CN101111491A - 用于制备被取代的萘基吲哚衍生物的方法和化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了制备可用作纤溶酶原激活物抑制剂－1(PAI－1)的抑制剂的式(I)的被取代的萘基吲哚衍生物的方法。在本发明的某些实施方案中，该方法涉及包括Oppenauer氧化、Fischer吲哚合成、甲基醚裂解或将被取代的甲基四唑与被取代的萘酚进行偶联的一步或多步的反应。

Description

用于制备被取代的萘基吲哚衍生物的方法和化合物
技术领域
本发明涉及制备被取代的萘基吲哚衍生物的方法，该衍生物可用作例如用于治疗深部静脉血栓形成、冠心病、肺纤维化和由溶解纤维蛋白性病症引起的其它病况的纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的抑制剂。
背景技术
纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)是纤溶酶原-纤溶酶***的重要调节组分。PAI-1是组织型纤溶酶原激活物(tPA)和尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)的主要的生理学抑制剂。如动物实验(Krishnamurti，Blood，69，798(1987)；Reilly，动脉硬化和血栓形成(Arteriosclerosis and Thrombosis)，11，1276(1991)；Carmeliet，Journal of Clinical Investigation，92，2756(1993))和临床研究(Rocha，Fibrinolysis，8，294，1994；Aznar，Haemostasis 24，243(1994))所表明的那样，已经表明PAI-1的血浆水平升高与血栓形成事件有关。还已经表明在疾病如多囊性卵巢综合征(Nordt，Journal of clinicalEndocrinology and Metabolism，85，4，1563(2000))和由***缺乏诱导的骨损失(Daci，Journal of Bone and Mineral Research，15，8，1510(2000))中涉及PAI-1的水平升高。已经发现，用抗体中和PAI-1活性导致促进了内源性血栓溶解和再灌注(Biemond，Circulation，91，1175(1995)；Levi，Circulation 85，305，(1992))。因此，抑制PAI-1的物质可用于治疗例如由溶解纤维蛋白性病症引起的病况如深部静脉血栓形成、冠心病、肺栓塞和多囊性卵巢综合征。在现有技术中需要可有效制备PAI-1抑制剂的方法。
本发明的概述
本发明涉及可用作纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的抑制剂的被取代的萘基吲哚衍生物的制备方法以及用于该类方法中的合成中间体。
在优选的实施方案中，本发明涉及的方法包括将式(3)的化合物
Figure A20068000331400171
其中
X是一种离去基团；
R7是氢、1至6个碳原子的烷基、7至20个碳原子的烷基芳基或任选地被1至3个R8基团取代的6至14个碳原子的芳基；
R8是氢、1至3个碳原子的烷基、3至5个碳原子的环烷基、4至6个碳原子的-CH2环烷基、2至4个碳原子的烷酰基、卤素、羟基、1至3个碳原子的全氟代烷基、1至3个碳原子的烷氧基、氨基、1至3个碳原子的烷基氨基、1至3个碳原子的二烷基氨基或1至3个碳原子的全氟代烷氧基；且
n是0至6的整数；
在存在无机或有机碱的情况下与式(2)的化合物进行反应：
Figure A20068000331400172
其中：
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、1至3个碳原子的烷基、3至5个碳原子的环烷基、4至6个碳原子的-CH2环烷基、2至4个碳原子的烷酰基、卤素、羟基、任选地被1至3个R8基团取代的6至14个碳原子的芳基、1至3个碳原子的全氟代烷基、1至3个碳原子的烷氧基、氨基、1至3个碳原子的烷基氨基、1至3个碳原子的二烷基氨基或1至3个碳原子的全氟代烷氧基；
R5是氢、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的全氟代烷基、任选地被1至3个R8基团取代的6至14个碳原子的芳基、2至7个碳原子的烷酰基或任选地被1至3个R8基团取代的7至15个碳原子的芳酰基；且
R6是氢、1至6个碳原子的烷基、8至20个碳原子的烷基芳基、任选地被1至3个R8基团取代的苄基、2至7个碳原子的烷酰基或任选地被1至3个R8基团取代的7至15个碳原子的芳酰基；
从而制得式(1)的化合物
Figure A20068000331400181
或其可药用的盐。
本发明的其它实施方案涉及的制备方法包括将式(6)的化合物：
Figure A20068000331400191
与式R9MgBr的烷基镁卤化物或芳基镁卤化物进行反应并且进一步与氢接受体进行反应，从而制得式(5)的化合物：
Figure A20068000331400192
其中
R9是-CH2-R5；-且
R3、R4和R5的定义如文中所述。
在优选的实施方案中，将式(6)的化合物与溴化己基镁(HxMgBr)反应并将其与1-甲基-4-哌啶酮(MPP)进一步进行反应。或者，式(5)的化合物可以通过将式(6)的化合物依次与式R9Li的烷基锂、镁盐和氢接受体进行反应来制备。优选的实施方案包括将式(6)的化合物依次与己基锂、硫酸镁和1-甲基-4-哌啶酮(MPP)进行反应。
接下来，又可将式(5)的化合物与下式的被取代的肼进行反应，
从而制得式(4)的化合物：
