CN101321751A

CN101321751A - Met激酶抑制剂

Info

Publication number: CN101321751A
Application number: CNA2006800451122A
Authority: CN
Inventors: 罗伯特·M·博齐勒里; 陈小涛; 戴维·K·威廉斯; 约翰·S·托卡斯基; 罗伯特·F·卡腾巴克
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2005-09-30
Filing date: 2006-09-29
Publication date: 2008-12-10

Abstract

本发明涉及具有式I或II的化合物(包括其盐)和将它们用于治疗癌症的方法。

Description

Met激酶抑制剂

相关申请

本申请根据Title 35§119(e)要求2005年9月30日提交的美国临时申请No.60/722,089的优先权，在此将其内容引入作为参考。

技术领域

本发明涉及抑制生长因子受体(诸如c-Met)的蛋白质酪氨酸激酶活性的化合物，由此使得这些化合物可用作抗癌药。包括这些化合物的药物组合物也可用于治疗除癌症之外的疾病，所述疾病与通过生长因子和抗血管生成受体(anti-angiogenesis receptor)(诸如c-Met)来发挥作用的信号转导途径相关。

背景技术

肝细胞生长因子(HGF)，由于其能够在体外破坏集落形成也称为分散因子(scatter factor，SF)，HGF为间充质衍生的细胞因子，其已知在正常细胞和肿瘤细胞中诱导多种多效应答(pleiotropic response)(Sonnenberg et al.，J.CellBiol.123：223-235，1993、Matsumato et al.，Crit.Rev.Oncog.3：27-54，1992和Stoker et al.，Nature 327：239-242，1987)。已知这些应答包括上皮细胞和内皮细胞的增殖、上皮集落(epithelial colony)解离成单个的细胞、刺激上皮细胞运动性(motogenesis)、细胞存活、诱导细胞形态发生(Montesano et al.，Cell67：901-908，1991)和促进侵入(invasion)(Stella et al.，Int.J.Biochem.Cell Biol.12：1357-62，1999和Stuart et al.，Int.J.Exp.Path.81：17-30，2000)，所有这些关键过程都是转移的基础。也报道过，HGF促进血管生成(Bussolino et al.，J.Cell Biol.119：629-641，1992)。另外，HGF在组织再生、创伤愈合和正常胚胎发育(embryonic process)中发挥关键作用，所有这些过程均依赖于细胞运动性和增殖。

HGF由于与其关联受体(cognate receptor)的高亲和力而引发这些生理过程，所述关联受体即Met蛋白质酪氨酸激酶受体，一种确定的原癌基因(Park et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：6379-83，1987和Bottaro et al.，Science 251：802-4，1991)。Met的成熟形式由高度糖基化的外部α亚单位及β亚单位连同大胞外域、跨膜片段和细胞质酪氨酸激酶域组成。配基结合诱导Met二聚化，这生成自磷酸化的活化受体。Met的活化促进以下的信号转导级联(signal transduction cascade)，所述信号转导级联由对募集多种效应蛋白(effector protein)起作用的关键细胞质酪氨酸残基的转磷酸化所限定(Furge et al.，Oncogene 19：5582-9，2000)。这些信号转导级联包括PI3激酶的p85亚单位、磷脂酶Cγ(Gaul et al.，Oncogene 19：1509-18，2000)、Grb2和Shc衔接蛋白、蛋白质磷酸酶SHP2和Gab1。刚才后面所述的衔接蛋白(adapter)作为主要的下游停靠分子(docking molecule)而出现，所述下游停靠分子成为响应于配基占领而被磷酸化的酪氨酸(Schaeper et al.，J.Cell Biol.149：1419-32，2000、Bardelli，et al.，Oncogene 18：1139-46，1999和Sachs et al.，J.Cell Biol.150：1375-84，2000)。已报道其它信号传导分子在HGF刺激的细胞中的活化，最值得注意的是Ras、MAP激酶、STATs、ERK-1、ERK-2和FAK(Tanimura et al.，Oncogene 17：57-65，1998、Lai et al.，J.Biol.Chem.275：7474-80 2000和Furge et al.，Oncogene 19：5582-9，2000)。已很好地确定了多种这些信号传导分子在细胞增殖中的作用。

Met(也称为肝细胞生长因子受体(HGFR))主导性地表达在上皮细胞中，但也已在内皮细胞、成肌细胞、造血细胞和运动神经元中得以确定。已将HGF的过表达和Met的活化与多种不同肿瘤类型的发生和进展及对转移性疾病(metastatic disease)的促进关联。将Met与癌症关联的初始证据已得到以下事实的支持：确定了使个体易于患上***状肾癌(papillary renal carcinomas，PRC)和肝细胞癌(HCC)的激酶区域错义突变(Lubensky et al.，Amer.J.Pathology，155：517-26，1999)。Met的突变形式也已在以下癌症中确定：卵巢癌、儿童期HCC(childhood HCC)、胃癌、头部和颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌和结肠直肠癌转移(colorectal metastasis)(Christensen et al.，CancerRes.，63：7345-55，2003、Lee et al.，Oncogene，19：4947-53，2000和Direnzo et al.，Clin.Cancer Res.，1：147-54，1995)。另外，支持Met在癌症中的作用的其它证据是HGF和Met受体在多种肿瘤(包括甲状腺癌、卵巢癌和胰腺癌)中的过表达。也已证明的是，Met在结肠直肠癌的肝转移中是扩增的(Rong et al.Cancer Res.55：1963-1970，1995、Rong et al.，Cancer Res.53：5355-5360，1993、Kenworthy et al.，Br.J.Cancer 66：243-247，1992和Scarpino et al.J.Pathology189：570-575，1999)。TPR-Met(一种活化的形式，类似于CML中的BCR/Abl)已在人类胃癌中描述和确定(PNAS 88：4892-6，1991)。在患有浸润性乳腺癌(invasive breast carcinoma)的患者中，并且在近期对小细胞肺癌患者的研究中，上述受体或配基的表达是预测存活率降低的指标，这进一步将Met与肿瘤进展关联(Camp et al.，Cancer 86：2259-65 1999和Masuya et al.，Br.J.Cancer 90：1555-62，2004)。通常，大多数人类肿瘤和间充质起源的肿瘤细胞系不适当地表达HGFR和/或HGF。

许多实验数据支持HGF和Met在肿瘤侵入、生长、存活和进展中的作用(最终导致转移)。在临床前研究中，HGF的转基因表达导致转移性表型(metastatic phenotype)(Takayama et al.，PNAS，94：701-6，1997)，并且扩增的/过表达的Met自发地转化NIH-3T3细胞(Cooper et al.，EMBO J.，5：2623-8，1986)。

已显示的是，靶向HGF或Met的生物物质(诸如靶向于HGF或Met的核酶、抗体和反义RNA)可抑制肿瘤生成(tumorogenesis)(Stabile et al.，GeneTherapy，11：325-35，2004、Jiang et al.，Clin.Cancer Res，9：4274-81，2003和Genentech US 6,214,344，2001)。因而，靶向Met的选择性小分子激酶调节剂被期望成对治疗Met受体活化在原发性肿瘤和继发性转移(secondarymetastasis)的发展和进展中发挥关键作用的癌症具有治疗潜力。也已知的是，HGF调节血管生成，即对肿瘤生长和扩散关键的过程。因此，这类调节剂的潜力也可影响除癌症之外的其它血管生成依赖性的疾病，包括糖尿病性视网膜病、黄斑变性、肥胖和炎性疾病(诸如类风湿性关节炎)。

发明内容

本发明涉及可用于靶向Met因此可用于治疗癌症的化合物。具体地，本发明涉及具有以下式I或II的化合物：

其中

R¹各自为H、卤素、卤代烷基、氰基、NO₂、OR⁶、NR⁷R⁸、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基(arylalkyl)、取代的芳基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；

B为O、NR⁹、S、SO、SO₂或CR¹⁰R¹¹；

W和X各自独立为C或N；

V为CO；

n为1至4；

m为1至4；

p为0至2；

l为1至2；

R²为H、烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基；

R³和R⁴独立为H、卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基，或R³和R⁴一起形成3至8个原子的碳环或杂环；

R⁵为-NR¹²R¹³、-OR¹⁴、烷基、取代的烷基、卤代烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹各自独立为H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基；

R¹⁰和R¹¹各自独立为H、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、苄基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基，或R¹⁰和R¹¹一起形成3至8个原子的碳环或杂环；

R¹²和R¹³各自独立为H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基，或R¹²和R¹³一起形成3至8个原子的杂环；

为

和

为

A为

其中

G为O、S或NR¹⁰⁶；

D为CR¹⁰⁷或N；

Z为N或CR¹⁰⁸；

Q为任选取代的包含4-8个原子的碳环或杂环；

R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁷、R⁴⁸、R⁴⁹、R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²、R⁵³、R⁵⁴、R⁵⁵、R⁵⁶、R⁵⁷、R⁵⁸、R⁵⁹、R⁶⁰、R⁶¹、R⁶²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁵、R⁶⁶、R⁶⁷、R⁶⁸、R⁶⁹、R⁷⁰、R⁷¹、R⁷²、R⁷³、R⁷⁴、R⁷⁵、R⁷⁶、R⁷⁷、R⁷⁸、R⁷⁹、R⁸⁰、R⁸¹、R⁸²、R⁸⁴、R⁸⁶、R⁸⁷、R⁸⁸、R⁸⁹、R⁹⁰、R⁹¹、R⁹²、R⁹³、R⁹⁴、R⁹⁵、R⁹⁶、R⁹⁷、R⁹⁸、R⁹⁹、R¹⁰²、R¹⁰³、R¹⁰⁴、R¹⁰⁵、R¹⁰⁷和R¹⁰⁸各自独立为H、卤素、卤代烷基、NO₂、氰基、OR¹⁰⁹、NR¹¹⁰R¹¹¹、CO₂R¹¹²、C(O)NR¹¹³R¹¹⁴、SO₂R¹¹⁵、SO₂NR¹¹⁶R¹¹⁷、NR¹¹⁸SO₂R¹¹⁹、NR¹²⁰C(O)R¹²¹、NR¹²²CO₂R¹²³、-CO(CH₂)_mR¹²⁴、-CONH(CH₂)_mR¹²⁵、SR¹²⁶、SOR¹²⁷、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、烷基氨基炔基、C₁至C₆烷基、取代的C₁至C₆烷基、C₃至C₇环烷基、取代的C₃至C₇环烷基、烯基、取代的烯基、烯基烷基、取代的烯基烷基、炔基、取代的炔基、羟基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；或

R⁴⁰与R³⁹，或R⁴⁰与R⁴¹一起形成3至8个原子的碳环或不饱和或饱和的杂环；

R³²、R³³、R⁸³和R⁸⁵各自独立为H、卤代烷基、-CO₂R¹²⁸、-SO₂R¹²⁹、-CO(CH₂)_mR¹³⁰、烷基氨基烷基、烷基氨基炔基、C₁至C₆烷基、取代的C₁至C₆烷基、C₃至C₇环烷基、取代的C₃至C₇环烷基、羟基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基或杂环烷基；

R¹⁰⁰和R¹⁰¹独立选自H、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基，或R¹⁰⁰和R¹⁰¹一起形成3至8个原子的碳环或杂环；

R¹⁴、R¹⁰⁶、R¹⁰⁹、R¹¹⁰、R¹¹¹、R¹¹²、R¹¹³、R¹¹⁴、R¹¹⁵、R¹¹⁶、R¹¹⁷、R¹¹⁸、R¹¹⁹、R¹²⁰、R¹²¹、R¹²²、R¹²³、R¹²⁴、R¹²⁵、R¹²⁶、R¹²⁷、R¹²⁸、R¹²⁹和R¹³⁰各自独立为H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基。

本发明的一个实施方案提供用于治疗癌症尤其是那些伴有患者HGF水平或Met表达水平提高的癌症的方法，包括将在可药用载体中的治疗有效量的本申请所定义的式I或II化合物给予需要这种治疗的患者。

本发明也涉及包括治疗有效量的本申请所定义的式I或II化合物和可药用载体的药物组合物。

具体实施方式

本发明提供以上所定义的式I或II化合物、使用这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法和使用这些化合物的方法。

以下所列出的是对用于描述本发明化合物的各种术语的定义。将这些定义应用于在说明书各处所使用的术语(除非它们在特定的情况下另有限定)，无论这些术语单独使用还是作为更大基团的部分。

除非另有定义，本申请所使用的术语“烷基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指烷烃(hydrocarbon)衍生的包含1至12个碳原子的一价基团。优选的烷基具有1至6个碳原子。烷基为任选取代的直链、支链或环状饱和烃基。烷基可在任意可用的连接点被取代。取代有另一个烷基的烷基称为“支链烷基”。示范性的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。烷基可取代有选自以下的取代基：烷基、芳基、芳基氧基、卤素(诸如F、Cl、Br、I)、卤代烷基(诸如CCl₃或CF₃)、烷氧基、烷硫基、羟基、-CN、硝基、羧基(-COOH)、烷氧基羰基(-C(O)_nR)、烷基羰基氧基(-OCOR)、氨基(-NR’R”)、氨甲酰基(-NHCOOR-或-OCONHR-)、脲(-NHCONHR-)或巯基(-SH)。

本申请所使用的术语“烯基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指包含2至12个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链、支链或环状烃基。烯基也可在任意可用的连接点被取代。用于烯基的示范性取代基包括以上就烷基所列出的那些取代基，尤其包括C₃至C₇环烷基，诸如环丙基、环戊基和环己基，这些环烷基可进一步取代有例如氨基、氧代、羟基等。

本申请所使用的术语“炔基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指包含2至12个碳原子和至少一个碳-碳叁键的直链、支链或环状烃基。炔基也可在任意可用的连接点被取代。用于炔基的示范性取代基包括以上就烷基所列出的那些取代基，诸如氨基、烷基氨基等。

符号“C”后的下标数字定义了具体基团可包含的碳原子的个数。例如“C₁至C₆烷基”指具有一至六个碳原子的直链或支链饱和碳链；实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基和正己基。基于上下文，“C₁至C₆烷基”也可指连接两个基团的C₁至C₆亚烷基；实例包括丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基、2-甲基-丁烷-1，4-二基等。“C₂至C₆烯基”指具有至少一个碳-碳双键并且具有两至六个碳原子的直链或支链碳链；实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基。基于上下文，“C₂至C₆烯基”也可指连接两个基团的C₂至C₆亚烯基(C₂ to C₆ alkenediyl)；实例包括乙烯-1，2-二基(亚乙烯基)、2-甲基-2-丁烯-1，4-二基、2-己烯-1，6-二基等。“C₂至C₆炔基”指具有至少一个碳-碳叁键和两至六个碳原子的直链或支链碳链；实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和己炔基。

本申请所使用的术语“酰基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指通过羰基连接的烷基或-C(O)R。

本申请所使用的术语“烷氧基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指通过氧原子连接的优选具有1至6个碳原子的烷基，诸如-OR，其中R为所述烷基。

本申请所使用的术语“烷氧基羰基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指-C(O)OR，其中R为烷基。

本申请所使用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指通过以上所描述的烷基连接的芳族环(诸如苄基)。

本申请所使用的术语“卤代烷基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指通过烷基连接的卤素原子，诸如-CF₃。

本申请所使用的术语“氨基烷基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指通过烷基连接的氨基(-NR’R”)。

本申请所使用的术语“烷基氨基烷基氨基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指诸如-NR-烷基-NR-CH₃那样的基团。

本申请所使用的术语“芳基烷基氨基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指通过烷基连接的芳基，所述烷基通过氨基连接。

本申请所使用的术语“芳基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指单环芳族环或双环芳族环，例如苯基、取代的苯基等及稠合的基团例如萘基、菲基等。因而，芳基包含至少一个具有至少6个原子的环，包含至多五个这样的环(其中包含至多22个原子)，并且相邻的碳原子或合适的杂原子之间具有交替的(共轭的)双键。优选的芳基在环中包含6至14个碳原子。芳基可任选取代有一或多个基团，所述基团包括但不限于卤素(诸如Br、F或Cl)、烷基(诸如甲基、乙基、丙基)、烷氧基(诸如甲氧基或乙氧基)、羟基、羧基、氨甲酰基、烷氧基羰基、硝基、烯基氧基、三氟甲基、氨基、环烷基、芳基、杂芳基、氰基、烷基S(O)_m(m＝0、1、2)或巯基。

本申请所使用的术语“氨基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指-NH₂。“氨基”可任选取代有一或两个取代基(NR’R”)，其中R’和R”可以是相同或不同的，诸如烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、烷基、杂环烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基(thioalkyl)、羰基或羧基。这些取代基可进一步取代有羧酸或本申请所列出的烷基或芳基取代基中的任意一个。在一些实施方案中，氨基取代有羧基或羰基，形成N-酰基或N-氨甲酰基衍生基团。

本申请所使用的术语“环烷基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指3至9个碳原子优选为3至7个碳原子的完全饱和和部分饱和的烃环。此外，环烷基可以是取代的。取代的环烷基指具有一、二或三个选自以下的取代基的环：卤素、烷基、取代的烷基(其中取代基如以上就烷基取代基所定义)、烯基、炔基、硝基、氰基、氧代(＝O)、羟基、烷氧基、烷硫基、-CO₂H、-C(＝O)H、CO₂-烷基、-C(＝O)烷基、酮基、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、杂芳基、五或六元缩酮(即1，3-二氧杂环己烷或1，3-二噁烷)、-NR ’R”、-C(＝O)NR’R”、-CO₂NR’R”、-C(＝O)NR’R”、-NR’CO₂R”、-NR’C(＝O)R”、-SO₂NR’R”和-NR’SO₂R”，其中R’和R”中的各自独立选自氢、烷基、取代的烷基和环烷基，或R’和R”一起形成杂环烷基或杂芳基环。

