CN101116828B - 手性吡啶双噁唑啉催化剂及制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

一种手性吡啶双噁唑啉催化剂，由吡啶双噁唑啉手性配体4-Z-2，6-双[4′(S)-R噁唑啉-2′-]吡啶和钪、钇以及镧系金属盐两部分组成。制备方法是将金属盐、等摩尔量的吡啶双噁唑啉配体以及4

Description

手性吡啶双噁唑啉催化剂及制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种手性吡啶双噁唑啉催化剂。

本发明还涉及上述催化剂的制备方法。

本发明还涉及上述催化剂在Diels-Alder反应中的应用。

背景技术

手性合成是目前有机化学和催化化学的前沿研究方向，随着手性药物在市场上所占比例的日益增加，已经引起人们越来越多的关注。Diels-Alder(DA)反应在天然产物和精细化学品的合成中具有广泛的应用，是合成六元环状化合物的重要方法，它能够通过一步反应形成多达四个手性中心。在诸多的催化剂中，手性的双噁唑啉配体和Lewis酸结合的催化剂表现出很好的催化性能，在DA反应中可以获得极好的对映体选择性(Lewis Acids in Organic Synthesis；Yamamoto，H.，Ed.；Wiley-VCH：Weinheim，2000)。目前尽管人们发现吡啶双噁唑啉配体在酸催化反应中有一定的应用，但是，很多应用还处于探索阶段(Chemical Reviews 2003，103，3119-3154)。

Fukuzawa等发现2，6-双[4′(S)-异丙基噁唑啉-2′-]吡啶配体和钪盐(III)形成的络合物能够用于催化α，β-不饱和N-酰基噁唑烷酮的DA反应(Synlett2001，5，709-711)，但是催化剂的用量较多(10％mol)，产物的对映体选择性大都(65％～82％)相对较低，个别较好的对映体选择性(90％ee)还需要催化剂的制备在-78℃这样一个苛刻的条件下完成。

Desimoni等发现2，6-双[4′(S)-异丙基噁唑啉-2′-]吡啶配体和三氟甲磺酸钪形成的络合物以及2，6-双[4′(S)-苯基噁唑啉-2′-]吡啶配体和三氟甲磺酸镧形成的络合物能够催化α，β-不饱和N-丙烯酰基噁唑烷酮的反应(J.Org.Chem.2003，68，7862-7866)，反应16小时后，均可以得到定量产率并且两种催化剂得到的对映体选择性分别为84％和78％。但是一方面这类催化剂的用量较多(10％mol)；另一方面，反应的温度较为苛刻(-78℃)；并且催化剂的活性和对映体选择性也相对较低。

Desimoni等最近还发现(4’S，5’S)-2，6-双[4’-(三异丙硅基)氧甲基-5’-苯基-1’，3’-噁唑啉-2’-]吡啶和三氟甲磺酸钪配体形成的络合物用于催化α，β-不饱和N-丙烯酰基噁唑烷酮的DA反应能够达到99％的对映体选择性(Chem.Eur.J.2005，11，3816-3824)，但是同样存在催化剂用量多(10％mol)和反应温度苛刻(-50℃)的缺点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种手性吡啶双噁唑啉催化剂。

本发明还涉及上述催化剂的制备方法。

本发明克服现有吡啶双噁唑啉配体在DA反应中活性和对映体选择性相对较低，或对映体选择性虽然高但是反应条件苛刻的缺点，通过电子效应和空间效应的调配设计合成了一些新的配体并将其用于不对称DA反应中，催化剂的活性和产物的对映体选择性在反应条件较为温和的条件下(0℃～25℃)明显高于目前的文献报道。4-氯-2，6-双[4′(S)-叔丁基噁唑啉-2′-]吡啶和三氟甲磺酸钪配位形成的络合物在催化α，β-不饱和丙烯酰基噁唑烷酮的反应时，在小于五分钟的时间内就可以达到完全转化和96％的对映体选择性，而文献报道类似的反应需要两个小时完全转化，产物的对映体选择性也只有82％。