Figure A20068000331400201
其中
R1、R2和R6的定义如文中所述。
在本发明的某些实施方案中，将式(4)的化合物与醚去甲基化剂进行反应，从而制得如上所述的式(2)的化合物。
本发明还提供了在上述方法中所涉及的合成中间体和其它化合物，包括式(1)、(2)、(4)、(5)和(6)的化合物。
说明性实施例方案的详细描述
本发明的某些方面涉及制备可用作纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的抑制剂的被取代的萘基吲哚衍生物的方法。本发明优选的方法包括一种在镁醇化物上进行的直接Oppenauer氧化，从而使得由起始的醛直接制得酮。本发明另一个优选的实施方案涉及包括Fischer吲哚合成的方法，其中，将N-芳基-N-烷基肼(其中其烷基取代基任选地被芳基取代)与酮反应，从而直接产生N-苄基吲哚。本发明还包括涉及甲基醚裂解的方法，其中用三溴化硼对甲氧基进行裂解。本发明的其它实施方案涉及包括将被保护的取代的甲基四唑与萘酚直接进行偶联的方法。在本发明优选的实施方案中，所述四唑是吡喃保护的。
这里所用的术语“烷基”指的是具有最多12个碳原子，优选1至6个碳原子，并且更优选1至3个碳原子的脂族烃链。术语“烷基”非限制性地包括直链和支链如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基。
这里所用的术语“环烷基”指的是包含3至8个环碳原子，优选3至5个环碳原子的饱和碳环基团。环烷基可以是单环或二环，并且优选地是单环。
这里所用的术语“芳基”指的是6至14元芳族碳环。芳基可以是单环或二环。单环芳基优选地具有6个成员，二环芳基优选地具有10个成员。芳基的实例包括苯基和萘基。
这里所用的术语“全氟代烷基”指的是其中所有的氢都被氟代替的1至6个碳原子并优选1至3个碳原子的直链或支链脂族烃链。
这里所用的术语“烷酰基”指的是基团R-C(＝O)-，其中R是如之前所定义的1至6个碳原子，优选1至3个碳原子的烷基。
这里所用的术语“烷氧基”指的是基团R-O-，其中R是如之前所定义的1至6个碳原子，优选1至3个碳原子的烷基。
这里所用的术语“全氟代烷氧基”指的是基团R-O-，其中R是如之前所定义的1至6个碳原子，优选1至3个碳原子的全氟代烷基。
这里所用的术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别指的是-NHR和-NRRa，其中R和Ra独立地选自如之前所定义的1至6个碳原子，优选1至3个碳原子的烷基。
这里所用的术语“羧基”指的是基团-COOH。
这里所用的术语“卤素”或“卤代”指的是氯、溴、氟或碘。
这里所用的术语“烷基芳基”指的是基团R-芳基-，其中R是如之前所定义的1至6个碳原子的烷基，芳基是如之前所定义的6至14个碳原子的芳基。
这里所用的术语“芳酰基”指的是基团芳基-C(O)-，其中芳基是如之前所定义的6至14个碳原子的芳基。
这里所用的术语“碱土金属”指的是铍、镁、钙、锶、钡或镭。
这里所用的术语“无机碱”和“有机碱”指的是与酸反应形成盐的化合物；在水溶液中产生氢氧根离子的化合物(Arrhenius碱)；捕获氢离子的分子或离子(Bronsted-Lowry碱)；和/或贡献电子对以形成化学键的分子或离子(路易斯碱)。
这里所用的术语“氢接受体”指的是氢可以由氢供体被转移至其上的化学实体。这里所用的术语“氢供体”指的是可以将氢转移给氢接受体的化学实体。某些氢接受体含有羰基。氢接受体包括，例如，环己酮和苯甲醛。例如在Byrne，B.等人，Tetrahedron Letters 28：769-72(1987)；Tanikawa，S.等人，US专利申请公开2002198411(2002)；和Ooi，T.等人，Organic Letters 4：2669-2672(2002)中对氢接受体进行了描述。
这里所用的术语“醚去甲基化剂”指的是能裂解甲基醚的化学实体，如例如在Smith，M.B.和March，J.，高级有机化学(Advanced OrganicChemistry)，Wiley第5版，2001，第496、503、520和528页中所述的物质。醚去甲基化剂包括例如BBR3、Me3SiI、浓HBr和HI、N-甲基酰苯胺钠(sodium N-methylanilide)和硫醇盐离子。
这里所用的术语“离去基团”指的是可以容易地被亲核试剂从亚甲基四唑上置换下来的化学实体。离去基团的实例非限制性地包括卤化物，如，例如，Cl、Br和I；和磺酸酯，如，例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和三氟甲磺酸酯。
本发明的某些实施方案涉及一些涉及Oppenauer氧化的方法。本发明优选的方面涉及在镁醇化物上进行的Oppenauer氧化，从而使得可以由醛直接制得酮。优选的方法包括将式(6)的化合物：
Figure A20068000331400221
与式R9MgBr的烷基镁卤化物或芳基镁卤化物进行反应，并将其进一步与氢接受体进行反应，从而制得式(5)的化合物：
Figure A20068000331400231
在优选的实施方案中，所述烷基镁卤化物是卤化己基镁、卤化甲基镁、卤化异丁基镁或卤化苄基镁。在特别优选的实施方案中，所述的烷基镁卤化物是溴化己基镁(HxMgBr)。
优选的氢接受体包括任选地被取代的二烷基氨基苯甲醛和任选地被取代的叔氨基环烷酮。所述二烷基氨基苯甲醛和叔氨基环烷酮的任选的取代基非限制性地包括拉电子基团如硝基、氰基、烷氧基羰基和烷基磺酰基。在本发明特别优选的实施方案中，所述氢接受体是1-甲基-4-哌啶酮(MPP)。用于本发明方法的其它氢接受体是本领域技术人员所熟悉的。