本申请所使用的术语“杂芳基”或“杂芳族基团”(单独使用或作为另一个基团的部分)指取代和未取代的芳族5或6元单环基团、9或10元双环基团和11至14元三环基团，这些基团在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)。包含杂原子的杂芳基的每个环都可包含一或两个氧原子或硫原子和/或一至四个氮原子，条件为每个环中杂原子的总数均为四个或更少，并且每个环都具有至少一个碳原子。形成上述双环基团和三环基团的稠合的环可只包含碳原子，并且可以是饱和或部分饱和的。氮原子和硫原子可以是氧化的，并且氮原子可以是季铵化的。双环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳族的环，但其它稠合的环或多个环可以是芳族或非芳族的。杂芳基可在任意环的任意可用氮原子或碳原子处连接。杂芳基环系可包含零、一、二或三个选自以下的取代基：卤素、烷基、取代的烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、-CO₂H、-C(＝O)H、-CO₂-烷基、-C(＝O)烷基、苯基、苄基、苯基乙基、苯基氧基、苯硫基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、杂芳基、-NR’R”、-C(＝O)NR’R”、-CO₂NR’R”、-C(＝O)NR’R”、-NR’CO₂R”、-NR’C(＝O)R”、-SO₂NR’R”和-NR’SO₂R”，其中R’和R”中的各自独立选自氢、烷基、取代的烷基和环烷基，或R’和R”一起形成杂环烷基或杂芳基环。

单环杂芳基的实例包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、二唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。

双环杂芳基的实例包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基(benzoxaxolyl)、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并呋喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。

三环杂芳基的实例包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。

本申请所使用的术语“杂环烷基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指环中的一个碳原子被选自O、S或N的杂原子代替和至多3个额外碳原子可被所述杂原子代替的环烷基(非芳族)。本申请所使用的术语“杂环烷基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指包含5至7个环原子(碳原子和选自氮、硫和/或氧的其它原子)的稳定的饱和或部分不饱和的单环环系。杂环可以是5、6或7元单环，并且包含一、二或三个选自氮、氧和/或硫的杂原子。杂环可以是任选取代的，这意味着杂环可在一或多个可取代的环位置取代有一或多个独立选自以下的基团：烷基(优选为低级烷基)、杂环烷基、杂芳基、烷氧基(优选为低级烷氧基)、硝基、单烷基氨基(优选为低级烷基氨基)、二烷基氨基(优选为二[低级]烷基氨基)、氰基、卤素、卤代烷基(优选为三氟甲基)、烷酰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(优选为低级烷基酰氨基)、烷氧基烷基(优选为低级烷氧基[低级]烷基)、烷氧基羰基(优选为低级烷氧基羰基)、烷基羰基氧基(优选为低级烷基羰基氧基)和芳基(优选为苯基)，所述芳基任选取代有卤素、低级烷基和低级烷氧基。这些杂环烷基的实例包括：哌嗪、哌啶、吗啉、高吗啉(homomorpholine)、硫吗啉(thiomorpholine)、吡咯烷和氮杂环丁烷。

术语“杂原子”指独立选择的O、S或N。应该注意的是，化合价不满足的任意杂原子都被认为连接有氢原子，从而满足化合价。

术语“卤素”或“卤素”指独立选择的氯、溴、氟或碘。

本申请所使用的短语“基因扩增”指DNA片段的选择性合成，这种选择性合成导致Met基因或编码Met的染色体片段的多拷贝。

本申请所使用的短语“活化的Met突变”指Met的DNA序列的选择性改变，这种选择性改变导致构成性(即永久性)磷酸化的Met蛋白质。

本申请所使用的短语“HGF刺激”指HGF结合其关联受体(Met)并且以此方式来活化所述受体的能力，这种活化导致表型应答(phenotypicresponse)。在Met的情况下，这种表型应答可以是细胞增殖、细胞运动性、细胞分化和/或细胞存活。

术语“抗癌药”包括可用于治疗癌症的任意已知的药物，包括17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、***、氟***、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮(megestrolacetate)、甲泼尼龙、甲基-睾酮、***龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、诺雷德(Zoladex)；基质金属蛋白酶抑制剂；VEGF抑制剂，诸如抗VEGF抗体(阿瓦斯丁(Avastin))和小分子诸如ZD6474、AZD-2171和SU6668；瓦他拉尼(Vatalanib)、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632和CEP-7055；Her1和Her2抑制剂，包括抗Her2抗体(赫赛汀(Herceptin))；EGFR抑制剂，包括吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、ABX-EGF、EMD72000、11F8和西妥昔单抗；Eg5抑制剂，诸如SB-715992、SB-743921和MKI-833；pan Her抑制剂，诸如卡纽替尼(canertinib)、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb 2C4和GW-572016；Src抑制剂，BMS-354825、AZD-0530、SKI-606和AP-23464；Casodex

、Bcr-Abl抑制剂(格里维克(GLEEVAC))(比卡鲁胺，Astra Zeneca)、他莫昔芬；MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂；Met抑制剂、极光激酶(aurora kinase)抑制剂、PDGF抑制剂(诸如伊马替尼)；抗血管生成和抗脉管药物，这些药物通过阻断血液流向实体瘤从而不再向它们供养而使癌细胞休眠(quiescent)；使依赖于雄激素的癌不再增生的去药(castration)；IGF1R抑制剂(诸如在US2004/44203A1中所披露的那些)、非受体的抑制剂和受体酪氨酸激酶的抑制剂；整联蛋白信号传导的抑制剂；作用于微管蛋白的药物，诸如长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春氟宁、紫杉醇、多西紫杉醇、7-O-甲硫基甲基紫杉醇、4-去乙酰基-4-甲基紫杉醇碳酸酯(4-desacetyl-4-methylcarbonatepaclitaxel)、3’-叔丁基-3’-N-叔丁基氧基羰基-4-去乙酰基-3’-去苯基-3’-N-去苯甲酰基-4-O-甲氧基羰基-紫杉醇、C-4-甲基紫杉醇碳酸酯(C-4 methyl carbonate paclitaxel)、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、去氧埃坡霉素A、去氧埃坡霉素B、伊沙匹隆(ixabepilone)、[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4-17-二氧杂双环[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮及其衍生物；CDK抑制剂、抗增殖性细胞周期抑制剂、表叶毒素(epidophyllotoxin)、依托泊苷、VM-26；抗肿瘤的酶抑制剂，例如拓扑异构酶I抑制剂、喜树碱、托泊替康(topotecan)、SN-38；丙卡巴肼；米托蒽醌；铂配位络合物，诸如顺铂、卡铂和奥沙利铂；生物应答调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；亚叶酸；替加氟；抗代谢药，诸如嘌呤拮抗剂(例如6-硫代鸟嘌呤和6-巯基嘌呤)；谷氨酰胺拮抗剂，例如DON(AT-125；d-氧代-正亮氨酸)；核糖核苷酸还原酶抑制剂；mTOR抑制剂；和造血生长因子(haematopoietic growth factor)。

其它细胞毒性药物包括环磷酰胺、多柔比星、柔红霉素、米托蒽醌(mitoxanthrone)、美法仑、六甲基三聚氰胺(hexamethyl melamine)、塞替派、阿糖胞苷、乙基去氮氨蝶啶(idatrexate)、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-门冬酰胺酶、比卡鲁胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白细胞介素。

当将官能团称为“受保护的”官能团时，其意义是所述基团为受到修饰的形式，从而在受保护的位点阻止不期望的副反应。考虑到本领域技术人员的水平，并且参考标准的教科书(诸如Greene，T.W.et al.，Protective Groupsin Organic Synthesis，Wiley，N.Y.(1991))，可从本申请认识到用于本发明化合物的合适的保护基。

本申请所使用的术语“患者”涵盖所有哺乳动物物种，包括人、牛、马、狗和猫。

短语“治疗有效的”意在定量每种药物在单独用其进行治疗时可实现改善疾病严重度和发病率的目的同时避免通常与替代治疗(alternative therapy)相关的有害副作用的量。例如，有效的抗癌药提高患者的存活可能性，抑制与肿瘤相关的快速增殖的细胞生长，或影响肿瘤的退化(regression)。

除非另有指出，本申请所使用的短语“可药用盐(多种可药用盐)”或“盐”包括由可存在于式I和II化合物中的酸性基团或碱性基团形成的盐。本质上为碱性的式I和II化合物能与多种无机酸和有机酸形成很多种盐。因此，具有式I和II的化合物包括游离碱和盐形式。可用于制备这些碱性式I和II化合物的可药用酸加成盐的酸为形成无毒的酸加成盐即包含可药用阴离子的盐的那些酸，所述无毒的酸加成盐即包含可药用阴离子的盐诸如为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、枸橼酸盐、酸式枸橼酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、甲磺酸盐(mesylate)、蔗糖盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonate)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐[即1，1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。

本发明的化合物可包含一或多个额外的不对称的碳原子，因此存在两或多种立体异构形式。本发明包括式I和II化合物的各种立体异构体和各种互变异构形式(在合适的情况下)及它们的混合物。

非对映异构体的分离可通过常规技术来完成，例如通过对式I和/或II化合物或其合适的盐或衍生物的立体异构混合物进行分级结晶、色谱或H.P.L.C.。式I或II化合物的单独的对映异构体也可从相应的光学单纯的中间体来制备，或通过诸如以下那样的办法来制备：利用合适的手性填料(support)对相应的外消旋物进行H.P.L.C.而进行拆分，或对相应的外消旋物与合适的光学活性的酸或碱在合适的情况下反应所形成的非对映异构的盐进行分级结晶。

本发明涉及具有以下式I或II的化合物(包括其盐)：

其中

R¹各自为H、卤素、卤代烷基、氰基、NO₂、OR⁶、NR⁷R⁸、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；

B为O、NR⁹、S、SO、SO₂或CR¹⁰R¹¹，优选为O；

W和X各自独立为C或N；

V为CO；

n为1至4；

m为1至4；

p为0至2；

l为1至2；

R²为H、烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基；

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹各自独立为H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；

为

和

为

A为

其中

G为O、S或NR¹⁰⁶；

D为CR¹⁰⁷或N；

Z为N或CR¹⁰⁸；

Q为任选取代的包含4-8个原子的碳环或杂环；

R⁴⁰与R³⁹，R⁴⁰与或R⁴¹一起形成3至8个原子的碳环或不饱和或饱和的杂环；

根据本发明的一个实施方案，A为

根据优选的实施方案，D为-CH，G为-NH，Z为N或-CH，并且R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²、R⁵⁸和R⁵⁹各自独立为H、氨基或取代的低级烷基。

根据本发明的一个实施方案，

为

并且优选为

其中每个R²²、R²⁴和R¹⁶都如以上所定义，并且优选为H、羟基、烷氧基(诸如甲氧基)、卤素(优选为Cl或Br)、低级烷基(优选为甲基、乙基或丙基)、(-SCH₃)、卤代烷基(优选为-CF₃)、-NR¹⁰R¹¹、-SR¹²⁶、-CN、氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、芳基烷基氨基或杂环烷基。在优选的实施方案中，每个R²²、R²⁴和R¹⁶都独立为H、-OH、-OCH₃、Br、Cl、-CH₃、-SCH₃、-CF₃、-CN、-CH₂NH₂、吗啉基、哌嗪基、-NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹独立为H、低级烷基、苄基或二烷基氨基烷基。

根据本发明的一个实施方案，W和X为C，并且每个R¹都独立为H或F。应该注意的是，在W和X为碳的情况下，将W和X表示成-CH，除非其化合价中的一价被不是H的R₁占据。

根据本发明的一个实施方案，化合物具有式I或II，其中R⁵为任选取代的苯基，并且优选取代有卤素、低级烷基、羟基烷基、杂环烷基、氨基或烷基氨基。

本发明的一个实施方案提供以下方法：通过将治疗有效量的如以上所定义的式I或II化合物与至少一种其它抗癌药组合给予(同时或先后)需要这种治疗的患者，经由调节Met激酶来治疗增生性疾病(诸如癌症)。在优选的实施方案中，增生性疾病为癌症。

具体地，式I和II化合物可用于治疗多种癌症，最具体为依赖于Met活化的那些癌症。Met活化可通过基因扩增、突变(多种突变)和/或HGF刺激来调节，其中HGF由肿瘤(自分泌)或宿主(旁分泌)组织提供。因而，本发明也涉及治疗诸如以下那样的癌症的方法：膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、头部和颈部癌症、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌/胆囊癌、***癌、甲状腺癌、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、MFH/纤维肉瘤、成胶质细胞瘤(glioblastoma)/星形细胞瘤、黑色素瘤和间皮瘤(mesothelioma)。

通常，可将本发明的化合物用于治疗以下癌症：

a)癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、***、甲状腺癌、***癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；

b)淋巴谱系的造血肿瘤(hematopoietic tumors of lymphoid lineage)，包括白血病、急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia)、急性原始淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia)、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinslymphoma)、毛细胞淋巴瘤(hairy cell lymphoma)和伯基特淋巴瘤(Burkett’slymphoma)；

c)骨髓谱系的造血肿瘤(hematopoietic tumors of myeloid lineage)，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；

d)间充质起源的肿瘤(tumors of mesenchymal origin)，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；

e)中枢和外周神经***的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；和

f)其它肿瘤，包括黑色素瘤、***瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡状癌(thyroid follicular cancer)和卡波西肉瘤。

由于蛋白质激酶通常在调节细胞增殖中发挥关键作用，所以抑制剂能作为可用于治疗特征为不正常细胞增殖的任意疾病过程的可逆性细胞抑制剂，这些疾病过程例如为良性***增生、家族性腺瘤息肉病(familialadenomatosis polyposis)、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、肾小球肾炎、血管成形术或脉管手术之后出现的再狭窄、肥厚性瘢痕形成(hypertrophic scar formation)、炎性肠病、移植排斥反应(transplantation rejection)、内毒素性休克和真菌感染。

式I和II化合物作为细胞凋亡的调节剂，可用于治疗癌症(包括但不限于在上文中所提及的那些类型)、病毒感染(包括但不限于疱疹病毒、痘病毒、EB病毒(Epstein-Barr virus)、辛德毕斯病毒(Sindbis virus)和腺病毒)、HIV感染个体的AIDS发展的预防、自身免疫性疾病(包括但不限于***性红班狼疮(systemic lupus，erythematosus)、自身免疫介导的肾小球肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病和自身免疫性糖尿病(autoimmune diabetes mellitus))、神经变性疾病(包括但不限于阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、AIDS相关痴呆、帕金森病(Parkinson’s disease)、肌萎缩性侧索硬化、视网膜色素变性(retinitis pigmentosa)、脊髓性肌萎缩和小脑变性)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、与心肌梗死、中风和再灌注损伤相关的缺血损伤、心律失常、动脉粥样硬化、毒素诱发或乙醇相关肝疾病、血液疾病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)、肌骨骼***的退行性疾病(包括但不限于骨质疏松和关节炎)、阿司匹林敏感性鼻窦炎(aspirin-sensitive rhinosinusitis)、囊性纤维化、多发性硬化、肾脏疾病和癌症疼痛。

式I和II化合物可调节细胞RNA和DNA合成的水平。因此，可将这些物质用于治疗病毒感染(包括但不限于HIV、人***瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、辛德毕斯病毒和腺病毒)。

式I和II化合物可用于癌症的化学预防。将化学预防定义为通过阻断初始的致突变事件或通过阻断已遭受损伤的恶变前细胞的进展来抑制侵袭性癌症的发展或抑制肿瘤复发。

式I和II化合物可用于抑制肿瘤血管生成和转移。

本发明的化合物也可与已知的抗癌药或抗癌治疗(诸如放射治疗)组合使用(一起给予或先后给予)，或与细胞抑制药或细胞毒性药组合使用(一起给予或先后给予)，所述细胞抑制药或细胞毒性药例如为(但不限于)DNA相互作用药，诸如顺铂或多柔比星；拓扑异构酶II抑制剂，诸如依托泊苷；拓扑异构酶I抑制剂，诸如CPT-11或托泊替康；天然存在或合成的微管蛋白相互作用药，诸如紫杉醇、多西紫杉醇或埃坡霉素类(例如伊沙匹隆)；激素药，诸如他莫昔芬；胸苷酸合成酶(thymidilate synthase)抑制剂，诸如5-氟尿嘧啶；抗代谢药，诸如甲氨蝶呤；其它酪氨酸激酶抑制剂，诸如易瑞沙(Iressa)和OSI-774；血管生成抑制剂；EGF抑制剂；VEGF抑制剂；CDK抑制剂；SRC抑制剂；c-Kit抑制剂；Her1/2抑制剂；和与生长因子受体相关的单克隆抗体，诸如爱必妥(erbitux)(EGF)和赫赛汀(Her2)。

