CN101125821A - 一种止血药6-氨基己酸的制备方法 - Google Patents

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李彩文
黄玉平
包梦静
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Abstract

本发明公开了一种止血药6－氨基己酸的制备方法。其特征在于将己内酰胺溶于稀盐酸，加热回流，制得6－氨基己酸盐酸盐，利用球形大孔苯乙烯系弱碱性阴离子交换树脂进行中和，经后处理得到。本发明与其它制备方法相比，反应条件温和，不易混入金属离子，其方法更科学、合理，更易实现原料药质量标准所要求的炽灼残渣达标，产物不经活性炭脱色即可得到白色晶体，操作简便，降低了合成成本，使其工艺更适合规模化生产。

Description

一种止血药6-氨基己酸的制备方法
【技术领域】
本发明涉及有机合成技术领域，特别是一种止血药6-氨基己酸的制备方法。
【背景技术】
6-氨基己酸(6-Aminohexanoic acid)，分子式：C6H13NO2，是目前国内外广泛使用的止血剂，它对因纤维蛋白溶解活性增高引起的某种严重出血有明显的疗效，适用于各种外科手术时的渗血或局部出血，也用于喀血、消化道出血及妇产科出血性疾患等。在已有技术中，下列专利及文献涉及到6-氨基己酸的制备方法，如U.S.Pat2 453,234；Org.syn.Coll.vol II，28(1943)；Org.syn.Coll.Vol IV，39(1963)；河北化工，2003，4，24；有机合成事典(樊能廷主编)，P394等。上述专利技术与文献方法具有相关性，其合成路线主要有下列两种方法：
方法一、以己内酰胺为原料，经盐酸水解制得6-氨基己酸盐酸盐，将其稀释，通过强酸性阳离子交换树脂吸附，静置过夜；放掉液体后再以水淋洗树脂，至洗出液中无氯离子为止；用稀氨水通过阳离子交换树脂，静置过夜；用水淋洗树脂，收集洗脱液；洗脱液减压浓缩近干，加入无水乙醇，剧烈搅拌下析出晶体，得6-氨基己酸粗品；将粗品溶于水，加活性炭脱色，过滤，滤液浓缩近干，趁热加无水乙醇，析出晶体，抽滤，干燥而得。
方法二、以己内酰胺为原料，经盐酸水解制得6-氨基己酸盐酸盐，蒸气浴上减压蒸干，得6-氨基己酸盐酸盐固体；6-氨基己酸盐酸盐溶于水，依次用黄丹粉、新制得的氢氧化铝及氧化银粉处理；再用硫化氢处理以除去卤素和金属离子；溶液浓缩，加无水乙醇，析出晶体，抽滤，干燥而得。
上述合成方法的不足之处在于：
方法一中将含有盐酸的6-氨基己酸盐酸盐水溶液直接通过强酸性阳离子交换树脂，需静置过夜，耗时长；未经浓缩，因其内含有大量盐酸，再以氨水洗脱，并静置过夜，氨水用量大，耗时长，操作繁琐；活性炭脱色近一小时，耗时长，损失大，增加了操作程序，提高了合成成本。方法二中未采用树脂吸附，但黄丹粉、氢氧化铝、氧化银的加入明显增大了成本；用具有毒性的硫化氢去除金属离子，工序复杂，危险性大。
【发明内容】
本发明旨在为克服现有技术的不足，而提供一种新的6-氨基己酸的制备方法，该方法反应条件温和，操作简便。减少了制备成本，由此提高了效益，适于规模化生产。
本发明为解决上述问题所采用的方案是设计一种止血药6-氨基己酸的制备方法。其特征在于将己内酰胺在盐酸水溶液中加热水解制得6-氨基己酸盐酸盐，再通过球形大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和、精制获得6-氨基己酸。
本发明的有益效果是：本发明与其它制备方法相比，反应条件温和，不易混入金属离子，其方法更科学、合理，更易实现原料药质量标准所要求的炽灼残渣达标。产物不经活性炭脱色即可得到白色晶体，操作简便，降低了合成成本，使其工艺更适合规模化生产。
【具体实施方式】
本发明的制备步骤为：将己内酰胺溶于10％盐酸水溶液，加热回流，减压浓缩至干，以便使溶液中不残留氯化氢，得6-氨基己酸盐酸盐。然后将球形大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂用蒸馏水浸泡过夜，装入分离柱，以0.8％氨水水溶液洗脱树脂，再用水洗至中性，将6-氨基己酸盐酸盐溶于水，装入柱内，以水洗脱，收集洗脱液，减压浓缩至干，加入无水乙醇，析出晶体，过滤，干燥，制得6-氨基己酸。
本发明中，弱碱性阴离子交换树脂为球形大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂，其型号为D370或D301。
制备6-氨基己酸盐酸盐时，每17g摩尔数为0.15的己内酰胺，需用10％盐酸水溶液65-75ml；每17g己内酰胺制得的6-氨基己酸盐酸盐，需用95g的球形大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和；需用0.8％氨水水溶液750-800ml进行洗脱。判定中和反应终点的方法为洗脱液与蒸馏水的PH值相同。
本发明实施例：
在250mL圆底烧瓶中，加入65ml的10％盐酸水溶液，17g(0.15mol)己内酰胺。搅拌下将反应物煮沸1小时，减压浓缩至干，得6-氨基己酸盐酸盐，溶于120ml蒸馏水待用。
称取95g弱碱性阴离子交换树脂，加蒸馏水浸泡过夜，将其填充至离子交换柱内(柱高300mm，内柱半径30mm)，以750ml的0.8％氨水水溶液进行洗脱，再以蒸馏水洗至中性，将6-氨基己酸盐酸盐水溶液倾入离子交换柱内，以蒸馏水洗脱，待洗脱液与蒸馏水的PH值相同时，停止收集，减压浓缩至干，加入120ml无水乙醇，析出晶体，抽滤，乙醇洗，***洗，干燥，得6-氨基己酸16.3g，收率82.7％，熔点205～207℃，含量98.6％(高氯酸非水滴定法)。
其合成路线为：
Figure A20071005978200061