本发明的其它方面涉及其中将式(6)的化合物依次与式R9Li的烷基锂、镁盐和氢接受体进行反应，从而制得式(5)化合物的方法。在优选的方法中，所述的烷基锂是己基锂，所述的镁盐是溴化镁、氯化镁、磺酸镁或硫酸镁。
特别优选的方法涉及如下面流程图1中所述的镁醇化物氧化。
流程图1
Figure A20068000331400241
一般而言，在0℃下，将6-甲氧基-2-萘甲醛在甲苯中的溶液加入到格氏试剂的溶液中，然后立即向其中加入0.3当量的1-甲基-4-哌啶酮(MPP)。将所得的混合物加热至65℃并将其用1.8当量1-甲基-4-哌啶酮(MPP)处理5小时。将该混合物冷却至环境温度并将其用10％盐酸进行处理。将水层分离出来并将有机层中的溶剂用庚烷替换，从而在将其冷却至-15℃时，得到80％至90％的结晶状的1-(6-甲氧基萘-2-基)庚-1-酮。
流程图1所描述的反应可以用其它溶剂来进行，所述溶剂包括烃类，例如，烷烃和环烷烃；芳族烃类，例如，二甲苯类、烷基苯类和烷基甲苯类；醚类，例如，叔丁基甲基醚、聚乙烯醚类(glymes)、被取代的呋喃和二恶烷类；和酰胺类，例如，DMF和NMP。
在本发明的另一些方面，流程图1中所述方法的反应温度可比上面所提供的说明书中所示的温度高或低大约10℃，但加入己基锂时除外，其通常不能在高于-5℃的温度下进行。
本发明还涉及包括Fischer吲哚合成的方法。优选的方法包括其中将下式的被取代的肼
Figure A20068000331400251
与酮反应从而直接得到吲哚的Fischer吲哚合成反应。特别优选的方法包括将式(5)的化合物：
Figure A20068000331400252
与本文所述的肼进行反应，从而制得式(4)的化合物：
Figure A20068000331400253
在本发明的某些方面，所述的肼是盐酸1-苄基-1-苯基肼(BPH)、1-甲基-1-苯基肼或1-二苯基甲基-1-(4-甲氧基苯基)肼。在特别优选的实施方案中，所述的肼是盐酸1-苄基-1-苯基肼(BPH)。特别优选的方法是涉及如下流程图2所述的反应的方法。
流程图2
Figure A20068000331400261
一般而言，将等摩尔量的1-(6-甲氧基萘-2-基)庚-1-酮和N-苄基-N-苯基肼盐酸盐(BPH)在乙醇中的混悬液在回流下加热5小时。以1小时的时间间隔向该混悬液中加入两份0.1当量位于乙醇中的BPH。或者，连续向该反应混合物中加入BPH在乙醇中的溶液。将所得的混合物再回流1小时，用庚烷稀释，并用水在45℃下对其进行处理。将有机相和水相进行分离，并将有机相用水进行洗涤，将其冷却至10℃以使其开始结晶。在将其冷却至-15℃时，得到80％-85％结晶状的1-苄基-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-3-戊基-1H-吲哚。
流程图2中所述的反应可以用其它溶剂来进行，所述溶剂包括醇类，例如，1-丙醇和2-丙醇；腈类，例如，乙腈和丙腈；和芳族烃类，例如，二甲苯类、烷基苯类和烷基甲苯类。
在本发明的另一个实施方案中，流程图2中所述方法中的反应温度可以比上面所提供的说明书中所示的温度高最多30℃。
本发明还包括涉及甲基醚裂解的方法。优选的方法是其中用三氟化硼对甲氧基进行裂解的方法。优选的方法包括将式(4)的化合物：
与醚去甲基化剂进行反应，从而制得式(2)的化合物：
Figure A20068000331400272
在优选的方法中，所述醚去甲基化剂是三溴化硼(BBr3)。本领域技术人员熟悉适用于对甲基醚进行去甲基化的其它试剂。
特别优选的方法涉及如下流程图3所述的甲基醚裂解。
流程图3
在该方法中，通常将1-苄基-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-3-戊基-1H-吲哚在二氯甲烷中的溶液在0℃下用0.75当量位于二氯甲烷中的三溴化硼进行处理，将所得的混合物缓慢加热至25℃，并将该反应液用5％氢氧化钠水溶液进行处理。将有机层和水层进行分离，并将有机层用甲苯代替。向该溶液中加入庚烷并使产物在0℃下进行结晶，从而制得85％至90％的6-(1-苄基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-萘-2-醇。
流程图3中所描述的反应可以用其它溶剂来进行，所述溶剂包括氯化烃类，例如，1，2-二氯乙烷；和芳族烃类，例如，二甲苯类、烷基苯类和烷基甲苯类。流程图3所述方法的中的反应温度可以比上面所提供的说明书中所示的温度高或低10℃至50℃，其取决于该反应中所用的特定溶剂。
本发明还涉及包括将被取代的甲基四唑与被取代的苯酚进行偶联的方法。优选的方法是其中将被取代的甲基四唑直接与苯酚偶联并对四唑进行保护的方法。在特别优选的实施方案中，所述四唑是被吡喃保护的。在优选的实施方案中，将其中R1-R6的定义如本文所述的式(2)的化合物：
Figure A20068000331400281
与其中X是一种离去基团且R7和n的定义如本文所述的式(3)的化合物：
和有机或无机碱进行反应，从而制得式(1)的化合物：
Figure A20068000331400291
或其可药用的盐。
在优选的实施方案中，所述离去基团是卤素或磺酸酯。在特别优选的方法中，所述离去基团是氯且式(3)的化合物是5-氯甲基-1H-四唑(CMT)。在本发明的某些方面，将所述5-氯甲基-1H-四唑(CMT)用例如二氢吡喃进行保护。其例如可以通过将5-氯甲基-1H-四唑(CMT)与3，4-二氢-3H-吡喃(DHP)和对-甲苯磺酸吡啶(PPTS)进行反应来完成，从而制得四氢吡喃(THP)保护的5-氯甲基-1H-四唑(CMT)。
在某些方法中，所述无机或有机碱是碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、胺、膦或阴离子交换树脂。在本发明特别优选的实施方案中，所述无机或有机碱是碱金属碳酸盐，例如，碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠。
