CN101111272B - 具有自分解性的医疗用2液反应型粘合剂及医疗用树脂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种医疗用粘合剂及医疗用含水凝胶状树脂，其能充分满足医疗用的粘合剂或树脂所要求的一般性质，且在经过所设定的崩解时间后可迅速崩解，同时能够比较自由地调整、控制该设定时间。将重均分子量为1000～20万的醛化α-葡聚糖水溶液作为第1液，将由含氨基单元的链形成的含氨基聚合物水溶液作为第2液。上述含氨基聚合物的重均分子量为1000～2万，上述第1液和第2液混合时的pH为5.0～8.0。

Description

具有自分解性的医疗用2液反应型粘合剂及医疗用树脂
技术领域
本发明涉及外科手术时及其他情况下用于生物体组织的粘接、填充、防止粘连、止血等的医疗用粘合剂和医疗用树脂。尤其涉及通过将第1液与第2液混合进行反应、固化，经过一定时间后分解、流动化的医疗用粘合剂和医疗用树脂。
背景技术
作为医疗用、尤其是外科手术用的粘合剂，一直以来主要使用(1)氰基丙烯酸酯类粘合剂和(2)血纤蛋白胶。
(1)氰基丙烯酸酯类粘合剂
起初，它是以瞬间粘接金属、塑料、橡胶、木材、陶瓷等为目的而使用的工业用或家用粘合剂，而作为医疗用途直到1968年也已开发出了约10种产品。这种粘合剂，利用以微量水分作为聚合引发剂使氰基丙烯酸酯单体聚合、固化，其聚合、固化迅速，且与生物体组织的粘接力高。但是，有时由于固化物缺乏柔软性、坚硬而妨碍创伤治愈，另外，因其在生物体内难以分解，而易被包裹形成异物。而且，有报告因其在分解过程中生成甲醛而显示出细胞毒性和/或组织伤害性。
(2)血纤蛋白胶
血纤蛋白原是利用生物体内的凝血机制，即通过凝血酶的作用形成不溶性血纤蛋白块的粘合剂。血纤蛋白胶对生物体的适应性和便利性高，可广泛应用于以防止外科手术后缝合部位等的出血、提高组织粘接/闭合为目的的场合。但是，由于该粘合剂粘接力相当低，故有时生成的血纤蛋白块会从组织上剥落。进而，因其为血液制剂，故病毒感染也成为担心的问题。
另一方面，近年来，提出了下述(3)～(6)这样的外科用2液反应型粘合剂。
(3)醛化右旋糖苷—高分子量壳聚糖(专利文献1)
提出了将醛化右旋糖苷的15重量％水溶液作为第1液、将高分子量壳聚糖(protasanTMUPCL213，FMC生物高聚物)的2重量％或4重量％水溶液作为第2液的外科用2液反应型粘合剂。这里，醛基/氨基的摩尔比至少为3(唯一的独立权利要求1)，根据表2和表1的数据，通过使醛基/氨基的摩尔比为6以上(由表2和1所得的计算值)，可在150秒内实现固化。另外，通过表3等显示，其剪切粘接力也达到充分的数值，通过表8显示，使用平均分子量为40万以上的高分子量右旋糖苷时，可得到更佳的粘接力。
进而，根据说明书正文最后部分(4.肝脏止血)的记述，醛基/氨基的摩尔比为约13.6(表3的“DA6”)、混合液比例为1/1时的2液反应型粘合剂，作为大鼠肝脏的止血剂是有效的。根据表2，该粘合剂的固化时间为约15秒。
另外，根据表6和7及其相关说明，使用聚乙烯醇-乙烯胺接枝共聚物(PVALNH2)的20重量％水溶液代替壳聚糖水溶液时，也可以获得充分的粘接力。不过，所用共聚物的分子量和组成不明。而且固化时间也不清楚。
(4)胶束形成性的末端醛基聚合物—高分子量的聚烯丙胺(专利文献2)
公开了具有末端醛基(分子量5500的聚乙二醇链片断)—(分子量4000的聚乳酸片断)结构的聚合物的胶束水溶液(pH5.0)作为第1液、高分子量(6万以上)的多芳胺水溶液作为第2液的2液反应型“动物组织用粘合剂”。
作为第2液，可使用聚-L-赖氨酸的水溶液(表-3和表-5的RUN13-14，16)或壳聚糖水溶液(表-4)代替聚烯丙胺水溶液。另外，作为第1液，可使用氧化淀粉或氧化纤维素(段号0031)。但是，公开了聚-L-赖氨酸不能使用分子量为3万的分子量较低的聚-L-赖氨酸，必须使用分子量为70万的高分子量聚-L-赖氨酸(表-5的RUN13-14，16)。另外公开，作为第2液的聚-L-赖氨酸水溶液的pH应为9.0以上(表-3和表-5的RUN12-16)。
(5)醛化淀粉—胶原(专利文献3)
将醛化可溶性淀粉溶液的5％水溶液0.5ml作为第1液，胶原的15％水溶液2ml作为第2液(实施例3的第1段)。这里，可溶性淀粉的分子量设为“在1～20万道尔顿的范围内可变”(实施例1)。虽未提及胶原的分子量，但一般认为和通常情况一样、为约30万左右。该粘合剂可以作为生物体组织粘合剂使用，具有防止粘连的效果(实施例3～实施例6)。
(6)明胶—琥珀酰亚胺化聚-L-谷氨酸(专利文献4)
公开了将含有使胶原热改性后所得明胶的水溶液作为第1液，含有琥珀酰亚胺化聚-L-谷氨酸的水溶液作为第2液的医疗用粘合剂。
其他还提出了除上述2液反应型粘合剂以外的如下述(7)～(8)这样的医疗用粘合剂。
(7)明胶—二羧酸酐
公开了通过将明胶与二羧酸酐反应、使明胶的氨基变换为羧基的粘合剂(参照专利文献5)。但是，这些明胶类医疗用粘合剂因来自牛的“危险部位”、可能发生疯牛病(BSE)等，在医疗实践中常避免使用。
(8)氨基甲酸酯预聚物
