，5.39(d，1H，J＝7.5Hz)，3.48(d，1H，J＝15.0Hz)，3.41(d，1H，J＝15.0Hz)；MS(ESI+)m/z 438.26(M+H)+.
实施例103
(R)-N1-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙基)-N3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)丙二酰胺，盐酸盐
[00384]按类似于实施例1的步骤C所述的方式，使3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(实施例102中的化合物C，30mg，0.10mmol)与(R)-2-氨基-2-苯基乙酰胺盐酸盐(Bachem，28mg，0.15mmol)偶合，得到(R)-N1-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙基)-N3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)丙二酰胺，盐酸盐(14mg，30％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.65(s，1H) 8.76(d，1H，J＝8.0Hz)，7.92(d，1H，J＝7.0Hz)，7.75-7.88(m，4H)，7.20-7.43(m，8H)，6.66(m，1H)，6.09(s，1H)，5.35(d，1H，J＝8.0Hz)，3.45(d，1H，J＝15.0Hz)，3.37(d，1H，J＝15.0Hz)；MS(ESI+)m/z438.23(M+H)+.
实施例104
2-(3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)-2-苯基乙酸(S)-甲基酯，盐酸盐
[00385]按类似于实施例1的步骤C所述的方式，使3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(实施例102中的化合物C，30mg，0.10mmol)与2-氨基-2-苯基乙酸(S)-甲基酯盐酸盐(Aldrich，30mg，0.10mmol)偶合，得到2-(3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)-2-苯基乙酸(S)-甲基酯，盐酸盐(21mg，43％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，9.04(d，1H，J＝7.0Hz)，7.97(d，1H，J＝7.0Hz)，7.75-7.88(m，3H)，7.42(m，7H)，6.72(d，1H，J＝7.0Hz)，6.12(s，1H)，5.45(d，1H，J＝7.0Hz)，3.63(s，3H)，3.43-3.38(m，2H)；MS(ESI+)m/z453.26(M+H)+.
实施例105
2-(3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)-2-苯基乙酸(R)-甲基酯，盐酸盐
[00386]按类似于实施例1的步骤C所述的方式，使3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(实施例102中的化合物C，30mg，0.10mmol)与2-氨基-2-苯基乙酸(R)-甲基酯，盐酸盐(Aldrich，30mg，0.10mmol)偶合，得到2-(3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)-2-苯基乙酸(R)-甲基酯，盐酸盐(25mg，51％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，9.03(d，1H，J＝7.0Hz)，7.96(d，1H，J＝7.0Hz)，7.77-7.88(m，3H)，7.42(m，7H)，6.71(d，1H，J＝7.5Hz)，6.12(s，1H)，5.44(d，1H，J＝7.0Hz)3.63(s，3H)，3.44-3.38(m，2H)；MS(ESI+)m/z453.29(M+H)+.
实施例106
N1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-环戊基丙二酰胺，盐酸盐
[00387]按类似于实施例1的步骤C所述的方式，使3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(实施例102中的化合物C，30mg，0.10mmol)与环戊胺(Aldrich，17mg，0.2mmol)偶合，得到N1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-环戊基丙二酰胺，盐酸盐(18mg，44％收率)。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.34(s，1H)，10.66(s，1H) 8.15(d，1H，J＝7.0Hz)，7.96(d，1H，J＝7.0Hz)，7.77-7.88(m，3H)，7.42(m ,2H)，6.70(d，1H，J＝7.5Hz)，6.12(s，1H)，3.98(m ,1H)，3.69(s，2H)，1.78(m，2H)，1.63(m，2H)，1.49(m，2H) 1.37(m，2H)；MS(ESI+)m/z373.30(M+H)+.
实施例107
N1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-环己基丙二酰胺，盐酸盐
[00388]按类似于实施例1的步骤C所述的方式，使3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(实施例102中的化合物C，30mg，0.10mmol)与环己胺(Aldrich，20mg，0.2mmol)偶合，得到N1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-环己基丙二酰胺，盐酸盐(22mg，52％收率)。
1HNMR(DMSO-d6)δ14.00(s，1H)，10.72(s，1H)，8.10(d，1H，J＝7.0Hz)，7.97(d，1H，J＝7.0Hz)，7.88(m，3H)，7.44(m，2H)，6.70(m，1H)，6.14(d，1H，J＝2.0Hz)，3.54(m，1H)，3.27(s，2H)，1.66-1.75(m,4H)，1.52(m，1H)，1.15-1.25(m，5H)；MS(ESI+)m/z387.32(M+H)+.
实施例108
N1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-新戊基丙二酰胺，盐酸盐
[00389]按类似于实施例1的步骤C所述的方式，使3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(实施例102中的化合物C，30mg，0.10mmol)与2，2-二甲基丙-1-胺(Aldrich，12mg，0.2mmol)偶合，得到N1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N3-新戊基丙二酰胺，盐酸盐(13mg，32％收率)。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.34(s，1H)，10.69(s，1H)，8.08(m，1H)，7.96(d，1H，J＝7.0Hz)，7.87(m，3H)，7.44(m，2H)，6.70(m，1H)，6.13(d，1H，J＝2.0Hz)，3.34(s，2H)，2.91(d，2H，J＝6.5Hz)，0.84(s，9H)；MS(ESI+)m/z 375.32(M+H)+.
实施例109
(S)-2-(3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)-2-苯基乙酸，盐酸盐
[00390]按类似于实施例99的步骤C所述的方式，将2-(3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)-2-苯基乙酸(S)-甲基酯盐酸盐(实施例102中的化合物D，14mg，0.028mmol)水解，得到(S)-2-(3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)-2-苯基乙酸，盐酸盐(13mg，97％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.20(s，1H)，10.57(s，1H)，8.92(d，1H，J＝7.0Hz)，7.95(d，1H，J＝7.0Hz)，7.87(d，1H，J＝11.0Hz)，7.70(s，2H)，7.41(m，8H)，6.69(d，1H，J＝7.5Hz)，6.12(d，1H，J＝2.0Hz)，5.35(d，1H，J＝7.5Hz)，3.42(s，2H)；MS(ESI+)m/z 439.27(M+H)+.
实施例110
N-(4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺，盐酸盐
A)N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺
[00391]用2，6-二氟苯甲酰氯(Aldrich，33μL，0.27mmol)滴加处理4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(实施例20中化合物B，64mg，0.27mmol)的THF(1ml)、Et3N(100μL)溶液，在室温下，搅拌混合物30min。使混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配，分离EtOAc相，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物(102mg，100％)，为白色固体。MS(ESI+)：m/z 418.18(M+H)+。
B)N-(4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺，盐酸盐
[00392]向在旋盖瓶中的N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺(70mg，0.19mmol)、3-(二甲基氨基)丙胺(44mL，0.35mmol)、Cs2CO3(85mg，0.26mmol)和CuCl(17mg，0.17mmol)的混合物中充入N2。将NMP和2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮(31mg，0.17mmol)加入混合物中，然后在120℃下加热4h。冷却混合物，使其在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配，分离EtOAc相，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到粗产物。残留物经制备型HPLC(柱C)纯化，按类似于实施例33的步骤D所述的方式，转化为盐酸盐，得到标题化合物(7mg，7％)，为灰白色固体。MS(ESI+)：m/z 517.37(M+H)+。
实施例111
N-(4-(2-氨基-3-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，盐酸盐
[00393]用1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(实施例101中的化合物B，11mg，0.05mmol)、DIPEA(10μL，0.06mmol)和TBTU(19mg，0.06mmol)处理2-(4-(2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(实施例78中的化合物C，18mg，0.05mmol)的DMF(1.5mL)溶液。在室温下，搅拌混合物40h。真空浓缩混合物，残留物经制备型HPLC(柱A)纯化，得到标题化合物的TFA盐。将该TFA盐溶于无水MeOH，在0℃下，用1M HCl/Et2O处理，搅拌5min。然后真空浓缩混合物，得到标题化合物(15mg，47％)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.11(s，1H)，8.56(dd，1H，J＝2.2，7.1Hz)，8.13(dd，1H，J＝2.2，6.7Hz)，8.00(dd，1H，J＝2.2，12.6Hz)，7.96(d，1H，J＝7.7Hz)，7.60-7.57(m，2H)，7.48-7.33(m，10H)，6.94(s，1H)，6.72(dd，1H，J＝7.2，7.2Hz)，6.38(d，1H，J＝7.2Hz)，3.95(s，2H)；MS(ESI+)：m/z568.23(M+H)+.
实施例112
1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)-乙酰基)脲，盐酸盐
A)1-((2，5-二氟-4-硝基苯氧基)甲基)苯
[00394]在环境温度下，搅拌2，4，5-三氟硝基苯(5.4g，30.8mmol)、苯甲醇(3.2mL，30.8mmol)和碳酸钾(6.4g，46.1mmol)在DMF(20mL)中的混合物72h。加入水(60mL)，在4℃下，冷却混合物24h。过滤得到的沉淀，用水冲洗，真空干燥，得到产物(7.5g，92％)，为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.90-7.94(m，1H)，7.38-7.44(m，5H)，6.85-6.90(m，1H)，5.22(s，2H)。
B)4-氨基-2，5-二氟苯酚
[00395]向烧瓶中加入1-((2，5-二氟-4-硝基苯氧基)甲基)苯(4.1g，15.6mmol)，随后抽真空，用氮气冲洗三次，加入10％披钯碳(0.40g)。在氮气氛下，向固体中加入无水甲醇(100mL)。然后在氢气氛下，搅拌混合物16h。向反应混合物中通入氮气，鼓泡30分钟，然后通过Celite垫过滤混合物，然后用甲醇冲洗。真空浓缩滤液，然后与甲苯共沸，得到标题化合物，为深棕色固体(2.2g，99％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.05(brs，1H)，6.53-6.65(m，2H)，4.68(s，2H)。MS(ESI+)：m/z 146(M+H)+。
C)4-(4-氨基-2，5-二氟苯氧基)吡啶酰胺
[00396]向氢化钾(30-35％分散于矿物油中，1.9g，13.9mmol)在DMF(30mL)的混合物中加入4-氨基-2，5-二氟苯酚(1.7g，11.6mmol)的DMF(5mL)溶液。在环境温度下，搅拌1小时后，加入4-氯吡啶酰胺(1.8g，11.6mmol)，加热反应混合物至100℃，保持135h。冷却混合物至室温，用10％氯化锂水溶液猝灭，然后用EtOAc萃取三次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。使得到的固体在氯仿和水之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到固体(3.0g，98％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.51-8.57(m，1H)，8.14(brs，1H)，7.74(brs，1H)，7.37-7.38(m，1H)，7.17-7.30(m，2H)，6.74-6.80(m，1H)，5.62(s，2H)；MS(ESI+)m/z 266(M+H)+.
