CN108530478B - 可用于ent-kaurane家族天然产物合成的不对称DA反应的方法及其产物 - Google Patents

可用于ent-kaurane家族天然产物合成的不对称DA反应的方法及其产物 Download PDF

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Abstract

可用于ent‑kaurane家族天然产物合成的不对称DA反应的方法及其产物，本申请可用于ent‑kaurane家族天然产物合成的不对称DA反应合成具有cis‑decaline核心骨架结构光学纯化合物的方法为以大位阻噁唑啉配体为催化剂，直接采用烯醇硅醚作为双烯体与β‑酮酯亲双烯体进行不对称Dials‑Alder反应，获得光学纯的化合物。采用申请的技术方案，使得烯醇硅醚的不对称DA反应获得光学纯的产物产量得到显著提高，更重要的是，该反应可以直接用于现有ent‑kaurane家族天然产物的合成路线中，为进一步实现中药提取物的人工不对称合成提供技术支持。

Description

可用于ent-kaurane家族天然产物合成的不对称DA反应的方 法及其产物
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及可用于ent-kaurane家族天然产物合成的不对称DA反应的方法及其产物。
背景技术
不对称Dials-Alder反应：Dials-Alder反应，简称DA反应，是一类经典的【4+2】反应类型。其中，4代表4电子体系的双烯体；2代表2电子体系的亲双烯体。根据双烯体与亲双烯体进行反应的面选择性的不同，就会产生手性不同的【4+2】环化产物。通过外部条件，比如利用手性配体等手性元实现单一手性控制的DA反应进行，得到光学纯的产物，叫做不对称Dials-Alder反应。
目前，不对称Dials-Alder反应发展出非常多的类型。但是对以烯醇硅醚作为双烯体，4，4-二甲基-2-甲氧酰基环己烯酮作为亲双烯体的不对称DA反应目前尚无报道。通常的做法是：利用化合物3和4反应，经过两步转化得到酰胺的反应前体化合物2，利用铜催化剂四氟硼酸铜配合手性配体化合物5实现不对称反应；待反应结束后再尝试通过官能团转化得到目标产物(反应式如图1所示)。这样做实际上是采取迂回的办法实现4，4-二甲基-2-甲氧酰基环己烯酮的替代，但反应过程增加了反应步骤，同时由于官能团比较多，化合物1和化合物2利用铜催化剂四氟硼酸铜配合手性配体化合物5实现不对称反应，及不对称反应结束后通过官能团转化获得光学纯的化合物的反应效果不理想，具有产率低和三氟甲磺酸铋会把产物弄坏等问题。
发明内容
本申请提供一种可用于ent-kaurane家族天然产物合成的不对称DA反应的方法及其产物。
为了实现上述目的，本申请采用了一下技术方案：
本申请一方面公开了一种可用于ent-kaurane家族天然产物合成的不对称DA反应的方法以大位阻噁唑啉(oxazaline)配体为催化剂，直接采用烯醇硅醚作为双烯体与β-酮酯亲双烯体进行不对称Dials-Alder反应，获得具有cis-decaline核心骨架结构光学纯的化合物。
需要说明的是，现有的技术中β-酮酯亲双烯体，典型的例如4，4-二甲基-2-甲氧酰基环己烯酮，是不能直接替代，不能直接与烯醇硅醚反应生成光学纯的化合物，本申请采用大位阻噁唑啉配体作为催化剂，可以直接由烯醇硅醚和β-酮酯亲双烯体进行DA反应生成具有cis-decaline核心骨架结构光学纯的化合物。
优选的，本申请用于ent-kaurane家族天然产物合成的不对称DA反应合成具有cis-decal ine核心骨架结构光学纯的化合物的方法，包括步骤：
反应步骤：将β-酮酯亲双烯体溶于第一溶剂中，加入三氟甲磺酸铜和大位阻噁唑啉配体化合物，搅拌，加入烯醇硅醚溶于第一溶剂的溶液进行反应；
分离产物步骤：加水淬灭反应，分离、清洗、干燥、过滤、浓缩有机相，柱色谱分离得到粗产物；
获得产物步骤：将所述粗产物溶解在四氢呋喃(缩写THF)中，加入四丁基氟化铵(缩写TBAF)反应后加水淬灭反应，分离、清洗、干燥、过滤、浓缩有机相，柱色谱分离获得具有cis-decal ine核心骨架结构光学纯的化合物。
更优选的，步骤为：
反应步骤：在0-30℃下，将β-酮酯亲双烯体溶第一溶剂中，加入三氟甲磺酸铜和大位阻噁唑啉配体化合物，搅拌5min-1h加入烯醇硅醚溶于第一溶剂的溶液进行反应；
分离产物步骤：加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取水相合并有机相、饱和食盐水清洗、无水MgSO4干燥、过滤、浓缩有机相，柱色谱分离得到粗产物；
