CN101115484A - 他达拉非晶形和其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供他达拉非晶形II、III、IV、VI、VII和VIII，以及用于制备这些晶形的方法。本发明还提供制备他达拉非I型和V型的方法。

Description

他达拉非晶形和其制备方法

发明领域

本发明涉及他达拉非的结晶形式和其合成方法。

相关申请

本申请要求2004年11月2日提交的美国申请No.60/624,412和2005年1月7日提交的美国申请No.60/642,216的权利。

发明背景

他达拉非，(6R-反式)-6-(1，3-苯并二烷-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-吡嗪并[1，2′：1，6]吡啶并[3，4b]吲哚-1，4-二酮是白色晶体粉末。(CAS#171596-29-5)。

他达拉非目前作为Cialis销售。Cialis是Eli Lilly研制的，用于治疗阳萎。在该性能方面，据报导，他达拉非通过抑制环鸟苷酸(cGMP)-特定的磷酸二酯酶5型(PDE5)起作用。PDE5的抑制大概通过提高cGMP的量导致平滑肌松弛和增加血流而减轻阳萎。

同质多晶现象，即，出现不同的晶形，是一些分子和分子配合物的特性。单一分子，如他达拉非，可能产生许多晶形，它们具有不同的晶体结构和物理性能，如熔点、X射线衍射图、红外吸收指纹和固态NMR光谱。一种晶形可能产生不同于另外晶形的热活动方式。热活动方式可以通过例如毛细管熔点法、热重分析(“TGA”)和差示扫描量热法(“DSC”)的技术在实验室内测量，这些方法已经用于区别多晶的形式。

不同的晶形物理性能的差异源于在块状固体中相邻的分子或配合物的取向和分子间相互作用。相应地，与其它相同化合物或配合物的晶形的相比，多晶形物是共用相同分子式而具有不同的有益物理性能的独特固体。

药物化合物的一个最重要的物理性能是其在水溶液中的溶解度，特别是其在患者胃液中的溶解度。例如，当通过胃肠道的吸收缓慢时，往往希望对在患者的胃或肠内条件不稳定的药物缓慢溶解，从而不在有害的环境内蓄积。相同药物化合物的不同晶形或多晶形物可能并且据报道称具有不同的水溶解度。

发现药学上有用的化合物的新多晶型物，提供了改进药物产品性能特性的新机会。这拓宽了剂型科学家可获得用于设计的原料目录，例如设计具有靶释放分布或其它所需特征的药物的药用剂型。本领域需要他达拉非的多晶形物。US5,859,006所述过程的再现形成了结晶的无水他达拉非I型(用甲醇)。结晶的无水他达拉非I型的特征至少为以下特征之一：X射线衍射图，在约7.3度、10.6度、12.6度、14.6度、18.5度、21.8度和24.3度±0.2度2θ具有特征反射，或DSC差示热分析图在大约300摄氏度具有单吸热线。

重复WO04/011463 006所述的过程得到结晶无水他达拉非V型(用乙酸)。结晶的无水他达拉非V型特征在于X射线衍射图在大约8.3度、15.1度、18.8度、19.2度、和20.3度±2度2θ具有特征反射。该晶形可以进一步以在大约110摄氏度和在大约300摄氏度具有两条吸热线的DSC差示热分析图为特征。他达拉非V型可进一步以TGA为特征，其显示在约25摄氏度至约150摄氏度之间的温度重量损失约13％。他达拉非V型可以进一步地以Karl-Fisher表征，显示水含量小于1％。该重量损失相当于4∶1的他达拉非乙酸理论值。

发明概述

在一个方面，本发明提供制备结晶无水他达拉非I型的方法，将其从选自2-甲氧基乙醇、无水乙醇、乙腈、1-丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲苯、二甲亚砜(“DMSO”)、正丁醇、氯仿、四氢呋喃(″THF″)和其混合物的溶剂结晶。

在另一个方面，本发明提供制备结晶无水他达拉非I型的方法，包括下述步骤：将他达拉非溶于选自氯仿、二氯甲烷、THF和丙酮的溶剂；将该溶液和选自石油醚、环己烷、甲苯、二甲苯、苯和甲基-叔丁基***(″MTBE″)的有机抗溶剂混合得到沉淀物；和分离所述沉淀物。

在另一方面，本发明提供一种制备结晶无水他达拉非I型的抗溶剂结晶法方法，包括下述步骤：在THF种溶解他达拉非；将所述溶液和选自石油醚、庚烷和己烷的抗溶剂混合；加入抗溶剂甲醇直到得到沉淀物；和分离所述沉淀物。

在另一方面，本发明提供制备无水结晶他达拉非I型的完全干燥方法，包括下述步骤：在选自甲乙酮、异丁酮和丙酮的脂族酮中溶解结晶的他达拉非；冷却所述溶液得到沉淀物；分离所述沉淀物；和在大约45-约90摄氏度完全干燥他达拉非得到所述晶形。

在另一方面，本发明提供一种制备无水结晶他达拉非I型的方法，将他达拉非溶于选自甲乙酮和丙酮的脂族酮；冷却所述溶液得到沉淀物；分离所述沉淀物；和将其暴露在高湿度下以得到所述晶形。

在一个方面，本发明提供一种他达拉非II型的晶体形式，其特征在于X射线衍射图在大约7.6度、14.0度、15.2度、18.0度和22.8度±2度2θ具有反射。

在另一方面，本发明提供一种制备无水结晶他达拉非I型的方法，包括将结晶的他达拉非II型甲乙酮溶剂化物和结晶他达拉非II型丙酮溶剂化物之一暴露在高湿度下得到所述晶形。

在一个方面，本发明提供结晶的他达拉非III型，其特征在于X射线衍射图在大约8.3度、13.5度、7.7度和18.4度±2度2θ具有反射。

在另一方面，本发明提供一种制备无水结晶他达拉非I型的方法，包括将结晶的他达拉非III型甲乙酮溶剂化物和结晶他达拉非III型丙酮溶剂化物之一暴露在高湿度下得到所述晶形。

在另一方面，本发明提供一种制备他达拉非I型和III型混合物的完全干燥过程，包括在约50摄氏度至约75摄氏度之间的温度下完全干燥选自结晶他达拉非II型甲乙酮溶剂化物和结晶他达拉非II型的结晶他达拉非。

在一个方面，本发明提供他达拉非IV型晶形，其特征在于X射线衍射图在大约7.6度、10.6度、15.2度、18.4度和22.7度±2度2θ具有反射。

在另一方面，本发明提供制备结晶他达拉非V型的方法，包括下述步骤：提供他达拉非在乙酸中的溶液；冷却所述溶液直到得到沉淀物；和分离所述沉淀物。

在一个方面，本发明提供他达拉非VI型晶形，其特征为至少以下之一：X射线衍射图在大约7.1度、9.3度、11.4度、13.5度、17.8度、19.2度、21.2度2θ具有反射，或在DSC中在大约200摄氏度的放热线和在大约300摄氏度的熔融吸热线。

在一个方面，本发明提供他达拉非VII型晶形，其特征为至少以下之一：X射线衍射图在大约7.0度、13.1度、17.6度、19.0度、20.9度、24.6度2θ具有反射，或在DSC中的两条吸热线：在大约1 70摄氏度的宽吸热线和在大约300摄氏度的熔融吸热线。