在某些实施方案中，式(1)的化合物是式(1a)的化合物：
Figure A20068000331400292
优选的式(1a)的化合物是式(1b)的化合物：
Figure A20068000331400301
如下面流程图4所述的那样，本发明特别优选的方法涉及将氯甲基四唑与被取代的萘酚偶联。
流程图4
Figure A20068000331400302
优选地将结晶状的6-(1-苄基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-萘-2-醇加入到四氢吡喃(THP)-保护的5-氯甲基-1H-四唑(CMT)在丙酮中的溶液中。然后，在0℃下，向该混合物中加入碳酸铯并将该混悬液在回流温度下加热4小时。将丙酮用甲苯替换并将所得的混悬液用盐酸处理并用水进行洗涤。将该溶液用浓盐酸和甲醇在20℃下进行处理。向该溶液中加入甲苯，然后向其中加入水。将水层和有机层分离开并将有机层用水进行洗涤。在20℃下进行结晶，得到70％的1-苄基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-1H-吲哚。
在本发明的某些实施方案中，将1-苄基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-1H-吲哚重结晶，优选地用乙酸乙酯和庚烷对其进行重结晶。在特别优选的实施方案中，通过将其溶解于乙酸乙酯中并向其中加入庚烷以开始结晶来使1-苄基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-1H-吲哚重结晶。然后，再向其中加入一些庚烷，将该混悬液搅拌，然后对其进行过滤。将所得的滤饼用乙酸乙酯和庚烷的混合物进行洗涤并对其进行干燥。
在一方面，本发明提供了用于制备可用作纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)抑制剂的被取代的萘基吲哚衍生物的多步法。该方法包括将式(6)的化合物转化成式(5)的化合物、将式(5)的化合物转化成式(4)的化合物、将式(4)的化合物转化成式(2)的化合物和将式(2)的化合物转化成式(1)的化合物或其可药用的盐的上述步骤中的一步或多步。
用于制备可用作纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的抑制剂的被取代的萘基吲哚衍生物的一种特别优选的方法如下面的流程图5所述。
流程图5
Figure A20068000331400321
用下面的实施例来对本发明的某些实施方案进行说明，不应将其看成是对本发明范围的限制。
实施例1：用溴化己基镁进行的1-(6-甲氧基-萘-2-基)庚-1-酮的制备
将2.0M溴化己基镁在THF中的溶液(31mL，62mmol)冷却至0℃。在惰性气氛下，在10分钟内，向该预冷却了的溴化己基镁溶液中加入2-甲氧基-6-萘甲醛(10.0g，53.7mmol)在甲苯(71mL)中的溶液，同时将该溶液的温度维持在-2℃至+2℃的范围内。将该溶液在0℃下搅拌20分钟，用1-甲基-4-哌啶酮(MPP，1.34g，11.8mmol，0.22mol当量)进行处理，并将其加热至65℃。在65℃下，在11小时内，以0.15mol当量/h(9.1g/h)的常规速率向其中再加入一些MPP(103g，91.3mmol，1.70mol当量)。将所得的溶液冷却并以足以将其温度维持在低于30℃的温度下的速率向其中加入10％的盐酸(88.1g，0.242mol)。将该乳液再搅拌10分钟，进行层分离，并除去水层(pH 1)。将有机层用硫酸镁(4g)干燥，过滤，并将其真空浓缩，得到14.2g(98％)淡黄色固体形式的标题化合物，其具有97.8％的ar.HPLC纯度。
实施例2：用己基锂进行的1-(6-甲氧基-萘-2-基)庚-1-酮的制备
将2.3M己基锂在己烷中的溶液(0.29L，0.67mol)冷却至-15℃。在惰性气氛下，在1.5小时内，向该预先进行了冷却的己基锂溶液中加入2-甲氧基-6-萘甲醛(104g，0.559mol)在甲苯(0.60L)中的溶液，同时将其温度维持在-10℃至-15℃。向所得的褐色混浊溶液中加入硫酸镁(78.0g，0.644mol)，使其温度升至-5℃。在15分钟后，在不到2分钟的时间内向该溶液中加入MPP(14.0g，0.124mol，0.22mol当量)，其使该溶液的颜色从褐色变为淡黄色并且该溶液的温度升至4℃。将该混悬液加热至65℃并在6.5小时内，以0.29mol当量/h(18.3g/h)的常规速率再向其中加入一些MPP(119g，1.05mol，1.88mol当量)。将该混合物冷却并以足以保持其温度低于30℃的速率向其中加入10％的盐酸(900g，2.47mol)。在加入HCl的过程中，该反应混合物变澄清，在该溶液的底部形成一种粘稠相，并且这两相都变成红色。当加入大约一半的酸时，该溶液的颜色变为亮黄色(水层pH为6)。在所有的酸都被加入后，该混合物变成均匀的乳液。将该乳液再搅拌30分钟，进行层分离，并排出底层(pH 1)。将其上层用水(0.3kg)进行洗涤，分离出底部的水层(pH3)，并将残余的溶液真空浓缩至0.3L。向所得的溶液中加入辛烷(1.07L)，同时将该溶液的温度维持在60℃，并将该混合物真空浓缩至0.75L。将该溶液冷却至-3℃(在大约40℃开始结晶)并将其在该温度下搅拌30分钟。将所得的淡黄色混悬液过滤，将其在氮气流中在滤器上干燥30分钟，并将该固体在50℃/50mm Hg下进行真空处理，得到117g(77.5％)淡黄色晶体物质形式的标题化合物，其具有97.9％的a r.HPLC纯度。