D)1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00397]向4-(4-氨基-2，5-二氟苯氧基)吡啶酰胺(0.15g，0.57mmol)在THF(5mL)中的均相混合物中加入二异丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)。在环境温度下，搅拌混合物2分钟，然后加入2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(实施例11中的化合物D，0.36M的甲苯溶液，2.0mL，0.72mmol)。3.5小时后，将2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(0.36M的甲苯溶液，2.0mL，0.72mmol)加入反应混合物中。再过2小时后，将2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(0.36M的甲苯溶液，2.0mL，0.72mmol)加入反应混合物中，然后搅拌混合物16小时，然后真空浓缩。用Et2O和超声处理残留物，过滤除去生成的白色固体。用Et2O处理固体，再超声2次，然后真空过滤，得到白色固体(0.23g，91％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，10.92(s，1H)，8.56(d，1H，J＝5.6Hz)，8.21-8.26(m，1H)，8.16(brs，1H)，7.76(brs，1H)，7.66-7.71(m，1H)，7.12-7.44(m，6H)，3.77(s，2H)；MS(ESI+)m/z445(M+H)+.
E)1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)-乙酰基)脲，盐酸盐
[00398]在室温下，将二(三氟乙酸基)碘苯(Aldrich，0.18g，0.42mmol)加入1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)-乙酰基)脲(0.13g，0.30mmol)、水(0.01mL，0.60mmol)和吡啶(0.05mL，0.66mmol)的DMF(2mL)溶液中。10分钟后，再加入DMF(2mL)。然后搅拌反应混合物16小时，真空浓缩至其原始体积的一半。使得到的混合物在6N HCl和Et2O之间分配，用Et2O萃取水溶液，弃去合并的有机层。水层用NaHCO3(水溶液)中和，用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶层析(用0-5％MeOH/CHCl3洗脱)纯化，真空浓缩合适的流分。将残留物溶于THF(1mL)，冷却至0℃，用HCl(4N的二烷溶液，0.5mL，2.0mmol)处理。让反应混合物升温至室温，搅拌1小时，然后冻干，得到标题化合物(73mg，53％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.54(br s，1H)，11.35(s，1H)，10.95(s，1H)，8.24-8.28(m，1H)，7.95-8.01(m，3H)，7.73-7.77(m，1H)，7.35-7.39(m，2H)，7.16-7.20(m，2H)，6.72-6.74(m，1H)，6.25(s，1H)，3.78(s，2H)；
HRMS(ESI+)：理论值417.1175(M+H)+，实测值417.1187(M+H)+。
实施例113
1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3，5-二氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)-乙酰基)脲，三氟乙酸盐
A)2，6-二氟-4-硝基苯酚
[00399]按类似于Kirk等在J.Heterocyclic Chem.1976，13，1253中所述的条件，将2，6-二氟苯酚(10.0g，76.9mmol)转化为标题化合物(12.7g，94％)。1HNMR(CDCl3)δ12.15(br s，1H)，8.01-8.10(m，2H)。
B)4-氨基-2，6-二氟苯酚
[00400]按类似于Demopoulos等在J. Med.Chem.2004，47，2706中所述方式，将2，6-二氟-4-硝基苯酚(2.1g，12.1mmol)转化为标题化合物(1.7g，99％)。MS(ESI+)m/z 146(M+H)+。
C)4-(4-氨基-2，6-二氟苯氧基)吡啶酰胺
[00401]除用4-氨基-2，6-二氟苯酚(0.44g，3.0mmol)代替4-氨基-2，5-二氟苯酚外，按与制备实施例112中的化合物C的相似方式，将4-氯吡啶酰胺(0.47g，3.0mmol)转化为标题化合物(0.23g，29％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.60(d，1H，J＝5.6Hz)，8.22(brs，1H)，7.83(brs，1H)，7.45-7.46(m，1H)，7.30-7.32(m，1H)，6.43-6.49(m，2H)，5.94(s，2H)；MS(ESI+)m/z 266(M+H)+.
D)1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3，5-二氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00402]按与制备实施例112的化合物D相似的方式，将4-(4-氨基-2，6-二氟苯氧基)吡啶酰胺(104mg，0.39mmol)转化为标题化合物(91mg，52％)。
1H MR(DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，10.62(s，1H)，8.50(d，1H，J＝5.6Hz)，8.11(brs，1H)，7.72(brs，1H)，7.61(m，2H)，7.36-7.37(d，1H，J＝2.3Hz)，7.23-7.31(m ,3H)，7.11(m，2H)，3.69(s，2H)；
HRMS(ESI+)，理论值445.1124(M+H)+，实测值445.1117(M+H)+。
E)1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3，5-二氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)-乙酰基)脲，三氟乙酸盐
[00403]除粗产物经制备型HPLC(YMC S10 ODS，30×500mm，从58％至90％甲醇水/0.1％TFA梯度，30分钟)纯化外，按与制备实施例112的化合物E相似的方式，将1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3，5-二氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(87mg，0.20mmol)转化为标题化合物。合并合适的流分，冻干，得到标题化合物(23mg，22％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，10.63(s，1H)，7.92(d，1H，J＝7.2Hz)，7.62-7.72(m，4H)，7.27-7.31(m，2H)，7.09-7.14(m，2H)，6.68-6.70(m，1H)，6.17-6.18(m,1H)，3.69(s，2H)；MS(ESI+)m/z 417(M+H)+.
实施例114
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，盐酸盐
A)4-(2，5-二氟-4-(2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰氨基)-苯氧基)吡啶酰胺
[00404]向2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(实施例57中的化合物C，43mg，0.20mmol)在DMF(4mL)中的均相混合物中加入1-羟基-苯并***水合物(22mg，0.16mmol)。搅拌混合物直至均相形成，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(102mg，0.53mmol)。2分钟后，加入4-(4-氨基-2，5-二氟苯氧基)吡啶酰胺(实施例112中的化合物C，53g，0.20mmol)，在室温下，搅拌反应混合物17h。然后使反应混合物升温至40℃，再搅拌143h。冷却至环境温度后，使混合物在EtOAc和10％LiCl(水溶液)之间分配。有机层用10％LiCl(水溶液)洗涤两次，然后真空浓缩。残留物经硅胶层析(用1∶3的己烷/EtOAc洗脱)纯化，真空浓缩合适的流分，得到标题化合物(45mg，49％)。MS(ESI+)m/z 463(M+H)+。
B)N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，盐酸盐
[00405]按与制备实施例112的化合物E相似的方式，将4-(2，5-二氟-4-(2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰氨基)-苯氧基)吡啶酰胺(45mg，0.10mmol)转化为标题化合物(19mg，40％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ13.40(brs，1H)，12.47(s，1H)，8.53-8.57(m，2H)，8.12-8.13(m，1H)，7.92-7.93(m，1H)，7.83(s，2H)，7.66-7.71(m，1H)，7.46-7.53(m，5H)，6.66-6.72(m，2H)，6.19(s，1H)；
HRMS(ESI+)，理论值435.1269(M+H)+，实测值435.1258(M+H)+。
实施例115
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，盐酸盐
A)4-(2，5-二氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰氨基)苯氧基)吡啶酰胺
[00406]向1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(实施例101中的化合物B，50mg，0.21mmol)和4-(4-氨基-2，5-二氟苯氧基)吡啶酰胺(实施例112中的化合物C，69mg，0.26mmol)在DMF(3mL)中的均相混合物中加入DIPEA(0.05mL，0.26mmol)和O-苯并***-1-基-N，N，N′N′-二(四亚甲基)-脲六氟磷酸盐(TBTU)(83mg，0.26mmol)。将得到的溶液搅拌18小时，然后用10％LiCl(水溶液)猝灭。使混合物在EtOAc和10％LiCl(水溶液)之间分配，分离水层，用EtOAc萃取水层。合并的有机层用10％LiCl(水溶液)洗涤两次，然后真空浓缩。残留物经硅胶层析(用1∶3的己烷/EtOAc洗脱)纯化，真空浓缩合适的流分，得到标题化合物(22mg，22％)。MS(ESI+)m/z 481(M+H)+。
B)N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，盐酸盐
[00407]按与制备实施例112中的化合物E相似的方式，将4-(2，5-二氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰氨基)苯氧基)吡啶酰胺(22mg，0.04mmol)转化为标题化合物(21mg，95％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.71(brs，1H)，12.43(s，1H)， 8.48-8.57(m，2H)，8.10-8.13(m，1H)，7.93-7.95(m，3H)，7.61-7.70(m，1H)，7.53-7.56(m，2H)，7.29-7.39(m，2H)，6.64-6.72(m，2H)，6.10(s，1H)；
HRMS(ESI+)，理论值453.1175(M+H)+，实测值453.1168(M+H)+。
实施例116
(±)-N1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-N3-(1-苯基乙基)丙二酰胺，盐酸盐
A)3-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯
[00408]按与制备实施例102的化合物A相似的方式，将4-(4-氨基-2，5-二氟苯氧基)吡啶酰胺(实施例112中的化合物C，1.0g，3.9mmol)转化为标题化合物(320mg，22％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，8.54(d，1H，J＝5.5Hz)，8.14-8.17(m，2H)，7.75(brs，1H)，7.61-7.65(m，1H)，7.42-7.43(m，1H)，7.24-7.25(m，1H)，4.12(q，2H，J＝7.2Hz)，3.60(s，2H)，1.20(t ,3H，J＝7.2Hz)；MS(ESI+)m/z380(M+H)+.