在另一方面，本发明提供结晶他达拉非VIII型，其特征在于X射线衍射图在大约7.2度、7.6度、8.2度、13.3度、17.6度、18.2度、22.6度±2度2θ具有反射。

在另一方面，本发明提供制备结晶他达拉非VIII型的方法，通过进行下列方法之一：在约50一约70摄氏度之间的温度加热结晶的他达拉非IV型得到结晶的他达拉非VIII型；或在约40摄氏度至约70摄氏度之间的温度加热结晶的他达拉非IV型得到结晶的他达拉非晶形的混合物，其中所述晶形是VIII型和I型。

在另一方面，本发明提供制备结晶的他达拉非I型的方法，通过在约40-约80摄氏度的温度之间加热结晶的他达拉非IV型得到结晶的他达拉非VIII型和I型的混合物。

附图说明

图1说明无水结晶的他达拉非I型的X-射线衍射图。

图2说明结晶的他达拉非II型的X-射线衍射图。

图3说明结晶的他达拉非III型的X-射线衍射图。

图4说明结晶的他达拉非IV型的X-射线衍射图。

图5说明结晶的他达拉非V型的X-射线衍射图。

图6说明结晶的他达拉非VI型的X-射线衍射图。

图7说明结晶的他达拉非VII型的X-射线衍射图。

图8说明结晶的他达拉非VIII型的X-射线衍射图。

图9说明无水结晶的他达拉非I型的DSC差示热分析图。

图10说明结晶的他达拉非II型甲乙酮溶剂化物的DSC差示热分析图。

图11说明结晶的他达拉非II型丙酮溶剂化物的DSC差示热分析图。

图12说明结晶的他达拉非III型甲乙酮溶剂化物的DSC差示热分析图。

图13说明结晶的他达拉非III型丙酮溶剂化物的DSC差示热分析图。

图14说明结晶的他达拉非IV型DSC差示热分析图。

图15说明结晶的他达拉非V型的DSC差示热分析图。

图16说明结晶的他达拉非VI型的DSC差示热分析图。

图17说明结晶的他达拉非VII型的DSC差示热分析图。

图18说明结晶的他达拉非VIII型的DSC差示热分析图。

图19说明结晶的他达拉非II型甲乙酮溶剂化物的DSC差示热分析图。

图20说明结晶的他达拉非II型丙酮溶剂化物的TGA差示热分析图。

图21说明结晶的他达拉非III型甲乙酮溶剂化物的TGA差示热分析图。

图22说明结晶的他达拉非III型丙酮溶剂化物的TGA差示热分析图。

图23说明结晶的他达拉非IV型的TGA差示热分析图。

图24说明结晶的他达拉非V型的TGA差示热分析图。

图25说明结晶的他达拉非VI型的TGA差示热分析图。

图26说明结晶的他达拉非VII型的TGA差示热分析图。

图27说明结晶的他达拉非VIII型的TGA差示热分析图。

发明详述

本发明提供(6R-反式)-6-(1，3-benodioxol-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢化-2-甲基-吡嗪并[1，2′：1，6]吡啶并[3，4b]吲哚-1，4-二酮的新晶形。他达拉非的新晶形表示为II、III、IV、VI、VII和VIII型。本发明进一步提供制备每种晶形的方法和制备他达拉非I晶形和V晶形的方法。

通过本发明的结晶方法，可得到基本上不含其它的晶形的每种他达拉非新晶形。本发明还提供结晶方法，特别是在III型的情况下，关系到II型和III型，以及I型和II型，其中在结晶中可得到两种晶形的混合物。

术语“抗溶剂”是指一种液体，当加入到他达拉非在溶剂中的溶液时，导致他达拉非的沉淀。

他达拉非的沉淀是通过抗溶剂引起的，在相同溶剂中含有相同浓度他达拉非的溶液保持在相同条件下相同的时间但是不加入抗溶剂，当加入抗溶剂导致他达拉非从该溶液中比他达拉非从前述溶液中沉淀更迅速或程度更大，换句话说，在特定温度、在合并的溶剂和抗溶剂中的他达拉非溶解度小于在单一溶剂中的他达拉非溶解度。沉淀可从视觉上察觉，作为溶液的浑浊，或形成明显的他达拉非颗粒悬浮在溶液中或溶液的表面上，或在盛有溶液的容器的内壁上或在底部收集。

术语“低级醇”指的含3个碳或更少碳的醇。

关系到抗溶剂，所用的术语“％最终体积”是指加入到他达拉非溶液的抗溶剂的液体体积与溶剂和抗溶剂的总液体体积之比，或在加入第一和第二抗溶剂的情况下，是第二抗溶剂与溶剂、第一抗溶剂和第二抗溶剂的总液体体积之比。

术语“室温”指的是环境温度，约10摄氏度至约30摄氏度，优选约18摄氏度至约28摄氏度，更优选约20摄氏度至约25摄氏度，最优选约21摄氏度至约23摄氏度。

术语“热的”指的是至少比反应混合物的起始温度高至少20摄氏度的温度。

在此使用的术语“完全干燥”用于描述得到结晶的他达拉非I型的方法中，指的是干燥结晶的他达拉非样品足够的时间实现所述晶形转化为I型，通常至少约3小时，优选约24小时。

这里使用的术语“完全干燥”和“被完全干燥”涉及用于得到结晶的他达拉非I型的方法，通过完全干燥以前得到的结晶他达拉非型II或型III，以及涉及用于得到结晶的他达拉非II型或III型的方法中的附加步骤，可进行该步骤得到结晶的他达拉非I型。

这里使用的术语“浆液”指的是液体和细分散的物质的稀薄混合物，细分散的物质诸如任何形式的结晶他达拉非。

这里使用的术语“高湿度”指的是相对湿度不低于约80％以及优选约100％的环境。

这里使用的术语“相对湿度”指的是在特定的温度下在空气中水蒸汽的量与在该温度下空气可保有的水蒸汽最大量之间的比值，以百分比表示。

这里使用的术语“脂族酮”指的是具有通式R₁C(O)R₂的有机化合物，其中R₁和R₂独立地是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。

这里使用的术语“暴露时间”指的是足够实现他达拉非晶体转化为I型他达拉非晶体的时间。曝露时间通常为至少约3天，优选约7天。

关于II、III、IV、VI、VII和VIII型晶体，在此使用的术语“基本上不含有”是指晶形具有高于95％的纯度、优选高于99％。

在本发明的一个实施方案中，无水他达拉非I型晶体可通过单溶剂结晶法制备，或通过抗溶剂结晶法制备。每个方法的第一个步骤中，提供他达拉非的溶液。他达拉非溶液可通过任何适宜的方法提供，例如通过将如本领域技术人员所确定的他达拉非和溶剂加入到合适的容器中并加热。加热可用的方法包括沙浴、油浴以及优选水浴。

在一个实施方案中，本发明提供制备结晶无水他达拉非I型的方法，通过将其从选自2-甲氧基乙醇、无水乙醇、乙腈、1-丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、含二甲亚砜(“DMSO”)的甲苯、正丁醇、氯仿、四氢呋喃(“THF”)和其混合物的溶剂结晶。