实施例3：1-苄基-2-(6-甲氧基萘-2-基)-3-戊基-1H-吲哚的制备
将1-(6-甲氧基-萘-2-基)庚-1-酮(0.176kg，0.651mol)溶解于无水乙醇(1.56L)中，向其中加入盐酸1-苄基-1-苯基肼(BPH，0.168kg，0.716mol)、37％盐酸水溶液(1.2g，12.2mmol)并将该反应混合物在回流下加热7小时。在70℃下，以1小时的时间间隔向其中加入两份BPH(每份8.4g，71.6mmol)。在加入第一份BPH后，使该混合物的温度回到回流温度。结束加热，将该反应混合物用庚烷(1.65L)，然后用水(0.62kg)进行稀释，将该混合物搅拌30分钟，同时将其温度维持在45℃。加入庚烷使得从均匀的有机相中沉淀出一种固体，而水的加入使得该混合物成为具有层比例为大约1∶1的二相状态。将底层排出(pH1)并将顶层用水(0.26kg)进行洗涤，同时将该混合物搅拌30分钟。再次排出底层(pH3)并将其顶层在反应器中冷却至12℃。为了防止产物过早结晶，在终止反应步骤之后的所有操作都是在45℃下进行的。从该反应容器中取出大约10克冷却了的溶液，使其在低温进行结晶，并作为晶种悬浮液将其再放回到冷却了的溶液中。将该混合物在12℃下保持30分钟，在2小时内将其冷却至-10℃，并将其在该温度下搅拌30分钟。将该混悬液过滤，将固体在氮气流中在滤器上干燥30分钟，并将该固体在50℃/50mm Hg下进行真空处理，得到221g(78％)淡黄色颗粒状的标题化合物，其具有99.45％的ar.HPLC纯度。
实施例4：1-苄基-2-(6-羟基萘-2-基)-3-戊基-1H-吲哚的制备
Figure A20068000331400351
将1-苄基-2-(6-甲氧基萘-2-基)-3-戊基-1H-吲哚(210.0g，0.484mol)溶解于二氯甲烷(620mL)中，将该溶液冷却至0℃，并在30分钟内向该溶液中加入1.0M位于二氯甲烷中的三溴化硼(363mL，0.363mol)。将该反应混合物在20至25℃下搅拌12小时，这时，HPLC分析表明不再存在起始材料。将该溶液冷却至0℃-10℃并在30分钟内向该溶液中加入5％的氢氧化钠水溶液(462mL，0.605mol)。将该混合物搅拌30分钟并进行层分离。将有机层用15％氯化钠水溶液(170mL)进行洗涤并使其通过一个硅胶垫(210g)。将该垫用两份二氯甲烷进行洗涤，每份250mL。通过常压蒸馏将所合并的滤液浓缩至体积为500mL，向其中加入甲苯(260mL)，再次进行蒸馏，直至其体积达到500mL。在蒸馏期间，其温度升至75℃-80℃。然后，向其中加入庚烷(1040mL)，同时保持该温度。在50分钟内，将该混合物冷却至55℃。从该反应器中取出大约10克溶液，使其在低温下结晶，并作为晶种混悬液将其在55℃下再放回到该溶液中。在43℃-45℃开始结晶。将该混悬液冷却至0℃-5℃并将其在该温度下搅拌2小时。将固体滤出，用500mL庚烷进行洗涤并将其在50℃/50托下干燥24小时，从而得到166.0g(收率为81.7％)米白色固体形式的标题化合物，其具有99.89％的ar.HPLC纯度。
实施例5：1-苄基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)萘-2-基]-1H-吲哚的制备
Figure A20068000331400361
将对甲苯磺酸吡啶(0.16kg，0.64m0l)加入到5-氯甲基-1H-四唑(2.37kg，20.0mol)和3，4-二氢-3H-吡喃(2.83kg，33.6mol)在丙酮(20L)中的溶液中并将所得的溶液在45℃下加热3小时。再向其中加入一些3，4-二氢-3H-吡喃(1.46kg，17.4mol)并将其继续加热2小时。向其中加入1-苄基-2-(6-羟基萘-2-基)-3-戊基-1H-吲哚(7.0kg，16.7mol)并将该溶液在17℃下进行搅拌。然后向其中加入碳酸铯(6.77kg，20.8mol)。将该混悬液的温度调节至60℃并将其继续加热3小时，这时，HPLC分析表明其100％转化。向其中加入甲苯(55L)并通过常压蒸馏除去丙酮。将该混合物加热至100℃以获得35L的残余体积。将该残余物冷却至20℃，向其中加入1N的盐酸溶液(28.6L)，将该混合物搅拌30分钟并进行层分离。将上部的有机层用浓盐酸(8.3kg，84.2mol)和甲醇(28L)的混合物在20℃下处理30分钟(完全水解所需的时间)，然后用甲苯(58L)进行稀释。向其中加入1N氢氧化钠溶液(35L)，其pH变成4。进行层分离并将上面的有机层用17％氯化钠溶液(35L)在40℃下进行处理。将甲苯层缓慢冷却至-3℃(在21℃下开始结晶)，同时将其搅拌1小时。然后，将该混悬液过滤，将滤饼用冷甲苯(-3℃，40L)进行洗涤，在干燥后，得到6.4kg(收率为76.4％)米白色固体形式的标题化合物，其具有99.26％的ar.HPLC纯度。
实施例6：1-苄基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)萘-2-基]-1H-吲哚的重结晶
在38℃下，将1-苄基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)萘-2-基]-1H-吲哚的粗品(6.4kg)溶解于乙酸乙酯(22L)中，将该溶液冷却至22℃，使该溶液通过一根10μm的过滤筒。在23℃下，向所得的溶液中加入庚烷(20L)以使其开始结晶。在开始结晶时，再向其中加入一些庚烷(28L)，将该混悬液搅拌19小时，然后将该混悬液在Nutsche滤器上进行过滤。将滤饼用乙酸乙酯(6.4L)和庚烷(13.2L)的混合物进行洗涤并将其在滤器中用氮气流干燥18小时，从而得到4.4kg(68.8％)标题API，其具有99.76％的ar.HPLC纯度，0.019％为残余的庚烷并且检测不到乙酸乙酯或甲苯。