B)3-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基氨基)-3-氧代丙酸
[00409]向3-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯(305mg，0.80mmol)在MeOH(8mL)中的非均相混合物中加入1M NaOH水溶液(1.70mL，1.70mmol)。搅拌1小时后，用1N HCl(5mL)水溶液酸化混合物。用EtOAc萃取反应物，然后将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(317mg)，使用时无须进一步纯化。HRMS(ESI+)，理论值352.0745(M+H)+，实测值352.0752(M+H)+。
C)(±)-4-(2，5-二氟-4-(3-氧代-3-(1-苯乙基氨基)丙酰氨基)-苯氧基)吡啶酰胺
[00410]向3-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(89mg，0.25mmol)和(±)-1-苯基-乙胺(Aldrich，0.05mL，0.38mmol)在DMF(3mL)中的均相混合物中加入DIPEA(0.07mL，0.38mmol)和O-苯并***-1-基-N，N，N′，N′-二(四亚甲基)脲六氟磷酸盐(TBTU)(121mg，0.38mmol)。将得到的溶液搅拌15小时，然后用10％LiCl(水溶液)猝灭。将混合物在EtOAc和10％LiCl(水溶液)之间分配，分离各层，用EtOAc萃取水层。用10％LiCl(水溶液)洗涤合并的有机层两次，然后真空浓缩。残留物经硅胶层析(用1∶3的己烷/EtOAc洗脱)纯化，真空浓缩合适的流分，得到标题化合物(42mg，37％。HRMS(ESI+)，理论值455.1532(M+H)+，实测值455.1528(M+H)+。
D)(±)-N1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-N3-(1-苯基-乙基)丙二酰胺，盐酸盐
[00411]按与制备实施例112的化合物E相似的方式，将(±)-4-(2，5-二氟-4-(3-氧代-3-(1-苯乙基氨基)丙酰氨基)苯氧基)-吡啶酰胺(41mg，0.09mmol)转化为标题化合物(26mg，62％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，8.70(d，1H，J＝7.8Hz)，8.21-8.26(m，1H)，8.00(d，1H，J＝7.2Hz)，7.89(s，2H)，7.67-7.72(m，1H)，7.22-7.36(m，5H)，6.73-6.76(m，1H)，6.21-6.22(m，1H)，4.93-4.96(m，1H)，3.57(s，2H)，1.35(d，3H，J＝7.0Hz)；
HRMS(ESI+)，理论值427.1582(M+H)+，实测值427.1574(M+H)+。
实施例117
(±)-N1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-N3-(氰基(苯基)-甲基)丙二酰胺、三氯乙酸盐
A)(±)-4-(4-(3-(氰基(苯基)甲基氨基)-3-氧代丙酰氨基)-2，5-二氟苯氧基)吡啶酰胺
[00412]除用(±)-2-氨基-2-苯基乙腈盐酸盐(Aldrich，47mg，0.28mmol)代替(+)-1-苯基乙胺外，按与制备实施例116的化合物C相似的方式，将3-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(实施例116中化合物B，70mg，0.20mmol)转化为标题化合物(67mg，72％)。MS(ESI+)m/z 466(M+H)+。
B)()-N1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-N3-(氰基-(苯基)甲基)丙二酰胺，三氟乙酸盐
[00413]除粗产物经制备型HPLC(YMC S10 ODS，30×500mm，从34％到90％甲醇水溶液/0.1％TFA梯度30分钟)纯化外，按与制备实施例112的化合物E相似的方式，将(±)-4-(4-(3-(氰基(苯基)甲基氨基)-3-氧代丙酰氨基)-2，5-二氟-苯氧基)吡啶酰胺(65g，0.14mmol)转化为标题化合物。合并合适的流分，冻干，得到标题化合物(38mg，49％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，9.47(d，1H，J＝7.63Hz)，8.21-8.26(m，1H)，7.99(d，1H，J＝7.2Hz)，7.86(brs，2H)，7.68-7.73(m，1H)，7.43-7.54(m，5H)，6.74-6.77(m，1H)，6.20-6.22 (m，2H)，3.55(m，2H)；
HRMS(ESI+)，理论值438.1378(M+H)+，实测值438.1374(M+H)+。
实施例118
(±)-N1-(2-氨基-1-苯乙基)-N3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)丙二酰胺，双三氟乙酸盐
[00414]按类似于Campiani等(Tetrahedron 2002，58，3689)所述条件，将(±)-N1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-N3-(氰基(苯基)-甲基)丙二酰胺，三氟乙酸盐(实施例117中的化合物B，21mg，0.04mmol)转化为标题化合物。硼化钴购自Alfa Aesar。粗产物经制备型HPLC(YMC S5 ODS，10×250mm，从10％到90％甲醇水溶液/0.1％TFA梯度，30分钟)纯化。合并合适的流分，冻干，得到标题化合物(5mg，21％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，8.72(d，1H，J＝8.5Hz)，8.12-8.17(m，1H)，7.90-7.94(m，3H)，7.59-7.63(m，2H)，7.27-7.34(m，4H)，6.60-6.62(m，1H)，6.09-6.10(m,1H)，5.09-5.10(m，1H)，3.10-3-50(m，6H)；
HRMS(ESI+)，理论值442.1691(M+H)+，实测值442.1678(M+H)+。
实施例119
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
A)1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸
[00415]在室温下，向6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[25]-辛烷-4，8-二酮(Aldrich，51mg，0.3mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入4-氟苯胺(Aldrich，33mg，0.3mmol)。在90℃下，加热反应混合物2h，冷却酯室温，直接用于下一步。
B)N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
[00416]向1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.3mol)、4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺(实施例24中的化合物B，21.9mg，0.1mmol)在DMF(0.5ml)中的混合物中依次加入HATU(76mg，0.2mmol)和二异丙基乙胺(0.1mL，0.57mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜，然后用2mL甲醇猝灭。反应混合物经制备型HPLC纯化。合并需要的流分，用饱和NaHCO3水溶液中和，真空浓缩，得到标题化合物(18mg，43％)，为白色固体，
1H NMR(DMSO-d6)δ10.76(brs，1H)，7.95(d，1H，J＝7.2Hz)，7.91(m，1H)，7.68(m，2h)，7.50(m，1H)，7.44(t，1H，J＝10.0Hz)，7.24(m，2H)，6.70(m，1H)，6.11(d，1H，J＝2.8Hz)，3.91(m，2H)，3.78(t，1H，J＝5.0Hz)，2.41(m，2H)；MS(ESI+)m/z425.15(M+H)+.
实施例120
N-(4-(3-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
A)N-(3-氟-4-(3-硝基吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
[00417]按类似于实施例62的方式，由3-氟-4-(3-硝基吡啶-4-基氧基)苯胺(实施例72中的化合物A)制备，得到标题化合物(89％)，为棕褐色固体。
1H NMR(CD3OD)δ9.13(s，1H)，8.72(dd，1H，J＝8，4Hz)，8.60(d，1H，J＝6Hz)，8.07(d，1H，J＝12Hz)，8.01-7.99(m，1H)，7.58-7.55(m，2H)，7.45(t，1H，J＝8Hz)，7.40-7.32(m，3H)，6.99(d，1H，J＝4Hz)，6.76(t，1H，J＝8Hz)；MS(ESI+)m/z 465.18(M+H)+.
B)N-(4-(3-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
[00418]按与实施例59中的步骤C相似的方式制备。粗产物经硅胶快速层析(10％MeOH/EtOAc)纯化，得到标题化合物的HCl盐(58％)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.07(s，1H)，8.59(dd，1H，J＝7.6，2.4Hz)，8.14(dd，1H，J＝6.4，2Hz)，8.04(s，1H)，7.99(dd，1H，J＝13.2，2.4Hz)，7.66(d，1H，J＝5.2Hz)，7.63-7.60(m，2H)，7.46-7.41(m，3H)，7.22(t，1H，J＝9.2Hz)，6.74(t，1H，J＝7.2Hz)，6.46(d，1H，J＝5.2Hz)，5.26(br s，2H)；MS(ESI+)：m/z 435.26(M+H)+.
实施例121
N-(3-氟-4-(3-(吡咯烷-3-基甲基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，盐酸盐
[00419]向N-(4-(3-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例120，30mg，0.07mmol)的DCE(1mL)溶液中依次加入3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CB Researchand Development Inc.，28mg，0.14mmol)、乙酸(5μL，0.084mmol)、三乙酸基硼氢化钠(23mg，0.104mmol)。在室温下，搅拌6h后，加入第二份(23mg)三乙酸基硼氢化钠。在室温下，搅拌2h后，向反应混合物中加入4N HCl的二烷(5mL)溶液，再在室温下，搅拌1h。用10％MeOH/EtOAc(10mL)稀释反应物，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。水相用10mL 10％MeOH/EtOAc反萃取，合并的有机层经无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩。得到的粗产物经制备型HPLC纯化。浓缩合适的流分，除去甲醇，然后用饱和碳酸氢钠水溶液使成碱性。用10％MeOH/EtOAc(3×20mL)萃取水溶液，合并的有机萃取液经无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩。将在乙腈(1mL)/水(3mL)/1N HCl水溶液(0.2mL)中的残留物冻干，得到标题化合物的HCl盐(25mg，60％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.17(s，1H)，8.59(dd，1H，J＝7.6，2Hz)，8.30(s，1H)，8.16(dd，1H，J＝6.4，2Hz)，8.10(dd，1H，J＝12.8，2Hz)，8.00(d，1H，J＝6.4Hz)，7.64-7.58(m，3H)，7.52(t，1H ,J＝9.2Hz)，7.46-7.42(m，2H)7.00(d，1H，J＝6Hz)，6.75(t，1H，J＝7.2Hz)，3.72-3.64(m，3H)，3.37-3.26(m，1H)，3.17-3.10(m,1H)，2.97-2.92(m，1H)，2.74-2.66(m，1H)，2.10-2.03(m，1H)，1.75-1.68(m，1H)；MS(ESI+)m/z 518.29(M+H)+.
实施例122
N-(4-(3-(2-氨基乙基氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，盐酸盐
[00420]按类似于实施例121的方式制备，得到标题化合物的HCl盐(52％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.10(s，1H)，8.52(dd，1H，J＝7.6，2.4Hz)，8.25(s，1H)，8.09(dd，1H，J＝6.8，2.4Hz)，8.06-8.02(m，1H)，7.96(d，1H，J＝6.4Hz)，7.56-7.52(m，3H)，7.42-7.34(m，3H)，6.92(d，1H，J＝6Hz)，6.68(t，1H，J＝6.8Hz)，3.50-3.48(m，2H)，3.00-2.99(m，2H)；MS(ESI+)m/z478.29(M+H)+.
实施例123
N-(3-氟-4-(3-(哌啶-2-基甲氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，盐酸盐
[00421]按类似于实施例121的方式制备，得到标题化合物的HCl盐(71％)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.17(s，1H)，8.59(dd，1H，J＝7.2，2Hz)，8.51(s，1H)，8.16(dd，1H，J＝6.8，2Hz)，8.11(dd，1H，J＝13.2，2.4Hz)，8.02(d，1H，J＝6.4Hz)，7.63-7.58(m，3H)，7.51(t，1H，J＝8.8Hz)，7.46-7.41(m，2H)，7.01(d，1H ,J＝6Hz)，6.75(t，1H，J＝6.8Hz)，3.70-3.63(m，1H)，3.52-3.45(m，1H)，3.30-3.27(m，2H)，2.86-2.84(m，1H)，1.95-1.93(m，1H)，1.80-1.62(m，3H)，1.58-1.44(m，2H)；MS(ESI+)m/z 532.31(M+H)+.
实施例124
N-(4-(3-(3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，盐酸盐
[00422]按类似于实施例121的方式制备，得到标题化合物的HCl盐(58％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.10(s，1H)，8.57(s，1H)，8.52(dd，1H，J＝7.6，2Hz)，8.09(dd，1H，J＝6.8，2.4Hz)，8.03(dd，1H，J＝13.2，2.4Hz)，7.90(d，1H，J＝6.4Hz)，7.56-7.51(m，3H)，7.44(t，1H，J＝8.8Hz)，7.39-7.35(m，2H)，6.92(d，1H，J＝6.4Hz)，6.68(t，1H，J＝7.2Hz)，3.33(s，2H)，3.10(s，2H)，2.77(s，3H)，2.76(s，3H)，1.07(s，6H)；MS(ESI+)m/z 548.34(M+H)+.