在另一个实施方案中，本发明提供用于获得I型无水他达拉非晶体的单一溶剂结晶法，包括下述步骤：在约60-120摄氏度的温度下将他达拉非溶于选自无水乙醇、1-丙醇、异丙醇、2-甲氧基乙醇、乙腈以其混合物的溶剂中；冷却溶液直到获得沉淀物；和分离沉淀物。优选在约83摄氏度的温度下溶解他达拉非。优选冷却溶液至低于约30摄氏度和高于约10摄氏度的温度，更优选冷却至约室温。

根据提供的溶液的浓度和溶液的结晶温度，可采用保持时间，或结晶时间，即得到沉淀物的时间。优选保持时间约24小时以上。可任选分步进行冷却，例如将他达拉非溶液冷却至室温和随后进一步冷却到约10度。分离沉淀物的适合方法包括离心和滗析，优选过滤。

在另一个实施方案中，本发明提供获得I型无水他达拉非晶体的方法，包括下述步骤：将他达拉非溶解在选自乙酸乙酯、含DMSO的甲苯、正丁醇、甲醇、氯仿、THF和其混合物的溶剂中；冷却溶液直到获得沉淀物；和分离沉淀物。优选当溶剂是DMSO时，其浓度约0.5体积％至约5体积％。优选他达拉非在回流温度溶解。优选冷却溶液至约0摄氏度至约室温之间的温度。冷却可任选分步进行，例如将溶液冷却至约室温，随后进一步在冰浴中冷却至约0摄氏度约1小时至完全沉淀。

在另一个实施方案中，本发明提供一种通过抗溶剂结晶法用于制备I型无水他达拉非的方法。该方法包括在选自氯仿、二氯甲烷、THF和丙酮的有机溶剂中溶解他达拉非；将该溶液与有机抗溶剂混合获得沉淀物，有机抗溶剂选自石油醚、环己烷、甲苯、二甲苯、苯、己烷、庚烷、辛烷和MTBE；和分离沉淀物。优选溶剂-抗溶剂联合包括氯仿和石油醚(优选约40％最终容积)、甲苯(优选约73％最终容积)、二甲苯(优选约70％最终容积)或苯(优选约70％最终容积)之一。另外的优选溶剂和抗溶剂联合包括二氯甲烷和环己烷(优选约40％最终容积)，以及热丙酮和MTBE(优选约50％最终容积)。

在另一个实施方案中，本发明提供一种通过抗溶剂结晶法使用第一和第二抗溶剂的联合制备I型无水他达拉非的方法。该方法包括将他达拉非溶解在THF中；将该溶液和选自石油醚、庚烷和己烷的抗溶剂混合；加入抗溶剂甲醇直到获得沉淀物；和分离沉淀物。优选过滤分离。优选，混合后，石油醚大约96体积％。优选甲醇的最终容体积为大约23％。

在另一个实施方案中，通过完全干燥法可产生I型无水他达拉非晶体。该方法包括将他达拉非溶于选自甲乙酮、异丁酮或丙酮的脂族酮；冷却该溶液直到获得沉淀物；分离该沉淀物；和在约45至约90摄氏度的温度彻底干燥以得到所述晶形。优选冷却该溶液至约室温，并任选可进一步冷却至不低于10摄氏度的温度，以完全沉淀。优选过滤分离该沉淀的晶体他达拉非。优选在约65摄氏度的温度进行干燥。优选干燥约24小时。优选在常压下干燥。

在另一个实施方案中，可在高湿度环境中制备I型无水他达拉非晶体。该方法包括提供他达拉非在选自甲乙酮和丙酮的脂族酮中的溶液；冷却该溶液直到获得沉淀物；分离该沉淀物；和暴露该沉淀物在高湿度下以获得所述晶形。优选冷却该溶液至约室温，并任选可进一步冷却至不低于约10摄氏度的温度，以完全沉淀。优选过滤分离该沉淀的晶体他达拉非。优选所述的高湿度是相对湿度大于约80％，更优选相对湿度约100％。优选该沉淀物在大约室温暴露在高湿度下。

在另一个实施方案中，本发明提供新的以酮合物(ketonate)形式存在的他达拉非晶形。晶体他达拉非II型和晶体他达拉非型III可作为酮合物存在，其中所述酮例如可以是丙酮或甲乙酮。

在另一个实施方案中，本发明提供一种他达拉非II型新晶形，其特征在与X射线衍射图上在约7.6度、14.0度、15.2度、18.0度和22.8度±2度2θ具有特征反射。晶形可以是酮溶剂化物。所述酮溶剂化物可以是甲乙酮溶剂化物或丙酮溶剂化物。所述晶形可以通过在DSC中在大约105-115摄氏度和在大约300摄氏度的两条吸热线表征。他达拉非II型甲乙酮溶剂化物可以进一步通过TGA表征，在约100摄氏度的温度显示约15-16％的重量损失。他达拉非II型甲乙酮溶剂化物可以进一步通过Karl-Fisher表征，显示小于1％的水含量。他达拉非II型丙酮溶剂化物可以进一步通过TGA表征，在低于约120摄氏度的温度显示约10-15％的重量损失。重量损失相当于他达拉非甲乙酮溶剂化物和他达拉非丙酮溶剂化物的1∶1比值的理论值。图2描述了他达拉非II型晶体的特性X射线衍射图。所述II型的X-射线衍射图对形成所述酮溶剂化物的酮的特性不敏感。图10和19分别描述了晶体他达拉非II型甲乙酮溶剂化物相应的DSC和TGA差示热分析图。图11和20分别描述了与晶体他达拉非II型丙酮酮溶剂化物相应的DSC和TGA差示热分析图。

在另一个实施方案中，本发明提供一种通过单一溶剂结晶法制备他达拉非II型晶体的方法。所述方法包括将他达拉非在约45摄氏度至约83摄氏度的温度溶于选自甲乙酮或丙酮的酮溶剂中；冷却所述溶液直至得到沉淀物；和分离所述沉淀物。优选他达拉非在约83摄氏度的温度溶解。优选所述溶液冷却至约0摄氏度至约25摄氏度之间的温度，更优选冷却至约10摄氏度的温度。

可在冷却期间采取保持时间。根据提供的溶液浓度可采取溶液的结晶温度、保持时间或结晶时间，所述时间是获得沉淀物的时间。优选所述保持时间约24小时或更长。冷却可任选分步骤进行，例如将他达拉非溶液冷却至室温，然后进一步冷却到约10摄氏度。

在另一个实施方案中，本发明提供一种通过用抗溶剂结晶法制备他达拉非II型晶体的方法。所述方法包括将他达拉非溶解在甲乙酮中，将所述溶液与选自石油醚、环己烷或MTBE的抗溶剂混合直至得到沉淀物，然后分离所述沉淀物。优选所述抗溶剂包括约50％的最终容积。

他达拉非I型还可通过在约40摄氏度至约90摄氏度的温度之间干燥他达拉非II型酮溶剂化物晶体获得。优选在约50摄氏度的温度干燥。优选干燥至少2天。优选在常压下干燥。

在另一实施方案中，他达拉非II型晶体甲乙酮溶剂化物或他达拉非II型晶体丙酮溶剂化物可用于在高湿度环境下生成无水他达拉非I型晶体。所述方法包括将选自他达拉非II型晶体甲乙酮溶剂化物和他达拉非II型晶体丙酮溶剂化物的晶体他达拉非暴露在高湿度下直至得到所述晶体。优选所述高湿度是大于约80％的相对湿度，最优选约100％的相对湿度。优选所述暴露在大约室温进行。