包含活性成分的药物组合物可以是适于口服使用的形式，例如为片剂、锭剂(troche)、糖锭(lozenge)、水性或油性混悬剂、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂。意在口服使用的组合物可按照本领域已知的用于制备药物组合物的任意方法来制备，并且这些组合物可包含一或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的物质，以便提供药学上精美和适口的制剂。片剂包含活性成分，及混有适于制备片剂的无毒可药用赋形剂或载体。这些赋形剂或载体可例如为惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂(granulating agent)和崩解剂，例如维晶纤维素、交联羧甲纤维素钠(sodium crosscarmellose)、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或***胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或可通过已知的技术来包衣，从而遮蔽令人不悦的药物味道，或在胃肠道中延迟崩解和吸收，由此在较长的时段内提供持续的作用。例如，可使用水溶性的味道遮蔽物质(诸如羟丙基-甲基纤维素或羟丙基-纤维素)或时间延迟物质(诸如乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素(cellulose acetate buryrate))。

也可将用于口服使用的制剂制备成硬明胶胶囊剂，其中将活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或也可将用于口服使用的制剂制备成软明胶胶囊剂，其中将活性成分与水溶性载体(诸如聚乙二醇)或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。

水性混悬剂包含活性物质，及混有适于制备水性混悬剂的赋形剂。这些赋形剂为助悬剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和***胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂(例如卵磷脂)或氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)或氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七氧乙烯鲸蜡醇(heptadecaethylene-oxycetanol))或氧化乙烯与从脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物(诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)或氧化乙烯与从脂肪酸和己糖醇酐混合物衍生的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性混悬剂也可包含一或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯)、一或多种着色剂、一或多种调味剂和一或多种甜味剂(诸如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。

油性混悬剂可通过将活性成分混悬在植物油(例如花生油、橄榄油、麻油或椰油)或矿物油(诸如液体石蜡)中来配制。油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(诸如以上所列出的那些)和调味剂，从而提供适口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂(诸如丁羟茴醚(butylated hydroxyanisol)或α-生育酚)来防腐。

适于通过添加水来制备水性混悬剂的可分散的粉剂和颗粒剂包含活性成分，及混有分散剂或润湿剂、助悬剂和一或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例为以上所已提及的那些。也可包含其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂(诸如抗坏血酸)来防腐。

本发明的药物组合物也可以是水包油型(oil-in-water)乳剂的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)、从脂肪酸和己糖醇酐混合物衍生的酯或偏酯(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。乳剂也可包含甜味剂、调味剂、防腐剂和抗氧化剂。

糖浆剂和酏剂可用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)来配制。这些制剂也可包含缓和剂(demulcent)、防腐剂、调味剂、着色剂和抗氧化剂。

药物组合物可以是无菌可注射水溶液的形式。可使用的可接受载体和溶剂有水、林格溶液(Ringer’s solution)和等渗的氯化钠溶液。

无菌可注射制剂也可以是无菌可注射水包油型微乳，其中将活性成分溶解在油相中。例如，首先将活性成分溶解在大豆油和卵磷脂的混合物中。然后，将所得到的油溶液导入到水和甘油的混合物中并且处理，从而形成微乳。

可注射溶液或微乳可通过局部推注来导入到患者的血流中。可替换地，可能有利的是，以某种方式给予所述溶液或微乳，从而维持恒定的本发明化合物的循环浓度。为了维持这种恒定的浓度，可使用连续静脉内给药装置。这种装置的实例为Deltec CADD-PLUS.TM.5400型输液泵(intravenouspump)。

药物组合物可以是用于肌内或皮下给药的无菌可注射水性或油性混悬液的形式。这种混悬液可按照已知的技术使用以上所已提及的那些合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配置。无菌可注射制剂也可以是无毒可药用稀释剂或溶剂的无菌可注射溶液或混悬液，例如1，3-丁二醇的溶液。另外，无菌非挥发油(fixed oil)可方便地用作溶剂或混悬介质。为了这个目的，任意温和的非挥发油都可使用，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，脂肪酸(诸如油酸)可在制备注射剂中使用。

式I和II化合物也可按用于直肠给药的栓剂的形式来给予。这些组合物可通过混合药物与合适的无刺激性赋形剂来制备，所述赋形剂在常温为固体但在直肠温度为液体，因此在直肠中融化，从而释放药物。这些物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、不同分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。

就局部使用而言，可使用包含式I化合物的乳膏剂、软膏剂、胶冻剂、溶液剂或混悬剂等。(就本申请而言，局部应用应该包括口洗剂和漱口剂。)

本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内载体和给药装置以鼻内形式来给予，或使用那些本领域技术人员所众所周知的经皮皮肤贴剂的形式通过经皮途径来给予。就以经皮给药***的形式来给药而言，药物给予在整个给药方案中当然应该是连续的，而不是间歇的。本发明的化合物也可按使用诸如以下那样的基质的栓剂的形式来给予：可可脂、甘油明胶、氢化植物油、不同分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。

当将本发明的化合物给予到人类受试对象体内时，每日剂量一般由开具处方的医生确定，并且所述剂量通常随患者的年龄、体重、性别和反应及患者的症状的严重度而变化。

如果配制成固定剂量(fixed dose)，那么这些组合产品使用在以上所描述的剂量范围内的本发明化合物和在其批准的剂量范围内的其它药用活性剂或治疗。当组合制剂不合适时，式I和II化合物也可与已知的抗癌药或细胞毒性药先后给予。本发明不受给药顺序的限制；式I和II化合物可在给予已知的抗癌药(多种抗癌药)或细胞毒性药(多种细胞毒性药)之前或之后来给予。

某些式I和II化合物通常可按照以下方案1-12来制备。式I和II化合物的互变异构体和溶剂化物(例如水合物)也在本发明的范围内。溶剂化的方法在本领域中通常是已知的。因此，本发明的化合物可以是游离形式或水合物形式，并且可通过以下方案所示例的方法来得到。

通常，式I化合物可利用在方案1中所描述的化学反应来制备，其中B为O、NH或S，并且LV为离去基团(例如卤素、三氟甲磺酸酯基(triflate)或其它磺酸酯基)。化合物A-LV(1)可以是购买的，或利用本领域技术人员所已知的合成方法来容易地制备。例如，化合物A-LV(1)可按照在以下文献中所概述的一般方法来制备：Hunt，J.T.et al.WO 00/071129、Hunt，J.T.et al.J.Med.Chem.2004，47，4054-4059、Leftheris，K.et al.WO 02/040486、Mastalerz，H.et al.WO 03/042172、Dyckman，A.et al.WO 03/091229、Vite，G.D.et al.WO 04/054514、Salvati，M.E.et al.WO 03/082208、Thibault，C.et al.Org.Lett.2003，5，5023-5025、Hennequin，L.F.et al.J.Med.Chem.1999，42，4369-5389、Hagmann，W.K.et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，1975-1978、Spitzner，D.Science of Synthesis 2005，15，11-284、Bhagwat，S.S.etal.WO 01/057040、Soloducho，J.et al.Arch.de Pharmazie 1990，323，513-515、Phuan，P.-W.and Kozlowski，M.C.Science of Synthesis 2005，15，947-985、Nishikawa，S.Et al.J.Ag.and Food Chem.1995，43，1034-1038、Johns，A.et al.WO 99/58533、Rewcastle，G.W.et al.J.Med.Chem.1996，39，1823-1835、Zhang，Z.et al.J.Org.Chem.2002，67，2345-2347、Itoh，T.et al.J.HeterocyclicChem.1982，19，513-517、Tedder，M.E.et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，3165-3168、Dorn，H.et al.J.Prakt.Chem.1982，324，557、Sanghvi，Y.S.et al.J.Med.Chem.1989，32，945-951、Temple，C.Jr.et al.J.Org.Chem.1972，37，3601-3604、Hurst，J.et al.EP119774、Hurst，J.et al.EP151962、Ward，R.W.etal.EP152910、Luzzio，M.J.et al.WO 01/094353、Marx，M.A.et al.WO03/000194、Boschelli，D.H.et al.WO 04/048386、He，M.et al.WO 05/021554和Barker，J.M.et al.J Chem.Res.，Synnopses 1986，4，122-123，在此将这些文献所披露的内容引入作为参考。化合物A-LV也可按照在以下美国专利申请中所一般描述的方法来制备：2005年6月24日提交的美国专利申请11/167,049、2005年4月21日提交的美国专利申请11/111,144、2005年4月24日提交的美国专利申请11/113,838和2005年6月24日提交的美国专利申请11,167,043。

化合物1在碱(诸如叔丁醇钾)的存在下用合适官能化的化合物2(取代的苯酚、苯胺或噻吩)处理，接下来所得到的硝基中间体用例如锌粉和氯化铵还原，得到化合物3(方案1)。可替换地，中间体3可通过使化合物4和5在碱(例如碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾)的存在下发生混合，随后进行还原而得到。当6的Y环包含至少一个杂原子时，化合物3和6的偶联可在酸性条件下来完成(Galeeva，R.N.et al.Khim.Farm.Zh.1998，32，31；Kermack，W.O.et.al.J.Chem.Soc.1942，726；即环Y为吡啶环)，从而得到式I化合物。可替换地，式I化合物可通过以下方法来得到：利用金属(诸如钯或铜)的催化，使化合物3和6发生偶联(Wolfe，J.P.et.al.Tetrahedron Lett.1997，38，6359和Lowe，J.A.et.al.J.Med.Chem.1991，34，624)。

方案1

根据方案2，酰胺或酯衍生物6(其中LV为离去基团(诸如卤素、三氟甲磺酸酯基或其它磺酸酯基)，并且p、Y、R³、R⁴、R⁵、R¹²和R¹³如以上所定义)可从羧酸III来得到。酮衍生物6可利用合适的有机金属试剂(M＝金属)(诸如有机锂或格氏试剂(Grignard reagent))从相应的Weinreb酰胺IV来制备。例如当

为以下基团时，化合物III可利用本领域技术人员所已知的方法来制备，或可替换地，化合物III可以是可商购的：

以下起始原料III也是可商购的：

其它起始原料羧酸III(或酯中间体)(诸如以下所列出的那些)可按照以下参考文献来制备，在此将这些参考文献所披露的内容全文引入作为参考。

具有以下结构的起始原料III可按照在Ichimoto，I.et al.，Agricultural&Biol.Chem.1967，31，979-989中所描述的方法来制备：

具有下式的酯可按照在Battesti，P.et al.，Bull.Soc.Chim.Fr.1975，2185-2188和Gelin，S.J.Org.Chem.1979，44，3053-3057中所概述的一般方法来制备：

具有以下结构的起始原料III可按照在Radwan，S.M.et al.，Pharmazie1997，52，483-485和Yanai，M.et.al.Chem.Pharm.Bull.1977，25，1856-1861中所概述的一般方法来制备：

具有以下结构的起始原料III可按照在Zhang，H.et al.，J.Med.Chem.2005，48，5215-5223中所概述的方法来制备：

具有以下结构的起始原料III可按照在Tehrani，K.A.et al.，Tetrahedron1999，55，4133-4152中所概述的方法来制备：

具有以下结构的起始原料III可按照在Tsuge，O.et al.，Tetrahedron 1973，29，1983-1990中所概述的一般方法来制备：

具有以下结构的起始原料III可按照在Roques，B.et al.，Bull.Soc.Chim.Fr.1971，242-245中所概述的方法来制备：

具有以下结构的起始原料III可按照在Pinna，G.A.et al.，Farmaco 1999，54，542-550中所概述的一般方法来制备：

具有以下结构的起始原料III可按照在Grifantini，M.et al.，Annal.diChim.(Rome，Italy)1965，55，576-582中所概述的一般方法来制备：

具有以下结构的起始原料III可按照在Nesi，R.et al.，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1 1985，1871-1874中所概述的方法来制备：

具有以下结构的起始原料III可按照在Adembri，G.et al.，BollettinoScientifico della Facolta di Chimica Industria di Bologna 1965，23，203-222中所概述的一般方法来制备：

具有以下结构的起始原料III可按照在Howe，R.K.，J.Org.Chem.1977，42，3230-3233中所概述的一般方法来制备：

具有以下结构的起始原料III可按照在Wakefield，B.J.，ScienceofSynthesis 2002，11，229-288中所概述的一般方法来制备：

具有以下结构的起始原料III可按照在Bowden，K.，J.Chem.Soc.SectionC.1968，172-85中所概述的一般方法来制备：

具有以下结构的起始原料III可按照Rojahn，C.A.et.al.Ann.1923，434，252-264来制备：

具有以下结构的起始原料III通常可按照在Sedov，A.L.et al.，KhimiyaGeterotsiklicheskikh Soedinenii 1994，1369-1374中所概述的方法来制备：

具有以下结构的起始原料III通常可按照在Tilly，D.et.al.Chem.Lett.2005，34，446-447中所概述的一般方法来制备：

具有以下结构的起始原料III通常可按照在Evans，R.et al.，WO04/106305中所概述的方法来制备：

具有以下结构的起始原料III通常可按照在Cairns，B.et al.，J.Chem.Soc.1950，1322-1327中所概述的方法来制备：

具有以下结构的起始原料III通常可按照在Bartmann，W.，Heterocycles1989，29，707-718中所概述的方法来制备：

具有以下结构的起始原料III通常可按照在Raveglia，L.F.et al.，J.Heterocyclic Chem.1997，34，557-559中所概述的方法来制备：

具有以下结构的起始原料III通常可按照Barber，C.G.et al.，US05/020611所概述的方法来制备：

具有以下结构的起始原料III通常可按照在Hansen，D.W.，Jr.et al.，WO91/08211(US 5,360,796)中所概述的方法来制备：

在此将以上文献所披露的内容引入作为参考。

方案2

当式I中B＝CR¹⁰R¹¹时，这些式I化合物的合成可利用在方案3中所说明的化学反应来完成。因而，化合物1可通过Grignard形成(Grignardformation)或锂-卤素交换，将化合物1转化成相应的有机金属试剂7。用合适官能化的醛8处理化合物7，接下来所得到的中间体用例如三乙基硅烷、三氟乙酸脱氧，随后将硝基还原(例如用锌和氯化铵)，得到中间体9。利用以上在方案1中所描述的条件，使中间体9与化合物6偶联，得到所期望的式I类似物。

方案3

式I

LV＝离去基团

M＝金属，诸如Mg或Li

A，W，X，Y，n，p，R¹，R³-R⁵如上所定义

方案4说明了式I的具体实施例的制备。因而，从可商购的4-氯吡啶甲酸(TCI America)衍生的4-氯吡啶酰胺(10)可在碱性条件下用3-氟-4-羟基苯胺(11，Aldrich)处理，得到加成物12。然后，中间体12可在酸性条件下在微波中用可商购的N-(4-氯苯基)-2-氯烟酰胺(13，Maybridge)处理，得到中间体14(Galeeva，R.N.et al.Khim.Farm.Zh.1998，32，31；Kermack，W.O.et.al.J.Chem.Soc.1942，726(在此引入作为参考))。14可用二(三氟乙酰氧基)碘苯(Yu，C.et.al.Tetrahedron Lett.2001，42，1449(在此引入作为参考))和吡啶处理，得到化合物15。

方案4

吡咯并[2，3-b]吡啶类似物21可按类似于方案5中所描述的方式来制备。因而，4-羟基吡咯并吡啶(16，Thibault，C.et al.Org.Lett.2003，5，5023)可在碱性条件下用可商购的3，4-二氟硝基苯(17)处理，得到化合物18，所述化合物18可在甲醇中用锌和氯化铵来容易地还原，得到苯胺19。然后，中间体19可与可商购的烟酰胺衍生物20(Maybridge)在TsOH和NMP的存在下在用微波炉加热的情况下发生偶联，得到所期望的化合物21(Galeeva，R.N.et al.Khim.Farm.Zh.1998，32，31；Kermack，W.O.et.al.J.Chem.Soc.1942，726(在此将这些文献所披露的内容引入作为参考))。

方案5

通常，式II化合物可按照方案6来制备。在α位带有离去基团的含氮5元杂环22可与化合物23(诸如酰氯或异氰酸酯)在碱性条件下发生反应，得到中间体24。然后，所期望的式II化合物可通过以下方法来得到：利用本领域技术人员所已知的方法，使中间体24与合适取代的苯胺衍生物3(按照方案1来制备)结合。

方案6

LV＝卤素，甲硫基等.