实施例125
N-(4-(3-(2-氨基-3-羟基丙基氨基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，盐酸盐
[00423]按类似于实施例121的方式制备，得到标题化合物的HCl盐(65％)，为白色固体。
1H NMR(OMSO-d6)δ12.10(s，1H)， 8.52(dd，1H，J＝7.2，2Hz)，8.30(s，1H)，8.09(dd，1H，J＝6.8，2.4Hz)，8.03(dd，1H，J＝12.8，2Hz)，7.96(d，1H，J＝6.4Hz)7.56-7.52(m，3H)，7.43-7.35(m，3H)，6.93(d，1H，J＝6Hz)，6.68(t，1H，J＝7.2Hz)，3.65-3.56(m，2H)，3.48-3.45(m，3H)；MS(ESI+).m/z 508.27(M+H)+.
实施例126
1-(4-(2-氨基-3-(羟基甲基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐
A)4-氯-3-甲酰基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
[00424]在氮气下，在-78℃下，向(4-氯-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(CB Research and Development Inc.，2.0g，8.75mmol)的THF(18mL)溶液中滴加n-BuLi(13.7mL，21.9mmol，1.6M的己烷溶液)。在-78℃下搅拌45min后，滴加DMF(1.93mL)的THF(2mL)溶液。在-78℃下，搅拌反应物30min，然后缓慢升温至室温。用1N HCl水溶液猝灭反应物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)碱化，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机萃取液经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物经硅胶快速柱层析(EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.95g，42％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，10.13(s，1H)，8.47(d，1H，J＝5.2Hz)，7.40(d，1H，J＝5.6Hz)，1.48(s，9H).
B)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-甲酰基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
[00425]向2-氟-硝基苯酚(Aldrich，700mg，4.44mmol)的DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(60％，180mg，4.44mmol)。在室温下搅拌5min后，将4-氯-3-甲酰基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.95g，3.7mmol)的DMF 5mL溶液加入混合物中。在60℃下，搅拌反应混合物20h。冷却至室温后，用EtOAc(50mL)稀释反应物，依次用10％氯化锂水溶液(2×40mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物经硅胶快速层析(50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(1.0g，72％)，为黄色油状物。
1H NMR(CD3OD)δ10.59(s，1H)，8.37-8.25(m，2H)，7.67(t，1H，J＝7.6Hz)，6.60(d，1H，J＝6Hz)，1.59(s，9H).
C)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-(羟基甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
[00426]在0℃下，向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-甲酰基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.2mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入硼氢化钠(7.6mg，0.20mmol)。在0℃下搅拌30min后，用饱和氯化铵水溶液(1mL)猝灭反应。用EtOAc(5mL)稀释反应物，分离各层。有机层经无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物(65mg，86％)，为白色固体，使用时无须进一步纯化。
1H NMR(CD3OD)δ8.28(dd，1H，J＝10.4，2.8Hz)，8.22-8.18(m，2H)，7.45(t，1H，J＝8.4Hz)，6.68(d，1H，J＝6Hz)，4.81(s，2H)，1.57(s，9H)；MS(ESI+)m/z 380.27(M+H)+.
D)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-(羟基甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
[00427]按与实施例59中的步骤C相似的方式制备，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CD3OD)δ8.14(d，1H，J＝6Hz)，6.97(t，1H，J＝8.8Hz)，6.62-6.54(m，2H)，6.46(d，1H，J＝6.4Hz)，4.64(s，2H)，1.55(s，9H)；MS(ESI+)m/z 350.11(M+H)+.
E)1-(4-(2-氨基-3-(羟基甲基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐
[00428]按与实施例59中的步骤C相似的方式制备，得到标题化合物的HCl盐，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，10.56(s，1H)，7.82(d，1H，J＝7.2Hz)，7.74(dd，1H，J＝13.6，2.8Hz)，7.31-26(m，3H)，7.19-7.02(m，3H)，6.16(d，1H，J＝7.2Hz)，4.57(s，2H)，3.69(s，2H)；MS(ESI+)m/z429.16(M+H)+.
实施例127
1-(4-(2-氨基-3-((甲基氨基)甲基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐
A)(2-二-BOC-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
[00429]在0℃下，向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-甲酰基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(实施例126中的化合物B，75mg，0.2mmol)的二氯乙烷(1rnL)溶液中依次加入甲胺(240μL，0.24mmol，2M的THF溶液)、乙酸(14μL，0.24mmol)、三乙酸基硼氢化钠(400mg，1.89mmol)。在室温下，搅拌16h后，用EtOAc(5mL)稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物经硅胶快速柱层析(20％MeOH/EtOAc)纯化，得到4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-((甲基氨基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(37mg，47％)，为黄色油状物。
[00430]向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-((甲基氨基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(48mg，0.122mmol)和DMAP(16mg，0.134mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(Aldrich，32mg，0.15mmol)。在室温下搅拌30min后，出现二-BOC和三-BOC物质(2∶1)的混合物。再加入一份DMAP和二碳酸二叔丁酯。在室温下搅拌30min后，反应物经硅胶快速柱层析(EtOAc)直接纯化，得到标题化合物(44mg，61％)，为黄色油状物。
1H NMR(CD3OD)δ8.50(d，1H，J＝5.2Hz)，8.15-7.97(m，2H)，7.43(d，1H，J＝5.6Hz)，7.07(t，1H，J＝8.4Hz)，4.64(s，2H)，2.83(s，3H)，1.44(s，27H)；MS(ESI+)m/z 593.34(M+H)+.
B)1-(4-(2-氨基-3-((甲基氨基)甲基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐
[00431]按与实施例59中的步骤C相似的方式制备，得到标题化合物的HCl盐(60％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，10.35(s，1H)，7.45-7.42(m，1H)，7.30(m，3H)，7.11-7.07(m，4H)，6.52(d，1H，J＝7.2Hz)，4.02(s，2H)，3.66(s，2H)，2.54(s，3H)；MS(ESI+)m/z442.30(M+H)+.
实施例128
1-(4-(2-氨基-3-((2-羟基乙基氨基)甲基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐
A)(2-BOC-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)甲基(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯
[00432]按与实施例127中的步骤A相似的方式制备，得到标题化合物(14％)，为黄色油状物。
1H NMR(CD3OD)δ8.30(dd，1H，J＝10.4，2.8Hz)，8.23-8.20(m，2H)，7.52(t，1H，J＝8.4Hz)，6.64(d，1H，J＝7.2Hz)，4.71(s，2H)，3.65(t，2H，J＝6Hz)，3.40(m，2H)，1.57(s，18H)；MS(ESI+)m/z523.32(M+H)+.
B)1-(4-(2-氨基-3-((2-羟基乙基氨基)甲基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐
[00433]按与实施例59中的步骤C相似的方式制备，得到标题化合物的TFA盐(45％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，10.69(s，1H)，8.01(d，1H，J＝6.8Hz)，7.87(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.53-7.40(m，4H)，7.26-7.20(m，2H)，6.68(d，1H，J＝7.2Hz)，4.34(s，2H)，3.81(s，2H)，3.75(t，2H，J＝7.2Hz)，3.18(m，2H)；MS(ESI+)m/z472.24(M+H)+.
实施例129
N-(4-(2-氨基-3-((2-氨基乙基氨基)甲基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐
A)(2-BOC-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)甲基(2-BOC-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯
[00434]按与实施例127中的步骤A相似的方式制备，得到标题化合物(19％)，为黄色油状物。
1H NMR(CD3OD)δ8.30(dd，1H，J＝10，2.4Hz)，8.23-8.20(m，2H)，7.52(t，1H，J＝8.4Hz)，6.61(d，1H，J＝7.2Hz)，4.65(s，2H)，3.39(m，2H)，3.25(m，2H)，1.61(s，27H)；MS(ESI+)m/z 622.47(M+H)+.
B)N-(4-(2-氨基-3-((2-氨基乙基氨基)甲基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐
[00435]按类似于实施例59中的步骤C方式还原硝基，然后按类似于实施例62的方式形成酰胺，得到标题化合物的TFA盐(28％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.09(s，1H)，8.52(dd，1H，J＝7.2，2Hz)，8.09(dd，1H，J＝6.4，2Hz)，7.99(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.89(d，1H，J＝6.4Hz)，7.56-7.52(m，2H)，7.49-7.47(m，1H)，7.39-7.33(m，3H)，6.68(t，1H，J＝7.2Hz)，6.07(d，1H，J＝7.2Hz)，4.25(s，2H)，3.20(m，2H)，3.08(m，2H)；MS(ESI+)m/z 507.23(M+H)+.
实施例130
N-(4-(2-氨基-3-(羟基甲基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐
A)3-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
[00436]向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-(羟基甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(实施例126中的化合物C，100mg，0.26mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中依次加入咪唑(21mg，0.31mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(40mg，0.26mmol)。在室温下，搅拌1h后，加入第二份等量叔丁基二甲基甲硅烷基氯(40mg，0.26mmol)。在室温下，搅拌反应物3h，然后用二氯甲烷(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物经硅胶快速柱层析(50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(102mg，79％)，为白色固体。
1H NMR(CD3OD)δ8.16(dd，1H，J＝10.4，2.8Hz)，8.09-8.05(m，2H)，7.29(t，1H，J＝8.4Hz)，6.53(d，1H，J＝5.6Hz)，4.84(s，2H)，1.43(s，9H)，0.84(s，9H)，0.00(s，6H)；MS(ESI+) m/z 494.29(M+H)+.
B)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
[00437]按类似于实施例59中步骤C的方式制备，得到标题化合物(95mg，98％)，为黄色油状物。
1H NMR(CD3OD)δ7.90(d，1H，J＝6Hz)，6.76(t，1H，J＝8.8Hz)，6.43(dd，1H，J＝12.8，2.8Hz)，6.39-6.37(m，1H)，6.21(d，1H，J＝5.6Hz)，4.85(s，2H)，1.39(s，9H)，0.81(s，9H)，0.01(s，6H)；MS(ESI+)m/z464.34(M+H)+.
C)3-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰氨基)苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
[00438]按类似于实施例62方式制备，得到标题化合物(86％)，为无色油状物。
1H NMR(CD3OD)δ8.51(dd，1H，J＝7.6，2.4Hz)，7.93(d，1H，J＝6Hz)，7.84-7.80(m，2H)，7.40-7.37(m，2H)，7.21-7.15(m，3H)，7.06(t，1H，J＝8.8Hz)，6.57(t，1H，J＝6.8Hz)，6.26(d，1H，J＝5.6Hz)，4.86(s，2H)，1.40(s，9H)，0.82(s，9H)0.00(s，6H)；MS(ESI+)m/z679.34(M+H)+.
D)4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰氨基)苯氧基)-3-(羟基甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
[00439]在室温下，向3-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰氨基)苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(119mg，0.176mmol)的THF(2mL)溶液中加入氟化四丁铵(260μL，0.264mmol，1M的THF溶液。在室温下，搅拌30min后，用乙酸乙酯(20mL)稀释反应物，依次用水、盐水(各10mL)洗涤。经无水MgSO4干燥，真空浓缩。粗产物经硅胶快速柱层析(5％MeOH/EtOAc)纯化，得到标题化合物(66mg，66％)，为黄色油状物。
1HNMR(CD3OD)δ8.62(dd，1H，J＝7.2，2Hz)，8.04(d，1H，J＝6Hz)，7.94-7.90(m，2H)，7.50-7.46(m，2H)，7.33-7.25(m，3H)，7.20(t，1H，J＝8.8Hz)，6.67(t，1H，J＝6.8Hz)，6.40(d，1H，J＝5.2Hz)，4.78(s，2H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)m/z 565.17(M+H)+.