公开了例如由多元醇与多异氰酸酯的加成物构成的粘合剂(参照专利文献6)。不过，该粘合剂具有因粘性高而难以处理、在血液、体液多的部位难以粘接等的缺点。
专利文献1：WO2003/035122(对应AESCULAP AG & CO KG(DE)，US2005/0002893A-1和EP1438079 B1)
专利文献2：日本特开2005-21454“以高分子胶束为有效成分的组织粘合剂”西田博，横山昌幸
专利文献3：WO98/15299(对应“高分子聚醛基的粘合剂组合物及胶原的交联方法”日本专利323871)
专利文献4：日本特开平9(1997)-103479“医用材料及其制造方法”
专利文献5：日本特开平11(1999)-239610“生物体组织粘合性医用材料及其制造方法”
专利文献6：日本特开2004-261590“医疗用粘合剂”
发明内容
发明要解决的课题
如果是血纤蛋白胶，对于其固化物的物性，除了无法变更、调节其至更为适宜的柔软度之外，也不能延长其在生物体内的分解时间(通常为1～3日)。另外，有报道在使用氰基丙烯酸酯树脂时，被生物体完全分解、吸收所需的时间相当长，需1年以上。因此，要设计其在例如1～2周内完全被分解并吸收，事实上是不可能的。
如前所述的、所有此前的医疗用粘合剂也存在这样的问题，其所得固化物在生物体内的分解乃至崩解并不会在经过某一指定时间后迅速进行，其维持粘接力等的时间充分时，不期望的树脂层或树脂成形物会在相当长的时间内残留。另外，因疾病种类或实施手术种类的不同，所期望的保持时间和分解起始时间也各不相同，要符合这样细微的要求而控制分解时间，事实上也是不可能的。
作为对经过所设计的崩解时间后能迅速崩解的树脂的设计的尝试，因其是用于生物体内的物质，因此要求具有高度的安全性，同时必须无细胞毒性、组织伤害性或致癌性等，受到相当多的制约。而且，作为医疗用粘合剂所通常要求的性质，须满足(1)对生物体等的含有水分的被粘接物具有高粘接性，(2)常温常压下对生物体组织表面具有较快的固化反应性，以及(3)至创伤部位治愈时为止，对皮肤、血管或脏器等被粘接物可密实粘接，具有不妨碍被粘接物的物理运动程度的柔软性等。
本发明正是鉴于上述情况而完成的，提供了在充分满足医疗用粘合剂的一般性质、且经过所设计的崩解时间后可迅速崩解的同时，能够比较自由地调整、控制该设计时间的医疗用粘合剂及医疗用含水凝胶状树脂。
解决课题的方法
本发明的医疗用2液反应型粘合剂，其特征在于，是由重均分子量为1000～20万的醛化α-葡聚糖水溶液构成的第1液和由含氨基单元的链形成的含氨基聚合物水溶液构成的第2液组成，上述含氨基聚合物的重均分子量为1000～2万，上述第1液与第2液混合时，pH为5.0～8.0。
本发明的含水凝胶状医疗用树脂，其特征在于，是由重均分子量为1000～20万的醛化α-葡聚糖水溶液构成的第1液和由含氨基单元的链形成的重均分子量为1000～2万的含氨基聚合物水溶液构成的第2液混合所得的含水凝胶状医疗用树脂，醛基/氨基的反应摩尔比为0.2～2.0，只要以含水状态保存，在经过可任意设定在1日～1个月的凝胶状态保存期间后，通过自分解变化为溶胶状态。
发明效果
在经过所设计的崩解时间后可迅速崩解的同时，能够比较自由地调整、控制该设计时间。而且，对生物体无毒性和其他不良影响，对生物体组织等的粘接力优良，固化后的含水凝胶状树脂层有柔软性。同时，关于固化反应所需的时间，能够在所期望的程度内，进行一定程度的调整、控制。
附图说明
图1为高碘酸钠的添加量与醛基引入量的关系示意图。(第1节)
图2-1为将粘合剂涂布于橡胶手套后、使手套扩张时粘合剂固化物的状况照片(1)。(第4节)
图2-2为将粘合剂涂布于橡胶手套后、使手套扩张时粘合剂固化物的状况照片(2)。(第4节)
图3-1为添加壳聚糖的粘合剂固化物的至固化后3周为止时的分解状况照片(1)。(第6节)
图3-2为添加壳聚糖的粘合剂固化物的至固化后3周为止时的分解状况照片(2)。(第6节)
图3-3为添加壳聚糖的粘合剂固化物的至固化后3周为止时的分解状况照片(3)。(第6节)
图4-1为粘合剂固化物在家兔肝脏上逐渐分解状况的照片(1)。(第7节)
图4-2为粘合剂固化物在家兔肝脏上逐渐分解状况的照片(2)。(第7节)
图4-3为粘合剂固化物在家兔肝脏上逐渐分解状况的照片(3)。(第7节)
图4-4为粘合剂固化物在家兔肝脏上逐渐分解状况的照片(4)。(第7节)
图4-5为粘合剂固化物在家兔肝脏上逐渐分解状况的照片(5)。(第7节)
图5-1为用经乙酸和柠檬酸的混合物调整pH后的聚赖氨酸配制的粘合剂固化物的分解状况的照片(1)。(第8节)
图5-2为用经乙酸和柠檬酸的混合物调整pH后的聚赖氨酸配制的粘合剂固化物的分解状况的照片(2)。(第8节)
图5-3为用经乙酸和柠檬酸的混合物调整pH后的聚赖氨酸配制的粘合剂固化物的分解状况的照片(3)。(第8节)
图5-4为用经乙酸和柠檬酸的混合物调整pH后的聚赖氨酸配制的粘合剂固化物的分解状况的照片(4)。(第8节)
图5-5为用经乙酸和柠檬酸的混合物调整pH后的聚赖氨酸配制的粘合剂固化物的分解状况的照片(5)。(第8节)
图5-6为用经乙酸和柠檬酸的混合物调整pH后的聚赖氨酸配制的粘合剂固化物的分解状况的照片(6)。(第8节)