为实现上述目的，本发明提供的催化Diels-Alder反应的手性吡啶双噁唑啉催化剂由A、B两部分组成，A和B两部分为相同量，其中：

A：手性吡啶双噁唑啉配体(Pybox)，具有如下结构通式：

其中R代表烷基或芳基取代基，具体指异丙基(ipr)、叔丁基(tBu)、苯基(ph)或苄基(phCH₂)，Z代表吸电子基团Cl、Br或CF₃；

B：钪、钇以及镧系稀土金属盐，具有如下通式：ML₃；

其中M代表钪、钇以及镧系稀土金属元素；L代表三氟甲磺酸阴离子(OTf^-)、六氟锑酸阴离子(SbF₆ ^-)或高氯酸阴离子(ClO₄ ^-)。

本发明提供的制备上述催化剂的方法，其过程如下：

无水条件下，将ML₃、等摩尔量的手性吡啶双噁唑啉配体以及分子筛混合，然后向其中加入溶剂二氯甲烷、硝基甲烷或乙腈，在-78～25℃下搅拌0.5-1小时原位生成催化剂。

所述的方法，其中具有吸电子的吡啶双噁唑啉配体可用下面反应式表述：

具体合成路线为：

A)以4-羟基吡啶2，6-二羧酸为原料，首先生成4-Z-吡啶2，6-二羧酸，其中Z表示吸电子基团Cl、Br或CF₃；

B)接着用二氯亚砜或草酰氯为原料生成4-Z-吡啶2，6-二酰氯I；

C)然后以氨基醇为原料，生成4-Z-2，6-二羟胺吡啶II；

D)最后再用NaH的四氢呋喃溶液完成噁唑环的关环形成配体4-Z-2，6-双[4′(S)-R噁唑啉-2′-]吡啶III，其中R代表烷基或芳基取代基。

本发明涉及的配体合成过程中当以二氯亚砜为原料时，反应在回流条件下进行；而以草酰氯为原料时，反应在室温条件下进行；噁唑环的关环在室温进行。

所述的方法，其中每0.1摩尔活性中心使用300毫克

分子筛。

本发明中催化剂的制备采用原位生成的方法：其中配体的量和金属盐的量相同；

分子筛的用量为每0.1摩尔活性中心使用300毫克

分子筛。制备温度控制在-78～25℃之间，反应介质可以为二氯甲烷、硝基甲烷或乙腈。这类催化剂能够用于催化不对称Diels-Alder反应，反应式例如：

其中R可以是H、CH₃、Ph或CO₂Et；n可以是5或6。反应也可以是：

其中R可以是tBu、或Me。

与现有文献报道的催化剂相比，本发明手性吡啶双噁唑啉催化剂及其在DA反应中的应用具有以下优点：通过电子效应的调节(采用吸电子基团)可以明显提高催化剂的活性并且一定程度地提高产物的对映体选择性；通过配体空间效应的调节，能够显著提高产物的对映体选择性；催化剂的用量和现有文献相比是最低的(1％～5％mol)；本发明将电子效应和空间效应结合，在温和的条件下(0～25℃)催化α，β-不饱和N-酰基噁唑烷酮的DA反应，能够达到100％的转化率和96％的对映体选择性。

具体实施方式

为了进-步说明本发明，列举以下实施例，但它并不限制各附加权利要求所定义的发明范围。

实施例1

4-氯-2，6-)双[4′(S)-叔丁基噁唑啉-2′-]吡啶的合成

白屈氨酸(2.1mmol，422.1mg)中加入一滴N，N-二甲基甲酰胺，然后加入二氯亚砜SOCl₂ 11ml，回流24h。过量的二氯亚砜减压浓缩。

(S)-叔亮氨醇(4.3mmol，503.9mg)中加入氯仿9ml，冷至0℃，加入三乙胺(12.9mmol，1.7ml)，然后向其中加入酰氯的氯仿溶液15ml，室温搅拌一天后，分别用5％HCl以及饱和NaHCO₃洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后直接用于下一步反应。向浓缩后的物质中加入氯仿20ml，直接加入二氯亚砜SOCl₂ 5.4ml，混合物回流9h，减压浓缩，通过柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1∶4)，得到纯品480mg，产率52％。