E)N-(4-(2-氨基-3-(羟基甲基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐
[00440]在室温下，向4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰氨基)苯氧基)-3-(羟基甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(33mg，0.058mmol)的THF(2mL)溶液中加入4N HCl的二烷(10mL)溶液。
在室温下，搅拌8h后，真空浓缩反应物。得到的粗产物经制备型HPLC纯化。浓缩合适的流分，加入甲苯(2×3mL)，再次浓缩得到的混合物。将乙腈(1mL)/水(3mL)中的残留物冻干，得到标题化合物的TFA盐(14mg，42％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.08(s，1H)，8.52(dd，1H，J＝7.2，2Hz)，8.09(dd，1H，J＝6.8，2Hz)，7.99(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.81(d，1H，J＝7.2Hz)，7.56-7.52(m，2H)，7.48-7.46(m，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.30(t，1H，J＝9.2Hz)，6.67(t，1H，J＝7.2Hz)，6.21(d，1H，J＝7.2Hz)，4.58(s，2H)；MS(ESI+)m/z465.17(M+H)+.
实施例131
1-(4-(2-氨基-3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二盐酸盐
A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-2-胺
[00441]通过真空/氩气吹扫，使4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶-2-胺(实施例34中的化合物C，100mg，0.27mmol)的2-乙炔基吡啶(Aldrich，56μL，0.54mmol)、Et3N(2mL)和THF(2mL)溶液脱气，然后用CuI(6mg，0.032mmol)和(Ph3P)4Pd(20mg，0.017mmol)处理。在60℃下，加热反应混合物45min，冷却至室温，用EtOAc稀释。用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤混合物，干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗产物经SiO2快速层析纯化，用0-1.5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(55mg，57％)，为橄榄绿固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.53(d，1H，J＝5.1Hz)，8.42-8.37(m，1H)，8.19-8.12(m，1H)，7.96(d，1H，J＝5.6Hz)，7.85-7.78(m，1H)，7.71(d，1H，J＝7.6Hz)，7.52(t,1H，J＝8.6Hz)，7.36(ddd，1H，J＝7.6，5.1，1.0Hz)6.71(s，2H)，6.21(d，1H，J＝5.6Hz)；MS(ESI+)：m/z 351.25(M+H)+.
B)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-2-胺
[00442]按类似于实施例11中步骤C的方式，用锌粉(65mg，1.0mmol)和NH4Cl(53mg，1.0mmol)还原4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-2-胺(35mg，0.10mmol)，制备标题化合物。由此得到标题化合物(25mg，78％)，为棕色油状物。MS(ESI+)：m/z 321.25(M+H)+。
C)1-(4-(2-氨基-3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二盐酸盐
[00443]按类似于实施例11中步骤E的方式，由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-2-胺(25mg，0.078mmol)和0.3M2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(实施例11中的化合物D，0.26mL，0.078mmol)的甲苯溶液制备标题化合物。粗产物经制备型HPLC(柱B)纯化。按类似于实施例36中步骤E的方式，将TFA盐转化为盐酸盐，得到标题化合物(18mg，40％)，为棕色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，10.63(s，1H)，8.62(d，1H，J＝4.6Hz)，8.23(s，1H)，7.99(d，1H，J＝7.1Hz)，7.94-7.84(m，3H)，7.87-7.76(m，1H)，7.51-7.42(m，3H），7.39-7.32(m，2H)，7.21-7.13(m，2H)，6.30(d，1H，J＝7.1Hz)，3.74(s，2H)MS(ESI+)：m/z 498.11(M+H)+.
实施例132
N-(4-(2-氨基-3-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，盐酸盐
[00444]按实施例62的方式，由2-(4-(2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(实施例78中的化合物C，18mg，0.05mmol)和1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(实施例101中的化合物B，11mg，0.05mmol)制备标题化合物。粗产物经制备型HPLC(柱B)纯化，随后将TFA盐转化为盐酸盐(15mg，50％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.11(s，1H)，8.58-8.54(m，1H)，8.13(dd，1H，J＝6.6，2.2Hz)，8.00(dd，1H，J＝12.6，2.2Hz)，7.96(d，1H，J＝7.7Hz)，7.59(dd，2H，J＝8.8，4.9Hz)，7.47-7.41(m，6H)，7.40-7.35(m，3H)，6.94(s，1H)，6.72(t，1H，J＝7.1Hz)，6.38(d，1H，J＝7.1Hz)，3.44(s，2H)；MS(ESI+)：m/z568.23(M+H)+.
实施例133
1-(4-(2-氨基-3-(2-(5-氨基吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二盐酸盐
A)6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-胺
[00445]用CuI(60mg，0.32mmol)和(Ph3P)4Pd(114mg，0.10mmol)处理3-氨基-6-溴吡啶(Alfa Aesar，1.0g，5.8mmol)、乙炔基三甲基硅烷(1.7mL，17.3mmol)、CH3CN(3mL)、DMF(2mL)和Et3N(2mL)的混合物，在45℃下，搅拌混合物1.5h。再将乙炔基三甲基硅烷(1.7mL，17.3mmol)加入反应物中，搅拌混合物2h。真空浓缩混合物，使残留物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。用盐水洗涤EtOAc相，干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗产物经SiO2快速层析纯化，用0-6％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(0.75g，68％)，为棕色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(s，1H)，7.15(d，1H，J＝8.1Hz)，6.81(d，1H，J＝8.1Hz)，5.76(s，2H)，0.19(s，9H)；MS(ESI+)：m/z 191.20(M+H)+.
B)6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
[00446]将6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-胺(0.5g，2.6mmol)的THF溶液冷却至-50℃，滴加1.0M NaHMDS的THF(5.3mL，5.5mmol)溶液处理。使混合物升温至-20℃，用BOC酐一次性处理，在25min内，升温至室温。使混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配，分离EtOAc相，用盐水洗涤。将EtOAc溶液干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗产物经SiO2快速层析纯化，用0-25％EtOAc/己烷洗脱，得到产物(0.5g，67％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，8.58(d，1H，J＝2.0Hz)，7.86(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.44(d，1H，J＝8.6Hz)，1.47(s，9H)，0.22(s，9H)；MS(ESI+)：m/z 291.34(M+H)+.
C)6-乙炔基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
[00447]将6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(62mg，0.21mmol)的THF(5mL)溶液冷却至-15℃，用1.0M氟化四丁铵(Aldrich，0.25mL，0.25mmol)处理40min。真空浓缩混合物，使其在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。用盐水洗涤EtOAc相，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物(45mg，100％)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.58(d，1H，J＝2.5Hz)，7.92-7.84(m，1H)，7.46(d，1H，J＝8.6Hz)，4.17(s，1H)，1.47(s，9H)；MS(ESI+)：m/z 219.20(M+H)+.
D)6-(2-(2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
[00448]按与实施例46中步骤A相同的方式，由6-乙炔基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶-2-胺(实施例34中的化合物C)制备标题化合物，收率44％。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，8.56(s，1H)，8.40-8.36(m，1H)，8.14(d，1H，J＝8.8Hz)，7.94(d，1H，J＝5.5Hz)，7.89(d，1H，J＝8.2Hz)7.59(d，1H，J＝8.8Hz)，7.53-7.47(m，1H)，6.63(brs，2H)，6.21(d，1H，J＝6.0Hz)，1.47(s，9H)；MS(ESI+)：m/z 466.22(M+H)+.
E)6-(2-(2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
[00449]按与实施例11中步骤C相同的方式，由6-(2-(2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物，定量收率。MS(ESI+)：m/z436.29(M+H)+。
F)6-(2-(2-氨基-4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
[00450]按与实施例11中步骤E相同的方式，由6-(2-(2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物，80％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，10.56(s，1H)，9.78(s，1H)，8.59(d，1H，J＝2.5Hz)，7.91(dd，1H，J＝8.6，2.5Hz)，7.81(d，1H，J＝5.6Hz)，7.75(dd，1H，J＝12.7，2.5Hz)，7.68(d，1H，J＝8.6Hz，)，7.44-7.27(M，5H)，7.19-7.13(m，2H)，6.47(s，2H)，5.86-5.81(m，1H)，1.48(s，9H)；MS(ESI+)：m/z 615.34(M+H)+.
G)1-(4-(2-氨基-3-(2-(5-氨基吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二盐酸盐
[00451]用TFA(0.5mL)处理6-(2-(2-氨基-4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(23mg，0.037mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液，在室温下，搅拌1h。真空浓缩混合物，粗产物经制备型HPLC(柱B)纯化，按与实施例36中步骤E相同的方式，将其转化为盐酸盐(11mg，52％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，10.62(s，1H)，8.05(s，1H)，7.97(d，1H，J＝2.7Hz)，7.94(d，1H，J＝7.1Hz)，7.82(d，1H，J＝12.1Hz)，7.66(d，1H，J＝8.8Hz)，7.45-7.45(m，2H)，7.35(dd，2H，J＝8.2，5.5Hz)，7.20(d，1H，J＝6.6Hz)，7.16(t，2H，J＝8.8Hz)， 6.24(d，1H，J＝6.6Hz)，3.74(s，2H)；MS(ESI+)：m/z 515.19(M+H)+.
实施例134
N-(4-(2-氨基-3-(3-((3R，4R)-3-羟基-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基丁-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三盐酸盐
A)(3R，4R)-1-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-3-醇
[00452]用CuI(77mg，0.78mmol)处理(3R，4R)-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-3-醇(Lexicon Pharma，1.56g，10.0mmol)和3-氯-3-甲基-1-丁炔(GFS Chmeical，Inc.，1.36g，13.2mmol)、THF(15mL)和Et3N(13.3mmol)的混合物。放热反应确保同时形成沉淀。在室温下，搅拌15h后，真空浓缩混合物，使其在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。用EtOAc萃取水相，将合并的EtOAc相干燥(MgSO4)，浓缩，得到浅棕色固体(1.0g，45％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.20(br s，1H)，3.13-3.04(m，1H)，2.95(dd，1H，J＝10.1，6.6Hz)，2.77(dd，1H，J＝10.1，2.6Hz)，2.64(m，3H)，2.61(m，2H)，2.55-2.46(m，1H)，2.26(s，1H)，1.85-1.74(m，4H)，1.38(s，3H)，1.36(s，3H)；MS(ESI+)：m/z 223.29(M+H)+.