图6-1为热处理后的聚赖氨酸电泳图(1)。(第9节)
图6-2为热处理后的聚赖氨酸电泳图(2)。(第9节)
图7-1为用热处理后的聚赖氨酸配制的粘合剂固化物的经时分解状况的照片(1)。(第9节)
图7-2为用热处理后的聚赖氨酸配制的粘合剂固化物的经时分解状况的照片(2)。(第9节)
图7-3为用热处理后的聚赖氨酸配制的粘合剂固化物的经时分解状况的照片(3)。(第9节)
图7-4为用热处理后的聚赖氨酸配制的粘合剂固化物的经时分解状况的照片(4)。(第9节)
图7-5为用热处理后的聚赖氨酸配制的粘合剂固化物的经时分解状况的照片(5)。(第9节)
图7-6为用热处理后的聚赖氨酸配制的粘合剂固化物的经时分解状况的照片(6)。(第9节)
图8为粘合剂固化物的应力—压缩应力曲线图。(第11节)
图9-1为用实施例的粘合剂对兔肝脏止血状况的照片(1)。(第13节)
图9-2为用实施例的粘合剂对兔肝脏止血状况的照片(2)。(第13节)
图10-1为涂布在引起粘连部位4周后的患部组织切片图(1)。(第14节)
图10-2为涂布在引起粘连部位4周后的患部组织切片图(2)。(第14节)
图11-1为用实施例的粘合剂堵塞由人工制成的肺缺损部位的气漏的状况的照片(1)。(第16节)
图11-2为用实施例的粘合剂堵塞由人工制成的肺缺损部位的气漏的状况的照片(2)。(第16节)
具体实施方式
构成第1液的醛化α-葡聚糖，是将α-葡聚糖氧化后引入醛基的、重均分子量在1000～20万范围内的制品。α-葡聚糖是葡萄糖之间经脱水缩合、以α键相连的糖链，葡聚糖中的糖残基(葡糖酐单元)的分子量为162.14。本发明所用的α-葡聚糖包括右旋糖苷、糊精和茁霉多糖，也可以将它们混合使用。淀粉或直链淀粉也可以进行适度分解后使用。而且，高分子量的茁霉多糖制品也可以经适度分解后使用。另外，可根据一般的高碘酸氧化法引入醛基，为了赋予每个葡糖酐单元适当的自分解性等，优选为引入0.1～1.0个醛基，更优选为引入0.2～0.9个，进一步优选为引入0.3～0.8个醛基。为提高第1液的保存稳定性，醛化程度较低为好，例如，每个葡糖酐单元可引入0.2～0.4个醛基。
在醛化α-葡聚糖中，因粘合剂性能的稳定性等理由，特别优选为醛化右旋糖苷和醛化糊精。用于得到醛化右旋糖苷的右旋糖苷的重均分子量优选为2000～20万，更优选为2000～10万。例如，可以使用Pharmacosmos A/S公司市售的医用级的右旋糖苷40、右旋糖苷60、右旋糖苷70，以及T-右旋糖苷系列的右旋糖苷T10～右旋糖苷T2000。另一方面，作为用于得到醛化糊精的糊精，可以使用和光纯药公司市售的糊精等。糊精的重均分子量例如为1000～1万。此外，醛化α-葡聚糖的最适分子量可根据具体用途而不同，通过选择特定的分子量乃至分子量分布，能够调节通过自分解直至液化为止的时间。醛化α-葡聚糖的分子量过大时，会过度延迟由自分解产生的液化。另外，醛化α-葡聚糖的分子量过小时，凝胶化状态的维持时间会过短。
α-葡聚糖的重均分子量及分子量分布，可以通过通常的水系GPC(凝胶渗透色谱，尺寸排阻色谱(SEC))测定，容易地求得。具体来讲，可通过将由水溶性聚合物交联体(东曹公司TSKgel G3000PW和G5000PW、TSK保护柱PWH)构成的GPC用色谱柱加热至40℃，以缓冲液(10mM KH2PO4+10mM K2HPO4)作为洗脱液进行测定、求得。
构成第2液的含氨基聚合物，因其由含氨基单元的链构成，重均分子量为1000～2万，优选为1000～1万，更优选为1500～8000。而且，优选为基本上不含分子量3万以上的高分子量极分的聚合物。
特别优选的含氨基聚合物，在通过SDS凝胶电泳测定其分子量时，基本上仅有1000以上且不足3万的分子量极分，更优选为仅有1000～2.5万的分子量极分，进一步优选为仅有1000～2万的分子量极分。这里，“基本上”是指重量比率在总体的5％以下的分子量极分或忽略其染色点图案。
通过下述任一方法，可容易且高精度地求得聚赖氨酸及其他含氨基聚合物的分子量分布(聚合度分布)和平均分子量。
(1)SDS-PAGE(十二烷基硫酸钠—聚丙烯酰胺凝胶电泳)
可以使用Atto(株)制的电泳装置和Densitograph(AE-6920V型)容易的测定。此时，使用标准蛋白标记物。
(2)离子交换色谱：通过高效液相色谱(HPLC)的离子交换色谱法，使用反相色谱柱(TSKgel ODS-80Ts)测定。此时，使用乙腈作为非水溶剂进行梯度测定。
(3)水系GPC：使用向GPC级蒸馏水中添加有磷酸缓冲液和乙腈的洗脱液(5％磷酸二氢铵/3％乙腈(pH＝4.0))，例如可将上述水系GPC柱加热至40℃进行测定。此时，为测定绝对分子量，可使用与低角度激光散射法组合的方法(GPC-LALLS)。
作为用于第2液的含氨基聚合物，例如可优选为使用微生物或酶产生的分子量为1000～2万、尤其是1000～6000的ε-聚-L-赖氨酸。不过，α-聚-L-赖氨酸也可以。另外，只要具有适当的分子量和分子量分布，也可以使用低聚壳聚糖(chitosan oligomer)或降解壳聚糖。随情况不同，也可以是向聚甘油或聚乙烯醇中引入大量氨基侧链的聚合物等。