在本文中所列举或描述的各专利、专利申请和出版物的全部公开内容在这里都被引入作为参考。

Claims (41)

1.一种方法，其包括将式(2)的化合物：
Figure A2006800033140002C1
其中：
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、1至3个碳原子的烷基、3至5个碳原子的环烷基、4至6个碳原子的-CH2环烷基、2至4个碳原子的烷酰基、卤素、羟基、任选地被1至3个R8基团取代的6至14个碳原子的芳基、1至3个碳原子的全氟代烷基、1至3个碳原子的烷氧基、氨基、1至3个碳原子的烷基氨基、1至3个碳原子的二烷基氨基或1至3个碳原子的全氟代烷氧基；
R5是氢、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的全氟代烷基、任选地被1至3个R8基团取代的6至14个碳原子的芳基、2至7个碳原子的烷酰基或任选地被1至3个R8基团取代的7至15个碳原子的芳酰基；
R6是氢、1至6个碳原子的烷基、8至20个碳原子的烷基芳基、任选地被1至3个R8基团取代的苄基、2至7个碳原子的烷酰基或任选地被1至3个R8基团取代的7至15个碳原子的芳酰基；且
R8是氢、1至3个碳原子的烷基、3至5个碳原子的环烷基、4至6个碳原子的-CH2环烷基、2至4个碳原子的烷酰基、卤素、羟基、1至3个碳原子的全氟代烷基、1至3个碳原子的烷氧基、氨基、1至3个碳原子的烷基氨基、1至3个碳原子的二烷基氨基或1至3个碳原子的全氟代烷氧基；
与式(3)的化合物：
Figure A2006800033140003C1
其中：
X是一种离去基团；
R7是氢、1至6个碳原子的烷基、7至20个碳原子的烷基芳基或任选地被1至3个R8基团取代的6至14个碳原子的芳基；且n是0至6的整数；
和无机或有机碱进行反应，从而制得式(1)的化合物：
Figure A2006800033140003C2
或其可药用的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中X是卤素或磺酸酯。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述式(3)的化合物是5-氯甲基-1H-四唑(CMT)。
4.如权利要求3所述的方法，其还包括在与式(2)的化合物进行反应之前，将5-氯甲基-1H-四唑(CMT)与3，4-二氢-3H-吡喃(DHP)和对-甲苯磺酸吡啶(PPTS)进行反应，制得四氢吡喃(THP)保护的5-氯甲基-1H-四唑(CMT)。
5.如权利要求1至4中任意一项所述的方法，其中所述的无机或有机碱是碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、胺、膦或阴离子交换树脂。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述的碱金属碳酸盐是碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠。
7.如权利要求1至6中任意一项所述的方法，其中所述的式(2)的化合物是式(2a)的化合物：
其中
R1a、R3a和R4a各自独立地是氢、1至3个碳原子的烷基、3至5个碳原子的环烷基、2至4个碳原子的烷酰基、卤素、羟基、任选地被1至3个R8基团取代的6至14个碳原子的芳基、1至3个碳原子的全氟代烷基、1至3个碳原子的烷氧基、氨基、1至3个碳原子的烷基氨基、1至3个碳原子的二烷基氨基或1至3个碳原子的全氟代烷氧基。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述式(2a)的化合物是式(2b)的化合物：
Figure A2006800033140005C1
9.如权利要求1至8中任意一项所述的方法，其还包括将式(4)的化合物：
Figure A2006800033140005C2
与醚去甲基化剂进行反应，从而制得式(2)的化合物。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述的醚去甲基化剂是三溴化硼(BBR3)。
11.如权利要求9或10所述的方法，其还包括将其中R9是-CH2-R5的式(5)的化合物：
Figure A2006800033140005C3
与下式的被取代的肼进行反应：
Figure A2006800033140006C1
从而制得式(4)的化合物。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述的被取代的肼是盐酸1-苄基-1-苯基肼(BPH)。
13.如权利要求11或12所述的方法，其还包括将式(6)的化合物：
Figure A2006800033140006C2
与式R9MgBr的烷基镁卤化物或芳基镁卤化物进行反应并将其进一步与氢接受体进行反应，从而制得式(5)的化合物。
14.如权利要求13所述的方法，其中所说的烷基镁卤化物是溴化己基镁(HxMgBr)。
15.如权利要求11或12所述的方法，其还包括将式(6)的化合物：
Figure A2006800033140006C3
依次与式R9Li的烷基锂、镁盐和氢接受体进行反应，从而制得式(5)的化合物。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述的烷基锂是己基锂。
17.如权利要求15或16所述的方法，其中所述的镁盐是溴化镁、氯化镁、磺酸镁或硫酸镁。