B)(3R，4R)-1-(4-(2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-3-醇
[00453]按与实施例35中步骤D相同的方式，由(3R，4R)-1-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-3-醇和4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶-2-胺(实施例34中的化合物C)制备标题化合物，57％收率。
1H NMR(CDCl3)δ8.10(dd，1H，J＝10.2，2.5Hz)，8.03(d，1H，J＝9.2Hz)，7.99(d，1H，J＝5.6Hz)，7.13-7.06(m，1H)，6.26(d，1H，J＝6.1Hz)，5.18(brs，2H)，4.21(m，1H)，3.10-2.99(m，1H)，2.96(s，1H)，2.70(dd，2H，J＝9.7，3.1Hz)，2.66-1.15(m，2H)，1.87-1.76(m，5H)，133-1.32(m，2H)，1.32(m，3H)；1.34(m，3H)；MS(ESI+)：m/z470.20(M+H)+，
C)(3R，4R)-1-(4-(2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-3-醇
[00454]按与实施例11中步骤C相同的方式，由(3R，4R)-1-(4-(2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-3-醇制备标题化合物，95％收率。MS(ESI+)：m/z 440.37(M+H)+。
D)N-(4-(2-氨基-3-(3-((3R，4R)-3-羟基-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基丁-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三盐酸盐
[00455]按与实施例62相同的方式，由(3R，4R)-1-(4-(2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-3-醇和1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(实施例101中的化合物B)制备标题化合物，50％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.14(s，1H)，8.62-8.54(m，1H)，8.14(dd，3H，J＝6.6，2.0Hz)，8.05(d，1H，J＝13.2Hz)，7.99(d，1H，J＝7.1Hz)，7.62-7.51(m，5H)，7.42(t，2H，J＝8.6Hz)，6.78-6.70(m，1H)，6.32(d，1H，J＝7.1Hz)， 4.65(brs，1H)，3.94-3.84(m，1H)，3.71(d，2H，J＝16.8Hz)，3.60(m，2H)，3.52(m，1H)，3.22-3.08(m，2H)，2.00-1.91(m，2H)，1.88-1.78(m，2H)，1.70(s，6H)；MS(ESI+)：m/z 655.40(M+H)+.
实施例135
1-(4-(2-氨基-3-(3-((3R，4R)-3-羟基-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基丁-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三盐酸盐
[00456]按与实施例11中步骤E相同的方式，由(3R，4R)-1-(4-(2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-3-醇制备标题化合物，40％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，10.62(s，1H)，7.97(d，2H，J＝6.6Hz)，7.80(d，1H，J＝11.7Hz)，7.51-7.40(m，2H)，7.38-7.32(m，2H)，7.16(t，2H，J＝8.6Hz)，6.25(d，1H，J＝6.6Hz)，4.63-4.53(m，1H)，3.79-3.68(m，1H)，3.74(s，2H)，3.68-3.56(m，2H)，3.51-3.43(m，2H)，3.08-2.99(m，4H)，1.98-1.92(m，2H)，1.89-1.77(m，2H)，1.64(s，6H)；MS(ESI+)：m/z 619.41(M+H)+.
实施例136
1-(3-氟-4-(3-(3-羟基丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐
A)3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇
[00457]按与实施例36中步骤A相同的方式，由4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶(实施例33的化合物A)和炔丙醇(Aldrich)制备标题化合物，77％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.49(d，1H，J＝5.6Hz)，8.43(dd，1H，J＝10.7，2.5Hz)，8.17(d，1H，J＝9.2Hz)，7.57(t，1H，J＝8.6Hz)，7.04(d，1H，J＝5.6Hz)，5.40(t，1H，J＝6.1Hz)，4.28(d，2H，J＝6.1Hz)；MS(ESI+)；m/z 289.15(M+H)+.
B)3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇
[00458]按与实施例11中步骤C相同的方式，由3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇制备标题化合物，95％收率。MS(ESI+)：m/z 259.21(M+H)+。
C)1-(3-氟-4-(3-(3-羟基丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐
[00459]按与实施例11中步骤E相同的方式，由3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇制备标题化合物，36％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，10.63(s，1H)，8.79(s，1H)，8.49(d，1H，J＝6.1Hz)，7.82(d，1H，J＝12.2Hz)，7.45-7.40(m，2H)，7.38-7.33(m，2H)，7.23-7.13(m，2H)，6.89(d，1H，J＝6.1Hz)，4.37(s，2H)，3.74(s，2H)；MS(ESI+)：m/z 438.23(M+H)+.
实施例137
N-(4-(2-氨基-3-(3-氨基丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，二盐酸盐
A)3-(2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯
[00460]按与实施例42中步骤A相同的的方式，由N-Boc炔丙胺(实施例42中的化合物A)和4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶-2-胺(实施例34中的化合物C)制备标题化合物，59％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.35(dd，1H，J＝10.7，2.5Hz)，8.12(d，1H，J＝9.2Hz)，7.88(d，1H，J＝5.6Hz)，7.39(t,1H，J＝8.6Hz)，7.31(t，1H，J＝5.1Hz)，6.53(s，2H)，6.15(d，1H，J＝5.6Hz)，3.92(d，2H，J＝5.6Hz)，1.36(s，9H)；MS(ESI+)：m/z403.34(M+H)+.
B)3-(2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯
[00461]按与实施例11中步骤C相同的方式，由3-(2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物，定量收率。MS(ESI+)：m/z 373.35(M+H)+。
C)3-(2-氨基-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰氨基)苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁基
[00462]按与实施例62相同的方式，由3-(2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯和1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(实施例101的化合物B)制备标题化合物，48％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.07(s，1H)，8.57(dd，1H，J＝7.1，2.0Hz)，8.12(dd，1H，J＝6.6，2.0Hz)，8.00-7.93(m，1H)，7.75(d，1H，J＝6.1Hz)，7.61(d，2H，J＝5.1Hz)，7.59(d，1H，J＝4.6Hz)，7.48-7.37(m，4H)，7.30-7.25(m，1H)，6.72(t，1H，J＝7.1Hz)，6.37(brs，1H)，5.80(d，1H，J＝6.1Hz)，4.00(d，2H，J＝5.1Hz)，1.38(s，9H)；MS(ESI+)：m/z 588.26(M+H)+.
D)N-(4-(2-氨基-3-(3-氨基丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，二盐酸盐
[00463]按与实施例36中步骤E相同的方式，由3-(2-氨基-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰氨基)苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物，80％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.13(s，1H)，8.57(dd，1H，J＝7.1，2.0Hz)，8.51(s，2H)，8.14(dd，1H，J＝6.6，2.0Hz)，8.11-8.02(m，1H)，7.98-7.90(m，1H)，7.60(dd，2H，J＝9.2，5.1Hz)，7.53(d，1H，J＝9.2Hz)，7.46-7.37(m，3H)，6.76-6.71(m，1H)，6.20(d，1H，J＝6.6Hz)，4.11-4.04(m，2H)；MS(ESI+)：m/z 488.16(M+H)+.
实施例138
1-(4-(2-氨基-3-(3-氨基丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二盐酸盐
A)3-(2-氨基-4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯
[00464]按与实施例11中步骤E相同的方式，由3-(2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物，38％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，10.55(s，1H)，7.80-7.73-7.69(m，2H)，7.38-7.29(m，3H)，7.33(d，1H，J＝5.1Hz)，7.30-7.21(m，1H)，7.21-7.13(m，2H)，6.37(brs，1H)，5.76(d，1H，J＝6.1Hz)，4.00(s，2H)，3.73(s，2H)，1.38(s，9H)；MS(ESI+)：m/z 552.24(M+H)+.
B)1-(4-(2-氨基-3-(3-氨基丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二盐酸盐
[00465]按与实施例11中步骤E相同的方式，由3-(2-氨基-4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物，65％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，10.61(s，1H)，8.48(brs，3H)，27.90(d，1H，J＝6.6Hz)，7.84-7.76(m，2H)，7.45-7.39(m，1H)，7.39-7.32(m，3H)，7.20-7.13(m，2H)，6.11(d，1H，J＝6.1Hz)，4.09-4.03(m，2H)，3.74(s，2H)；MS(ESI+)：m/z452.12(M+H)+.
实施例139
1-(4-(2-氨基-3-(3-羟基丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐
A)3-(2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇
[00466]按与实施例36中步骤A相同的方式，由炔丙醇(Aldrich)和4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶-2-胺(实施例34中的化合物C)制备标题化合物，46％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.40-8.34(m，1H)，8.13(d，1H，J＝8.6Hz)，7.88(d，1H，J＝5.6Hz)，7.42(t，1H，J＝8.6Hz)，6.49(s，2H)，6.14(d，1H，J＝6.1Hz)，5.26-5.20(m，1H)，4.26(d，2H，J＝6.1Hz)；MS(ESI+)：m/z 304.23(M+H)+.
B)3-(2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇
[00467]由3-(2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇制备标题化合物，65％收率。MS(ESI+)：m/z 274.21(M+H)+。
C)1-(4-(2-氨基-3-(3-羟基丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐
[00468]由3-(2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇制备标题化合物。48％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，10.60(s，1H)，7.86(d，1H，J＝7.1Hz)，7.83-7.77(m，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.37-7.32(m，3H)，7.20-7.13(m，2H)，6.14(d，J＝6.6Hz，1H)，4.37(s，2H)，3.74(s，2H)；MS(ESI+)：m/z 453.28(M+H)+.
实施例140
N-(4-(2-氨基-3-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，二盐酸盐
A)3-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺
[00469]按与实施例42中步骤A相同的方式，由1-二甲基胺-2-丙炔(Aldrich)和4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘代吡啶-2-胺(实施例34中的化合物C)制备标题化合物，64％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.36(dd，1H)，J＝10.7，2.5Hz)，8.11(d，1H)，J＝8.6Hz)，7.93(d，1H，J＝5.6Hz)，7.30(t，1H，J＝8.6Hz)，6.43(brs，2H)，6.28(d，1H，J＝6.1Hz)，3.41(s，2H)，2.05(s，6H)；MS(ESI+)：m/z 331.28(M+H)+.
B)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)吡啶-2-胺
[00470]按与实施例11中步骤C相同的方式，由3-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺制备标题化合物，77％收率。MS(ESI+)：m/z 301.30(M+H)+。
C)N-(4-(2-氨基-3-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，二盐酸盐
[00471]按与实施例62相同的方式，由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)吡啶-2-胺和1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(实施例101中的化合物B)制备标题化合物，71％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.14(s，1H)，11.39(s，1H)，8.60-8.53(m，1H)，8.33(s，1H)，8.14(dd，1H，J＝6.6，2.2Hz)，8.05(dd，1H，J＝12.7，2.2Hz)，7.98(d，1H，J＝7.0Hz)，7.61(d，1H，J＝5.3Hz)，7.58(d，1H，J＝4.8Hz)，7.56-7.50(m，1H) 7.37-7.47(m，3H)，6.76-6.69(m，1H)，6.30(d，1H，J＝7.0Hz)，4.39(s，2H)，2.84(s，6H)；MS(ESI+)：m/z480.28(M+H)+.