获得产物步骤：将所述粗产物溶解在THF中，加入TBAF反应5-30min后加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取水相合并有机相、饱和食盐水清洗、无水MgSO4干燥、过滤、浓缩有机相，柱色谱分离获得具有cis-decal ine核心骨架结构光学纯的化合物。
优选的，大位阻噁唑啉配体选自以下结构式的一种或几种：
Figure GDA0002622558040000021
Figure GDA0002622558040000031
优选的，烯醇硅醚包括结构式1所示的化合物，
Figure GDA0002622558040000032
R1、R2分别为H或烷基，R3为三异丙基甲硅烷基(缩写TIPS)、叔丁基二甲基硅基(缩写TBS)、叔丁基二苯基硅基(缩写TBDPS)、三乙氧基硅烷(缩写TES)。
更优选的，烯醇硅醚的结构式为：
Figure GDA0002622558040000041
优选的，β-酮酯亲双烯体包括结构式2所示的化合物，
Figure GDA0002622558040000042
R4、R5分别为H或烷基。
更优选的，β-酮酯亲双烯体的结构式为：
Figure GDA0002622558040000043
优选的，第一溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、二氯甲烷与甲苯1:1混合溶剂、二氯乙烷与甲苯1:1混合溶剂、氯苯、1,2-二氯苯、溴苯、1,1，1-三氯乙烷、三氯甲烷或1,3-二氯丙烷。
更优选的，所述溶剂为二氯乙烷。
进一步的，本申请用于ent-kaurane家族天然产物合成的不对称DA反应的方法合成的具有cis-decaline核心骨架结构光学纯的化合物的结构式如结构式3所示，
Figure GDA0002622558040000051
R1、R2、R4、R5分别为H或烷基，R3为TIPS、TBS、TBDPS、TES。
由优选的，所述具有cis-decaline核心骨架结构光学纯化合物的结构式为
Figure GDA0002622558040000052
本申请的另一面公开了本申请用于ent-kaurane家族天然产物合成的不对称DA反应的方法获得的具有cis-decaline核心骨架结构光学纯的化合物。
本申请的另一面公开了本申请用于ent-kaurane家族天然产物合成的不对称DA反应的方法获得的光学纯的化合物在人工合成ent-kaurane家族天然产物中的用途。
需要说明的是，本申请不对称催化反应条件实现了用于烯醇硅醚和双活化的4，4-二甲基-2-甲氧酰基环己烯酮的不对称DA反应，进一步实现了ent-kaurane家族天然产物的不对称合成的技术支持。采用本申请获得具有cis-decaline核心骨架结构光学纯的化合物在ent-kaurane家族天然产物的不对称合成中，可以避免在生物测试过程中对样品进行拆分处理，带来不必要的样品损失。
本申请的再一面公开了大位阻噁唑啉配体作为作为烯醇硅醚与β-酮酯亲双烯体不对称Dials-Alder反应的催化剂的用途。
优选的，大位阻噁唑啉配体包括如下结构式的化合物：
Figure GDA0002622558040000061
由于采用了以上技术方案，本申请的有益效果在于：
实现不稳定的烯醇硅醚的不对称DA反应合成具有cis-decaline核心骨架结构光学纯的化合物，同时解决现有技术中步骤多并带来的产率低，产物被破坏等的问题，实现原子经济性。采用申请的技术方案，使得烯醇硅醚的不对称DA反应获得具有cis-decaline核心骨架结构光学纯的产物产量得到显著提高，更重要的是，该反应可以直接用于现有ent-kaurane家族天然产物的合成路线中，为进一步实现中药提取物的人工不对称合成提供技术支持。
附图说明
图1为传统以烯醇硅醚作为双烯体的不对称DA反应流程图；
图2为一种实施例的以烯醇硅醚作为双烯体与β-酮酯亲双烯体进行不对称Dials-Alder反应化学方程图。
具体实施方式
目前，不对称Dials-Alder反应发展出非常多的类型。现有技术中烯醇硅醚的不对称DA反应中，需要提前制备反应前体化合物。该反应前体化合物中有个酯的替代基团，用于在不对称催化中螯合金属配合物，以确保较高的不对称选择性。待反应完成后，需要将替代基团水解，变成甲酯。但是在此过程中容易导致底物分解。如图1的合成途径可见，在有羰基和烯醇硅醚结构的产物中，加入三氟甲磺酸铋很有可能导致烯醇硅醚的水解。为实现烯醇硅醚作为双烯体，β-酮酯作为亲双烯体的不对称DA反应直接获得光学纯的化合物，本申请在对不对称DA反应进行长期深入的研究过程中发现，采用大位阻噁唑啉(oxazaline)配体作为催化剂，直接采用烯醇硅醚作为双烯体与β-酮酯亲双烯体进行不对称Dials-Alder反应，获得具有cis-decaline核心骨架结构光学纯的化合物，从而解决不对称DA反应获得光学纯的化合物中产量低，产物已被破环等问题，同时可以直接用于现有ent-kaurane家族天然产物的合成路线中，为进一步实现中药提取物的人工不对称合成提供技术支持。