V′＝酰氯，异氰酸酯等

B＝O，NH，S，OR¹⁰R¹¹

A，W，X，Y′，n，p，R¹，R³-R⁵，R¹⁰，R¹¹如以上所定义

方案7和8描述了式II的具体实施例的制备。因而，2-甲硫基咪唑(25，按照Nicolaou，K.C.et.al.J.Am.Chem.Soc.2004，126，5192(在此引入作为参考)来制备)可在碱性条件下用可商购的4-氟苯基乙酰氯(26)处理，得到中间体27。可使中间体27与苯胺衍生物19(得自方案5)在酸性条件下结合(Zhong，Z.et.al.Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，3005(在此引入作为参考))，得到所期望的产物28(方案7)。

方案7

可替换地，2-甲硫基咪唑(25)可用可商购的异氰酸酯29(方案8)处理，得到中间体30。然后，可将化合物30在酸性条件下转化成所期望的产物31(Zhong，Z.et.al.Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，2005)。

方案8

吡啶衍生物39可按照在方案9中所概述的合成路线来制备。因而，4-氯-3-碘吡啶-2-胺(通过以下方法来衍生：对(4-氯-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(CB Research and Development，Inc)进行邻位锂化(ortho lithiation)，随后对N-Boc进行脱保护)可用苯酚33处理，得到化合物34。中间体34与三甲基硅基乙炔可在钯催化剂的存在下发生Sonagashira偶联(Sonagashiracoupling)，接下来将硝基还原，得到乙炔衍生物35。35与可商购的2-氯烟酸乙酯(36)可在碱(例如碳酸钾、Hunig碱(Hunig’s base)或三乙胺)的存在下在钯的介导下发生偶联，得到中间体37。37的酯基可在碱的催化下发生水解，接下来使必要的羧酸中间体与可商购的2，4-二氟苯胺(38)在标准的肽偶联条件下发生偶联，得到所期望的化合物39。

方案9

方案10描绘了化合物42(X＝CH₂或NH)的合成。吡咯硼烷40(Takigi，J.et.al.Tetrahedron Lett.2002，43，5649-5651(在此引入作为参考))可用化合物26(方案7)酰化，得到中间体41。中间体41可与苯胺19(方案5)偶联，得到所期望的产物42a(X＝CH₂)(Chan，D.M.T.et.al.Tetrahedron Lett.2003，44，3863-3865)。可替换地，2-溴吡咯(43，Chen，W.et.al.Org.Synth.1992，70，151-156)可与异氰酸4-氟苯酯(29，方案8)反应，得到中间体44，然后可将所述中间体44在标准的Pd(0)催化的偶联条件下在联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)的存在下转化成45(Ishiyama，T.et.al.J.Org.Chem.1995，60，7508-7510)。化合物45可在以上所描述的条件下转化成42b(X＝NH)。

方案10

方案11说明了化合物50的制备。因而，甲硫基取代的嘧啶46(AlphaAesar)可在酸性条件下用苯胺12(得自方案4)处理，得到中间体47。47可用碱(诸如氢氧化钠)皂化，得到羧酸盐48，所述羧酸盐48可与可商购的2，4-二氟苯胺偶联，得到中间体49。49可用二(三氟乙酰氧基)碘苯(如在方案4中所描述)处理，得到化合物50。

方案11

方案12说明了式I的另一个具体实施例的制备。因而，甲硫基取代的嘧啶49(方案11)可在DMF中用例如间氯过氧苯甲酸氧化，得到砜51。然后，砜部分可用亲核试剂(诸如吗啉)置换，接下来用二(三氟乙酰氧基)碘苯(如在方案4中所描述)处理，得到化合物52。

方案12

测定

本发明化合物的药理性质可通过多种药理测定来确定。已用本发明的化合物和/或它们的可药用盐进行了以下所示例的药理测定。

Met激酶测定

试剂底物混合物终浓度

储备溶液

Tris-HCl，(1M，pH 7.4) 20mM

MnCl₂(1M) 1mM

DTT(1M) 1mM

BSA(100mg/ml) 0.1mg/ml

polyGlu₄/tyr(10mg/ml) 0.1mg/mL

ATP(1mM) 1μM

γ-ATP(10μCi/μl) 0.2μCi/ml

缓冲液酶混合物

20μl 1M DTT 4μl GST/Met酶(3.2mg/ml)＝10ng/rxn

200μl 1M Tris-HCL，pH 7.4 12ml缓冲液，适量

20μl 100mg/ml BSA

20ml H₂O，适量

用于Met激酶测定的孵育混合物包含合成底物polyGlu∶Tyr(4∶1)、ATP、ATP-γ-³³P和缓冲液(包含Mn⁺⁺和/或Mg⁺⁺、DTT、BSA和Tris缓冲液)。将反应混合物在27℃孵育60分钟，然后反应通过添加冷的三氯乙酸(TCA)至终浓度为4％来终止。利用Filtermate通用收集器(universalharvester)(Packard Instrument Co.，Meriden，CT)，将TCA沉淀收集到GF/C单滤板(unifilter plate)(Packard Instrument Co.，Meriden，CT)上，然后利用TopCount 96-孔液体闪烁计数器(Packard Instrument Co.，Meriden，CT)对过滤器进行定量分析。得到剂量响应曲线，从而确定抑制50％的激酶活性所需要的浓度(IC₅₀)。将化合物以10mM的浓度溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，然后以6种浓度来评价，每种浓度重复四次。测定中DMSO的终浓度为1％。IC₅₀值通过非线性回归分析来得到，其变异系数(coefficient of variance)(SD/平均值，n＝6)为16％。

本发明的优选化合物以0.01至100μM的IC₅₀值抑制Met激酶。更优选的化合物具有小于1.0μM的IC₅₀值，最优选小于约0.5μM的IC₅₀值。

以下实施例和制备方法描述了制备和使用本发明的方式和方法，并且是说明性而非限制性的。应该理解的是，其它实施例也可能落在所附权利要求书所定义的本发明的主旨和范围内。

实施例

所有反应均是在干燥氮气或氩气的气氛中利用连续磁力搅拌进行的。所有蒸发和浓缩操作均是减压下于旋转蒸发器上进行的。可商购的试剂按原样使用，而没有进一步的纯化。溶剂为可商购的无水级别，并且没有进一步干燥或纯化就使用。快速色谱利用硅胶(EMerck Kieselgel 60，0.040-0.060mm)进行。

分析性反相(RP)HPLC利用Phenomenex Luna C18 S5 4.6mm×50mm色谱柱或YMC S5 ODS 4.6×50mm色谱柱进行。在每种情况下都使用4min线性梯度(100％A∶0％B至0％A∶100％B)，其中流动相体系为A＝90％H₂O/MeOH+0.2％H₃PO₄和B＝90％MeOH/H₂O+0.2％H₃PO₄，流速为4mL/min，并且在220nm检测。

制备性反相(RP)HPLC在以下条件下进行：利用10％甲醇、90％水、0.1％TFA(溶剂A)和90％甲醇、10％水、0.1％TFA(溶剂B)洗脱，在220nm检测，在以下色谱柱之一上进行：A-Shimadzu S5 ODS-VP 20×100mm色谱柱(流速为20mL/min)、B-YMC S5 ODS 30×100mm色谱柱(流速为20mL/min)、C-Phenomonex 30×250mm色谱柱(流速为10mL/min)、D-YMCS5 ODS 20×250mm色谱柱(流速为10mL/min)、E-YMC S10 ODS 50×500mm色谱柱(流速为50mL/min)或F-YMC S10 ODS 30×500mm色谱柱(流速为20mL/min)。

所有终产物都通过¹H NMR、RP HPLC、电喷射离子化(ESI MS)或气压流电离(API MS)质谱来表征。¹H NMR谱在500MHz JEOL或400MHzBruker仪器上来得到。场强的单位表示为δ(百万分之一，ppm)，相对于溶剂峰；且峰多重性如以下表明：s为单峰，d为双峰，dd为双双峰，dm为双多重峰，t为三重峰，q为四重峰，br s为宽单峰，m为多重峰。

常见试剂的缩写如下：Boc或BOC为氨基甲酸叔丁酯，Fmoc为氨基甲酸9H-芴基甲酯，TEA为三乙胺，NMM为N-甲基吗啉，Ms为甲磺酰基，DIEA或DIPEA为二异丙基乙基胺或Hunig碱，NMP为N-甲基吡咯烷酮，BOP试剂为苯并***-1-基氧基三(三甲基氨基)鏻六氟磷酸盐，DCC为1，3-二环己基碳二亚胺，EDCI为1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，RT或rt为室温，t_R为保留时间，h为小时，min为分钟，PyBroP为溴三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐，TBTU为O-(1H-苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基

四氟硼酸盐，DMAP为4-N，N-二甲基氨基吡啶，HOBt或HOBT为羟基苯并***，Na(OAc)₃BH为三乙酰氧基硼氢化钠，HOAc为乙酸，TFA为三氟乙酸，LiHMDS为二(三甲基硅烷基)氨基锂(lithium bis(trimethylsilyl)amide)，DMSO为二甲基亚砜，MeCN为乙腈，MeOH为甲醇，EtOAc为乙酸乙酯，DMF为二甲基甲酰胺，THF为四氢呋喃，DCE为1，2-二氯乙烷，Et₂O为***，DCM为二氯甲烷，m-CPBA为3-氯过氧苯甲酸。

实施例1

4-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺盐酸盐

A)4-氯-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺

将溴-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐(PyBroP

，Novabiochem，1.4g，3.0mmol)加至4-氯烟酸(Lancaster Synthesis，0.31g，2.0mmol)和2，4-二氟苯胺(Aldrich，0.20mL，2.0mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的混合物，接下来添加二异丙基乙基胺(1.1mL，6.4mmol)。将无水DMF(2mL)加至混合物中，将反应混合物在环境温度搅拌。255小时后，将反应混合物在氯仿和10％LiCl(水溶液)之间分配。有机层用10％LiCl(水溶液)洗涤三次，用无水MgSO₄干燥，然后真空浓缩。残余物通过快速柱色谱(SiO₂，用1∶1己烷/EtOAc洗脱)来纯化，得到所期望的化合物(0.23g，42％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.58(s，1H)，8.78(s，1H)，8.66(d，1H，J＝5.4Hz)，7.82-7.88(m，1H)，7.71(d，1H，J＝5.4Hz)，7.37-7.43(m，1H)，7.14-7.19(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z 269(M+H)⁺。

B)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

将4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(457mg，3.0mmol，通常按照Thibault，C.et al.Org.Lett.2003，5，5023来制备)、2-氟-4-硝基苯酚(706mg，4.5mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(580mg，4.5mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(3mL)中的混合物在微波照射下在200℃加热1h。混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用饱和的KH₂PO₄水溶液和Na₂CO₃(1M的水溶液)洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。产物通过快速柱色谱(硅胶，用CH₂Cl₂至30％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)来纯化，得到所期望的化合物(350mg，43％)，为棕色固体。MS(ESI⁺)m/z274(M+H)⁺。

C)4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺

将锌粉(350mg，5.5mmol)和氯化铵(294mg，5.5mmol)加至4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(300mg，1.1mmol)在四氢呋喃(5mL)和甲醇(10mL)中的混悬液。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物过滤经过Celite

垫，用甲醇清洗。对滤液进行真空浓缩，然后所得到的残余物通过快速柱色谱(硅胶，1-5％MeOH的CH₂Cl₂溶液)来纯化，得到所期望的产物(205mg，77％)，为灰白色固体。MS(ESI⁺)m/z 244(M+H)⁺。

D)4-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二-氟苯基)烟酰胺盐酸盐

4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟-苯胺(0.039g，0.16mmol)、4-氯-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺(0.043g，0.16mmol)和对甲苯磺酸一水合物(Aldrich，0.024g，0.13mmol)在无水NMP(1mL)中的均质混合物在CEMExplorer PLS微波***(300W)中用微波处理。温度用IR温度传感器来测量，并且维持在160℃。1小时后，将反应混合物在氯仿和盐水之间分配。水层用氯仿萃取两次，然后对合并的有机层进行真空浓缩。所得到的残余物通过制备性HPLC(YMC S10 ODS，30×500mm，30分钟梯度，34％至90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA))来纯化。将合适的馏分合并，然后冻干，得到灰白色固体，将所述灰白色固体溶解在无水THF(1mL)中，冷却至0℃，然后用HCl(4N的二噁烷溶液，1.0mL，4.0mmol)处理。将反应混合物搅拌10分钟，之后冻干，得到标题化合物(0.015g，18％)，为灰白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.29(s，1H)，10.96(s，1H)，10.80(s，1H)，9.01(s，1H)，8.33(d，1H，J＝7.2Hz)，8.17(d，1H，J＝5.9Hz)，7.11-7.67(m，8H)，6.59(d，1H，J＝5.8Hz)，6.38-6.39(m，1H)；HRMS(ESI⁺)，476.1334(M+H)⁺(计算值)，476.1342(M+H)⁺(实测值)。

实施例2

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺盐酸盐

以类似于制备4-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺盐酸盐(实施例1的化合物D)的方式，将4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.073g，0.30mmol，实施例1的化合物C)转化成标题化合物(0.032g，21％)，不同的是，使用2-氯-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺(Maybridge，0.081g，0.30mmol)代替4-氯-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.83(s，1H)，10.75(s，1H)，10.52(s，1H)，8.28-8.41(m，3H)，8.15(dd，1H，J＝13.6，2.2Hz)，7.32-7.56(m，5H)，7.09-7.13(m，1H)，6.98-7.01(m，1H)，6.72(d，1H，J＝6.5Hz)，6.48-6.49(m，1H)；HRMS(ESI⁺)，476.1334(M+H)⁺(计算值)，476.1350(M+H)⁺(实测值)。

实施例3

2-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺盐酸盐

A)4-氯吡啶酰胺

将4-氯吡啶甲酸(TCI America，5.4g，34.2mmol，1.0当量)和亚硫酰氯(30mL)的非均质混合物在80℃加热2h。将反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩。残余物在冰浴中用氨的MeOH溶液(7N，45mL)处理，将反应混合物搅拌15分钟。然后，将冰浴移开，将反应混合物温热至室温，然后搅拌3h。对反应混合物进行真空浓缩，然后残余物通过在EtOAc中重结晶来纯化，得到所期望的产物(5.14g，96％)，为固体。¹HNMR(DMSO-d₆)δ8.61-8.63(m，1H)，8.21(m，1H)，8.03-8.04(m，1H)，7.76-7.83(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z157(M+H)⁺。

B)2-氟-4-氨基苯酚

将氧化铂(0.010g)和2-氟-4-硝基苯酚(Aldrich，1.24g，7.78mmol，1.0当量)在MeOH(100mL)中的混合物在室温在50psi的H₂气氛下搅拌。将反应混合物过滤经过Celite，然后对滤液进行真空浓缩，得到所期望的化合物(1.00g，100％)，为固体，其没有进一步纯化就使用。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.57(s，1H)，6.46-6.47(m，1H)，6.33-6.46(m，1H)，6.19-6.21(m，1H)，4.79(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z 128(M⁺H)⁺。

C)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶酰胺

4-氨基-2-氟苯酚(0.81g，6.4mmol，1.0当量)的DMF(6.5mL)溶液在室温用叔丁醇钾(0.79g，7.1mmol，1.1当量)处理，将反应混合物搅拌1h。添加4-氯吡啶酰胺(1.0g，6.4mmol，1.0当量)，然后将反应混合物加热至110℃，保持8h。将反应混合物冷却至室温，然后反应混合物用水淬灭。将所得到的非均质溶液过滤，然后固体物质用水洗涤。将固体与少量的MeOH一起研磨，接下来与Et₂O一起研磨。将固体过滤，然后真空干燥，得到所期望的产物(1.3g，82％)，为固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.49-8.50(m，1H)，8.12(brs，1H)，7.71(br s，1H)，7.35-7.36(m，1H)，7.14-7.16(m，1H)，7.01-7.06(m，1H)，6.44-6.47(m，2H)，5.53(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z 248(M+H)⁺。

D)2-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺

以类似于制备2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-烟酰胺(实施例2)的方式，将4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶酰胺(0.12g，0.50mmol)转化成所期望的化合物(0.088g，37％)。HRMS(ESI⁺)，480.1283(M+H)⁺(计算值)，480.1281(M+H)⁺(实测值)。

E)2-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟-苯基)烟酰胺盐酸盐

在室温，将二(三氟乙酰氧基)碘苯(0.10g，0.23mmol)加至2-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟-苯基)烟酰胺(0.080g，0.17mmol)、水(0.006g，0.33mmol)和吡啶(0.27mL，3.33mmol)的无水DMF(5mL)溶液。将反应混合物搅拌69小时，之后添加6N HCl水溶液(2mL)，将反应混合物再搅拌15分钟。混合物用Et₂O萃取两次，然后将合并的有机层放弃。水层用1M NaHCO₃(水溶液)中和，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用无水MgSO₄干燥，然后真空浓缩。所得到的残余物通过制备性HPLC(YMCS10 ODS，30×500mm，30分钟梯度，34％至90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA))来纯化。将合适的馏分合并，然后冻干成灰白色固体，将所述灰白色固体溶解在无水THF(2mL)中，冷却至0℃，然后用HCl(4N的二噁烷溶液，1.0mL，4.0mmol)处理。将反应混合物搅拌10分钟，之后冻干，得到标题化合物(0.029g，35％)，为灰白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.72(s，1H)，10.49(s，1H)，8.32-8.40(m，2H)，8.13(dd，1H，J＝13.7，2.4Hz)，7.82-7.92(m，3H)，7.29-7.53(m，4H)，7.05-7.15(m，1H)，6.97-7.01(m，1H)，6.64-6.66(m，1H)，6.12(d，1H，J＝2.4Hz)；HRMS(ESI⁺)，452.1334(M+H)⁺(计算值)，452.1341(M+H)⁺(实测值)。

实施例4

2-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(4-氯苯基)烟酰胺二盐酸盐

A)2-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(4-氯苯基)烟酰胺

以类似于制备2-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-烟酰胺(实施例3的步骤D)的方式，将4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶酰胺(0.12g，0.50mmol，实施例3的化合物C)转化成所期望的化合物(0.090g，47％)，不同的是，使用2-氯-N-(4-氯苯基)烟酰胺(Maybridge，0.11g，0.40mmol)代替2-氯-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺。HRMS(ESI⁺)，478.1082(M+H)⁺(计算值)，478.1059(M+H)⁺(实测值)。