对于ε-聚-L-赖氨酸，具体例如可使用如下所得的ε-聚-L-赖氨酸。使用日本专利第3525190号或日本专利第3653766号记述的菌株—白色链霉菌属(Streptomyces.albulus subsp.)的Lysinopolymerus。然后，在含有葡萄糖5重量％、酵母提取物0.5重量％、硫酸铵1重量％、磷酸氢二钾0.08重量％、磷酸二氢钾0.136重量％、硫酸镁七水合物0.05重量％、硫酸锌七水合物0.004重量％、硫酸铁七水合物0.03重量％、pH调节至6.8的培养基中培养，从所得培养物中分离、收集ε-聚赖氨酸。
当聚赖氨酸及其他含氨基聚合物的分子量过大、或者过度含有分子量过大的极分时，通过自分解直至液化为止的时间会过度延长。
处于规定分子量范围的含氨基聚合物，可以部分的被更高分子量或更低分子量的含氨基聚合物所替代。例如，可在仅由1000～2万的分子量极分构成的聚赖氨酸中配合同等重量程度的高分子量(例如分子量20万)的壳聚糖。另外，同样地也可以配合分子量约500～1000的多官能(羟基数为2～8)的聚乙二醇末端引入有氨基的氨基化聚乙二醇(PEG-NH2)。此时，优选配合以蔗糖等为起始物质的、官能数特别大的聚合物。
在第2液中，可添加酸或酸性盐等作为pH调节剂。这样，在第1液与第2液混合时，pH值为5.0～8.0范围内，优选为5.5～7.5范围内，更优选为6.5～7.5范围内。另外，第2液的pH值优选为7.0～9.0。
作为pH调节剂，优选为添加一元或多元羧酸或其酸酐。作为该羧酸，例如可优选为天然存在的羧酸，即乙酸、柠檬酸、琥珀酸、戊二酸、苹果酸、富马酸、马来酸等。这样的羧酸因缓冲作用而pH调节能力大，且对生物体无害。但是，若pH为5.0～8.0的适当值时，也可以使用盐酸、硫酸等无机酸或无机盐，也可并用上述羧酸或其酸酐。另外，也可以使用磷酸缓冲盐。
作为pH调节剂的羧酸，可以通过选择一元羧酸、二元羧酸和三元羧酸中的任一种，来调节固化后的凝胶体在含水条件下经自分解直至液化的时间。认为这是因为当使用多元羧酸时，在聚赖氨酸及其他含氨基聚合物间生成类似的交联，而延迟了由自分解所产生的液化的缘故。
在第1液和第2液混合的状态下，醛基/氨基的摩尔比为0.1以上、3以下，优选为0.2～2.0，更优选为0.5～1.5。醛基/氨基的摩尔比越接近1，残留的醛基或氨基越少，这在进一步降低毒性方面具有显著意义。
第1液中醛化α-葡聚糖的浓度通常为5～50重量％，优选为15～25重量％。另一方面，第2液中含氨基聚合物的浓度通常为0.5～60重量％，优选为5～50重量％，更优选为5～20重量％。第1液或第2液的浓度过低，会出现固化反应不充分等问题，过高则粘合剂液的粘度变高而难以处理。
第1液和第2液可以通过放射线灭菌容易地进行灭菌，优选为照射10～50KGy的电子束、更优选为照射20～30KGy的电子束进行灭菌。这样的灭菌处理，可以在对固化时间及其他的粘合剂性能无不良影响下进行条件的设定。
在使用本发明的2液反应型粘合剂时，第1液和第2液的混合及涂布可以通过各种方法进行。例如，可将第1和第2粘合剂原液中的一方涂布于被粘接体表面，接着再涂布另一方进行混合。另外，将第1液和第2液在涂布装置的混合室中混合后，既可以从喷嘴喷出进行喷涂，也可以从涂布装置的孔口中流出进行涂布。根据不同情况，其除作为粘合剂利用之外，也可以作为由凝胶状树脂构成的薄片等，以防止粘连等为目的而使用。此外，第1液和第2液的混合比(体积比)通常设定为0.5～2.0，优选为约1.0(即等量程度)。
将第1液与第2液混合时，醛化α-葡聚糖的醛基与含氨基聚合物的氨基之间可形成席夫键，并以此为交联点而形成具有网眼结构的水凝胶。其结果，在混合开始后2～150秒，优选为3～100秒，更优选为5～50秒内产生固化。从混合开始至固化为止的优选时间，随用途不同而有所不同，为使其浸透至生物体组织内、发挥高度粘接力，优选为固化时间在10秒以上，特别优选为15秒以上。
通过这样的固化反应生成的含水凝胶状固化粘合剂层或含水凝胶状树脂，只要经过所设计的液化时间后，即，可通过自分解而变化为液体状态。即，即使不经过生物体内的酶分解等，只要处于含水状态，就可以自然分解而变换为液体状态(可流动的溶胶状态)。因而，在生物体内，经过某一规定时间后，可被迅速吸收或被***而消除。设计分解时间可在数小时～4个月内，通常为1日～1个月的范围，特别是2日～2周范围内任意设定。
与之相比，在生物体内只通过酶分解被分解吸收的以往的生物体分解树脂的场合，其分解期间极为不均，在经过必要的粘接力保持时间后也不易被迅速分解。
自分解的分解时间，可通过选择或调整醛化α-葡聚糖和/或含氨基聚合物的分子量或其分布，使用/不使用或选择多元羧酸，以及调整2液混合时的pH，来进行任意调整、设定。即，被分解吸收的时间可通过调整2液粘合剂的构成来任意设计。
自分解的机制虽尚不明了，但认为是醛化α-葡聚糖的醛基在与氨基结合形成席夫碱时，与席夫碱相连的α-糖苷键易被分解的缘故。
尽管此前就有利用席夫碱生成反应的粘合剂，但未将其开发成为自分解性粘合剂，认为其理由是作为含醛基聚合物和含氨基聚合物，要使用高分子量的物质，尤其是作为含氨基聚合物，一定要使用分子量为数万以上的物质。由于含氨基聚合物不会分解，在使用分子量大的含氨基聚合物时，即使醛化α-葡聚糖分解，也不会产生固化物的崩解。而且，另一方面，即使是分子量较小的含氨基聚合物，如果醛化α-葡聚糖的分子量大时，1个月内固化物也不会自行崩解。