氢化钠(70％分散在油中，3.07mmol，105.3mg)中加入四氢呋喃2.5ml，然后加入上述纯品(1mmol，436.8mg)的四氢呋喃溶液5ml，室温搅拌反应过夜。反应结束后，过滤、浓缩，残余物重新溶解在乙酸乙酯中，用3×15ml盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂后通过柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶6)纯化。得到产物221mg，产率为61％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.28(s，2H)，4.49(t，J＝9.2Hz，2H)，4.34(t，J＝8.0Hz，2H)，4.12(t，J＝8.0Hz，2H)，0.97(s，18H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ161.7，148.3，145.5，126.3，70.1，34.3，26.2；HRMS Calcd for C₁₉H₂₆N₃O₂Cl(M)363.1714，found363.1714。

实施例2

4-溴-2，6-双[4′(S)-异丙基噁唑啉-2′-]吡啶

的合成

白屈氨酸(5.87mmol，1.18g)中加入五溴化磷(38.26mmol，16.49mg)于90℃回流3小时，反应结束后降至室温，向其中加入23ml氯仿稀释，所产生的溶液过滤，滤液冷至0℃，然后向其中缓慢滴加甲醇溶液33ml，滴加完毕后浓缩，在甲醇中重结晶，得到晶体4-溴-吡啶-2，6-二羧酸甲酯1.37g，产率为85％。

向4-溴-吡啶-2，6-二羧酸甲酯(2.50mmol，685mg)中加入5M的氢氧化钠水溶液12ml，回流1小时，冷却后，溶液被酸化至pH＝2，形成的白色沉淀物被过滤，真空60℃干燥，得到4-溴-吡啶-2，6-二羧酸584mg，产率为95％。

向4-溴-吡啶-2，6-二羧酸(500mg，2.03mmol)中加入二氯甲烷40ml，逐滴加入草酰氯(7.73mmol，0.69ml)以及催化量的DMF，室温搅拌7小时，过硅胶短柱子，除去一些不溶物，减压浓缩得到固体4-溴-吡啶-2，6-二羧酸酰氯499mg，产率为87％。

其余步骤同实施例1，只是将(S)-叔亮氨醇改用(S)-颉氨醇。此方法得到的配体其¹H NMR以及¹³C NMR和文献报道(Org.Lett.2002，4，3927-3930)是一致的。

实施例3

4-氯-2，6-双[4′(S)-苄基噁唑啉-2′-]吡啶

的合成

合成方法同实施例1，只是将(S)-叔亮氨醇改用(S)-苯丙氨醇，最后4-氯-2，6-双[4′(S)-苄基噁唑啉-2′-]吡啶的得率为49％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.23(s，2H)，7.34-7.22(m，10H)，4.67-4.64(m，2H)，4.47(t，J＝8Hz，2H)，4.26(t，J＝8Hz，2H)，3.28-3.23(m，2H)，2.78-2.72(m，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ162.2，148.3，145.7，137.8，129.4，128.9，126.9，126.2，73.1，68.4，41.8；HRMS Calcd for C₂₅H₂₂N₃O₂Cl(M)431.1401，found431.1404。

实施例4

4-三氟甲基-2，6-双[4′(S)-异丙基-2′-噁唑啉]吡啶

的合成

向4-溴-吡啶-2，6-二羧酸甲酯(1.50mmol，411mg)中加入PdCl₂(dppf)5％mol(0.075mmol，54.88mg)，CuI(7.5mmol，1.43g)，混合物中加入DMF溶液20ml，然后加入FSO₂CF₂CO₂Me(7.5mmol，0.96ml)的DMF溶液5ml，100℃搅拌24小时，冷却后用CH₂Cl₂稀释，过滤，滤液用水洗涤，有机层用无水Na₂SO₄干燥。通过柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶8)纯化产物。得率为30％。