B)2-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(4-氯苯基)-烟酰胺盐酸盐

以类似于制备2-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺(实施例3的步骤E)的方式，将2-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(4-氯-苯基)烟酰胺(0.088g，0.18mmol)转化成标题化合物(0.022g，25％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.65(s，1H)，10.40(s，1H)，8.36(dd，1H，J＝4.9，1.6Hz)，8.25-8.28(m，1H)，8.11(dd，1H，J＝13.6，2.4Hz)，7.71-7.92(m，5H)，7.29-7.45(m，4H)，6.98(dd，1H，J＝7.7，4.9Hz)，6.65(dd，1H，J＝7.3，2.5Hz)，6.13(d，1H，J＝2.4Hz)；HRMS(ESI⁺)，450.1148(M+H)⁺(计算值)，450.1133(M+H)⁺(实测值)。

实施例5

4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺二盐酸盐

A)4-(4-(3-(2，4-二氟苯基氨甲酰基)吡啶-4-基氨基)-2-氟苯氧基)吡啶酰胺

以类似于制备4-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二-氟苯基)烟酰胺(实施例1的步骤D)的方式，将4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶酰胺(0.12g，0.50mmol，实施例3的化合物C)转化成所期望的化合物(0.030g，12％)。HRMS(ESI⁺)，480.1284(M+H)⁺(计算值)，480.1273(M+H)⁺(实测值)。

B)4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺二盐酸盐

以类似于制备2-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺(实施例3的步骤E)的方式，将4-(4-(3-(2，4-二氟苯基氨甲酰基)吡啶-4-基氨基)-2-氟-苯氧基)吡啶酰胺(0.030g，0.062mmol)转化成标题化合物(0.010g，34％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.93(s，1H)，10.73(s，1H)，9.01(s，1H)，8.33(d，1H，J＝6.6Hz)，7.90-8.05(m，3H)，7.07-7.70(m，7H)，6.66(dd，1H，J＝7.2，2.3Hz)，6.28(s，1H)；HRMS(ESI⁺)，452.1334(M+H)⁺(计算值)，452.1332(M+H)⁺(实测值)。

实施例6

2-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-苄基烟酰胺二盐酸盐

A)4-(4-(3-(苄基氨甲酰基)吡啶-2-基氨基)-2-氟-苯氧基)吡啶酰胺以类似于制备4-(4-(3-(2，4-二氟苯基氨甲酰基)吡啶-4-基氨基)-2-氟苯氧基)吡啶酰胺(实施例1的步骤D)的方式，将4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶酰胺(0.099g，0.40mmol，实施例3的化合物C)转化成所期望的化合物(0.080g，44％)，不同的是，使用N-苄基-2-氯烟酰胺(Maybridge，0.099g，0.40mmol)代替4-氯-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺。MS(ESI⁺)m/z 458(M+H)⁺。

B)2-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-苄基烟酰胺二盐酸盐

以类似于制备2-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺(实施例3的步骤E)的方式，将4-(4-(3-(苄基氨甲酰基)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯氧基)吡啶酰胺(0.068g，0.15mmol)转化成标题化合物(0.051g，69％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ11.17(s，1H)，9.44(t，1H，J＝5.7Hz)，8.10-8.35(m，3H)，7.91(d，1H，J＝7.2Hz)，7.82(br s，2H)，7.15-7.42(m，7H)，6.90-6.94(m，1H)，6.65(dd，1H，J＝7.2，2.5Hz)，6.12(d，1H，J＝2.5Hz)，4.45(d，2H，J＝5.8Hz)；HRMS(ESI⁺)，430.1679(M+H)⁺(计算值)，430.1683(M+H)⁺(实测值)。

实施例7

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-苄基烟酰胺二盐酸盐

以类似于制备4-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺盐酸盐(实施例1的化合物D)的方式，将4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.043g，0.18mmol，实施例1的化合物C)转化成标题化合物(0.015g，17％)，不同的是，使用N-苄基-2-氯烟酰胺(Maybridge，0.043g，0.18mmol)代替4-氯-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺。¹HNMR(DMSO-d₆)δ12.55(s，1H)，11.18(s，1H)，9.37-9.45(m，1H)，8.10-8.36(m，4H)，7.18-7.54(m，8H)，6.90-6.97(m，1H)，6.64(d，1H，J＝6.3Hz)，6.40-6.44(m，1H)，4.46(d，2H，J＝5.8Hz)；HRMS(ESI⁺)，454.1679(M+H)⁺(计算值)，454.1684(M+H)⁺(实测值)。

实施例8

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-邻甲苯基烟酰胺二盐酸盐

A)2-氟-N-邻甲苯基烟酰胺

2-氟烟酸(Aldrich，0.45g，3.2mmol)在无水THF(12mL)中的均质混合物用草酰氯(0.56mL，6.4mmol)处理，接下来用无水DMF(2滴)处理。回流加热1.5小时后，对反应混合物进行真空浓缩，得到2-氟烟酰氯，为残余物，其没有进一步纯化就使用。将残余物溶解在无水THF(8mL)、无水DCM(2mL)、吡啶(1mL)和DMF(至总体积为16mL)中。然后，将此均质的2-氟烟酰氯混合物(2mL)快速加至搅拌的邻甲苯胺(Aldrich，0.17mL，1.6mmol)在无水THF(2mL)中的混合物。15小时后，反应用水淬灭，然后用10％异丙醇的氯仿溶液萃取。有机层用饱和的NaHCO₃水溶液洗涤一次，用饱和的NaCl水溶液洗涤一次，用无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩，得到所期望的产物(0.084g，91％)，为淡橙色固体，其没有进一步纯化就使用。MS(ESI⁺)m/z231(M+H)⁺。

B)2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-邻甲苯基烟酰胺二盐酸盐

将HCl(4N的1，4-二噁烷溶液，0.18mL，0.72mmol)加至4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.042g，0.17mmol，实施例1的化合物C)和2-氟-N-邻甲苯基烟酰胺(0.040g，0.17mmol)在无水1，4-二噁烷(0.22mL)和无水NMP(0.40mL)中的均质混合物。将反应混合物在密封的管中在140℃加热65小时，之后在氯仿和10％LiCl(水溶液)之间分配。水层用氯仿萃取，然后对合并的有机层进行真空浓缩。所得到的残余物通过制备性(RP)HPLC(YMC S10 ODS，30×500mm，30分钟梯度，34％至90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA))来纯化。将合适的馏分合并，然后真空浓缩，得到黄褐色固体，将所述黄褐色固体溶解在无水THF(1mL)中，冷却至0℃，然后用HCl(4N的1，4-二噁烷溶液，0.5mL，2.0mmol)处理。将反应混合物搅拌10分钟，之后冻干，得到标题化合物(0.025g，29％)，为黄褐色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.74(s，1H)，10.89(s，1H)，10.26(s，1H)，8.10-8.50(m，4H)，7.10-7.70(m，7H)，6.95-7.05(m，1H)，6.65-6.75(m，1H)，6.45-6.53(m，1H)，2.19(s，3H)；HRMS(ESI⁺)，454.1674(M+H)⁺(计算值)，454.1680(M+H)⁺(实测值)。

实施例9

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(4-氟-2-甲基苯基)烟酰胺二盐酸盐

A)2-氟-N-(4-氟-2-甲基苯基)烟酰胺

以类似于制备2-氟-N-邻甲苯基烟酰胺(实施例8的步骤A)的方式，将4-氟-2-甲基苯胺(Aldrich，0.18mL，1.6mmol)转化成所期望的化合物(0.098g，99％)。MS(ESI⁺)m/z 249(M+H)⁺。

B)2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(4-氟-2-甲基苯基)烟酰胺二盐酸盐

以类似于制备2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-邻甲苯基烟酰胺(实施例8的步骤B)的方式，将2-氟-N-(4-氟-2-甲基苯基)烟酰胺(0.050g，0.20mmol)转化成标题化合物(0.043g，42％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ12.85(s，1H)，10.87(s，1H)，10.28(s，1H)，8.10-8.40(m，4H)，6.96-7.60(m，7H)，6.72(d，1H，J＝6.5Hz)，6.45-6.53(m，1H)，2.20(s，3H)；HRMS(ESI⁺)，472.1580(M+H)⁺(计算值)，472.1590(M+H)⁺(实测值)。

实施例10

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2-氯苯基)烟酰胺二盐酸盐

A)N-(2-氯苯基)-2-氟烟酰胺

以类似于制备2-氟-N-邻甲苯基烟酰胺(实施例8的步骤A)的方式，将2-氯苯胺(Aldrich，0.17mL，1.6mmol)转化成所期望的化合物(0.084g，84％)。MS(ESI⁺)m/z 251(M+H)⁺。

B)2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2-氯苯基)烟酰胺二盐酸盐

以类似于制备2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-邻甲苯基烟酰胺(实施例8的步骤B)的方式，将N-(2-氯苯基)-2-氟烟酰胺(0.050g，0.20mmol)转化成标题化合物(0.037g，36％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.75(s，1H)，10.80(s，1H)，10.49(s，1H)，8.10-8.44(m，4H)，7.24-7.60(m，7H)，6.96-7.10(m，1H)，6.70(m，1H)，6.45-6.50(m，1H)；HRMS(ESI⁺)，474.1133(M+H)⁺(计算值)，474.1129(M+H)⁺(实测值)。

实施例11

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(4-氟苄基)烟酰胺二盐酸盐

A)2-氟-N-(4-氟苄基)烟酰胺

以类似于制备2-氟-N-邻甲苯基烟酰胺(实施例8的步骤A)的方式，将4-氟苄基胺(Aldrich，0.18mL，1.6mmol)转化成所期望的化合物(0.099g，100％)。MS(ESI⁺)m/z 249(M+H)⁺。

B)2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(4-氟苄基)烟酰胺二盐酸盐

以类似于制备2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-邻甲苯基烟酰胺(实施例8的步骤B)的方式，将2-氟-N-(4-氟苄基)烟酰胺(0.050g，0.20mmol)转化成标题化合物(0.035g，35％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.63(s，1H)，11.17(s，1H)，9.44(t，1H，J＝5.8Hz)，8.10-8.40(m，4H)，7.50-7.60(m，1H)，7.30-7.45(m，4H)，7.08-7.10(m，2H)，6.90-6.95(m，1H)，6.66(d，1H，J＝6.3Hz)，6.43-6.46(m，1H)，4.44(d，2H，J＝5.7Hz)；HRMS(ESI⁺)，472.1585(M+H)⁺(计算值)，472.1587(M+H)⁺(实测值)。

实施例12

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2-吗啉代基-1-苯基乙基)烟酰胺三盐酸盐

A)2-氟-N-(2-吗啉代基-1-苯基乙基)烟酰胺

以类似于制备2-氟-N-邻甲苯基烟酰胺(实施例8的步骤A)的方式，将2-吗啉代基-1-苯基乙基胺(Array Biopharma，Inc.，0.33g，1.6mmol)转化成所期望的化合物(0.12g，87％)。HRMS(ESI⁺)，330.1618(M+H)⁺(计算值)，330.1620(M+H)⁺(实测值)。

B)2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2-吗啉代基-1-苯基乙基)烟酰胺三盐酸盐

以类似于制备2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-邻甲苯基烟酰胺(实施例8的步骤B)的方式，将2-氟-N-(2-吗啉代基-1-苯基乙基)烟酰胺(0.096g，0.29mmol)转化成标题化合物(0.022g，13％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ12.53(s，1H)，10.93-11.05(m，2H)，9.73(d，1H，J＝7.8Hz)，8.59(dd，1H，J＝7.9，1.3Hz)，8.35(dd，1H，J＝4.7，1.4Hz)，8.20(d，1H，J＝6.2Hz)，8.06-8.15(m，1H)，7.45-7.55(m，3H)，7.23-7.40(m，4H)，6.90-6.99(m，1H)，6.60(d，1H，J＝6.2Hz)，6.38-6.45(m，1H)，5.53-5.64(m，1H)，3.10-4.00(m，10H)；HRMS(ESI⁺)，553.2363(M+H)⁺(计算值)，553.2368(M+H)⁺(实测值)。

实施例13

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2-(2-羟基乙基)苯基)烟酰胺二(三氟乙酸)盐

A)2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)苯胺

在0℃，将2-氨基苯乙醇(Aldrich，0.87mL，6.6mmol)加至氢化钠(60％的矿物油分散液，0.29g，7.3mmol)的无水THF(30mL)混悬液。17小时(在此期间将反应混合物缓慢温热至室温)后，将混合物倾到饱和的氯化钠水溶液中，然后用EtOAc萃取。合并的有机层用无水MgSO₄干燥，然后真空浓缩成残余物，所述残余物通过硅胶快速色谱(用3∶1己烷/EtOAc洗脱)纯化，得到所期望的化合物(2.5g，100％)，为油状物。MS(ESI⁺)m/z 376(M+H)⁺。

B)N-(2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)苯基)-2-氟烟酰胺

将2-氟烟酸(Aldrich，0.42g，2.9mmol)在亚硫酰氯(15mL)中的混合物回流2小时，之后真空浓缩成残余物，其没有进一步纯化就使用。将残余物溶解在无水DCM(5mL)中，然后将其逐滴加至0℃的2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)苯胺(1.10g，2.9mmol)和TEA(0.43mL，3.1mmol)的无水DCM(15mL)溶液。然后，将反应混合物在环境温度搅拌16小时，之后用水淬灭，然后再搅拌30分钟。将各层分离，然后水层用DCM萃取。合并的有机层依次用水、饱和的NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，之后用无水MgSO₄干燥，然后真空浓缩。所得到的残余物通过硅胶快速色谱(用4∶1己烷/EtOAc洗脱)纯化，得到所期望的化合物(1.1g，72％)，为白色固体。¹HNMR(DMSO-d₆)δ9.93(s，1H)，8.41(d，1H，J＝4.4Hz)，8.22(t，1H，J＝7.6Hz)，7.27-7.60(m，15H)，3.84(t，2H，J＝6.7Hz)，2.98(t，2H，J＝6.7Hz)，0.92(s，9H)；HRMS(ESI⁺)，499.2217(M+H)⁺(计算值)，499.2230(M+H)⁺(实测值)。

C)2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2-(2-羟基乙基)苯基)烟酰胺二(三氟乙酸)盐

将HCl(4N的1，4-二噁烷溶液，0.30mL，1.2mmol)加至0℃的4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.040g，0.16mmol，实施例1的化合物C)在无水MeOH(3mL)中的均质混合物。然后，将反应混合物在室温搅拌10分钟，之后真空浓缩。所得到的固体与甲苯一起共沸，然后真空浓缩成灰白色固体，所述灰白色固体用无水DMF(2mL)和N-(2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)苯基)-2-氟烟酰胺(0.90g，0.18mmol)处理，然后在110℃加热121小时。将反应混合物真空浓缩成残余物，所述残余物通过制备性(RP)HPLC(YMC S10 ODS，30×500mm，30分钟梯度，58％至90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA))来纯化。将合适的馏分合并，然后真空浓缩，得到标题化合物(0.014g，15％)，为黄褐色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.89(s，1H)，10.86(s，1H)，10.43(s，1H)，8.35-8.45(m，1H)，8.24(d，1H，J＝7.8Hz)，8.05-8.14(m，2H)，7.13-7.48(m，7H)，6.95-6.99(m，1H)，6.35-6.41(m，1H)，6.24-6.29(m，1H)，3.59(t，2H，J＝6.5Hz)，2.74(t，2H，J＝6.5Hz)；HRMS(ESI⁺)，484.1785(M+H)⁺(计算值)，484.1788(M+H)⁺(实测值)。

实施例14

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(5-氟吡啶-2-基)烟酰胺二(三氟乙酸)盐

A)2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)烟酸

将HCl(4N的1，4-二噁烷溶液，0.42mL，1.7mmol)加至4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.10g，0.42mmol，实施例1的化合物C)和2-氟烟酸(Aldrich，0.084g，0.59mmol)在无水NMP(0.50mL)中的均质混合物。混合物在CEM Explorer PLS微波***(300W)中用微波处理。温度用IR温度传感器来测量，并且在120℃保持2小时，接下来在140℃保持6小时。将反应混合物在水和EtOAc之间分配。水层用EtOAc萃取两次，然后对合并的有机层进行真空浓缩。所得到的残余物通过制备性(RP)HPLC(YMC S10 ODS，30×500mm，30分钟梯度，50％至90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA))来纯化。将合适的馏分合并，然后真空浓缩，得到所期望的化合物(0.13g，82％)，为灰白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.75(br s，1H)，12.11(s，1H)，10.60(s，1H)，8.40(dd，1H，J＝4.7，1.9Hz)，8.24(dd，1H，J＝7.7，1.9Hz)，8.10-8.20(m，2H)，7.30-7.49(m，3H)，6.90(dd，1H，J＝7.7，4.8Hz)，6.48(d，1H，J＝5.8Hz)，6.31-6.40(m，1H)；HRMS(ESI⁺)，365.1050(M+H)⁺(计算值)，365.1038(M+H)⁺(实测值)。