在另一个实施方案中，本发明提供新的他达拉非III型晶形酮溶剂化物，其特征在于X射线衍射图在大约8.3度、13.5度、7.7度和18.4度±2度2θ具有特征反射。所述晶形可以通过在DSC中在大约80-90摄氏度和在大约300摄氏度的两条吸热线表征。晶形可以是酮溶剂化物。所述酮溶剂化物可以是甲乙酮溶剂化物或丙酮溶剂化物。他达拉非III型甲乙酮溶剂化物可以进一步通过TGA表征，在约80摄氏度的温度显示约4-5％的重量损失。他达拉非型III甲乙酮溶剂化合物可进一步通过Karl-Fisher表征，显示小于1％的水含量。所述重量损失相当于他达拉非甲乙酮溶剂化物的4∶1比值的理论值。他达拉非III型丙酮溶剂化物可以进一步通过TGA表征，显示在约25摄氏度至约140摄氏度之间的温度显示约2-3％的重量损失。他达拉非III型丙酮溶剂化物可以进一步通过Karl-Fisher表征，显示小于1％的水含量。所述重量损失相当于他达拉非丙酮溶剂化物5∶1比值的理论值。图3描述他达拉非III型晶体的代表性X射线衍射图。所述III型的X-射线衍射图对形成所述酮溶剂化物的酮的特性不敏感。图12和21分别描述晶体他达拉非型III甲乙酮溶剂化物代表性的DSC和TGA差示热分析图。图13和22分别描述晶体他达拉非型III甲乙酮溶剂化物代表性的DSC和TGA差示热分析图。

在另一个实施方案中，本发明提供一种制备他达拉非II型和III型酮溶剂化物的混合物的方法，通过在约50摄氏度至约80摄氏度的温度下干燥他达拉非II型晶体酮溶剂化物约0.5至约6小时。优选晶形在真空下干燥。优选晶形干燥至约65摄氏度的温度。优选所述晶形干燥约3小时。他达拉非II型和III型甲乙酮溶剂化物的混合物还可以通过在约45摄氏度至约70摄氏度的温度下干燥他达拉非II型甲乙酮溶剂化物约0.5至约5小时获得。优选所述晶形在约65摄氏度的温度下干燥。优选晶形在真空下干燥。优选所述晶形干燥约2小时。

在优选的实施方案中，他拉达非III型晶体丙酮溶剂化物可通过在约45度摄氏度至约70摄氏度的温度干燥他达拉非II型晶体丙酮溶剂化物约0.5至约5小时获得。优选所述晶形干燥至约65摄氏度。优选晶形在真空下干燥。优选所述晶形干燥约3小时。

为了得到需要的晶形，应正确地控制他达拉非II型酮溶剂化物的干燥。通过真空干燥他达拉非酮溶剂化物II型将得到III型，而在常压下干燥将形成I型。干燥时间应足以完全转化为所述需要的晶形。

在另一实施方案中，他达拉非III型晶体甲乙酮溶剂化物或他达拉非III型晶体丙酮溶剂化物可用于在高湿度环境下生成无水他达拉非I型晶体。所述方法包括将选自他达拉非III型甲乙酮溶剂化物晶体和他达拉非型III丙酮溶剂化物晶体的晶体他达拉非暴露在高湿度下。优选所述高湿度是大于约80％的相对湿度，最优选约100％相对湿度。优选暴露在约室温进行。

在另一个实施方案中，他达拉非II型甲乙酮溶剂化物晶体或他达拉II非型丙酮溶剂化物晶体可通过完全干燥法用于生产无水他达拉非I型晶体和他达拉非III型晶体的混合物。所述方法包括在约50摄氏度至约75摄氏度的温度下干燥选自他达拉非II型甲乙酮溶剂化物晶体和他达拉非II型丙酮溶剂化物晶体的晶体他达拉非。优选所述干燥在常压下进行。优选干燥在约65摄氏度的温度进行。优选干燥至少约24小时。

在另一个实施方案中，本发明提供新的他达拉非IV型晶形，其特征在与X射线衍射图在大约7.6度、10.6度、15.2度、18.4度和22.7度±2度2θ具有特征反射。所述晶形可以进一步通过在DSC中的在大约110-115摄氏度和在大约300摄氏度的两条吸热线表征。他达拉非IV型可进一步通过TGA表征，在约25摄氏度至约130摄氏度之间的温度显示约11-16％的重量损失。图4描述了他达拉非IV型晶体的特性X射线衍射图。图14和23分别描述代表性的他达拉非IV型晶体的DSC和TGA差示热分析图。

在另一个实施方案中，本发明提供一种通过单一溶剂结晶法制备他达拉非IV型晶体的方法，包括在二氯甲烷中溶解他达拉非；冷却所述溶液直到获得沉淀物；和分离所述沉淀物。优选所述溶解步骤在约回流温度进行。优选所述溶液冷却至约0摄氏度至约室温之间的温度。优选所述溶液首先被冷却至约室温，然后在冰浴中冷却至约0摄氏度约1小时至完全沉淀。

在另一个实施方案中，本发明提供一种通过抗溶剂结晶法制备他达拉非IV型晶体的方法。所述方法包括提供他达拉非在二氯甲烷中的溶液；将所述溶液与抗溶剂(即，石油醚)混合直至形成沉淀物；和分离所述沉淀物。优选所述溶解步骤在约回流温度进行。优选所述石油醚为最终体积的约30％。

他达拉非II型、III型和IV型均以在大约80-120摄氏度的DSC和在大约300摄氏度的熔融吸热线为特征。

在另一个实施方案中，本发明提供一种通过单一溶剂结晶法制备他达拉非V型晶体的方法。所述方法包括在乙酸中溶解他达拉非；冷却所述溶液直到得到沉淀物；和分离所述沉淀物。优选他达拉非在约回流温度溶解。优选冷却到在约室温至约0摄氏度之间的温度。优选所述溶液首先被冷却至约室温，然后在冰浴中冷却至约0摄氏度约１小时至完全沉淀。

在另一个实施方案中，本发明提供他达拉非VI型无水型晶体，其特征为至少下列之一：在大约7.1度、9.3度、11.4度、13.5度、17.8度、19.2度、21.2度2θ具有反射的X射线衍射图，或在DSC中在大约200摄氏度的放热线和在大约300摄氏度的熔融吸热线。他达拉非VI型可以进一步用TGA表征，显示小于1％的重量损失。图6描述他达拉非VI型晶体的代表性X射线衍射图。图16和28分别描述他达拉非VI型晶体的代表性的DSC和TGA差示热分析图。

在另一个实施方案中，本发明提供一种通过单一溶剂结晶法制备无水他达拉非VI型晶体的方法。所述方法包括将甲醇和他达拉非IV型淤浆化直到获得沉淀物；和分离所述沉淀物。优选所述他达拉非通过过滤分离。优选分离的沉淀物在约40摄氏度至约70摄氏度的温度干燥；更优选在约65摄氏度的温度干燥；干燥在真空下进行约3小时。