本申请不对称DA反应图2所示，其中大位阻噁唑啉配体包括如下结构式的化合物：
Figure GDA0002622558040000081
本申请用于ent-kaurane家族天然产物合成的不对称DA反应合成具有cis-decaline核心骨架结构光学纯化合物的方法包括如下步骤：
反应步骤：在0-30℃下，将β-酮酯亲双烯体溶于第一溶剂中，加入三氟甲磺酸铜和大位阻噁唑啉配体化合物，搅拌，加入烯醇硅醚溶于第一溶剂的溶液进行反应；本申请人在研究中发现，搅拌充分，更利于反应的进行，本发明的优选实施方式中，搅拌时间为5min-1h。
分离产物步骤：加水淬灭反应，分离、清洗、干燥、过滤、浓缩有机相，柱色谱分离得到粗产物；
获得产物步骤：将所述粗产物溶解在THF溶剂中，加入TBAF反应后加水淬灭反应，分离、清洗、干燥、过滤、浓缩有机相，柱色谱分离获得具有cis-decaline核心骨架结构光学纯的化合物。
其中，第一溶剂优选二氯甲烷、二氯乙烷、二氯甲烷与甲苯1:1混合溶剂、二氯乙烷与甲苯1:1混合溶剂、氯苯、1,2-二氯苯、溴苯、1,1，1-三氯乙烷、三氯甲烷或1,3-二氯丙烷。
更优选的，第一溶剂为二氯乙烷。
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
实施例1
本实施例化学反应式如下：
Figure GDA0002622558040000091
在25℃条件下，向化合物4，4-二甲基-2-甲氧酰基环己烯酮化合物2(160mg,0.88mmol)的DCE(3mL)溶液中，加入三氟甲磺酸铜(16mg,0.044mmol)和大位阻噁唑啉配体化合物6(40mg，0.066mmol)搅拌10min之后，加入双烯体化合物1(400mg,0.88mmol)的DCE(1mL)溶液，TLC(薄层层析法)检测直到原料消失，加水淬灭反应，分离有机相，乙酸乙酯(10mL×3)萃取水相合并有机相。饱和食盐水洗有机相，无水MgSO4干燥、过滤并浓缩，柱色谱分离(hexanes/ethyl acetate＝10:1)得到淡黄色油状液体粗产物。
将上述得到的粗产物溶解在THF(5mL)溶剂中，加入1M的TBAF(4mL)，反应10min后加水淬灭反应，分离有机相，乙酸乙酯(100mL×3)萃取水相合并有机相。饱和食盐水洗有机相，无水MgSO4干燥、过滤并浓缩，柱色谱分离(hexanes/ethyl acetate＝8:1)得到淡黄色油状液体粗产物exo(140mg,0.27mmol)。
实施例2：
其他反应物、反应条件跟实施例1一致，大位阻噁唑啉配体为如下结构式的化合物：
Figure GDA0002622558040000101
实施例3：
其他反应物、反应条件跟实施例1一致，大位阻噁唑啉配体为如下结构式的化合物：
Figure GDA0002622558040000102
实施例4：
其他反应物、反应条件跟实施例1一致，大位阻噁唑啉配体为如下结构式的化合物：
Figure GDA0002622558040000103
实施例5：
其他反应物、反应条件跟实施例1一致，大位阻噁唑啉配体为如下结构式的化合物：
Figure GDA0002622558040000111
实施例6：
其他反应物、反应条件跟实施例1一致，大位阻噁唑啉配体为如下结构式的化合物：
Figure GDA0002622558040000112
实施例7：
其他反应物、反应条件跟实施例1一致，大位阻噁唑啉配体为如下结构式的化合物：
Figure GDA0002622558040000113
实施例8：
其他反应物、反应条件跟实施例1一致，大位阻噁唑啉配体为如下结构式的化合物：
Figure GDA0002622558040000121
实施例9：
其他反应物、反应条件跟实施例1一致，其中，第一溶剂为二氯乙烷。
实施例10：
其他反应物、反应条件跟实施例1一致，其中，第一溶剂为二氯甲烷与甲苯1:1混合溶剂。
实施例11：
其他反应物、反应条件跟实施例1一致，其中，第一溶剂为二氯乙烷与甲苯1:1混合溶剂。
实施例12：
其他反应物、反应条件跟实施例1一致，其中，第一溶剂为氯苯。
实施例13：
其他反应物、反应条件跟实施例1一致，其中，第一溶剂为1,2-二氯苯。
实施例14：