如上述专利文献1～3的记述中所见，以往作为高分子量的含醛基聚合物使用的高分子量物质，认为是受粘合剂树脂性能上的必要性的先入观点所支配的。
本发明的医疗用粘合剂及医疗用树脂可优选适用作生物体粘合剂、组织填充剂、止血剂、血管堵塞剂、动脉瘤封闭剂、防粘连材料以及药物传递***(DDS)用载体。
实施例
1.高碘酸钠对醛基引入量的控制
将重均分子量为200000的右旋糖苷(和光纯药工业株式会社，批号：EWN0778)5g溶于100ml蒸馏水。接着，添加各种不同量的高碘酸钠(分子量213.89)，在40℃下边搅拌5小时边反应。然后，将反应后的溶液用蒸馏水透析24小时(使用分极分子量为14000的透析膜)后，冷冻干燥。由此得到醛化右旋糖苷。
对所得各醛化右旋糖苷，测定引入醛基的量。然后，求得高碘酸钠相对于右旋糖苷的糖残基量(摩尔)的添加量(摩尔)与醛基引入量(摩尔)之间的关系。结果如图1所示。
另外，醛基引入量的测定可通过氧化还原滴定法进行。具体地，将0.05mol/l的碘水溶液20ml、10mg/ml的醛化右旋糖苷水溶液10ml和1mol/l的氢氧化钠水溶液20ml放入100ml锥形瓶中，在25℃下搅拌15分钟。接着，添加6v/v％硫酸水溶液15ml，用0.1mol/l的硫代硫酸钠水溶液滴定。以反应***为无色透明时作为终点，指示剂为淀粉水溶液。
如图1所示，醛基的引入量随高碘酸钠的添加量呈直线性增加。而且，当高碘酸钠的量相对于糖残基量为0.05～1.0时，醛基量为0.1～2。因此可知，在添加与糖残基等量的高碘酸钠时，相对每个糖残基平均可引入2个醛基，而进行高效的氧化反应。
2.固化时间的测定
将重均分子量为40000的右旋糖苷(和光纯药工业株式会社，批号：EWR5671)20g溶于100ml蒸馏水。接着，添加10g或5g高碘酸钠，在50℃下边搅拌3小时边反应。然后，将反应后的溶液用蒸馏水透析24小时(使用分极分子量为14000的透析膜)后，冷冻干燥，得到醛化右旋糖苷。进而，将各醛化右旋糖苷溶于蒸馏水，配成20重量％水溶液，以此作为2液反应型粘合剂的第1液。
其次，向25重量％的ε-聚赖氨酸水溶液(分子量4000，智索株式会社，批号：2050506，游离胺)中加入乙酸1ml和蒸馏水1.5ml，配制成20重量％中性聚赖氨酸水溶液。另外，将两末端各具有1个氨基的、重均分子量为3000的聚乙二醇胺(2官能PEG-NH2，游离胺)溶于蒸馏水，配制成30和50重量％水溶液(游离胺)。进而，将4分枝端具有氨基的、重均分子量为5000的聚乙二醇胺(4官能PEG-NH2，游离胺)溶于蒸馏水，配制成50重量％的水溶液。然后，将这些氨化合物水溶液，分别作为2液反应型粘合剂的第2液。
接着，将2液反应型粘合剂的第1液0.5ml采集进入直径16mm的玻璃试管中，放入直径4mm、长10mm的磁力搅拌器，加热至37℃，以100rpm速度搅拌。然后，用微量移液管添加预先加热至37℃的第2液0.5ml，用秒表计测因粘合剂固化而使搅拌棒停止转动的时间。高碘酸钠向2液反应型粘合剂的第1液中的添加量为10g时的结果示于表1，添加量为5g时的结果示于表2。表1和表2中，只与20重量％的中性聚赖氨酸水溶液组合的为实施例的粘合剂(分别为实施例1和实施例2)。当第2液为末端引入氨基的聚乙二醇溶液时，除凝胶状粘接层的强度等不充分以外，经过1日～2个月也无法实现自分解性。
[表1]
第1液中高碘酸钠NaIO4的添加量为10g时
(10g NaIO4/20g右旋糖苷40K，20重量％水溶液)
Figure S06803634620070802D000141
[表2]
第1液中高碘酸钠NaIO4的添加量为5g时
(5g NaIO4/20g右旋糖苷40K，20重量％水溶液)
如表1和表2所示，与氨化合物为2官能PEG-NH2的粘合剂相比，氨基数更多的4官能PEG-NH2的粘合剂，凝胶化时间短。进而，相对于每个残基平均具有1个氨基的聚赖氨酸，凝胶化时间更短。而且，氨化合物浓度高的一方迅速固化。进一步地，高碘酸钠添加量为10g的粘合剂比高碘酸钠添加量为5g的粘合剂的凝胶化时间有缩短一半左右的倾向。由这些结果可知，通过改变醛基数目以及氨化合物的种类、浓度，可以控制固化时间。
3.细胞毒性试验
将分子量为75000的右旋糖苷(和光纯药工业株式会社，批号：EWK3037)20g与5g高碘酸钠反应，按照第2节的方法得到醛化右旋糖苷。之后，配制成20重量％水溶液，作为第1液。
接着，向第2节使用的25重量％聚赖氨酸水溶液10ml中添加琥珀酸酐0.5ml和蒸馏水14.5ml，配制成10重量％中性聚赖氨酸水溶液，作为第2液(参考例3)。另一方面，精密称量30重量％甲醛水溶液约0.5g和25重量％戊二醛水溶液约0.5g，分别配制成25ml水溶液。使用所得的各水溶液，按下示方法进行细胞毒性试验。