在另一个实施方案中，本发明提供他达拉非VII型晶形甲苯溶剂化物，其特征为至少下述之一：在大约7.0度、13.1度、17.6度、19.0度、20.9度、24.6度2θ具有反射的X射线衍射图；或在DSC中的两条吸热线：在大约170摄氏度的宽吸热线和在大约300摄氏度的熔融吸热线。晶形可以是甲苯溶剂化物。他达拉非VII型可以进一步通过TGA表征，在约80摄氏度的温度显示约5-6％的重量损失。他达拉非VII型可以进一步通过Karl-Fisher表征，显示小于1％的水含量。图7描述他达拉非VII型晶体的代表性X射线衍射图。图1 7和26分别描述他达拉非VII型晶体的代表性的DSC和TGA差示热分析图。

在另一方面，本发明提供制备他达拉非VII型晶体的方法，包括下述步骤：提供甲苯和他达拉非浆液直到获得沉淀物，其中所述的他达拉非选自他达拉非IV型晶体、他达拉非V型晶体和他达拉非II型晶体；和分离所述沉淀物。优选过滤分离。优选分离的沉淀物在大约65摄氏度干燥。

在另一个实施方案中，本发明提供他达拉非VIII型晶体二氯甲烷溶剂化物，其特征在与在大约7.2度、7.6度、8.2度、13.3度、17.6度、18.2度、22.6度±2度2θ具有反射的X射线衍射图。所述晶形可以是二氯甲烷溶剂化物。所述晶形可以进一步以在大约100摄氏度和在大约300摄氏度的两条吸热线为特征。他达拉非VIII型可以进一步以TGA为特征，显示约7-9％的重量损失。图8描述他达拉非VIII型晶体的代表性X射线衍射图。图18和27分别描述他达拉非VIII型晶体的代表性DSC和TGA差示热分析图。

在另一个实施方案中，本发明提供一种通过加热制备他达拉非VIII型晶体二氯甲烷溶剂化物的方法。在本方法中，他达拉非IV型晶体可加热到约50摄氏度至约70摄氏度之间的温度，优选加热到约65摄氏度，优选在真空下加热，获得他达拉非VIII型晶体二氯甲烷溶剂化物，或者可加热到约40摄氏度至月70摄氏度之间的温度，优选加热到约60摄氏度，优选在常压下加热，获得他达拉非多种晶型晶体的混合物，其中所述晶型是无水他达拉非I型晶体和他达拉非VIII型晶体二氯甲烷溶剂化物。

在另一实施方案中，本发明提供一种制备他达拉非I型晶体的方法，通过在大约40摄氏度至约80摄氏度、优选在约60摄氏度的温度加热他达拉非IV型晶体，得到多种晶型的他达拉非晶体混合物，其中所述晶形是VIII型和I型。优选加热在常压下进行。

本发明的另一个实施方案包括基本上不含晶形I的他达拉非晶形II、III、IV、VI、VII和VIII。

可以得到他达拉非的晶形II、III、IV、VI、VII和VIII，其具有d(0.9)的颗粒粒度分布为约200μ至约600μ。本发明他达拉非晶形的粒度分布可通过改变实验参数(如冷却速率和搅拌速率)而改变。

在磨细之后，I型的粒度分布可以是约200μ至约600μ。

X射线衍射数据用Scintag、可变晶体测角器、Cu-管、固体检波器得到，使用圆形标准物铝样品座和圆形零背景。扫描参数：范围2-40度2θ：以3度/分钟的速度连续扫描。

DSC数据是由DSC821^c，Mettler Toledo.得到。样品重量大约3-5mg，加热(扫描)速率大约10摄氏度/分钟。坩埚的盖中有三个孔。

TGA数据用Mettler TG50获得，使用标准物刚玉盘。样品重量是7-15mg，并且加热(扫描)速率大约10摄氏度/分钟。在10摄氏度和30摄氏度之间自动调温的冷藏室用于下列实施例中的一些。根据需要和实验目的改变温度。

实施例

他达拉非晶形I的制备

实施例1

将他达拉非(5.01g)加入到盛有2-甲氧基乙醇(104毫升)的锥形瓶中，在水浴中在约83摄氏度加热直到溶解。溶液冷却至室温，在约24小时以后进一步在冷却室冷却约24小时。过滤收集沉淀物，在真空干燥炉中在大约65摄氏度干燥约3小时。得到他达拉非I型。由TGA测定的干燥失重(″LOD″)是0.6％。

实施例2

他达拉非(5.07g)加入到盛有无水乙醇(950毫升)的锥形瓶中，在水浴中在大约83摄氏度加热直到溶解。溶液冷却至室温，在约24小时以后进一步在冷却室冷却约24小时。过滤收集沉淀物，在真空干燥炉中在大约65摄氏度干燥约3小时。得到他达拉非I型。由TGA测定的LOD是0.3％。

实施例3

他达拉非(5.07g)加入到盛有乙腈(250毫升)的锥形瓶中，在水浴中在大约83摄氏度加热直到溶解。溶液冷却至室温，在约24小时以后进一步在冷却室冷却约24小时。过滤收集沉淀物，在真空干燥炉中在大约65摄氏度干燥约3小时。得到他达拉非I型。

实施例4

他达拉非(5.14g)加入到盛有1-丙醇(1升)的锥形瓶中，在水浴中在大约83摄氏度加热直到溶解。溶液冷却至室温，在约24小时以后进一步在冷却室冷却约24小时。过滤收集沉淀物，在真空干燥炉中在大约65摄氏度干燥约3小时。

实施例5

他达拉非(4.18g)加入到盛有异丙醇(1升)的锥形瓶中，在水浴中在大约83摄氏度加热直到溶解。溶液冷却至室温，在约24小时以后进一步在冷却室冷却约24小时。过滤收集沉淀物，在真空干燥炉中在大约65摄氏度干燥约3小时。