Claims (8)

1.一种止血药6-氨基己酸的制备方法，其特征在于将己内酰胺在盐酸水溶液中加热水解制得6-氨基己酸盐酸盐，再通过球形大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和、精制获得6-氨基己酸。
2.根据权利要求1所述的止血药6-氨基己酸的制备方法，其特征在于所述制备步骤如下：
(1)将己内酰胺溶于10％盐酸水溶液，加热回流，减压浓缩至干，得6-氨基己酸盐酸盐；
(2)球形大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂用蒸馏水浸泡过夜，装入分离柱，以0.8％稀氨水洗脱树脂，再用水洗至中性，将6-氨基己酸盐酸盐溶于水，装入柱内，以水洗脱，收集洗脱液，减压浓缩至干，加入无水乙醇，析出晶体，过滤，干燥，制得6-氨基己酸。
3.根据权利要求1或2所述的止血药6-氨基己酸的制备方法，其特征在于所述球形大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂为D370或D301。
4.根据权利要求1或2所述的止血药6-氨基己酸的制备方法，其特征在于制备6-氨基己酸盐酸盐时，每17g摩尔数为0.15的己内酰胺，使用10％盐酸水溶液65-75ml。
5.根据权利要求1或2所述的止血药6-氨基己酸的制备方法，其特征在于每17g己内酰胺制得的6-氨基己酸盐酸盐，用95g的球形大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和。
6.根据权利要求1或2所述的止血药6-氨基己酸的制备方法，其特征在于每95g的球形大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂，需用0.8％氨水水溶液750-800ml进行洗脱。
7.根据权利要求1或2所述的止血药6-氨基己酸的制备方法，其特征在于判定中和终点的方法为洗脱液与蒸馏水的pH值相同。
8.根据权利要求3-7所述的任一或组合的止血药6-氨基己酸的制备方法，其特征在于判定中和终点的方法为洗脱液与蒸馏水的pH值相同。
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CN110256268A (zh) * 2019-07-02 2019-09-20 扬州中宝药业股份有限公司 一种氨基己酸的制备方法
CN111100025A (zh) * 2019-12-26 2020-05-05 江苏永安制药有限公司 一种制备氨基己酸的方法
CN113727685A (zh) * 2019-02-13 2021-11-30 生物生命有限责任公司 包含阳离子交换树脂的伤口密封粉末

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