其他反应物、反应条件跟实施例1一致，其中，第一溶剂为溴苯。
实施例15：
其他反应物、反应条件跟实施例1一致，其中，第一溶剂为1,1，1-三氯乙烷。
实施例16：
其他反应物、反应条件跟实施例1一致，其中，第一溶剂为三氯甲烷。
实施例17：
其他反应物、反应条件跟实施例1一致，其中，第一溶剂为1,3-二氯丙烷。
实施例18：
其他反应物、反应条件跟实施例1一致，其中，反应温度为20℃，催化剂与反应原料化合物4，4-二甲基-2-甲氧酰基环己烯酮化合物2比例为1:1.1，配体大位阻噁唑啉配体与反应原料化合物4，4-二甲基-2-甲氧酰基环己烯酮化合物2的比例为0.1:1。
实施例19：
其他反应物、反应条件跟实施例1一致，其中，反应温度为25℃，催化剂与反应原料化合物4，4-二甲基-2-甲氧酰基环己烯酮化合物2比例为1:1.5，配体大位阻噁唑啉配体与反应原料化合物4，4-二甲基-2-甲氧酰基环己烯酮化合物2的比例为0.1:1。
实施例20：
其他反应物、反应条件跟实施例1一致，其中，反应温度为30℃，催化剂与反应原料化合物4，4-二甲基-2-甲氧酰基环己烯酮化合物2比例为1:1.5，配体大位阻噁唑啉配体与反应原料化合物4，4-二甲基-2-甲氧酰基环己烯酮化合物2的比例为0.05:1。
实施例21：
其他反应物、反应条件跟实施例1一致，其中，反应温度为0℃，催化剂与反应原料化合物4，4-二甲基-2-甲氧酰基环己烯酮化合物2比例为1:1.1，配体大位阻噁唑啉配体与反应原料化合物4，4-二甲基-2-甲氧酰基环己烯酮化合物2的比例为0.1:1。
实施例22：
其他反应物、反应条件跟实施例1一致，其中，反应温度为0℃，催化剂与反应原料化合物4，4-二甲基-2-甲氧酰基环己烯酮化合物2比例为1:1.5，配体大位阻噁唑啉配体与反应原料化合物4，4-二甲基-2-甲氧酰基环己烯酮化合物2的比例为0.05:1。
对实施例1-22的产物淡黄色油状液体粗产物exo采用核磁共振氢谱和核磁共振碳谱对产物鉴定结果如下exo:1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm＝7.20(d,J＝8.5Hz,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),5.62-5.68(m,1H),5.25(d,J＝16.5Hz,1H),5.20(d,J＝10.0,2.0Hz,1H),4.46(d,J＝10.5Hz,1H),4.15(d,J＝10.5Hz,1H),3.87-3.96(m,1H),3.79(s,3H),3.74(s,3H),2.99(dd,J＝13.5,3.5Hz,1H),2.94(d,J＝3.0Hz,1H),2.88(d,J＝12.5Hz,1H),2.76(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),2.61-2.70(m,2H),2.31-2.40(m,1H),1.98(t,J＝2.0Hz,1H),1.80-1.95(m,2H),1.40-1.80(m,4H),1.01(s,6H),1.01(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝208.94,208.04,172.40,159.16,139.05,130.70,130.04,117.25,113.54,81.85,80.09,70.77,70.42,67.00,55.27,52.30,51.63,49.30,39.99,39.93,38.68,36.25,36.13,33.52,31.81,23.19,16.27.HRMS(ESI/[M+Na]+)calcd.C29H36O6Na:503.2410,found503.2412。结果显示，产物为具有cis-decaline核心骨架结构光学纯的化合物exo。
实施例1-15的产率及产物的相关数据如下表1：
表1
Figure GDA0002622558040000141
Figure GDA0002622558040000151
以上结果显示，本申请实施例采用大位阻噁唑啉配体作为催化剂，直接采用烯醇硅醚作为双烯体与4，4-二甲基-2-甲氧酰基环己烯酮进行不对称Dials-Alder反应，获得具有cis-decaline核心骨架结构光学纯的化合物exo，产率可高达65％。采用本申请的技术方案可以直接用于现有ent-kaurane家族天然产物的合成路线中，为进一步实现中药提取物的人工不对称合成提供技术支持。
以上应用了具体个例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、变形或替换。