实施例141
1-(4-(2-氨基-3-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，二盐酸盐
[00472]按与实施例11中步骤E相同的方式，由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)吡啶-2-胺制备标题化合物，70％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.46(brs，1H)，11.07(s，1H)，10.64(s，1H)，8.37br(s，1H)，7.98(t，1H，J＝7.5Hz)，7.81(d，1H，J＝13.6Hz)，7.43-7.32(m，4H)，7.20-7.09(m，2H)，6.27(d，1H，J＝7.0Hz)，4.38(s，2H)，3.75(s，2H)，2.84(s，6H)；MS(ESI+)：m/z 516.31(M+H)+.
实施例142
1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐
A)4-(4-氨基苯氧基)吡啶酰胺
[00473]按类似于实施例24中步骤B′的方式，以4-氨基苯酚为原料，制备标题化合物。收率：85％。MS(ESI+)m/z 230(M+H)+。
B)1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲
[00474]按类似于实施例24中步骤C’的方式，制备标题化合物。收率：95％。MS(ESI+)m/z 409(M+H)+。
C)1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，盐酸盐
[00475]按类似于实施例24中步骤D′的方式，制备标题化合物。收率：58％。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.86(s，1H)，10.97(s，1H)，10.51(s，1H)，7.91(d，1H，J＝6.0Hz)，7.67(d，3H，J＝9.0Hz)，7.34(dd，2H，J＝9.0，5.0Hz)，7.21(d，2H，J＝9.0Hz)，7.16(t，2H，J＝9.0Hz)，6.63(dd，1H，J＝9.5，2.0Hz)，6.05(d，1H，J＝2.0Hz)，3.73(s，2H)；MS(ESI+)m/z381(M+H)+.
实施例143
1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(3-羟基苯基)乙酰基)脲
A)2-(3-(苄氧基)苯基)乙酸
[00476]在室温下，向3-羟基苯基乙酸(Acros，3.04g，20mmol)的DMF 20mL溶液中加入K2CO3(6.90g，50mmol)和苄基溴(4.75mL，40mmol)。搅拌反应混合物24h。过滤悬浮液，用***洗涤。然后用盐水洗涤滤液，经MgSO4干燥。过滤，随后浓缩，得到粗品2-(3-(苄氧基)苯基)乙酸苄酯，它用于下一步。MS(ESI+)m/z 355(M+Na)+。
[00477]将粗品2-(3-(苄氧基)苯基)乙酸苄酯溶于MeOH(20mL)和THF(50mL)的混合物。向该溶液中加入40mL 1N NaOH(40mmol)。在室温下，搅拌反应混合物2h。真空除去有机溶剂。用***(2×50mL)萃取残余水溶液。然后用1N HCl(50mL)酸化水溶液，产生标题化合物沉淀。过滤，收集固体(4.35g，90％两步合计)。MS(ESI+)m/z 265(M+Na)+。
B)2-(3-(苄氧基)苯基)乙酰基异氰酸酯
[00478]在室温下，向2-(3-(苄氧基)苯基)乙酸(484mg，2.0mmol)的DCM(10mL)溶液中加入1滴DMF和亚硫酰氯(0.30mL，4mmol)。在室温下，搅拌反应混合物1h，然后在50℃下搅拌0.5h。冷却混合物，真空除去溶剂。将残留物溶于5mL甲苯，加入AgOCN(600mg，4.0mmol)。搅拌悬浮液0.5h，将其过滤，得到2-(3-(苄氧基)苯基)乙酰基异氰酸酯的甲苯(0.40M)溶液。
C)1-(2-(3-(苄氧基)苯基)乙酰基)-3-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)脲
[00479]按类似于实施例24步骤C’中所述的方式，用该实施例步骤B的溶液制备标题化合物。收率：63％。MS(ESI+)m/z 515(M+H)+。
D)1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(3-(苄氧基)苯基)乙酰基)脲
[00480]按类似于实施例24步骤D′中所述的方式，制备标题化合物。收率：61％。MS(ESI+)m/z 487(M+H)+。
E)1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(3-羟基苯基)乙酰基)脲
[00481]向1-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(3-(苄氧基)苯基)乙酰基)脲(150mg，0.31mmol)在5mL EtOAc和3mL MeOH的混合物中的溶液中加入10％Pd/C(200mg)。在H2气氛下，搅拌悬浮液1h。过滤，随后浓缩，得到标题化合物(77mg，63％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，10.54(s，1H)，9.35(s，1H)，7.74(d，1H，J＝6.0Hz)，7.68(dd，1H，J＝13.0，2.0Hz)，7.30(dd，1H，J＝9.0，1.1Hz)，7.23(t，1H，J＝9.0Hz)，7.07(t，1H，J＝8.0Hz)，6.69(s，1H)，6.68(d，1H，J＝7.0Hz)，6.62(dd，1H，J＝7.0，2.0Hz)，6.10(dd，1H，J＝6.0，2.0Hz)，5.90(s，2H)，5.73(d，1H，J＝2.0Hz)，3.27(s，2H)；MS(ESI+)m/z 397(M+H)+.
实施例144
3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-1-甲基脲，盐酸盐
A)2-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺
[00482]在-78℃下，向甲胺的THF(2.0M，5mL，10mmol)溶液中加入4-氟苯基乙酰氯(518mg，3.0mmol)。在-78℃至室温下，搅拌反应混合物1h。用H2O稀释溶液，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥。过滤，随后浓缩，得到标题化合物(490mg，98％)。MS(ESI+)m/z 168(M+H)+。
B)3-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-1-甲基脲
[00483]在-78℃下，向2-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺(89mg，0.53mmol)的2mL THF溶液中加入MeLi的Et2O(1.6M，0.34mL，0.55mmol)溶液。在-78℃下，搅拌溶液5min，然后快速加入20％三光气的甲苯(1.9M，0.29mL，0.55mmol)溶液。2min后，加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶酰胺(实施例24中的化合物B′，100mg，0.40mmol)，随后加入DMF(2mL)和DIEA(0.4mL)。在室温下，搅拌反应混合物1h，用H2O猝灭。然后用EtOAc萃取溶液，用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥。过滤，浓缩后，残留物经硅胶层析纯化，得到标题化合物(77mg，33％)。MS(ESI+)m/z 441(M+H)+。
C)3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-1-甲基脲，盐酸盐
[00484]按类似于实施例24步骤D′中所述的方式制备标题化合物。收率：24％。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.20(s，1H)，11.17(s，1H)，7.90(d，1H，J＝7.0Hz)，7.78-7.74(m，3H)，7.39-7.34(m，2H)，7.23-7.21(m，2H)，7.10-7.05(m，2H)，6.63(dd，1H，J＝7.0，2.0Hz)，6.08(d，1H，J＝2.0Hz)，4.00(s，2H)，3.24(s，3H)；MS(ESI+)m/z413(M+H)+.
实施例145
(R)-N1-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)-N3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)丙二酰胺，三氟乙酸盐
A)3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯
[00485]按类似于制备实施例112中化合物E的方式，将3-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯(实施例116中的化合物A，0.73g，1.9mmol)转化为标题化合物(0.24g，35％)。MS(ESI+)m/z 352(M+H)+。
B)3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基氨基)-3-氧代丙酸
[00486]按类似于制备实施例116中化合物B的方式，将3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯(0.24g，0.68mmol)转化为标题化合物(0.039mg，18％)。HRMS(ESI+)，理论值：324.0796(M+H)+，实测值：324.0795(M+H)+。
C)(R)-N1-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙基)-N3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)丙二酰胺三氟乙酸盐
[00487]按类似于制备实施例103的方式，使3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(0.039g，0.12mmol)与(R)-2-氨基-2-苯基乙酰胺盐酸盐(Bachem，0.023g，0.12mmol)偶合，得到标题化合物(0.0048g，7％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，8.77(d，1H，J＝7.8Hz)，8.10-8.19(m，1H)，7.90(d，1H，J＝7.2Hz)，7.60-7.75(m，4H)，7.11-7.39(m，6H)，6.66-6.69(m，1H)，6.11(s，1H) 5.35(d，1H，J＝7.8Hz)；
HRMS(ESI+)，理论值：456.1483(M+H)+，实测值：456.1487(M+H)+。
实施例146
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，盐酸盐
A)4-(4-(2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰氨基)苯氧基)吡啶酰胺
[00488]按类似于制备实施例115中化合物A的方式，使4-(4-氨基苯氧基)吡啶酰胺(实施例142中的化合物A，0.030g，0.13mmol)与实施例57中化合物C(0.028g，0.13mmol)偶合，得到标题化合物(0.057g，100％)，使用时无须进一步纯化。MS(ESI+)m/z 427(M+H)+。
B)N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，盐酸盐
[00489]按类似于制备实施例112中化合物E的方式，将4-(4-(2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰氨基)苯氧基)吡啶酰胺(0.055，0.13mmol)转化为标题化合物(0.0093g，16％)。
1HNMR(CD3OD)δ12.10(s，1H)，8.59-8.61(m，1H)，7.88-7.90(m，1H)，7.69-7.76(m，3H)，7.39-7.53(m，5H)，7.10-7.13(m，2H)，6.66(t，1H，J＝6.9Hz)，6.53-6.55(m，1H)，6.07-6.08(m，1H)，4.75(brs，2H)；
HRMS(ESI+)，理论值：399.1457(M+H)+，实测值：399.1453(M+H)+。
实施例147
N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-苄基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，盐酸盐
A)1-苄基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
[00490]在室温下，搅拌2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(Aldrich，2.0g，13mmol，1.0当量)和4-氟苄胺(1.5mL，13mmol，1.0当量)在DMF(10ml)中的非均相混合物3h。在室温下，用EDCI(3.4g，18mmol，1.4当量)和DMAP(0.11g，9.91mmol，0.07当量)处理反应混合物，搅拌得到的溶液12h。用1N HCl水溶液猝灭反应混合物，用乙酸乙酯(4×50mL)萃取溶液。用10％LiCl水溶液(3×70mL)洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩滤液，得到产物(2.5g，73％)，为固体，使用时无须进一步纯化。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.17-8.20(m，1H)，8.03-8.05(m，1H)，7.38-7.46(m，2H)，7.16-7.22(m，2H)，6.37(dd，1H，J＝6.94Hz)，5.13(s，2H)，3.73(s，3H)；
HRMS(ESI+)，理论值：262.0879，实测值：262.0885。
B)1-苄基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸
[00491]在室温下，用5N氢氧化钠水溶液(4.6mL，24mmol，2.6当量)处理1-苄基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(2.4g，9.2mmol，1.0当量)的MeOH(25mL)溶液，搅拌反应混合物15h。然后将反应混合物真空浓缩，用水稀释，用乙酸乙酯萃取溶液，弃去有机组分。将水组分冷却至0℃，用浓HCl酸化。过滤得到的固体，用水洗涤，真空干燥固体，得到产物(1.6g，70％)，使用时无须进一步纯化。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.39-8.44(m，2H)，7.42-7.46(m，2H)，7.18-7.24(m，2H)，6.78(dd，1H，J＝6.98Hz)，5.31(s，2H)；