18.如权利要求13至17中任意一项所述的方法，其中所述的氢接受体是任选地被取代的二烷基氨基苯甲醛或任选地被取代的氨基环烷酮。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述的氢接受体是1-甲基-4-哌啶酮(MPP)。
20.一种方法，其包括将式(6)的化合物：
Figure A2006800033140007C1
其中
R3和R4各自独立地是氢、1至3个碳原子的烷基、3至5个碳原子的环烷基、4至6个碳原子的-CH2环烷基、2至4个碳原子的烷酰基、卤素、羟基、任选地被1至3个R8基团取代的6至14个碳原子的芳基、1至3个碳原子的全氟代烷基、1至3个碳原子的烷氧基、氨基、1至3个碳原子的烷基氨基、1至3个碳原子的二烷基氨基或1至3个碳原子的全氟代烷氧基；且
R8是氢、1至3个碳原子的烷基、3至5个碳原子的环烷基、4至6个碳原子的-CH2环烷基、2至4个碳原子的烷酰基、卤素、羟基、1至3个碳原子的全氟代烷基、1至3个碳原子的烷氧基、氨基、1至3个碳原子的烷基氨基、1至3个碳原子的二烷基氨基或1至3个碳原子的全氟代烷氧基；
与式R9MgBr的烷基镁卤化物或芳基镁卤化物进行反应并将其进一步与氢接受体进行反应，从而制得式(5)的化合物：
其中
R9是-CH2-R5；或者
将式(6)的化合物依次与式R9Li的烷基锂、镁盐和氢接受体进行反应，从而制得式(5)的化合物。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述的烷基镁卤化物是溴化己基镁(HxMgBr)。
22.如权利要求20所述的方法，其中所述的烷基锂是己基锂。
23.如权利要求20或22所述的方法，其中所述的镁盐是溴化镁、氯化镁、磺酸镁或硫酸镁。
24.如权利要求20至23中任意一项所述的方法，其中所述的氢接受体是任选地被取代的二烷基氨基苯甲醛或任选地被取代的氨基环烷酮。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述的氢接受体是1-甲基-4-哌啶酮(MPP)。
26.如权利要求20所述的方法，其中所述的式(5)的化合物是通过一种包括将式(6)的化合物与式R9MgBr的烷基镁卤化物或芳基镁卤化物进行反应并将其进一步与氢接受体进行反应的方法来制得的。
27.如权利要求20至26中任意一项所述的方法，其还包括将式(5)的化合物与下式的被取代的肼进行反应
Figure A2006800033140008C2
从而制得式(4)的化合物：
Figure A2006800033140009C1
其中
R1和R2各自独立地是氢、1至3个碳原子的烷基、3至5个碳原子的环烷基、4至6个碳原子的-CH2环烷基、2至4个碳原子的烷酰基、卤素、羟基、任选地被1至3个R8基团取代的6至14个碳原子的芳基、1至3个碳原子的全氟代烷基、1至3个碳原子的烷氧基、氨基、1至3个碳原子的烷基氨基、1至3个碳原子的二烷基氨基或1至3个碳原子的全氟代烷氧基；
R5是氢、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的全氟代烷基、任选地被1至3个R8基团取代的6至14个碳原子的芳基、2至7个碳原子的烷酰基或任选地被1至3个R8基团取代的7至15个碳原子的芳酰基；且
R6是氢、1至6个碳原子的烷基、8至20个碳原子的烷基芳基、任选地被1至3个R8基团取代的苄基、2至7个碳原子的烷酰基或任选地被1至3个R8基团取代的7至15个碳原子的芳酰基。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述的被取代的肼是盐酸1-苄基-1-苯基肼(BPH)。
29.如权利要求27或28所述的方法，其还包括将式(4)的化合物与醚去甲基化剂进行反应，从而制得式(2)的化合物：
Figure A2006800033140010C1
30.如权利要求29所述的方法，其中所述的醚去甲基化剂是三溴化硼(BBR3)。
31.如权利要求29或30所述的方法，其还包括将式(2)的化合物与式(3)的化合物：
Figure A2006800033140010C2
其中
X是一种离去基团；且
R7是氢、1至6个碳原子的烷基、7至20个碳原子的烷基芳基或任选地被1至3个R8基团取代的6至14个碳原子的芳基；
和无机或有机碱进行反应，从而制得式(1)的化合物：
Figure A2006800033140011C1
或其可药用的盐。
32.如权利要求31所述的方法，其中X是卤素或磺酸酯。
33.如权利要求31或32所述的方法，其中所述的式(3)的化合物是5-氯甲基-1H-四唑(CMT)。
34.如权利要求33所述的方法，其还包括在与式(2)的化合物进行反应之前，将5-氯甲基-1H-四唑(CMT)与3，4-二氢-3H-吡喃(DHP)和对-甲苯磺酸吡啶(PPTS)进行反应，制得四氢吡喃(THP)保护的5-氯甲基-1H-四唑(CMT)。
35.如权利要求31至34中任意一项所述的方法，其中所述的无机或有机碱是碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、胺、膦或阴离子交换树脂。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述的碱金属碳酸盐是碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠。
37.一种方法，其包括
(a)将式(6)的化合物：
其中
R3和R4各自独立地是氢、1至3个碳原子的烷基、3至5个碳原子的环烷基、4至6个碳原子的-CH2环烷基、2至4个碳原子的烷酰基、卤素、羟基、任选地被1至3个R8基团取代的6至14个碳原子的芳基、1至3个碳原子的全氟代烷基、1至3个碳原子的烷氧基、氨基、1至3个碳原子的烷基氨基、1至3个碳原子的二烷基氨基或1至3个碳原子的全氟代烷氧基；且