实施例6

将他达拉非(5.0g)在乙酸乙酯(950毫升)中搅拌并加热到回流温度。溶液放置过夜以结晶，进一步地在冰浴中冷却约1小时。然后过滤收集沉淀物。

实施例7

将他达拉非(5.0g)在甲苯(160毫升)和DMSO(4ml)中搅拌并加热到回流温度。溶液放置过夜以结晶，进一步地在冰浴中冷却约1小时。然后过滤收集沉淀物。

实施例8

将他达拉非(5.0g)在正丁醇(300毫升)中搅拌并加热到回流温度。溶液放置过夜以结晶，进一步地在冰浴中冷却约1小时。过滤收集沉淀物。

实施例9

将他达拉非(5.0g)在甲醇(850毫升)中搅拌并加热到回流温度。溶液放置过夜以结晶，进一步地在冰浴中冷却约1小时。然后过滤收集沉淀物。

实施例10

将他达拉非(5.0g)在氯仿(225毫升)中搅拌并加热到回流温度。溶液放置过夜以结晶，进一步地在冰浴中冷却约1小时。然后过滤收集沉淀物。

实施例11

将他达拉非(5.0g)在THF(150毫升)中搅拌并加热到回流温度。溶液放置过夜以结晶，进一步地在冰浴中冷却约1小时。然后过滤收集沉淀物。

实施例12

他达拉非(5.0g)溶于氯仿(300毫升)。将石油醚40-60(200毫升)加入到该溶液中，过滤收集得到的沉淀物。

实施例13

将他达拉非(5.0g)溶于二氯甲烷(300毫升)。将环己烷(200毫升)加入到该溶液中，过滤收集得到的沉淀物。

实施例14

将他达拉非(5.0g)溶于THF(20毫升)。将石油醚40-60(500毫升)加入到该溶液，然后加入甲醇(150毫升)。然后过滤收集得到的沉淀物。

实施例15

将他达拉非(5.0g)溶于氯仿(300毫升)。然后将甲苯(800毫升)加入到该溶液中，过滤收集得到的沉淀物。

实施例16

将他达拉非(5.0g)溶于氯仿(300毫升)。然后将二甲苯的混合物(620毫升)加入到该溶液中，过滤收集得到的沉淀物。

实施例17

将他达拉非(5.0g)溶于氯仿(300毫升)。然后将苯(700毫升)加入到该溶液中，过滤收集得到的沉淀物。

实施例18

将他达拉非(5.0g)在55摄氏度溶于丙酮(400毫升)。将MTBE(400毫升)加入到该溶液中，过滤收集得到的沉淀物。

实施例19

将他达拉非(5.0g)在80摄氏度溶于甲乙酮(400毫升)。将石油醚40-60(400毫升)加入到该溶液中，过滤收集得到的沉淀物。然后将样品在65摄氏度在常压下干燥过夜，得到I型和溶剂化的III型的混合物。

实施例20

甲乙酮(750毫升)加入到1升的锥形瓶中，在水浴中加热到80摄氏度。将他达拉非(12.4g)慢慢地加入。再加入少量的甲乙酮以确保全部溶解。从热浴中取出溶液。其结晶，搅拌过夜，第二天过滤。然后将样品在65摄氏度在常压下干燥过夜，得到I型和溶剂化的III型的混合物。

实施例21

将他达拉非(5.0g)溶于热的甲乙酮(400毫升)。加入石油醚40-60(400毫升)，过滤收集得到的沉淀物。样品在50摄氏度保持7天得到I型。

实施例22

将他达拉非(5.0g)溶于热的甲乙酮(400毫升)。将石油醚40-60(400毫升)加入到该溶液中，过滤得到的沉淀物。样品用XRD和TGA分析，发现含有他达拉非II型甲乙酮溶剂化物。样品在室温下在100％湿度保持7天得到I型。

实施例23

甲乙酮(750毫升)加入到1升的锥形瓶中，在水浴中加热。将他达拉非(12.4g)慢慢地加入。再加入少量的甲乙酮以确保全部溶解。从热浴中取出溶液。其结晶，搅拌过夜，第二天过滤。样品用XRD和TGA分析鉴定，含有II型甲乙酮溶剂化物。样品在室温下在100％相对湿度保持7天得到I型。

实施例24

他达拉非(5.09g)与丙酮(326毫升)在83摄氏度在水浴中加热直到完全溶解。将溶液从水浴中取出，冷却到室温。放置24小时后，将样品置于冷却室24小时，过滤，在65摄氏度干燥24小时。

实施例25

他达拉非(5.09g)和丙酮(326毫升)在83摄氏度在水浴中加热直到完全溶解。将溶液从水浴中取出，冷却到室温。放置24小时后，将样品置于冷却室24小时，然后过滤。样品在室温下在100％相对湿度保持3天得到I型。

他达拉非晶形II的制备

实施例26

他达拉非(5.14g)加入到盛有甲乙酮(346毫升)的锥形瓶中，在水浴中在大约83摄氏度加热直到溶解。溶液冷却至室温，在约24小时以后进一步在冷却室冷却约24小时。然后过滤收集得到的沉淀物。通过Karl Fischer(″KF″)测定的水含量是0.46％。得到他达拉非II型。

实施例27

他达拉非(5.09g)加入到盛有丙酮(326毫升)的锥形瓶中，在水浴中在大约83摄氏度加热直到溶解。溶液冷却至室温，在约24小时以后进一步在冷却室在大约10-30摄氏度冷却约24小时。然后过滤收集得到的沉淀物。得到他达拉非II型。

实施例28

在80摄氏度将他达拉非(5.0g)溶于甲乙酮(400毫升)。将石油醚(400毫升)加入到该溶液中，过滤收集得到的沉淀物。得到他达拉非II型。

实施例29

将他达拉非(5.0g)溶于热的甲乙酮(400毫升)。将环己烷(400毫升)加入到该溶液中，过滤收集得到的沉淀物。得到他达拉非II型。

实施例30

将他达拉非(5.0g)溶于热的甲乙酮(400毫升)。将MTBE(400毫升)加入到该溶液中，过滤收集得到的沉淀物。得到他达拉非II型。通过KF测定的水含量是0.11％。

他达拉非晶形III的制备

实施例31

根据实施例26制备的他达拉非在大约65摄氏度在真空下干燥约3小时，得到II和III型的混合物。

实施例32

根据实施例27制备的他达拉非在大约65摄氏度在真空下干燥约3小时，得到II和III型的混合物。

实施例33

他达拉非甲乙酮溶剂化物II型在常压在大约65摄氏度加热约2小时，得到I和III型的混合物。

实施例34

他达拉非丙酮溶剂化物II型在65摄氏度在真空下加热约3小时，得到他达拉非III型。通过KF测定的水含量是0.4％。

他达拉非晶形IV的制备

实施例35

将他达拉非(5.0g)在二氯甲烷(450毫升)中搅拌并加热到回流温度。将其放置过夜以结晶，然后进一步在冰浴中冷却约1小时至完全沉淀。然后滤出沉淀物。得到他达拉非IV型。通过KF测定的水含量是0.21％。

实施例36

将他达拉非(5.0g)溶于二氯甲烷(700毫升)。将石油醚40-60(300毫升)加入到该溶液中，过滤收集得到的沉淀物。得到他达拉非IV型。通过KF测定的水含量是0.38％。

他达拉非晶形V的制备

实施例37

将他达拉非(5.0g)在乙酸(50毫升)中搅拌并加热到回流温度。将其放置过夜以结晶，然后进一步在冰浴中冷却约1小时。然后过滤收集得到的沉淀物。通过KF测定的水含量是0.20％。得到他达拉非V型。参见图24中的TGA差示热分析图。

他达拉非晶形VI的制备

实施例38

他达拉非IV型(2.0g)在甲醇(15ml)中浆化过夜，第二天过滤。样品在65摄氏度在真空下干燥3小时。得到他达拉非VI型。通过KF测定的水含量小于约1％。

他达拉非晶形VII的制备

实施例39

他达拉非IV型(2.0g)在甲苯(20ml)中浆化过夜，第二天过滤。样品在65摄氏度在真空下干燥3小时。得到他达拉非VII型。

实施例40

他达拉非V型(2.0g)在甲苯(20ml)中浆化过夜，第二天过滤。样品在65摄氏度在真空下干燥3小时。得到他达拉非VII型。

实施例41

他达拉非II型(2.0g)在甲苯(20ml)中浆化过夜，第二天过滤。样品在65摄氏度在真空下干燥3小时。得到他达拉非VII型。

他达拉非晶形VIII的制备

实施例42

他达拉非二氯甲烷溶剂化物IV型(2.0g)在65摄氏度在真空下加热。得到他达拉非VIII型。

实施例43

他达拉非二氯甲烷溶剂化物IV型(0.5g)在60摄氏度在常压下加热得到他达拉非I型和VIII型晶体的混合物。

Claims (91)