细胞毒性试验根据J.Biomed.Mater.Res.，29，829-835(1995)所述方法，使用小鼠成纤维细胞株L929进行。具体地，首先将配制成10000细胞/ml的细胞混悬液以0.1ml/孔，种于96孔培养皿中，在37℃下培养3日。其次，将上述各种水溶液用培养基稀释为各种浓度，每孔各添加0.1ml，继续培养2日。接着，每孔各添加稀释至150μg/ml的中性红培养基溶液0.1ml，在37℃下培养3小时。培养后，除去培养基，用1重量％戊二醛水溶液固定细胞，风干。然后，每孔各添加含1重量％乙酸的水/乙醇溶液(同体积混合物)0.1ml，提取进入存活细胞的中性红分子。进而，在541nm处测定吸光度，由该测定值求得NR50值。NR50值为使50％细胞死亡的必须溶液浓度，该值越低说明毒性越强。
表3总结了各种化合物的NR50值。
[表3]
细胞毒性评价结果
如表所示，醛化右旋糖苷的NR50值为>6000μg/ml，该值与甲醛和戊二醛的值相比，分别为1/3500、1/1500以下，可见即使同样是醛化合物，醛化右旋糖苷的毒性也非常轻微。另一方面，聚赖氨酸的毒性也极低，认为粘合剂的各成分均是安全性极高的物质。
4.使用橡胶手套进行固化物的柔软性评价
将第2节所得20重量％醛化右旋糖苷水溶液(对20g右旋糖苷添加10g高碘酸钠)和20重量％中性聚赖氨酸水溶液分别作为第1液和第2液。即，采用实施例1的2液粘合剂。然后，将这些粘合剂原液使用专用搅拌装置涂布约0.5ml(0.25ml+0.25ml)于实验用橡胶手套上，薄薄地拉伸。放置约1分钟使之固化后，用气泵向手套内充入空气，使固化物扩张。图2显示了扩张前(a)和扩张后(b)的粘合剂固化物的状态。在图中，被着色(蓝色1号，和光纯药株式会社，批号：KLN3789)的是粘合剂固化物凝胶。
如图所示，由于充入空气、粘合剂固化物直径扩张至约3倍时，未见皲裂或破坏。由该结果可知，本实施例(实施例1)的粘合剂即使在固化后也非常柔软。此外，虽省略了照片和数据，但在右旋糖苷分子量为40000时，或向20g右旋糖苷中加入3g或5g高碘酸钠等时，以及使用右旋糖苷时，可得到同样柔软和有韧性的凝胶状树脂层。
5.使用兔皮肤进行粘接力的评价
将第4节所得20重量％的醛化右旋糖苷水溶液作为第1液。而且，将第2节所得20重量％的中性聚赖氨酸水溶液、30重量％和50重量％的2官能PEG-NH2水溶液、以及50重量％的4官能PEG-NH2水溶液作为第2液。将第2液仅使用20重量％的中性聚赖氨酸水溶液的作为实施例(实施例1)的粘合剂。
准备好脱脂后的家兔背部皮肤(1×6cm)，在其表面依次涂布2液粘合剂的第1液和第2液各约10μl(涂布面积1×1cm)。充分混合后，与同样大小的家兔背部皮肤(未涂布粘合剂原液)粘贴，施加200g的负荷，放置5分钟。然后，立即使用拉伸试验机(AutographAGS-5KNG，岛津制)，用10mm/分钟的速度持续负载剪切力直至皮肤剥离为止，以剥离时的负荷荷重作为粘接强度。另外，为进行比较，对血纤蛋白胶(“Bolheal”，化学及血清疗法研究所)也进行了同样的试验。结果如表4所示。
[表4]
使用兔皮肤进行粘接力评价的结果
Figure S06803634620070802D000171
如表4所见，使用中性聚赖氨酸水溶液或4官能PEG-NH2水溶液作为粘合剂第2原液时，显示了远高于以往的血纤蛋白胶的粘接强度。
6.通过添加壳聚糖控制固化物的分解
将第4节所得20重量％醛化右旋糖苷水溶液作为第1液。然后，通过将重均分子量为100000的壳聚糖(Yaegaki发酵技研株式会社，脱乙酰化度80％)溶于5％乙酸水溶液而配制的5重量％壳聚糖溶液与第4节所得20重量％中性聚赖氨酸水溶液以各种体积比混合，将这些混合液作为第2液。即，对于实施例1的粘合剂，将其第2液中的一部分用壳聚糖水溶液替换。
接着，向16mm玻璃试管内放入粘合剂第1液和第2液的原液各1ml，使其固化后，添加3ml磷酸缓冲溶液(PBS)，密封试管。然后，将试管放入37℃的干燥机中，经时观察粘合剂的分解状况。图3显示了固化后5天中粘合剂的经时状态。图3中试管下的标记表示5重量％壳聚糖水溶液与20重量％中性聚赖氨酸水溶液的体积比。
如图3所示，在壳聚糖含量较少(体积比为0/10、1/9)的实施例中，粘合剂在5日内完全分解。与之相比，若壳聚糖含量增多、则固化物的残留量变多，体积比为5/5的粘合剂即使经过3周也未观察到分解。由此可知，通过改变氨化合物的种类、混合比，可以容易地控制粘合剂的分解速度或其在含水状态下直至呈流动化为止的时间。
此外，由以上结果可见，单独使用分子量为10万等的较低分子量的壳聚糖作为2液粘合剂的第2液时，全然未见本发明的自分解性。即，即使是含有氨基单元的直链状聚合物，仅当分子量在数万以下，尤其是在2万以下时，才可证实得到本发明的效果。
7.粘合剂固化物在生物体内分解速度的评价
第1液使用第3节所用的分子量为75000的醛化右旋糖苷水溶液(20重量％)。而且，配制与第3节相同的10重量％中性聚赖氨酸水溶液，作为第2液。即，采用实施例1的粘合剂。为评价粘合剂固化物在生物体内的分解速度，使用家兔(体重2.5～3.0kg，雌性)进行了以下实验。
由耳缘静脉注射相当于1kg体重0.6ml的戊巴比妥钠后，通过向足部肌肉内注射相当于1kg体重0.1ml的甲苯噻嗪(商品名：Selactar)进行麻醉处理。开腹后，将开有φ10mm大小的孔的滤纸(No.2)贴附于肝脏表面，使用专用搅拌装置将2液混合，涂布约1ml。固化后缝合腹部，调查固化物的经时分解状况。