B)2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(5-氟吡啶-2-基)烟酰胺二(三氟乙酸)盐

将二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.025g，0.010mmol)加至2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)烟酸(0.036g，0.10mmol)、2-氨基-5-氟吡啶(Aldrich，0.22g，2.0mmol)和TEA(0.020g，0.20mmol)在无水DCM(2mL)中的均质混合物(冷却至0℃)。15小时(在此期间将反应混合物缓慢温热至室温)后，将混合物在氯仿和水之间分配。水层用氯仿萃取，之后将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，然后真空浓缩。所得到的残余物通过制备性(RP)HPLC(YMC S10 ODS，30×500mm，30分钟梯度，58％至90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA))来纯化。将合适的馏分合并，然后真空浓缩，得到所期望的化合物(8.0mg，14％)，为淡黄色固体。¹HNMR(DMSO-d₆)δ11.12(s，1H)，10.29(s，1H)，10.20(s，1H)，8.02-8.49(m，6H)，7.75-7.83(m，1H)，7.25-7.48(m，3H)，6.92(dd，1H，J＝7.7，4.8Hz)，6.37-6.40(m，1H)，6.26(dd，1H，J＝3.1，1.7Hz)；HRMS(ESI⁺)，459.1376(M+H)⁺(计算值)，459.1367(M+H)⁺(实测值)。

实施例15

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-4-甲氧基烟酰胺二(三氟乙酸)盐

和

实施例16

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-4-羟基烟酰胺二(三氟乙酸)盐

A)2-氯-N-(2，4-二氟苯基)-4-碘烟酰胺

先后将PyBroP(Novabiochem，1.4g，3.1mmol)和DIPEA(1.1mL，6.6mmol)加至2-氯-4-碘烟酸(CB Research&Development，Inc.，0.58g，2.0mmol)和2，4-二氟苯胺(Aldrich，0.21mL，2.0mmol)在无水DMF(7mL)中的均质混合物。将混合物搅拌63小时，然后在氯仿和10％LiCl(水溶液)之间分配。水层用氯仿萃取，之后合并的有机层用10％LiCl(水溶液)洗涤两次，用无水MgSO₄干燥，然后真空浓缩。残余物通过快速柱色谱(SiO₂，用1∶1己烷/EtOAc洗脱)来纯化，得到所期望的化合物(0.43g，53％)。MS(ESI⁺)m/z395(M+H)⁺。

B)2-氯-N-(2，4-二氟苯基)-4-甲氧基烟酰胺

将2-氯-N-(2，4-二氟苯基)-4-碘烟酰胺(0.17g，0.43mmol)加至甲醇钠(0.023g，0.43mmol)的无水甲醇(3mL)溶液。将混合物在60℃加热12小时，然后冷却至环境温度。对反应混合物进行浓缩，得到残余物，将所述残余物与甲醇和水一起研磨。通过真空过滤来分离，得到所期望的化合物(0.035g)，为灰白色固体。将滤液真空浓缩成残余物，所述残余物通过快速柱色谱(SiO₂，用25-100％EtOAc/己烷洗脱)来纯化，得到额外量的所期望的化合物(与初始分离到的物质在光谱上是一致的)(0.049g，总产率为65％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ10.48(s，1H)，8.38(d，1H，J＝5.8Hz)，7.85-7.96(m，1H)，7.33-7.40(m，1H)，7.27(d，1H，J＝5.8Hz)，7.05-7.20(m，1H)，3.92(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 299(M+H)⁺。

C)2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-4-甲氧基烟酰胺二(三氟乙酸)盐(实施例15)和2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-4-羟基烟酰胺二(三氟乙酸)盐(实施例16)

将HCl(4N的1，4-二噁烷溶液，0.15mL，0.60mmol)加至4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.037g，0.15mmol，实施例1的化合物C)和2-氯-N-(2，4-二氟苯基)-4-甲氧基烟酰胺(0.045g，0.15mmol)在无水NMP(0.50mL)中的均质混合物。混合物在CEM Explorer PLS微波***(300W)中用微波处理，温度用IR温度传感器来测量，并且在140℃保持6小时。将反应混合物在水和EtOAc之间分配。水层用EtOAc萃取两次，然后对合并的有机层进行真空浓缩。所得到的残余物通过制备性(RP)HPLC(YMC S10 ODS，30×500mm，30分钟梯度，50％至90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA))来纯化。将合适的馏分合并，然后真空浓缩，得到2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-4-甲氧基烟酰胺(实施例15)(0.006g)(为灰白色固体)和2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-4-羟基烟酰胺(实施例16)(0.042g)(为白色固体)。

实施例15：

¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.42(s，1H)，12.10(s，1H)，11.12(s，1H)，8.54(d，1H，J＝7.1Hz)，8.23-8.35(m，1H)，7.80(d，1H，J＝3.3Hz)，7.55-7.75(m，2H)，7.25-7.41(m，3H)，6.89-7.10(m，2H)，6.77(d，1H，J＝3.3Hz)，6.00-6.09(m，1H)，4.23(s，3H)；HRMS(ESI+)，506.1440(M+H)⁺(计算值)，506.1438(M+H)⁺(实测值)。

实施例16：

¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.04(s，1H)，11.93(s，1H)，11.03(s，1H)，8.25-8.40(m，1H)，8.11(d，1H，J＝5.6Hz)，7.59(dd，1H，J＝11.6，1.9Hz)，7.20-7.50(m，5H)，6.99-7.10(m，1H)，6.48(d，1H，J＝5.6Hz)，6.35(dd，1H，J＝3.3，1.9Hz)，6.02(d，1H，J＝7.4Hz)，4.85(br s，1H)；HRMS(ESI⁺)，492.1283(M+H)⁺(计算值)，492.1282(M+H)⁺(实测值)。

实施例17

2-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-5-溴-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺二(三氟乙酸)盐

A)5-溴-2-氯-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺

将1mL的DMF在室温缓慢加至5-溴-2-羟基烟酸(2.20g，10mmolSynthesis，2002，528-532)的10mL SOCl₂混悬液中，然后将所得到的溶液在80℃加热2h。减压除去过量的SOCl₂。将残余物溶解在50mL的二氯甲烷(DCM)中。先后将2，4-二-氟苯胺(1.29g，10mmol)和4mL三乙胺加至混合物。将反应混合物在室温搅拌1h，然后用20mL的H₂O稀释。将两层分离，然后水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，然后用MgSO₄干燥。过滤，然后浓缩，之后将残余物与DCM一起研磨，然后过滤，用DCM洗涤，得到所期望的化合物(1.40g，产率为40％)。MS(ESI⁺)m/z 347.13，349.12，351.09(M+H)⁺。

B)4-(4-(5-溴-3-(2，4-二氟苯基氨甲酰基)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯氧基)吡啶酰胺

将甲苯磺酸一水合物(71mg，0.37mmol)加至5-溴-2-氯-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺(126mg，0.51mmol)和4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶酰胺(172mg，0.49mmol，实施例3的化合物C)的3mL NMP溶液中。将混合物在120℃搅拌2h，然后在160℃搅拌15h。将溶液冷却至室温，然后在制备性(RP)HPLC上来纯化。将包含所期望产物的级分合并，然后真空浓缩。然后，将残余物在1N NaOH和EtOAc之间分配，然后将两层分离。有机层用盐水洗涤，然后用MgSO₄干燥。过滤，然后浓缩，之后得到所期望的产物(30mg，产率为11％)。MS(ESI⁺)m/z 558.22，560.22(M+H)⁺。

C)2-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-5-溴-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺二(三氟乙酸)盐

将H₂O(50mg，2.7mmol)、吡啶(100mg，1.2mmol)和PhI(OCOCF₃)₂(26mg，0.06mmol)加至4-(4-(5-溴-3-(2，4-二氟苯基氨甲酰基)吡啶-2-基氨基)-2-氟苯氧基)吡啶酰胺(28mg，0.05mmol)的1mL DMF溶液。将混合物搅拌30min，然后添加另一当量的PhI(OCOCF₃)₂(26mg，0.06mmol)。继续搅拌1h，然后反应混合物在制备性(RP)HPLC上来纯化。将包含所期望产物的级分合并，然后真空浓缩，得到标题化合物(5mg，产率为13％)，为二(三氟乙酸)盐。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.59(s，1H)，10.52(s，1H)，8.49(s，2H)，8.02(d，1H，J＝13.4Hz)，7.89(d，1H，J＝7.1Hz)，7.31-7.56(m，4H)，7.12(m，1H)，6.64(d，1H，J＝7.1Hz)，6.09(s，1H)；MS(ESI⁺)m/z 530.17，532.17(M+H)⁺。

实施例18

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-5-溴-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺二盐酸盐

A)5-溴-2-氯烟酸甲酯

将1mL的DMF在室温缓慢加至5-溴-2-羟基烟酸(4.34g，20mmol)的20mL SOCl₂混悬液中。然后，将溶液在80℃加热2h。减压除去溶剂，然后将残余物溶解在50mL的DCM中。将10mL的MeOH加至混合物，继续搅拌1h。对溶液进行真空浓缩，然后将残余物溶解在200mL的EtOAc中。然后，混合物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥。过滤，然后真空浓缩，之后得到所期望的产物(5.0g，产率＞95％)。MS(ESI)m/z 250.04，252.05，254.05(M+H)⁺。

B)5-溴-2-氟烟酸甲酯

将CsF(152mg，1.0mmol)加至5-溴-2-氯烟酸甲酯(170mg，0.68mmol)的3mL DMSO溶液。将溶液在室温搅拌2天，然后在60℃加热4h。冷却后，混合物用30mL的H₂O稀释。水溶液用EtOAc萃取，然后合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥。过滤，然后真空浓缩，之后残余物通过硅胶快速色谱来纯化，得到所期望的产物(90mg，产率为57％)。MS(ESI⁺)m/z234.06，236.09(M+H)⁺。

C)5-溴-N-(2，4-二氟苯基)-2-氟烟酰胺

将1N NaOH(1.0mL，1.0mmol)在室温加至5-溴-2-氟烟酸甲酯(90mg，0.38mmol)的2mL THF溶液。将反应混合物在室温搅拌2h，之后用1.0mL的1N HCl中和。然后，对溶液进行减压浓缩，然后残余物在制备性(RP)HPLC上来纯化，得到5-溴-2-氟烟酸(55mg)。

将(COCl)₂(0.13mL，1.5mmol)加至5-溴-2-氟烟酸(55mg，0.25mmol)在2.0mL THF和5.0mL DCM的混合物中的溶液。将混合物在室温搅拌1h，然后在40℃搅拌过夜。冷却后，减压除去溶剂。将残余物溶解在2.0mL的DCM中，然后向其添加2，4-二氟苯胺(0.05mL，0.5mmol)和0.1mL的TEA。将混合物在室温搅拌2h，然后用H₂O稀释。将有机层分离，然后水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，然后用MgSO₄干燥。过滤，然后真空浓缩，之后残余物在制备性(RP)HPLC上来纯化，得到所期望的产物(60mg，产率为73％)。MS(ESI⁺)m/z 331.18，333.18(M+H)⁺。

D)2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-5-溴-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺二盐酸盐

将4N HCl的1，4-二噁烷溶液(0.05mL，0.20mmol)加至4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(17mg，0.07mmol，实施例1的化合物C)和5-溴-N-(2，4-二氟苯基)-2-氟烟酰胺(26mg，0.08mmol)的1mL NMP溶液。将混合物在110℃搅拌4天。冷却后，混合物在制备性(RP)HPLC上来纯化，得到包含所期望产物的级分。将上述级分合并，然后真空浓缩，残余物用10mL的1N HCl处理，然后再次对其进行浓缩，得到标题化合物(8.0mg，产率为18％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.66(s，1H)，10.62(s，1H)，8.55(d，2H，J＝7.5Hz)，8.06(d，1H，J＝13.4Hz)，7.35-7.62(m，5H)，7.16(m，1H)，6.62(d，1H，J＝6.0Hz)，6.43(s，1H)；MS(ESI⁺)m/z 554.15，556.14(M+H)⁺。

实施例19

2-(4-(2-氨基-3-(羟基甲基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺二盐酸盐

A)N-(2，4-二氟苯基)-2-(3-氟-4-(2-氧代-2，4-二氢-1H-吡咯并[2，3-d][1，3]噁嗪-5-基氧基)苯基氨基)烟酰胺三氟乙酸盐

将4N HCl的1，4-二噁烷溶液(0.025mL，0.1mmol)加至N-(2，4-二氟苯基)-2-氟烟酰胺(25mg，0.1mmol，实施例1的化合物C)和4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(46mg，0.1mmol，US 2005/0245530中实施例129的化合物B)的1mL NMP溶液。将反应混合物在110℃搅拌过夜，然后在120℃搅拌3天。然后，将4NHCl(0.05mL，0.2mmol)加至混合物，在140℃加热过夜。冷却后，混合物在制备性(RP)HPLC上来纯化，得到所期望的产物(10mg，产率为16％)。MS(ESI⁺)m/z 508.12(M+H)⁺。

B)2-(4-(2-氨基-3-(羟基甲基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺二盐酸盐

将1N NaOH(0.5mL，0.5mmol)加至N-(2，4-二氟苯基)-2-(3-氟-4-(2-氧代-2，4-二氢-1H-吡咯并[2，3-d][1，3]噁嗪-5-基氧基)苯基氨基)烟酰胺三氟乙酸盐(10mg，0.016mmol)的1mL THF溶液。将混合物在室温搅拌1h，然后在50℃搅拌过夜。冷却后，混合物通过制备性(RP)HPLC来纯化，得到包含所期望产物的级分。将上述级分合并，然后真空浓缩，残余物用过量的1N HCl处理，然后再次浓缩，得到标题化合物(7mg，产率为79％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.77(s，1H)，10.56(s，1H)，8.44(d，1H，J＝6.3Hz)，8.39(d，1H，J＝7.5Hz)，8.16(d，1H，J＝13.0Hz)，7.89-7.92(m，3H)，7.28-7.58(m，4H)，7.15(m，1H)，7.03(m，1H)，6.24(d，1H，J＝7.0Hz)，4.64(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z 482.16(M+H)⁺。

实施例20

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基烟酰胺二盐酸盐

A)2-氟-N-(4-氟苯基)-N-甲基烟酰胺

在室温，将2滴DMF加至2-氟烟酸(820mg，5.83mmol)和草酰氯(1.27g，10mmol)的CH₂Cl₂(10mL)混悬液。将所得到的混合物搅拌3h。真空除去溶剂，得到2-氟烟酰氯(920mg)。

在室温，将2-氟烟酰氯(80mg，0.5mmol)的CH₂Cl₂(2mL)溶液加至4-氟-N-甲基苯胺(75mg，0.6mmol)和DIPEA(90mg，0.7mmol)的THF(2mL)溶液。将混合物搅拌过夜。混合物用CH₂Cl₂稀释，用5％枸橼酸水溶液和饱和的K₂HPO₄水溶液洗涤，然后用MgSO₄干燥。产物通过快速柱色谱(硅胶，用CH₂Cl₂/EtOAc的梯度洗脱)来纯化，得到所期望的产物(120mg，产率为97％)，为淡黄色固体。MS(ESI⁺)m/z 249(M+H)⁺。

B)2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基烟酰胺二盐酸盐

将2-氟-N-(4-氟苯基)-N-甲基烟酰胺(50mg，0.2mmol)和4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(122mg，0.5mmol，实施例1的化合物C)在DMA(0.8mL)中的混合物在微波中在160℃加热20min。产物通过制备性(RP)HPLC来纯化，得到标题化合物(11mg，产率为11％)(二盐酸盐)，为米色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ8.56(d，1H，J＝3.5Hz)，8.23(dd，1H，J＝7.6，1.0Hz)，8.19(d，1H，J＝7.1Hz)，7.58(m，3H)，7.32(dd，1H，J＝11.2，2.5Hz)，7.22(d，1H，J＝8.6Hz)，7.04(d，1H，J＝4.1Hz)，6.96(d，1H，J＝7.9Hz)，6.47(m，4H)，3.27(s.3H)。MS(ESI⁺)m/z 472(M+H)⁺。

实施例21

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-6-甲基烟酰胺二盐酸盐

A)2-氯-N-(2，4-二氟苯基)-6-甲基烟酰胺

将2-氯-6-甲基烟酸(500mg，2.9mmol)混悬在CH₂Cl₂(14.6mL)中。先后添加草酰氯(0.3mL，3.5mmol)和3滴DMF，将反应混合物在23℃搅拌2h。旋转蒸发除去溶剂，然后对残余物进行真空干燥。将粗酰氯溶解在CH₃CN(14mL)中，然后添加2，4-二氟苯胺(0.33mL，3.2mmol)，接下来添加三乙胺(0.41mL，2.9mmol)。将反应混合物在23℃搅拌16h，然后真空浓缩。将残余物在EtOAc(30mL)和饱和的NaHCO₃水溶液(30mL)之间分配。添加少量的水，从而有助于分解一些残余的盐。水层用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层用MgSO₄干燥，然后真空浓缩。与热的5％EtOAc-己烷一起研磨，得到所期望的产物(559mg，68％)，为淡黄褐色粉末。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.60(s，3H)，6.82-7.09(m，2H)，7.22-7.32(d，1H，J＝7.63Hz)，8.18(d，1H，J＝8.14Hz)，8.28-8.50(m，1H)，8.57(s，1H)。