1.一种制备他达拉非I型晶体的方法，包括将其从选自下述的溶剂结晶：2-甲氧基乙醇、无水乙醇、乙腈、1-丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲苯和二甲亚砜(″DMSO″)、正丁醇、氯仿、四氢呋喃(″THF″)和其混合物。

2.一种制备他达拉非I型晶体的方法，包括下述步骤：

a)在溶剂中、在至少约60摄氏度至120摄氏度的温度下溶解他达拉非得到溶液，所述溶剂选自2-甲氧基乙醇、无水乙醇、乙腈、1-丙醇、异丙醇和其混合物；

b)冷却步骤a)的他达拉非溶液直到得到沉淀物；和

c)分离步骤b的沉淀物。

3.权利要求1的方法，其中在步骤b)中，溶液冷却到低于约30摄氏度和高于约10摄氏度的温度。

4.权利要求1的方法，其中在步骤b)中，溶液冷却至约室温。

5.一种制备他达拉非I型晶体的方法，包括下述步骤：

a)在溶剂中溶解他达拉非得到溶液，所述溶剂选自乙酸乙酯、含约DMSO的甲苯、正丁醇、甲醇、氯仿、THF和其混合物；

b)冷却步骤a)的他达拉非溶液直到得到沉淀物；和

c)分离步骤b)的沉淀物得到晶体他达拉非。

6.权利要求5的方法，其中在步骤a)中，他达拉非在回流温度溶解。

7.权利要求5的方法，其中在步骤b)中，溶液冷却到低于约室温和高于约0摄氏度的温度。

8.一种制备他达拉非I型晶体的方法，包括下述步骤：

a)在溶剂中溶解他达拉非得到溶液，所述溶剂选自氯仿、二氯甲烷、THF和丙酮；b)将步骤a)的溶液与抗溶剂混合直到得到沉淀物，所述抗溶剂选自石油醚、环己烷、甲苯、二甲苯、苯、己烷、庚烷、辛烷和MTBE；和

c)分离步骤b)的沉淀物得到晶体他达拉非。

9.权利要求8的方法，其中步骤a)的溶剂是氯仿，步骤b)的抗溶剂选自石油醚，其中石油醚为大约40％最终容积；甲苯，其中甲苯是大约73％最终容积；二甲苯，其中二甲苯是大约70％最终容积；和苯，其中苯是大约70％最终容积。

10.权利要求8的方法，其中步骤a)的溶剂是THF，所述抗溶剂包括第一和第二抗溶剂，其中第一抗溶剂是石油醚，其中在与他达拉非溶液混合后石油醚是大约96％体积，第二抗溶剂是甲醇，其中甲醇是大约23％最终容积。