图4显示了粘合剂固化物的分解状况。确认自埋入3日后开始慢慢发生分解，4周后有90％左右分解。而且，从组织反应和组织切片图来看，未见特别担心的不良影响，这说明其安全性高。在进一步的分解实验中，也未见兔出现食欲下降等，也未发现因埋入粘合剂而产生的不良影响。
8.通过添加柠檬酸控制固化物的分解
将第4节所得的20重量％醛化右旋糖苷水溶液作为第1液。而且，向第2节使用的25重量％碱性聚赖氨酸水溶液10ml中，以各种比例加入乙酸与柠檬酸至它们共为1g，再添加蒸馏水1.5ml，配制成20重量％中性聚赖氨酸水溶液，作为第2液。即，将实施例1的2液粘合剂与参考例3(第3节)的2液粘合剂以8/2、6/4、4/6以及2/8的各重量比混合形式，配制成为实施例的粘合剂。另外，以同样方法配制仅使用乙酸(10/0)的粘合剂(与实施例1相同)和仅使用柠檬酸(0/10)的粘合剂(与参考例3相同)，进行比较。
接着，按第6节所述方法评价粘合剂固化物的分解速度。其结果汇总于图5。图中的标记表示乙酸和柠檬酸的重量比，最左为仅用乙酸调整pH的情况，最右边为仅用柠檬酸调整pH的情况。调整聚赖氨酸水溶液pH所使用的酸仅为乙酸时，4日后完全分解，与之相比，随着柠檬酸量的增加，固化物的分解延迟，在仅用柠檬酸调整pH值时，即使经过2周仍保持着原来的形状，其完全分解则需要2个月以上。由此显示，通过改变pH调节剂的种类、数量，可以容易地控制粘合剂固化物的分解速度。
9.聚赖氨酸的热处理对高分子量化和固化物分解速度的影响
将分子量为4000的ε-聚-L-赖氨酸粉末(智索株式会社，批号：20211023F)在180℃下进行真空干燥(热处理)。用凝胶电泳法评价经热处理的ε-聚-L-赖氨酸的分子量。这里，使用15％SDS作为电泳用凝胶，使用流动缓冲溶液(Nacalai Tesque公司，0.25mol/l-Tris，1.92mol/l-甘氨酸，10g/l-SDS)作为电泳液，使用日本EIDO株式会社的装置在50mA电流下测定。标记物使用肽分子量标记物(第一化学药品株式会社，Mw＝2,512～16,950；批号：024RJZ)和蛋白梯(Invitrogen公司，Mw＝6,000～181,800；批号：1283301A)，染色液使用考马斯亮蓝(Invitrogen公司，R-250)。其结果，得到图6的照片状的电泳图形。确认对于未处理体系(处理时间为0)，在2.5～6K之间显现主成分，与智索株式会社的商品目录中的分子量4000相一致。其他成分不连续，认为是由于分子量为4000的成分弥散所致。通过热处理虽然点消失，但分子量显著增加，当处理时间超过1.5小时，就会出现超出分子量标记物的最大值182K的成分，进而随着时间延长高分子量成分也增加。
将所得热处理聚赖氨酸粉末溶于蒸馏水，制成10重量％，令其含有4重量％的乙酸，配制成第2液。
第1液使用第3节所用的分子量为75000的醛化右旋糖苷水溶液(20重量％)。混合第1液和第2液，按第6节记载的方法评价粘合剂固化物的分解速度。其结果如图7所示。随着处理时间(分子量)的延长分解时间也变长，处理时间为0时、2日内分解，与之相比，处理时间为1.5小时则分解时间需2周，进而若处理时间为6小时，则分解时间需1个月以上。
如第8节所述，由于固化物的分解时间可容易地通过选择pH调节剂(乙酸或柠檬酸等)而延迟，因此一般认为，在使用分子量低的、热处理前的ε-聚-L-赖氨酸时，可将分解时间由短期至长期自由调节，与此相比，当使用经长时间热处理后的聚赖氨酸时，该调节则变得困难。但是，对于例如在180℃下的经0.5小时左右或更少时间的热处理，认为是可用于调节分解时间的处理。
与第6节中的分子量为10万的壳聚糖的结果联合考虑时，可以判定，含醛基聚合物的分子量为数万以下，对充分发挥本发明的自分解性是必要的。
10.电子束灭菌的应用
第1液使用第3节所用的分子量为75000的醛化右旋糖苷水溶液(20重量％)。另外，配制与第3节相同的10重量％中性聚赖氨酸水溶液，作为第2液。
将各溶液用0.2μm孔径的针筒式过滤器(Dismic25-AS020AS，Advantec制)过滤后，分别装入5ml玻璃安瓿中，封管。
将第1液和第2液作为一体，25℃时、在如表5左端所示条件下进行灭菌处理。经灭菌处理后，按第2节所示方法调查其固化时间，研究灭菌处理的影响。其结果总结于表5。
[表5]
放射线照射引起的固化时间的变化
Figure S06803634620070802D000211
＊)数据＝平均值±标准差(n＝3)
由表可见，通过γ射线照射在一定程度上延长了固化时间，而电子束照射则反而比未处置时的固化时间缩短。因此，认为电子束照射法未引起各成分的分子量降低或改性，作为本粘合剂的灭菌方法的适用性高。
11.由压缩试验评价粘合剂固化物的柔软性