B)2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-6-甲基烟酰胺二盐酸盐

将4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(40mg，164μmol，实施例1的化合物C)和2-氯-N-(2，4-二氟苯基)-6-甲基烟酰胺(51mg，181μmol)混悬在1，4二噁烷(1mL)中。添加4N HCl的1，4二噁烷溶液(0.16mL，0.333mmol)，然后将反应混合物照射至160℃(CEM Personal Microwave，300W)，保持60min。将反应混合物冷却至环境温度，然后添加NMP(1mL)。将反应混合物再次加热至160℃(微波照射，300W)，保持2小时。旋转蒸发除去1，4-二噁烷，然后将残余物在10％NaHCO₃水溶液(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。将有机层分离，然后水层用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机层用10％LiCl(20mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，然后真空浓缩。粗产物通过制备性(RP)HPLC色谱(YMC S5 ODS，20×100mm，10分钟梯度，33％至90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA))来纯化。将包含所期望产物的级分合并，然后浓缩。将纯化的物质溶解在MeOH(1mL)中，用4N HCl的1，4-二噁烷溶液(0.10mL)酸化，然后浓缩。将所得到的盐与热的EtOAc一起研磨，然后通过过滤来收集，得到棕色固体(4.4mg，HPLC纯度＞97％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.15(s，3H)，6.48(s，1H)，6.69(d，1H，J＝6.10Hz)，6.91(d，1H，J＝7.63Hz)，7.06-7.21(m，1H)，7.31-7.44(m，2H)，7.46-7.64(m，3H)，8.12-8.42(m，3H)，10.41(s，1H)，10.96(s，1H)，12.58(s，1H)；MS(ESI⁺)m/z 490.2(M+H)⁺。

实施例22

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)吡啶-3-基)(5-氟二氢吲哚-1-基)甲酮二盐酸盐

A)(2-氯吡啶-3-基)-(5-氟二氢吲哚-1-基)甲酮

将2-氯烟酰氯(200mg，1.14mmol)溶解在CH₃CN(5.6mL)中。添加5-氟二氢吲哚(171mg，1.25mmol)，接下来添加三乙胺(0.24mL，1.71mmol)，将反应混合物在23℃搅拌16h。溶剂通过蒸发来除去，然后将残余物在CH₂Cl₂(10mL)和饱和的NaHCO₃水溶液(10mL)之间分配。将有机相除去，然后水相用CH₂Cl₂(2×10mL)萃取。合并的有机相用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。通过快速柱色谱(40g SiO₂，2％CH₃OH-CH₂Cl₂)来得到所期望的产物(247.8mg，79％)，为灰白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.14(t，2H，J＝8.39Hz)，3.82(t，2H，J＝8.39Hz)，7.09(dt，1H，J＝9.03，2.80Hz，)，7.20(dd，1H，J＝8.39，2.80Hz)，7.60(dd，1H，J＝7.38，4.83Hz)，8.10(dd，1H，J＝7.63，2.03Hz)，8.15(dd，1H，J＝8.90，4.83Hz)，8.55(dd，1H，J＝4.83，1.78Hz)。

B)2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)吡啶-3-基)(5-氟二氢吲哚-1-基)甲酮二盐酸盐

将4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(40mg，0.16mmol，实施例1的化合物C)和(2-氯吡啶-3-基)(5-氟二氢吲哚-1-基)甲酮(46mg，0.16mmol)混悬在异丙醇(1.6mL)中。添加4N HCl的1，4-二噁烷溶液(0.16mL，0.64mmol)，然后将反应混合物加热至80℃，保持72h。添加NMP(1mL)，然后将反应混合物加热至100℃，直至没有观察到向产物的转化。旋转蒸发除去异丙醇，然后将所得到的残余物在10％LiCl水溶液(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。将有机层分离，然后水层用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机层用10％LiCl(20mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩。粗产物通过制备性(RP)HPLC色谱(YMC S5 ODS，30×75mm，10分钟梯度，33％至90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA)，40mL/min)来纯化。将包含所期望产物的级分合并，然后浓缩。将纯化的物质溶解在MeOH(1mL)中，然后用4N HCl-1，4-二噁烷(0.10mL)酸化。将所得到的盐与热的EtOAc-Et₂O一起研磨，然后通过过滤来收集，得到黄褐色粉末(2.7mg，HPLC纯度＞95％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.10(t，2H，J＝8.11Hz)，3.42-3.53(m，1H)，3.61-3.75(m，1H)，6.38(d，1H，J＝1.37Hz)，6.53(d，1H，J＝5.77Hz)，6.99(dd，1H，J＝7.42，4.95Hz)，7.04(s，1H)，7.17(dd，1H，J＝8.25，2.47Hz)，7.32(t，1H，J＝9.21Hz)，7.44(d，1H，J＝9.90Hz)，7.46-7.51(m，1H)，7.85(d，1H，J＝6.60Hz)，7.90(d，1H，J＝12.92Hz)，8.19(d，1H，J＝6.05Hz)，8.34(dd，1H，J＝4.95，1.65Hz)，8.92(s，1H)，12.23(s，1H)；MS(ESI⁺)m/z 484.3(M+H)⁺。

实施例23

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)烟酰胺二(三氟乙酸)盐

将4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(40mg，0.16mmol，实施例1的化合物C)和2-氯烟酰胺(26mg，0.16mmol)混悬在异丙醇(1.6mL)中。添加4N HCl的1，4-二噁烷溶液(0.16mL，0.33mmol)，然后将反应混合物加热至80℃，保持72h。添加NMP(1mL)，然后将反应混合物加热至100℃，保持48h。旋转蒸发除去异丙醇，然后将所得到的残余物在5％NaHCO₃水溶液(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。将有机层分离，然后水层用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机层用10％LiCl(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，然后浓缩。粗产物通过制备性(RP)HPLC色谱(YMC S5 ODS，30×75mm，10分钟梯度，33％至90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA)，40mL/min)来纯化。将包含所期望产物的级分合并，然后浓缩。将纯化的物质与10∶1Et₂O-MeOH(3mL)一起研磨，得到所期望的产物(21.0mg，HPLC纯度＞99％)，为奶油色固体。¹HNMR(DMSO-d₆)δ6.32(dd，1H，J＝3.05，1.53Hz)，6.46(d，1H，J＝5.60Hz)，6.92(dd，1H，J＝7.88，4.83Hz)，7.30-7.40(m，2H)，7.42(t，1H)，7.79(s，1H)，8.12(d，1H，J＝5.59Hz)，8.17(dd，1H，J＝23.65，1.78Hz)，8.16-8.19(m，1H，J＝1.53Hz)，8.32-8.39(m，2H)，11.45(s，1H)，11.96(s，1H)；MS(ESI⁺)m/z364.3(M+H)⁺。

实施例24

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-甲基烟酰胺二盐酸盐

A)2-氯-N-甲基烟酰胺

将甲胺(0.425mL，3.41mmol)和三乙胺(0.792mL，5.68mmol)在23℃溶解在CH₃CN(14.2mL)中。添加2-氯烟酰氯(500mg，2.84mmol)，将反应混合物在23℃搅拌16h。旋转蒸发除去溶剂，然后将残余物在EtOAc(20mL)和饱和的NaHCO₃水溶液(20mL)之间分配。水相用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机相用MgSO₄干燥，然后浓缩。将所得到的固体与5％EtOAc-己烷一起研磨，得到所期望的产物(153.2mg，31％)，为白色粉末。¹HNMR(CD₃OD)δ8.43(dd，1H，J＝5.09，2.03Hz)，7.88(dd，1H，J＝7.63，2.03Hz)，7.45(dd，1H，J＝7.38，4.83Hz)，2.91(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 171.1(M+H)⁺。

B)2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-甲基烟酰胺二盐酸盐

将4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(75mg，0.31mmol)和2-氯-N-甲基烟酰胺(53mg，0.31mmol)混悬在3∶1异丙醇-NMP(3.0mL)中。添加4N HCl的1，4-二噁烷溶液(0.23mL，0.93mmol)，然后将反应混合物加热至100℃，保持24h。旋转蒸发除去异丙醇，然后将所得到的残余物在5％NaHCO₃水溶液(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。将有机层分离，然后水层用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用10％LiCl(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，然后浓缩。粗产物通过制备性(RP)HPLC色谱(YMC S5 ODS，30×75mm，10分钟梯度，33％至90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA)，40mL/min)来纯化。将包含所期望产物的级分合并，然后浓缩。将产物残余物溶解在MeOH(2mL)中，然后用4N HCl的1，4-二噁烷溶液(0.10mL)酸化。浓缩后，将产物与5％EtOAc-己烷(3mL)一起研磨，得到所期望的产物(16.4mg，HPLC纯度＞99％)，为黄褐色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ8.44(d，1H，J＝6.10Hz)，8.37(d，1H，J＝7.12Hz)，8.13(d，1H，J＝6.10Hz)，7.78(dd，1H，J＝11.70，2.03Hz)，7.58-7.69(m，2H)，7.48(d，1H，J＝8.14Hz)，7.09-7.21(m，1H)，7.05(d，1H，J＝7.12Hz)，6.83(d，1H，J＝3.56Hz)，3.34(s，1H)，2.97(s，1H)；MS(ESI⁺)m/z378.3(M+H)⁺。

实施例25

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-5-氯-N-甲基烟酰胺二盐酸盐

A)2，5-二氯-N-甲基烟酰胺

将甲胺(0.355mL，2.85mmol)和三乙胺(0.662mL，4.75mmol)在23℃溶解在CH₃CN(14.2mL)中。添加2，5-二氯烟酰氯(500mg，2.376mmol)，然后将反应混合物搅拌16h。旋转蒸发除去溶剂，然后将残余物在EtOAc(20mL)和5％NaHCO₃水溶液(20mL)之间分配。水相用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，然后浓缩。将所得到的固体在5％EtOAc-己烷中研磨，所期望的产物(456.7mg，94％)，为奶油色粉末。¹HNMR(CD₃OD)δ8.46(d，1H，J＝2.54Hz)，7.96(d，1H，J＝2.54Hz)，2.90(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 205.1(M+H)⁺。

B)2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-5-氯-N-甲基烟酰胺二盐酸盐

将4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(70mg，0.29mmol，实施例1的化合物C)和2，5-二氯-N-甲基烟酰胺(59mg，0.29mmol)混悬在3∶1异丙醇-NMP(2.9mL)中。添加4N HCl的1，4-二噁烷溶液(0.22mL，0.86mmol)，然后将反应混合物加热至100℃，保持168h。反应混合物用30mL的H₂O稀释，然后用饱和的NaHCO₃水溶液(5mL)碱化。水层用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用10％LiCl(15mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，然后浓缩。粗产物通过制备性(RP)HPLC色谱(YMC S5 ODS，30×75mm，10分钟梯度，33％至90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA)，40mL/min)来纯化。将包含所期望产物的级分合并，然后浓缩。将产物残余物溶解在MeOH(2mL)中，然后用4N HCl的1，4-二噁烷溶液(0.10mL)酸化。浓缩得到所期望的产物(3.3mg，HPLC纯度＞99％)，为棕色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ8.33(d，1H，J＝2.54Hz)，8.31(d，1H，J＝7.12Hz)，8.17(dd，1H，J＝13.48，2.29Hz)，8.09(d，1H，J＝2.03Hz)，7.56(d，1H，J＝3.56Hz)，7.33-7.43(m，2H)，6.91(d，1H，J＝6.61Hz)，6.68(d，1H，J＝3.56Hz)，2.93(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 412.2(M+H)⁺。

实施例26

A)5-溴-2-氯烟酰胺

将5-溴-2-氯烟酸钠(229mg，0.798mmol)混悬在CH₂Cl₂(7.9mL)中。添加草酰氯(0.084ml，0.957mmol)，接下来添加DMF(0.002mL，0.080mmol)，将反应混合物在23℃搅拌1h。溶剂通过蒸发来除去，然后对中间体残余物进行真空干燥90分钟。将粗酰氯混悬在CH₃CN(7.9mL)中，然后添加NH₃(7M的MeOH溶液，0.125mL，0.877mmol)，将反应混合物在环境温度搅拌16h。溶剂通过蒸发来除去，然后将残余物在EtOAc(20mL)和H₂O(20mL)之间分配。将EtOAc层除去，然后水层用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，然后浓缩。将所得到的固体与冷的CH₂Cl₂一起研磨，得到所期望的产物(80.5mg，43％)，为黄褐色粉末。¹H NMR(CDCl₃)δ6.08(s，1H)，6.66(s，1H)，8.36(d，1H，J＝2.54Hz)，8.54(d，1H，J＝2.54Hz)。

B)2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)烟酰胺二(三氟乙酸)盐

将4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(51.7mg，0.21mmol)和5-溴-2-氯烟酰胺(50mg，0.21mmol)混悬在3∶1异丙醇-NMP(2.1mL)中。添加4N HCl的1，4-二噁烷溶液(0.21mL，0.84mmol)，然后将反应混合物加热至100℃，保持240h。旋转蒸发除去异丙醇，然后将所得到的残余物在5％NaHCO₃水溶液(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。将有机层分离，然后水层用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机层用10％LiCl(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，然后浓缩。粗产物通过制备性(RP)HPLC色谱(YMC S5 ODS，30×75mm，10分钟梯度，33％至90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA)，40mL/min)来纯化。将包含所期望产物的级分合并，然后浓缩，得到所期望的产物(10.1mg，HPLC纯度＞98％)，为黄褐色粉末。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.00(s，1H)，11.38(s，1H)，8.44(s，1H)，8.44(dd，1H，J＝23.91，2.03Hz)，8.13(d，1H，J＝5.59Hz)，8.06(d，1H，J＝13.23Hz)，7.92(s，1H)，7.42(s，1H)，7.29-7.38(m，2H)，6.46(d，1H，J＝5.59Hz)，6.32(s，1H)；MS(ESI⁺)m/z 442.1(M+H)⁺。

实施例27

4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺二(三氟乙酸)盐

A)4-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯盐酸盐

将4N HCl的1，4-二噁烷溶液(4mL，16mmol)加至4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(Alpha Aesar，2.08g，8.93mmol)和4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶酰胺(2.0g，8.09mmol，实施例3的化合物C)在NMP(10mL)中的混合物。搅拌过夜后，反应混合物用水(200mL)稀释，将所得到的固体过滤，然后真空干燥，得到所期望的产物(3.6g，93％)，为白色固体。MS(ESI⁺)m/z 444(M+H)⁺。

B)4-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸钠

将4N氢氧化钠的1∶1甲醇/水溶液(5mL，20mmol)加至4-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯盐酸盐(3.88g，8.08mmol)在甲醇(20mL)和水(20mL)中的混悬液。搅拌过夜后，反应混合物用甲醇(100mL)和水(100mL)稀释，然后用额外的氢氧化钠溶液(4mL)处理。搅拌5h后，对混合物进行部分减压浓缩，然后将所得到的混悬液过滤。将所得到的固体与沸腾的乙醇一起研磨，过滤，然后真空干燥，得到羧酸盐(2.94g，83％)，为白色固体。MS(ESI⁺)m/z 416(M+H)⁺。

C)4-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐

将亚硫酰氯(4.9mL，62mmol)加至4-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸钠(2.94g，6.72mmol)的苯(75mL)混悬液，然后将溶液回流3h。将反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩。残余物用苯处理，然后再次真空浓缩，从而除去残余的亚硫酰氯。将所得到的固体吸收在THF(75mL)中，然后用2，4-二氟苯胺(2.6g，20.2mmol)处理。搅拌过夜后，混合物用稀HCl水溶液酸化，用水(400mL)稀释，然后过滤。所得到的固体通过反复与甲醇或乙酸乙酯一起研磨来纯化，得到酰胺(1.69g，45％)，为固体。MS(ESI⁺)m/z 527(M+H)⁺。

D)4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺二(三氟乙酸)盐

以类似于制备2-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺(实施例3的步骤E)的方式，将4-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐(169mg，0.30mmol)转化成标题化合物(99mg，53％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.06(s，1H)，10.51(s，1H)，8.94(s，1H)，8.12(dd，1H，J＝13.0，2.3Hz)，7.98(d，1H，J＝7.2Hz)，7.90(br s，2H)，7.61-7.40(m，4H)，7.18(m，1H)，6.74(dd，1H，J＝7.3，2.5Hz)，6.18(d，1H，J＝2.4Hz)，2.57(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 499(M+H)⁺。

实施例28

4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐

以类似于实施例27的步骤A至D中所概述的方法的方式，将4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯(Maybridge)转化成标题化合物。¹H NMR(CD₃OD)δ9.3(s，1H)，8.14(dd，1H，J＝12.8，2.5Hz)，7.86(d，1H，J＝7.3Hz)，7.75(m，1H)，7.56(m，1H)，7.41(m，1H)，7.20-7.03(m，2H)，6.71(dd，1H，J＝7.2，2.4Hz)，6.27(d，1H，J＝2.1Hz)；MS(ESI⁺)m/z 521(M+H)⁺。

实施例29

4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-2-氰基-N-(2，4-二氟苯基)嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐

A)4-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺

将m-CPBA(约90％，1.33g，6.9mmol)逐份加至4-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐(1.67g，2.95mmol)的DMF(25mL)溶液。反应完成(16h)后，对溶剂进行部分减压浓缩。所得到的混悬液用过量的10％亚硫酸钠水溶液稀释，然后将所得到的固体过滤，用水洗涤，然后真空干燥。固体通过反复与乙酸乙酯/己烷一起研磨来纯化，得到砜(1.34g，81％)，为白色固体。MS(ESI⁺)m/z559(M+H)⁺。

B)4-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-2-氰基-N-(2，4-二氟苯基)嘧啶-5-甲酰胺