HRMS(ESI+)，理论值：248.0723，实测值：248.0718。
C)4-(4-(1-苄基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰氨基)-2-氟苯氧基)吡啶酰胺
[00492]在室温下，用DIPEA(0.18mL，1.0mmol，2.5当量)处理1-苄基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(0.10g，0.41mmol，1.0当量)、4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶酰胺(0.10g，0.41mmol，1.0当量)和TBTU(0.17g，0.45mmol，1.1当量)的DMF(2mL)均相溶液，搅拌反应混合物12h。用10％LiCl水溶液(15mL)猝灭反应混合物，用乙酸乙酯(4×40mL)萃取得到的溶液。用10％LiCl水溶液(4×50mL)洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩滤液。残留物经快速柱层析(SiO2，用乙酸乙酯洗脱)纯化，得到产物(0.13g，67％)，为固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ12.26(s，1H)，8.49-8.56(m，2H)，8.33-8.36(m，1H)，8.15(brm，1H)，8.03-8.07(m，1H)，7.74-7.75(m，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.41-7.46(m，4H)，7.20-7.24(m，3H)，6.71(dd，1H，J＝6.89Hz)，5.32(s，2H)
HRMS(ESI+)，理论值：477.1374，实测值：477.1378。
D)N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-苄基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，盐酸盐
[00493]在室温下，将二(三氟乙酸基)碘苯(0.12g，0.28mmol，1.1当量)加入4-(4-(1-苄基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰氨基)-2-氟苯氧基)吡啶酰胺(0.12g，0.26mmol，1.0当量)和水(0.01mL，0.51mmol，20当量)的DMF(1mL)溶液中。将吡啶(0.065mL，0.77mmol，3.0当量)加入该均相混合物中，在室温下，搅拌反应混合物12h。用1N HCl水溶液(1mL)猝灭反应混合物，用***(3×5mL)萃取得到的溶液，弃去有机层。用1N NaOH水溶液中和水组分，得到的溶液用9/1的CHCl3/MeOH(4×10mL)萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩滤液。残留物经快速层析(SiO2，用0-3％MeOH/CHCl3洗脱)纯化，真空浓缩合适的组分。将游离碱溶于THF，冷却至0℃，用无水4N HCl的二烷溶液处理该均相溶液。使反应混合物升温至室温，真空浓缩，用***研磨残留物，弃去滤液。真空干燥固体，得到标题化合物(0.082g，66％)，为HCl盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.66(brs，1H)，8.49-8.51(m，1H)，8.39-8.49(m，1H)，8.37-8.39(m，1H)，8.00-8.09(m，3H)，7.54-7.56(m，1H)，7.43-7.48(m，3H)，7.19-7.24(m，2H)，6.69-6.72(m，2H)，6.21-6.22(m，1H)，5.32(s，2H)；
HRMS(ESI+)，理论值：449.1425，实测值：449.1406。
实施例148
N-(4-氟苄基)-N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
A)1-((4-氟苄基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸
[00494]在0℃下，向1，1-环丙烷甲酸(Aldrich，390mg，3.0mmol)的THF(5mL)溶液中加入三乙胺(0.42mL，3.0mmol)。在0℃下，搅拌30min后，将亚硫酰氯(0.219mL，3.0mmol)加入反应混合物中。在0℃下，再将混合物搅拌30min，加入4-氟苄胺(Aldrich，375mg，3.0mmol)的THF(2mL)溶液。在0℃下，搅拌反应混合物2h，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用1N NaOH(10mL)萃取。用1N HCl将水相酸化至pH1-2。过滤收集形成的固体(343mg，48％)。MS(ESI+)m/z 238.24(M+H)+。
B)N-(4-氟苄基)-N-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
[00495]在室温下，向4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶酰胺(实施例24中的化合物B′，49mg，0.2mmol)的DMF(2mL)溶液中加入1-((4-氟苄基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸(47mg，0.2mmol)、HATU(PerseptiveBiosystem，114mg，0.3mmol)和DIEA(0.2mL，1.1mmol)。在室温下，搅拌反应混合物2h，然后加入4mL甲醇猝灭。反应混合物经制备型HPLC纯化。合并需要的组分，用K2HPO4水溶液中和，真空浓缩。过滤收集形成的固体(29mg，31％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.78(br s，1H)，8.53(d，1H，J＝5.5Hz)，8.47(t，1H，J＝5.5Hz)，8.11(s，1H)，7.88(dd，1H，J＝13.2，2.3Hz)，7.70(s，1H)，7.47(d，1H，J＝9.2Hz)，7.38(t，1H，J＝9.2Hz)，7.34-7.29(m，3H)，7.22(dd，1H，J＝5.5，2.8Hz)，7.13(t，2H，J＝8.8Hz)，4.30(d，2H，J＝5.5Hz)，1.37(d，4H，J＝10.6Hz)；MS(ESI+)m/z 467.12(M+H)+.
C)N-(4-氟苄基)-N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
[00496]在室温下，向N-(4-氟苄基)-N-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(25mg，0.05mmol)的DMF(1mL)溶液中加入吡啶(0.2mL)、水(0.1mL)和[二(三氟乙酸基)-碘]苯(Aldrich，34mg，0.08mmol)。在室温下，搅拌反应混合物2h，然后加入2mL甲醇猝灭。反应混合物经制备型HPLC纯化。合并需要的组分，用K2HPO4水溶液中和，浓缩，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液经MgSO4干燥，真空浓缩。将残留物溶于少量CH3CN/H2O，冻干，得到标题化合物(21mg，90％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.87(brs，1H)，8.44(t，1H，J＝6.0Hz)，7.91(d，1H，J＝6.6Hz)，7.88(d，1H，J＝13.2Hz)，7.37-7.29(m，6H)，7.13(t，2H，J＝8.8Hz)，4.29(d，2H，J＝6.1Hz)，1.38(d，4H，J＝2.2Hz)；MS(ESI+)m/z439.14(M+H)+.
Claims (24)
1.具有式I或II的化合物：
或其对映体、非对映体、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中：
R1是H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基、取代的芳基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；
每个R2独立是H、卤素、氰基、NO2、OR5、NR6R7、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；
B是O、NR8、NR8CH2、S、SO、SO2或CR9R10；
V是NR11或-(CR37R38)p-，前提是当VR11为N时，R1为烷基或环烷基；
W和X各自独立是C或N；
Y选自O、S和NR12；
Z为-CR13R14-或-(CR13R14)lNR15-；
l为0-2；
如果W和X都是C，n为0-4；如果X或W中的一个是N，n为0-3，如果X和W都是N，n为0-2；
p为1-4；
R3、R5、R6、R7、R8、R11和R15独立选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基；
R4选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基和取代的杂环烷基，前提是
(a)如果R4是苯基
(i)R4不被羟基和酰氨基两者取代；和
(ii)R4不被-NRSO2R-取代，其中R是烷基或芳基；
(b)如果R4是吡啶基，R4不被羟基和甲氧基两者取代；和
(c)如果R4是嘧啶基，它不被＝O取代；
R9和R10独立选自H、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基；
R12选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、CN、NO2或SO2NH2；
R13和R14独立选自H、卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基，或连在一起形成3-8个原子的碳环或杂环；
A选自以下基团之一：
其中
D是S或O；
m为0-6；
R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27独立选自H、卤素、NR30R31、OR32、CO2R33、CONR34R35、SO2R36、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、-CN、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基；
R28和R29独立选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基，或连在一起形成3-8个原子的碳环或杂环；
R30、R31、R32、R33、R34、R35和R36独立选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、杂环烷基或取代的杂环烷基；和
R37和R38各自独立是H、卤素或烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的C1-C4烷基，或取代的或未取代的C3-C8环烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R1是氟苯基、取代的甲基、环己基或环戊基。
4.权利要求1的化合物，其中R2是C1-C4烷基、卤素或卤代烷基。
5.权利要求1的化合物，其中R4是任选取代的苯基、吡啶酮、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡唑基或吡咯烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R4被氧、苯基、C1-C4烷基或卤素取代。
7.权利要求1的化合物，其中B是O、NHCH2、CH2或CH(OH)；Y是O或S且Z是-CR13R14或-NR15，其中R13、R14和R15各自是H。
8.权利要求1的化合物，其中A是任选取代的吡啶或嘧啶。
9.权利要求8的化合物，其中所述取代基是烷基、烯基、炔基、卤素、环烷基、杂环烷基、-NR39COR40、-NR39C(O)2R40、-NR41R42或-C(O)NR43R44，其中R39、R40、R41、R42、R43和R44独立是H、低级烷基、取代的低级烷基、羟基烷基、氨基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，或-NR43R44形成杂环烷基。
10.权利要求7的化合物，其中A是被以下基团取代的吡啶：-NR41R42、-NR39COR40、-C(O)NR43R44、卤素、C1-C4烷基、-C＝C-R45、-C≡C-R46、芳基或杂芳基，其中R45和R46是烷基、羟基烷基、氨基烷基、环烷基、杂环烷基、-C(O)R47、-NR39COR40、芳基或杂芳基。
11.权利要求10的化合物，其中所述C1-C4烷基被以下基团取代：羟基、羟基烷基氨基、烷基氨基、氨基烷基氨基或杂芳基烷基。
12.权利要求8的化合物，其中R41和R42各自独立是H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或苄基，及R39是H和R40是甲基、环烷基或杂环烷基。
13.权利要求8的化合物，其中R43和R44是H，及R45和R46各自是环己烯、氮杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷或吡啶，任选被以下基团取代：C1-C4烷基、-CH2NH2、-NH2或吡咯烷。
14.权利要求8的化合物，其中所述吡啶被苯基、吡啶或哌嗪取代，所述苯基任选被以下基团取代：CONH2、甲基、氨基乙基、羟乙基、-CONHCH2CH2NHCH3或CH2CONH2。
15.权利要求8的化合物，其中A是被-NR41R42或-NR39CO2R40取代的嘧啶。
16.权利要求15的化合物，其中R41和R42是H或甲基，及R39和R40独立是H或烷基。
17.权利要求1的化合物，所述化合物具有式III：
其中
R1是任选取代的苯基或烷基；Z是NH或NCH3；R2是F、Cl、CH3或CF3；R3是H；Y是O或S。
18.权利要求17的化合物，其中R1是C3-C7环烷基、取代的或未取代的苯基或-(CH2)n-R50，其中n为1-3，R50是H、取代的或未取代的苯基、氨基、酰氨基、CN、-C(O)2H或-C(O)2CH3。
19.权利要求1的化合物，所述化合物具有式IV：
其中R2是卤素或H；R3是H；R4是任选取代的苯基、任选取代的吡唑或任选取代的吡啶基；且A是任选取代的吡啶基。
20.权利要求19的化合物，其中R4是任选取代的吡啶酮或吡啶-N-氧化物。
21.权利要求1的化合物，所述化合物具有式V：
其中R1任选是烷基或环烷基；A是任选取代的嘧啶或吡啶；及R2是卤素或H；且R13和R14或者是H，或者与它们连接的碳一起形成环丙基。
22.权利要求1的化合物，所述化合物的IC50值小于约1.0μM。
23.一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
24.一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
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