Claims (12)

1.不对称DA反应的方法,其特征在于，以大位阻噁唑啉配体为催化剂，直接采用烯醇硅醚作为双烯体与β-酮酯亲双烯体进行不对称Dials-Alder反应，获得具有cis-decaline核心骨架结构光学纯的化合物；
所述烯醇硅醚的结构式为：
Figure FDA0002907544330000011
所述大位阻噁唑啉配体选自以下结构式的一种或几种：
Figure FDA0002907544330000012
Figure FDA0002907544330000021
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括步骤：
反应步骤：将β-酮酯亲双烯体溶于第一溶剂中，加入三氟甲磺酸铜和大位阻噁唑啉配体化合物，搅拌，加入烯醇硅醚溶于第一溶剂的溶液进行反应；
分离产物步骤：加水淬灭反应，分离、清洗、干燥、过滤、浓缩有机相，柱色谱分离得到粗产物；
获得产物步骤：将所述粗产物溶解在THF溶剂中，加入TBAF反应后加水淬灭反应，分离、清洗、干燥、过滤、浓缩有机相，柱色谱分离获得具有cis-decaline核心骨架结构光学纯的化合物；所述THF是指四氢呋喃，所述TBAF是指四丁基氟化铵。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，包括步骤：
反应步骤：在0-30℃下，将β-酮酯亲双烯体溶于第一溶剂中，加入三氟甲磺酸铜和大位阻噁唑啉配体化合物，搅拌5min-1h，加入烯醇硅醚溶于第一溶剂的溶液进行反应；
分离产物步骤：加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取水相合并有机相、饱和食盐水清洗、无水MgSO4干燥、过滤、浓缩有机相，柱色谱分离得到粗产物；
获得产物步骤：将所述粗产物溶解在THF中，加入TBAF反应5-30min后加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取水相合并有机相、饱和食盐水清洗、无水MgSO4干燥、过滤、浓缩有机相，柱色谱分离获得具有cis-decaline核心骨架结构光学纯的化合物。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述β-酮酯亲双烯体包括结构式2所示的化合物，
Figure FDA0002907544330000031
R4、R5分别为H或烷基。
5.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述β-酮酯亲双烯体的结构式为：
Figure FDA0002907544330000032
6.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述第一溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、二氯甲烷与甲苯1:1混合溶剂、二氯乙烷与甲苯1:1混合溶剂、氯苯、1,2-二氯苯、溴苯、1,1，1-三氯乙烷、三氯甲烷或1,3-二氯丙烷。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述第一溶剂为二氯乙烷。
8.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述获得的具有cis-decaline核心骨架结构光学纯的化合物的结构式如结构式3所示，
Figure FDA0002907544330000041
R1、R2、R4、R5分别为H或烷基，R3为TIPS、TBS、TBDPS、TES。
9.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述具有cis-decaline核心骨架结构光学纯化合物的结构式为
Figure FDA0002907544330000042
10.权利要求1-9任一项所述方法获得的具有cis-decaline核心骨架结构光学纯的化合物。
11.权利要求1-10任一项所述方法获得的具有cis-decaline核心骨架结构光学纯的化合物在人工合成ent-kaurane家族天然产物中的用途。
12.大位阻噁唑啉配体作为作为烯醇硅醚与β-酮酯亲双烯体不对称Dials-Alder反应的催化剂的用途；
所述烯醇硅醚的结构式为：
Figure FDA0002907544330000051
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