R8是氢、1至3个碳原子的烷基、3至5个碳原子的环烷基、4至6个碳原子的-CH2环烷基、2至4个碳原子的烷酰基、卤素、羟基、1至3个碳原子的全氟代烷基、1至3个碳原子的烷氧基、氨基、1至3个碳原子的烷基氨基、1至3个碳原子的二烷基氨基或1至3个碳原子的全氟代烷氧基；
与正己基溴化镁(HxMgBr)进行反应并将其进一步与1-甲基-4-哌啶酮(MPP)进行反应，从而制得式(5)的化合物：
Figure A2006800033140012C1
其中
R9是正己基；或
将式(6)的化合物依次与正己基锂、硫酸镁和1-甲基-4-哌啶酮(MPP)进行反应，从而制得其中R9是正己基的式(5)的化合物；
(b)将其中R9是正己基的式(5)的化合物与盐酸1-苄基-1-苯基肼(BPH)进行反应，从而制得式(4)的化合物：
Figure A2006800033140013C1
其中
R1和R2各自是氢，
R5是正戊基；且
R6是苄基；
(c)将式(4)的化合物与三溴化硼(BBR3)进行反应，从而制得式(2)的化合物：
Figure A2006800033140013C2
其中R1、R2、R5和R6的定义如上所述；和
(d)将式(2)的化合物与5-氯甲基-1H-四唑(CMT)和碳酸铯进行反应，从而制得式(1)的化合物或其可药用的盐：
Figure A2006800033140014C1
其中R1、R2、R5和R6的定义如上所述，n是0，且R7是氢。
38.如权利要求37所述的方法，其还包括在与式(2)的化合物进行反应之前，将5-氯甲基-1H-四唑(CMT)与3，4-二氢-3H-吡喃(DHP)和对-甲苯磺酸吡啶(PPTS)进行反应，制得四氢吡喃(THP)保护的5-氯甲基-1H-四唑(CMT)。
39.如权利要求37或38所述的方法，其中所述的式(5)的化合物是通过一种包括将式(6)的化合物与溴化己基镁(HxMgBr)进行反应并将其进一步与1-甲基-4-哌啶酮(MPP)进行反应的方法来获得的。
40.如权利要求31至36中任意一项所述的方法，其中所述的式(1)的化合物是式(1a)的化合物：
Figure A2006800033140014C2
其中
R1a、R3a和R4a各自独立地是氢、1至3个碳原子的烷基、3至5个碳原子的环烷基、2至4个碳原子的烷酰基、卤素、羟基、任选地被1至3个R8基团取代的6至14个碳原子的芳基、1至3个碳原子的全氟代烷基、1至3个碳原子的烷氧基、氨基、1至3个碳原子的烷基氨基、1至3个碳原子的二烷基氨基或1至3个碳原子的全氟代烷氧基。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述的式(1a)的化合物是式(1b)的化合物：
Figure A2006800033140015C1
CNA2006800033140A 2005-01-27 2006-01-25 用于制备被取代的萘基吲哚衍生物的方法和化合物 Pending CN101111491A (zh)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH30133A (en) 1989-09-07 1997-01-21 Abbott Lab Indole-, benzofuran-, and benzothiophene-containing lipoxygenase inhibiting compounds
US5151435A (en) 1991-04-08 1992-09-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating an indole or dihydroindole
IL101785A0 (en) 1991-05-10 1992-12-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
IL109568A0 (en) 1993-05-19 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US6756388B1 (en) 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
CA2134192A1 (en) 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
US5552412A (en) 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
TR199700334T1 (tr) 1995-09-01 1997-08-21 Lilly Co Eli Indolil nöropeptid y reseptör antagonistleri.
CA2264020A1 (en) 1996-08-26 1998-03-05 Jean Bemis Inhibitors of phospholipase enzymes
US6703527B2 (en) 2001-05-24 2004-03-09 Nikken Chemicals Co., Ltd. Method for oxidation of allyl alcohol
TW591020B (en) 2001-06-20 2004-06-11 Wyeth Corp 6-(aryl-amido or aryl-amidomethyl)-naphthalen-2-yloxy-acidic derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
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