将***(94mg，1.44mmol)加至4-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺(200mg，0.36mmol)的DMF(4mL)溶液，然后将混合物加热至80℃。5h后，将混合物冷却至室温，然后真空除去溶剂。残余物用盐水稀释，然后用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，然后真空浓缩，得到腈(171mg，94％)，为固体。MS(ESI⁺)m/z 506(M+H)⁺。

C)4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-2-氰基-N-(2，4-二氟苯基)嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐

以类似于制备2-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺(实施例3的步骤E)的方式，将4-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-2-氰基-N-(2，4-二氟苯基)嘧啶-5-甲酰胺(171mg，0.33mmol)转化成标题化合物(90mg，53％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.85(s，1H)，10.83(s，1H)，9.11(s，1H)，7.99(m，2H)，7.83(br s，2H)，7.68-7.40(m，4H)，7.20(m，1H)，6.75(dd，1H，J＝7.3，2.4Hz)，6.20(d，1H，J＝2.4Hz)；MS(ESI⁺)m/z478(M+H)⁺。

实施例30

2-(氨基甲基)-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)嘧啶-5-甲酰胺三盐酸盐

将1N HCl的***(30μL，0.03mmol)溶液和20％氢氧化钯/碳(48mg)加至4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-2-氰基-N-(2，4-二氟苯基)嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐(48mg，0.092mmol)的甲醇(1mL)溶液。混悬液用氢气吹洗并且搅拌2h。添加额外的氢氧化钯(38mg)和甲醇(1mL)，然后将混合物再搅拌4h。将混合物过滤经过Celite，然后对滤液进行真空浓缩。所得到的残余物通过制备性(RP)HPLC(梯度为34％至90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA))来纯化。将合适的级分合并，然后用Amberlyst A-21离子交换树脂处理，过滤，然后真空浓缩，得到游离碱。将残余物溶解在无水THF(2mL)中，然后用1N HCl的***溶液酸化。将反应混合物搅拌10min，真空除去溶剂，然后将固体在***中研磨，得到胺(20mg，39％)，为灰白色固体。¹HNMR(DMSO-d₆)δ10.99(s，1H)，10.78(s，1H)，9.16(s，1H)，8.48(br s，2H)，8.17(dd，1H，J＝12.9，2.4Hz)，7.99(d，1H，J＝7.2Hz)，7.87(br s，2H)，7.62(m，2H)，7.43(m，2H)，7.20(m，1H)，6.70(dd，1H，J＝7.2，2.4Hz)，6.21(d，1H，J＝2.3Hz)，4.21(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z 482(M+H)⁺。

实施例31

4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-吗啉代基嘧啶-5-甲酰胺三盐酸盐

A)4-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-吗啉代基嘧啶-5-甲酰胺

将吗啉(100mg，1.1mmol)加至4-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺(75mg，0.13mmol)的THF(4mL)混悬液，将反应混合物搅拌15min。真空除去溶剂，然后将所得到的固体在甲醇/***中研磨，得到所期望的产物(55mg，75％)，为白色固体。MS(ESI⁺)m/z 566(M+H)⁺。

B)4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-吗啉代基嘧啶-5-甲酰胺三盐酸盐

以类似于制备2-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺(实施例3的步骤E)的方式，将4-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-吗啉代基嘧啶-5-甲酰胺(55mg，0.01mmol)转化成标题化合物(16mg，26％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.24(s，1H)，10.20(s，1H)，8.85(s，1H)，7.92(m，2H)，7.82(br s，2H)，7.48-7.35(m，4H)，7.08(m，1H)，6.65(dd，1H，J＝7.3，2.5Hz)，6.12(d，1H，J＝2.4Hz)，3.74(m，4H)3.63(m，4H)；MS(ESI⁺)m/z 538(M+H)⁺。

以类似于实施例31(步骤A-B)中所概述的方法，由合适的胺制备下述化合物。

实施例32

2-氨基-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)嘧啶-5-甲酰胺三盐酸盐

以类似于实施例31(步骤A-B)中所概述的方法的方式，使用氨的甲醇溶液将4-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺(实施例29的化合物A)转化成标题化合物。MS(ESI⁺)m/z 468(M+H)⁺。

实施例33

4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-(甲基氨基)嘧啶-5-甲酰胺三盐酸盐

以类似于实施例31(步骤A-B)中所概述的方法的方式，使用甲基胺的乙醇溶液将4-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺(实施例29的化合物A)转化成标题化合物。MS(ESI⁺)m/z 482(M+H)⁺。

实施例34

4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)嘧啶-5-甲酰胺三盐酸盐

以类似于实施例31(步骤A-B)中所概述的方法的方式，使用二甲基胺的THF溶液将4-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺(实施例29的化合物A)转化成标题化合物。MS(ESI⁺)m/z 496(M+H)⁺。

实施例35

4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺三盐酸盐

以类似在实施例31(步骤A-B)中所概述的方法的方式，使用N，N-二甲基乙二胺将4-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺(实施例29的化合物A)转化成标题化合物。MS(ESI⁺)m/z 539(M+H)⁺。

实施例36

4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酰胺三盐酸盐

以类似于实施例31(步骤A-B)中所概述的方法的方式，使用哌啶将4-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺(实施例29的化合物A)转化成标题化合物。MS(ESI⁺)m/z536(M+H)⁺。

实施例37

4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-2-(苄基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)嘧啶-5-甲酰胺三盐酸盐

以类似于实施例31(步骤A-B)中所概述的方法的方式，使用苄基胺将4-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺(实施例29的化合物A)转化成标题化合物。MS(ESI⁺)m/z558(M+H)⁺。

实施例38

4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)嘧啶-5-甲酰胺二(三氟乙酸)盐

A)4-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯

将Raney镍/水(Raney

2400，约3g)加至4-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(260mg，0.58mmol)的乙醇(5mL)溶液。将混合物加热至70℃并且搅拌过夜。将混合物过滤经过Celite

，然后对滤液进行真空浓缩，得到所期望的产物(91mg，39％)，为固体。MS(ESI⁺)m/z398(M+H)⁺。

B)4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)嘧啶-5-甲酰胺二(三氟乙酸)盐

以类似于实施例27(步骤B-D)所概述的方法的方式，将4-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯转化成标题化合物。¹HNMR(CD₃OD)δ9.04(s，1H)，8.83(s，1H)，8.15(dd，1H，J＝13.0，2.3Hz)，7.86(d，1H，J＝7.4Hz)，7.72(m，1H)，7.53(m，1H)，7.38(m，1H)，7.18-7.03(m，2H)，6.71(dd，1H，J＝7.2，2.4Hz)，6.26(d，1H，J＝2.3Hz)；MS(ESI⁺)m/z 453(M+H)⁺。

实施例39

4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐

和

实施例40

4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-羟基嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐

将甲醇钠(60mg，1.1mmol)加至4-(4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺(100mg，0.18mmol)的甲醇(5mL)溶液，然后将混合物加热至64℃。搅拌4.5h后，将反应混合物冷却至室温，搅拌过夜。混合物用盐酸酸化，然后真空除去溶剂。将所得到的固体在乙酸乙酯中加热，然后过滤。对滤液进行真空浓缩，将所得到的固体与水一起研磨，然后过滤，得到甲氧基取代的嘧啶和羟基取代的嘧啶的混合物(66mg)，为固体。以类似于制备2-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺(实施例3的步骤E)的方式，将混合物转化成标题化合物，接着产物经制备性(RP)HPLC(梯度为44至90％)分离，得到标题化合物。

实施例39：

¹H NMR(CD₃OD)δ8.89(s，1H)，7.86(m，1H)，7.77(d，1H，J＝7.3Hz)，7.61(m，1H)，7.52(m，1H)，7.38(m，1H)，7.03(m，1H)，6.95(m，1H)，6.58(dd，1H，J＝7.3，2.5Hz)，6.19(d，1H，J＝2.4Hz)，4.12(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 483(M+H)⁺。

实施例40：

¹H NMR(CD₃OD)δ8.74(s，1H)，7.90(m，2H)，7.72(m，1H)，7.48(m，2H)，7.13(m，1H)，7.05(m，1H)，6.72(dd，1H，J＝7.2，2.4Hz)，6.37(d，1H，J＝2.3Hz)；MS(ESI⁺)m/z 469(M+H)⁺。

实施例41

3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐

A)3-氯-N-(2，4-二氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺

将草酰氯(593mg，4.7mmol)加至3-氯吡嗪-2-羧酸(Tyger Scientific，500mg，3.15mmol)在二氯甲烷(30mL)和DMF(0.1mL)中的混合物。搅拌30min后，对反应混合物进行真空浓缩。将残余物吸收在乙腈(12mL)中，然后用三乙胺(920mg，9.1mmol)和2，4-二氟苯胺(430mg，3.3mmol)处理并且搅拌30min。将反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。有机层用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，然后真空浓缩。将所得到的固体重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到酰胺(455mg，53％)，为固体。MS(ESI⁺)m/z 270(M+H)⁺。

B)3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐

以类似于实施例1的步骤D和实施例3的步骤E中所概述的方法的方式，将3-氯-N-(2，4-二氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺和4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶酰胺转化成标题化合物。¹H NMR(CD₃OD)δ11.24(s，1H)，8.50(d，1H，J＝2.4Hz)，8.19(m，3H)，7.86(d，1H，J＝7.2Hz)，7.52(m，1H)，7.33(m，1H)，7.18(m，1H)，7.08(m，1H)，6.70(dd，1H，J＝7.3，2.5Hz)，6.25(d，1H，J＝2.2Hz)；MS(ESI⁺)m/z453(M+H)⁺。

实施例42

3-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐

以类似于实施例1的步骤D中所概述的方法的方式，将3-氯-N-(2，4-二氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺转化成标题化合物。¹H NMR(CD₃OD)δ8.44(d，1H，J＝2.4Hz)，8.27-8.11(m，4H)，7.49(m，2H)，7.38(m，1H)，7.13(m，1H)，7.01(m，1H)，6.83(dd，1H，J＝7.3，2.4Hz)，6.62(d，1H，J＝2.3Hz)；MS(ESI⁺)m/z477(M+H)⁺。

Claims

1.具有以下式I或II的化合物或其盐：

其中

B为O、NR⁹、S、SO、SO₂或CR¹⁰R¹¹；

W和X各自独立为C或N；

V为CO；

n为1至4；

m为1至4；

p为0至2；

l为1至2；

R²为H、烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基；

为

和

为

其中

G为O、S或NR¹⁰⁶；

D为CR¹⁰⁷或N；

Z为N或CR¹⁰⁸；

Q为任选取代的包含4-8个原子的碳环或杂环；

2.权利要求1的化合物，其中A为

3.权利要求的2化合物，其中D为-CH，G为-NH，Z为N或-CH，并且R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²、R⁵⁸和R⁵⁹各自独立为H、氨基或取代的低级烷基。

4.权利要求1的化合物，其中B为O。

5.权利要求1的化合物，其中

为

6.权利要求5的化合物，其中

为

7.权利要求6的化合物，其中每个R²²、R²⁴和R¹⁶都独立为H、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、卤代烷基、-NR¹⁰R¹¹、-SR¹²⁶、-CN、氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、芳基烷基氨基或杂环烷基。

8.权利要求7的化合物，其中每个R²²、R²⁴和R¹⁶都独立为-OH、-OCH₃、Br、Cl、-CH₃、-SCH₃、-CF₃、-CN、-CH₂NH₂、吗啉基、哌嗪基、-NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹独立为H、低级烷基、苄基或二烷基氨基烷基。

9.权利要求1的化合物，其中W和X为C，并且每个R¹都独立为H或F。

10.权利要求1的化合物，其中R⁵为任选取代的苯基、任选取代的二氢吲哚基、-NR¹⁰R¹¹或烷基氨基。

11.权利要求10的化合物，其中所述苯基取代有卤素、低级烷基、羟基烷基、杂芳基、杂环烷基、氨基或烷基氨基。

12.具有以下式I的化合物或其盐：

其中

B为O、NR⁹、S、SO、SO₂或CR¹⁰R¹¹；

W和X各自独立为C或N；

V为CO；

n为1至4；

m为1至4；

p为0至2；

l为1至2；

R²为H、烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基；

R¹⁰和R¹¹各自独立为H、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基，或R¹⁰和R¹¹一起形成3至8个原子的碳环或杂环；

为

A为

其中

R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²²、R²⁴、R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²、R⁵⁵、R⁵⁶、R⁵⁷、R⁵⁸和R⁵⁹各自独立为H、卤素、卤代烷基、NO₂、氰基、OR¹⁰⁹、NR¹¹⁰R¹¹¹、CO₂R¹¹²、C(O)NR¹¹³R¹¹⁴、SO₂R¹¹⁵、SO₂NR¹¹⁶R¹¹⁷、NR¹¹⁸SO₂R¹¹⁹、NR¹²⁰C(O)R¹²¹、NR¹²²CO₂R¹²³、-CO(CH₂)_mR¹²⁴、-CONH(CH₂)_mR¹²⁵、SR¹²⁶、SOR¹²⁷、烷基氨基烷基、烷基氨基炔基、C₁至C₆烷基、取代的C₁至C₆烷基、C₃至C₇环烷基、取代的C₃至C₇环烷基、烯基、取代的烯基、烯基烷基、取代的烯基烷基、炔基、取代的炔基、羟基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；和

R¹⁴、R¹⁰⁶、R¹⁰⁹、R¹¹⁰、R¹¹¹、R¹¹²、R¹¹³、R¹¹⁴、R¹¹⁵、R¹¹⁶、R¹¹⁷、R¹¹⁸、R¹¹⁹、R¹²⁰、R¹²¹、R¹²²、R¹²³、R¹²⁴、R¹²⁵、R¹²⁶和R¹²⁷各自独立为H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基。

13.权利要求12的化合物，其中每个R²²、R²⁴和R¹⁶都独立为H、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、烷硫基、卤代烷基、-NR¹⁰R¹¹、-SR¹²⁶、-CN、氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、芳基烷基氨基或杂环烷基。

14.权利要求12的化合物，其中W和X为C，并且每个R¹都独立为H或F。

15.权利要求12的化合物，其中R⁵为任选取代的苯基、任选取代的二氢吲哚基、-NR¹⁰R¹¹或烷基氨基。

16.权利要求12的化合物，其中所述苯基取代有卤素、低级烷基、羟基烷基、杂芳基、杂环烷基、氨基或烷基氨基。

17.一种化合物，选自以下：

4-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺盐酸盐；

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺盐酸盐；

2-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺盐酸盐；

2-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(4-氯苯基)烟酰胺二盐酸盐；

4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺二盐酸盐；

2-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-苄基烟酰胺二盐酸盐；

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-苄基烟酰胺二盐酸盐；

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-邻甲苯基烟酰胺二盐酸盐；

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(4-氟-2-甲基苯基)烟酰胺二盐酸盐；

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2-氯苯基)烟酰胺二盐酸盐；

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(4-氟苄基)烟酰胺二盐酸盐；

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2-吗啉代基-1-苯基乙基)烟酰胺三盐酸盐；

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2-(2-羟基乙基)苯基)烟酰胺二(三氟乙酸)盐；

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(5-氟吡啶-2-基)烟酰胺二(三氟乙酸)盐；

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-4-甲氧基烟酰胺二(三氟乙酸)盐；

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-4-羟基烟酰胺二(三氟乙酸)盐；

2-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-5-溴-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺二(三氟乙酸)盐；

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-5-溴-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺二盐酸盐；

2-(4-(2-氨基-3-(羟基甲基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺二盐酸盐；

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基烟酰胺二盐酸盐；

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-6-甲基烟酰胺二盐酸盐；

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)吡啶-3-基)(5-氟二氢吲哚-1-基)甲酮二盐酸盐；

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)烟酰胺二(三氟乙酸)盐；

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-甲基烟酰胺二盐酸盐；

2-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-5-氯-N-甲基烟酰胺二盐酸盐；

4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺二(三氟乙酸)盐；

4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐；

4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-2-氰基-N-(2，4-二氟苯基)嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐；

2-(氨基甲基)-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)嘧啶-5-甲酰胺三盐酸盐；

4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-吗啉代基嘧啶-5-甲酰胺三盐酸盐；

2-氨基-4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)嘧啶-5-甲酰胺三盐酸盐；

4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-(甲基氨基)嘧啶-5-甲酰胺三盐酸盐；

4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)嘧啶-5-甲酰胺三盐酸盐；

4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺三盐酸盐；

4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酰胺三盐酸盐；

4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-2-(苄基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)嘧啶-5-甲酰胺三盐酸盐；

4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)嘧啶-5-甲酰胺二(三氟乙酸)盐；

4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐；

4-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)-2-羟基嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐；

3-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐；和

3-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(2，4-二氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺二(三氟乙酸)盐。

18.治疗患者的癌症的方法，其中所述癌症依赖于Met活化，其中所述Met活化通过基因扩增、活化的Met突变和/或HGF刺激来调节，所述方法包括将在可药用载体中的治疗有效量的权利要求1的化合物给予所述患者。

19.权利要求的18方法，还包括将至少一种额外的抗癌药给予所述患者。

20.权利要求的18方法，其中所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、头部和颈部癌症、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌/胆囊癌、***癌、甲状腺癌、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、MFH/纤维肉瘤、成胶质细胞瘤/星形细胞瘤、黑色素瘤和间皮瘤。