其余步骤同实施例1，只是将(S)-叔亮氨醇改用(S)-颉氨醇。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.53(s，2H)，4.62(t，J＝8.0Hz，2H)，4.32(t，J＝8.0Hz，2H)，4.27-4.22(m，2H)，1.99-1.92(m，2H)，1.0-0.96(m，12H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ164.2，149.9，141.6，141.2，124.1，71.1，34.3，25.2。

实施例5

4-氯-2，6-双[4′(S)-叔丁基噁唑啉-2′-]吡啶和三氟甲磺酸钪配位形成的络合物催化的不对称DA反应

吡啶双噁唑啉配体4-氯-2，6-双[4′(S)-叔丁基噁唑啉-2′-]吡啶(0.03mmol，10.9mg)、三氟甲磺酸钪(0.03mmol，14.8mg)以及

分子筛约90mg混合，于0℃反应30min，然后向其中加入底物α，β-不饱和N-丙烯酰基噁唑烷酮(0.6mmol，84.7mg)，随后加入环戊二烯(1.8mmol，0.15ml)，搅拌反应5min，通过短硅胶柱除去金属催化剂。采用400MHz NMR测定转化率以及非对映体的比例，对映体选择性通过HPLC确定，使用的手性柱为ChiralcelOD-H柱，流动相为5％异丙醇∶95％正己烷。具体反应结果如表1所示。

实施例6

同实施例5，只是将配体改为4-氯-2，6-双[4′(S)-苄基噁唑啉-2′-]吡啶。

实施例7

同实施例5，只是将配体改为4-氯-2，6-双[4′(S)-异丙基噁唑啉-2′-]吡啶。

实施例8

同实施例5，只是将配体改为4-溴-2，6-双[4′(S)-异丙基噁唑啉-2′-]吡啶。

实施例9

同实施例5，只是将配体改为4-三氟甲基-2，6-双[4′(S)-异丙基噁唑啉-2′-]吡啶。

实施例10

同实施例5，只是将催化剂的用量改变为2％。

实施例11

同实施例5，只是将金属盐改变为Y(SbF₆)₃。

实施例12

同实施例7，只是将亲双烯体改为α，β-不饱和N-丁烯酰基噁唑烷酮，对映体的比例通过HPLC确定，使用的手性柱为Chiralcel OD-H柱，流动相为2％乙醇∶98％正己烷。

实施例13

同实施例5，只是将亲双烯体改为α，β-不饱和N-苯酰基噁唑烷酮，反应温度改为室温。对映体的比例通过HPLC确定，使用的手性柱为Chiralcel AD-H柱，流动相为5％异丙醇∶95％正己烷。

实施例14

同实施例5，只是将亲双烯体改为丙烯酸叔丁基酯，反应温度改为室温。对映体的比例通过GC确定，使用的手性柱为Cyclodex-β柱，柱温为110℃，柱压为10psi。

实施例15

同实施例7，只是将催化剂的用量改变为1％。

本发明涉及的吡啶双噁唑啉催化剂催化的Diels-Alder反应，和现有相关报道相比，催化剂的活性和产物的对映体选择性都有明显的提高，而且反应条件温和(0～25℃)，催化剂的用量只有1％～5％，是目前相关文献报道中的最低使用量。4-氯-2，6-双[4′(S)-叔丁基-2′-噁唑啉]吡啶和三氟甲磺酸钪形成的金属络合物用于催化α，β-不饱和N-丙烯酰基噁唑烷酮的DA反应时，在常压、0℃条件下达到100％转化率和96％的对映体选择性，是目前报道的最好结果之-。