11.权利要求8的方法，其中步骤a)的溶剂是二氯甲烷，步骤b)的抗溶剂是环己烷，其中环己烷是大约40％最终容积。

12.权利要求8的方法，其中步骤a)的溶剂是丙酮，步骤b)的抗溶剂是MTBE，其中MTBE是大约50％最终容积。

13.一种制备他达拉非I型晶体的方法，包括下述步骤：

a)在THF中溶解他达拉非得到溶液；

b)将步骤a)的溶液和抗溶剂混合，所述抗溶剂选自石油醚、庚烷和己烷；

c)加入甲醇抗溶剂直至得到沉淀物；和

d)分离步骤c)的沉淀物得到晶体他达拉非。

14.一种制备他达拉非I型晶体的方法，包括下述步骤：

a)在脂族酮中溶解他达拉非得到溶液，所述脂族酮选自甲乙酮、异丁酮或丙酮；

b)冷却该溶液直到得到沉淀物；和

c)在约45摄氏度至约90摄氏度的温度下干燥步骤c)的沉淀物得到晶体他达拉非。

15.权利要求14的方法，其中溶液冷却至室温。

16.权利要求15的方法，其中溶液进一步冷却至小于约10摄氏度的温度。

17.权利要求14的方法，其中步骤c)的沉淀物在约65摄氏度干燥。

18.权利要求14的方法，其中步骤c的沉淀物在常压下干燥。

19.一种制备他达拉非I型晶体的方法，包括下述步骤：

a)在脂族酮中溶解他达拉非得到溶液，所述脂族酮选自甲乙酮和丙酮；

b)冷却该溶液直到得到沉淀物；

c)分离该沉淀物；和

d)将所述沉淀物暴露在高湿度得到晶体他达拉非。

20.权利要求19的方法，其中步骤b)中的溶液冷却至约室温。

21.权利要求20的方法，其中所述溶液进一步冷却至小于约10摄氏度的温度。

22.他达拉非晶形(II型)，其特征在于在大约7.6度、14.0度、15.2度、18.0度和22.8度±2度2θ的X射线反射。

23.权利要求22的他达拉非晶体，  基本上具有图2所述的X-射线衍射图。

24.权利要求22的他达拉非晶体，其特征在于在DSC中在大约105-115摄氏度和在大约300摄氏度的两条吸热线。

25.权利要求22的他达拉非晶体，其特征在于TGA显示在低于约120摄氏度的温度下约10-15％的重量损失。

26.权利要求22的他达拉非晶体，其中晶他达拉非是酮溶剂化物。

27.权利要求26的他达拉非晶体，其中所述的酮溶剂化物是甲乙酮溶剂化物。

28.权利要求26的他达拉非晶体，其中酮溶剂化物是丙酮溶剂化物。

29.一种制备权利要求22的他达拉非晶形的方法，包括下述步骤：

a)在约45摄氏度至约83摄氏度的温度下提供他达拉非在溶剂中的溶液，所述溶剂选自甲乙酮和丙酮；

b)冷却步骤a)的溶液直到得到沉淀物；和

c)分离步骤b)的沉淀物得到权利要求22的晶体他达拉非。

30.权利要求29的方法，其中步骤a)的他达拉非在大约83摄氏度提供。

31.权利要求29的方法，其中步骤b)中的溶液冷却到低于约0摄氏度和高于约25摄氏度的温度。

32.权利要求31的方法，其中步骤b)的溶液冷却至约10摄氏度。

33.一种制备权利要求22的他达拉非晶形的方法，包括下述步骤：

a)在甲乙酮中溶解他达拉非得到溶液；

b)将步骤a)的溶液与抗溶剂混合直到得到沉淀物，所述抗溶剂选自石油醚、环己烷和MTBE；和

c)分离步骤b)的沉淀物得到晶体他达拉非。

34.一种制备他达拉非I型晶体的方法，包括在约40摄氏度至约90摄氏度的温度下干燥他达拉非II型晶体溶剂化物的步骤。

35.权利要求34的方法，其中干燥至少2天。

36.权利要求34的方法，其中在常压下干燥。

37.权利要求34的方法，其中在约50摄氏度的温度下干燥。

38.一种制备他达拉非I型晶体的方法，包括将选自他达拉非II型晶体甲乙酮溶剂化物和他达拉非型II晶体丙酮溶剂化物的晶体他达拉非暴露在高湿度下。

39.他达拉非晶形(III型)，其特征在与在大约8.3度、13.5度、7.7度和18.4度±2度2θ的X射线反射。

40.权利要求39的他达拉非晶形，基本上具有图3所述的X-射线衍射图。

41.权利要求39的他达拉非晶形，其特征在与在DSC中在大约80-90摄氏度和在大约300摄氏度的两条吸热线。

42.权利要求39的他达拉非晶形，其特征在于TGA显示在低于约80摄氏度的温度下约4-5％的重量损失。

43.权利要求39的他达拉非晶体，其中晶他达拉非是酮溶剂化物。

44.权利要求43的他达拉非晶体，其中酮溶剂化物是甲乙酮溶剂化物。

45.权利要求43的他达拉非晶体，其中酮溶剂化物是丙酮溶剂化物。

46.一种制备权利要求39的他达拉非晶形的方法，包括下列步骤之一：

a)在约50摄氏度至约80摄氏度的温度下，在真空下干燥他达拉非II型晶体约0.5至约6小时直到得到他达拉非II型和III型晶体的混合物；或

b)在约45摄氏度至约70摄氏度的温度下，在真空下干燥他达拉非甲乙酮溶剂化物II型约0.5至约5小时得到他达拉非II型和III型晶体的混合物；或

c)在约45摄氏度至约70摄氏度的温度下，在真空下干燥他达拉非丙酮溶剂化物II型约0.5至约5小时得到表示为III型的他达拉非晶体。

47.权利要求46的方法，其中在a)、b)或c)中的干燥在约65摄氏度的温度进行。

48.权利要求46的方法，其中在a)、b)或c)中的干燥在真空下进行。

49.一种制备他达拉非I型晶体的方法，包括将选自他达拉非III型甲乙酮溶剂化物晶体和他达拉非型III丙酮溶剂化物晶体的晶体他达拉非暴露在高湿度下。

50.一种制备他达拉非I型晶体和他达拉非III型晶体的混合物的方法，包括在约50摄氏度至约75摄氏度的温度下干燥选自他达拉非II型甲乙酮溶剂化物晶体和他达拉非II型丙酮溶剂化物晶体的晶体他达拉非。

51.权利要求50的方法，其中在常压下干燥。

52.权利要求50的方法，其中在约65摄氏度的温度下干燥。

53.他达拉非晶形(IV型)，其特征在与在大约7.6度、10.6度、15.2度、18.4度和22.7度±2度2θ的X射线反射。

54.权利要求53的他达拉非晶形，基本上具有图4所述的X-射线衍射图。

55.权利要求53的他达拉非晶形，其特征在于在DSC中在大约110-115摄氏度和在大约300摄氏度的两条吸热线。

56.权利要求53的他达拉非晶形，其特征在于TGA显示约11-16％的重量损失。

57.一种制备权利要求53的他达拉非晶形的方法，包括下述步骤：

a)在二氯甲烷中溶解他达拉非得到溶液；

b)冷却步骤a)的溶液直到得到沉淀物；和

c)分离步骤c)的沉淀物得到晶体他达拉非。

58.权利要求57的方法，其中步骤a)的溶解在约回流温度进行。

59.权利要求57的方法，其中在步骤b)中，溶液冷却到约0摄氏度至约室温之间的温度。

60.一种制备权利要求53的他达拉非晶形的方法，包括下述步骤：

a)在二氯甲烷中溶解他达拉非得到溶液；

b)将步骤a)的溶液和石油醚混合；和

c)分离步骤b)的沉淀物得到晶体他达拉非。

61.权利要求60的方法，其中步骤a)的溶解在约回流温度进行。

62.一种他达拉非V晶形的方法，包括下述步骤：

a)在乙酸中溶解他达拉非得到溶液；

b)冷却步骤a)的溶液直到得到沉淀物；和

c)分离步骤b)的沉淀物得到晶体他达拉非。

63.权利要求62的方法，其中步骤a)的溶解在约回流温度进行。

64.权利要求62的方法，其中在步骤b)中，冷却到约室温至约0摄氏度之间的温度。

65.他达拉非晶形(VI型)，其特征在于下列之一：

a)在大约7.1度、9.3度、11.4度、13.5度、17.8度、19.2度、21.2度2θ的X射线反射，或

b)在DSC中在大约200摄氏度的放热线和在大约300摄氏度的熔融吸热线。

66.权利要求65的他达拉非晶形，基本上具有图6所述的X-射线衍射图。

67.权利要求65的他达拉非晶形，基本上具有图16所示的DSC差示热分析图。

68.权利要求65的他达拉非晶形，其特征在于TGA显示小于1％的重量损失。

69.一种制备权利要求65的他达拉非晶形的方法，包括下述步骤：

a)提供甲醇和晶体他达拉非IV型的浆液；和

b)分离从步骤a)分离他达拉非得到晶体他达拉非。

70.权利要求69的方法，其中分离的晶形进一步在约40摄氏度至约70摄氏度的温度在真空下干燥。

71.权利要求70的方法，其中分离的晶体他达拉非在约65摄氏度的温度下干燥。

72.权利要求69的方法，其中干燥约3小时。

73.他达拉非晶形(VII型)，其特征在于下列之一：

a)在大约7.0度、13.1度、17.6度、19.0度、20.9度、24.6度2θ的X射线反射；或

b)在DSC中在大约170摄氏度和在大约300摄氏度的两条吸热线。

74.权利要求73的他达拉非晶形，基本上具有图7所述的X-射线衍射图。

75.权利要求73的他达拉非晶形，基本上具有图17所示的DSC差示热分析图。

76.权利要求73的他达拉非晶形，其中所述晶形可以是甲苯溶剂化物。

77.一种制备权利要求73的他达拉非晶形的方法，包括下述步骤：

a)在甲苯中将他达拉非浆化直到得到沉淀物，其中他达拉非选自IV型、V型和II型；和

b)分离步骤a)的沉淀物得到晶体他达拉非。

78.权利要求77的方法，  其中分离的晶形进一步在大约65摄氏度在真空下干燥。

79.权利要求78的方法，其中干燥约3小时。

80.他达拉非晶形(VIII型)，其特征在于在大约7.2度、7.6度、8.2度、13.3度、17.6度、18.2度、22.6度±2度2θ的X射线反射。

81.权利要求80的他达拉非晶形，基本上具有图8所述的X-射线衍射图。

82.权利要求80的他达拉非晶体，其特征在于在DSC中在大约100摄氏度和在大约300摄氏度的两条吸热线。

83.权利要求80的他达拉非晶形，其中所述晶形是二氯甲烷溶剂化物。

84.一种制备权利要求80的他达拉非晶形的方法，包括下列步骤之一：

a)将晶体他达拉非IV型加热到约50摄氏度至约70摄氏度；或

b)将晶体他达拉非IV型加热到约40摄氏度至约70摄氏度得到晶体他达拉非I型和VIII型的混合物。

85.权利要求84的方法，其中在a)中将晶体他达拉非IV型加热到约65摄氏度。

86.权利要求84的方法，其中在a)中在真空下加热。

87.权利要求84的方法，其中在b)中将晶体他达拉非IV型加热到约60摄氏度。

88.权利要求84的方法，其中在b)中在常压下加热。

89.一种制备无水他达拉非I型晶体的方法，其中将晶体他达拉非IV型加热到约40摄氏度至约80摄氏度得到他达拉非晶形的混合物，其中所述的晶形是I型和VIII型。

90.权利要求89的方法，其中在约60摄氏度的温度下加热。

91.权利要求89的方法，其中在常压下加热。

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