表1.不对称Diels-Alder反应^a

Cat.	Time	Conv.(％)	Endo/exo	Ee of Endo(％)
					如实施例5	＜5min	100	86/14	96
如实施例6	＜5min	100	93/7	74
					如实施例7	＜5min	100	94/6	84
如实施例8	＜5min	100	93/7	83
					如实施例9	＜5min	100	92/8	90
如实施例10	＜5min	100	88/12	92
					如实施例11	30min	100	89/11	70
如实施例12	10h	＞97	92/8	84
					如实施例13	40h	80	80/20	87
如实施例14	24h	100	87/13	72
					如实施例15	＜5min	100	94/6	81

a.反应是在无水条件下进行的；转化率Conv.(％)及非对映体的比例通过¹H NMR(400MHz)测定；Ee(％)通过HPLC或GC确定，使用的手性柱为Chiralcel OD-H，Chiralcel AD-H或手性Cyclodex-β。

Claims (9)

1.一种手性吡啶双噁唑啉催化剂，该催化剂由相同量的A和B两部分组成，其中：

A：手性吡啶双噁唑啉配体，其结构如下式：

其中R代表异丙基、叔丁基、苯基或苄基，Z代表吸电子基团Cl、Br或CF₃；

B：钪、钇以及镧系稀土金属盐，其通式为ML₃；其中M代表钪、钇以及镧系稀土金属元素；L代表三氟甲磺酸阴离子、六氟锑酸阴离子或高氯酸阴离子。

2.一种制备手性吡啶双噁唑啉催化剂的方法，其过程如下：

无水条件下，将ML₃、等摩尔量的手性吡啶双噁唑啉配体以及

分子筛混合，然后向其中加入溶剂二氯甲烷、硝基甲烷或乙腈，在-78～25℃下搅拌原位生成催化剂；

手性吡啶双噁唑啉配体结构如下式：

其中R代表异丙基、叔丁基、苯基或苄基，Z代表吸电子基团Cl、Br或CF₃；

ML₃为钪、钇以及镧系稀土金属盐，其中M代表钪、钇以及镧系稀土金属元素；L代表三氟甲磺酸阴离子、六氟锑酸阴离子或高氯酸阴离子。

3.如权利要求2所述的方法，其中吡啶双噁唑啉配体的制备方法如下：

A)以4-羟基吡啶2，6-二羧酸为原料，首先生成4-Z-吡啶2，6-二羧酸，其中Z表示吸电子基团Cl、Br或CF₃；

B)接着用二氯亚砜或草酰氯为原料生成4-Z-吡啶2，6-二酰氯；

C)然后以氨基醇为原料，生成4-Z-2，6-二羟胺吡啶；

D)最后再用NaH的四氢呋喃溶液完成噁唑环的关环形成配体4-Z-2，6-双[4′(S)-R噁唑啉-2′-]吡啶，其中R代表异丙基、叔丁基、苯基或苄基。

4.如权利要求3所述的方法，其中以二氯亚砜为原料时，反应在回流条件下进行；以草酰氯为原料时，反应在室温条件下进行；噁唑环的关环在室温进行。

5.如权利要求2所述的方法，其中每0.1摩尔活性中心使用300毫克

分子筛。

6.如权利要求2所述的催化剂的制备方法，其中催化剂的生成时间为0.5-1小时。

7.如权利要求1所述的催化剂在催化不对称Diels-Alder(DA)反应中的应用。

8.如权利要求7所述的应用，其中底物亲双烯体为α，β-不饱和N-酰基噁唑烷酮以及α，β-不饱和酯，双烯体为环戊二烯、环己二烯或者是开链烯烃；反应式为：

其中：

R＝H、CH₃、Ph或CO₂Et；

n＝5或6；

或者：

其中R＝tBu或Me。

9.如权利要求8所述的应用，其中催化剂用量为底物亲双烯体用量的1％～5％，双烯体用量为亲双烯体用量的3～10倍。