第1液使用第3节所用的分子量为75000的醛化右旋糖苷水溶液(20重量％)。另外，配制与第3节相同的10重量％中性聚赖氨酸水溶液，作为第2液。将它们用专用搅拌装置混合，向细胞培养用24孔平皿(底面积2cm2)中流入2ml的量。25℃下2分钟后，使用拉伸试验机(岛津制作所制ADS-5D)，将直径6.6mm的半球以10mm/分钟的速度压在粘合剂固化物上，通过测定压缩应力，评价固化物的柔软性。此外，作为比较对象，对血纤蛋白胶(Bolheal，化学及血清疗法研究所)也进行了调查。应力-压缩应力曲线结果如图8所示。
图中给出了半球相对于固化物的压陷量(mm)的该时刻的应力值(mN)。初期斜率基本无差别，从压陷量为1mm附近开始，血纤蛋白胶的斜率变大，而本粘合剂的斜率为其一半左右。由此显示，本粘合剂的固化物比血纤蛋白胶更柔软。
另外，虽省略了数据，但本发明的粘合剂，通过在20g右旋糖苷中分别添加高碘酸钠3g和10g，可以使压缩试验中的压缩应力-应力曲线发生变化。即，通过改变α-葡聚糖的醛化程度、改变醛基/氨基的摩尔比，使固化时的交联密度自由变化，从而可以自由调节固化后的凝胶状树脂层的柔软性。
12.使用牛皮对粘接力的评价
第1液使用第3节所用的分子量为75000的醛化右旋糖苷水溶液(20重量％)。另外，配制与第3节相同的10重量％中性聚赖氨酸水溶液，作为第2液。即，采用参考例3的2液粘合剂。为研究粘合剂的粘接强度，以牛皮作为被粘接体进行粘接试验。将牛皮(TRUSCO公司的JT-5L，工作用皮革长袖手套)裁剪为1×5cm的长方形，以1×1cm的粘接面积将2片皮革进行粘接，在100g荷重下静置5分钟，使固化。所得粘接体用第11节使用的拉伸试验机以10mm/分钟的拉伸速度进行剪切，求得剥离时的粘接力(n＝5)。此外，作为比较对象，对血纤蛋白胶(Bolheal，化学及血清疗法研究所)也进行了调查。
其结果，本粘合剂的粘接强度为2024±563gf/cm2，血纤蛋白胶的粘接强度为519±136gf/cm2。平均值显示了本粘合剂相当于血纤蛋白胶的近4倍的粘接强度，粘接强度在1kg/cm2以上的样品尽管较多，但由于血纤蛋白胶的固化时间过短，难以制成粘接体，故血纤蛋白胶的粘接强度的不均衡性大，粘接强度低。此外，通过第2节的方法测得固化时间，本粘合剂为约10秒，而血纤蛋白胶为1秒以下。
13.在消化器官外科领域的使用例(在肝脏中的止血效果)
将第4节所得的20重量％醛化右旋糖苷水溶液作为第1液。另外，将第2节所得的20重量％中性聚赖氨酸水溶液和50重量％2官能PEG-NH2水溶液(游离胺)分别作为第2液。以中性聚赖氨酸水溶液作为第2液的，相当于实施例1(第2节)的粘合剂。
将处死家兔的腹部从正中切开，露出肝脏。然后，用手术刀在肝脏切出长约2cm、深约5mm的伤口(切口)，使切开部位持续出血。接着，使用专用搅拌装置，将粘合剂的第1和第2原液等容量混合，涂布于切开部位。
结果确认，第2液为中性聚赖氨酸水溶液的2液粘合剂(实施例1)在10秒以内，第2液为2官能PEG-NH2水溶液的粘合剂在30秒以内，发挥了确实的止血效果。图9显示了使用聚赖氨酸水溶液作为第2液时的止血前后的肝脏，可知发挥了止血效果。而且，粘合剂的膜将肝脏坚固地固定。由此可知，本实施例的粘合剂作为消化器官外科领域的止血剂，也发挥了优良的效果。
14.在心血管外科领域的使用例(防止粘连效果)
第1液使用第3节使用的分子量为75000的醛化右旋糖苷水溶液(20重量％)。另外，配制与第3节相同的10重量％中性聚赖氨酸水溶液，作为第2液。即，配制与参考例3(第3节)相同的2液粘合剂。
其次，使分子量为7000的糊精(和光纯药工业株式会社，批号：EWQ7180)20g与5g高碘酸钠反应，按第2节的方法得到醛化糊精。之后，配制20重量％水溶液，作为2液粘合剂的第1液。另外，通过向第2节所用的25重量％聚赖氨酸水溶液10ml中添加乙酸酐0.5ml和蒸馏水14.5ml，配制10重量％的中性聚赖氨酸水溶液，作为2液粘合剂的第2液。这样，得糊精型的实施例的2液粘合剂。
为确认在心血管外科领域的防止粘连效果，切开大鼠的心膜，在左心室表面用纱布摩擦100次，制成引起粘连的环境。向该处涂布由各种组成成分配制的粘合剂，缝合胸部。4周后，开胸，设定5个等级分数(0，1，2，3，4共5个等级，数字越大表示粘连倾向越高)，判定粘连状况(n＝5)。此外，使用临床上作为防粘连剂用的血纤蛋白胶(Bolheal，化学及血清疗法研究所)作为比较对象。
按照未处置、血纤蛋白胶、参考例3(第3节)的粘合剂、糊精型实施例的粘合剂的顺序，其分数分别为2.4±0.5、1.2±0.4、3.2±0.4、1.2±0.4。
按照第6节所示方法，对参考例3(第3节)的粘合剂以及糊精型实施例的粘合剂进行固化物分解速度的评价时，前者为约1个月、后者为2～3日。由此显示，糊精型实施例的粘合剂的分解速度非常快。将之与上述结果合并考虑，可知凝胶的分解慢时(参考例3)比未处置时的粘连严重，分解快时(糊精型实施例)与血纤蛋白胶的粘连程度相同，通过使用分解快的粘合剂，可显示出高效的防止心脏粘连效果。
图10显示了经手术后4周的患部组织切片图(马森三色染色)。如图中箭头所示，确认心脏表面残留有固化物。手术时，通过用纱布摩擦心表面的心外膜，制成带伤的引起粘连部位。考虑到此时摩擦导致心外膜几乎完全剥落，因此是涂布在露出的心肌组织上。包围在粘合剂周围的组织是之后生出的组织。粘合剂的涂布量虽然相同，但由于糊精型实施例粘合剂的分解迅速，与参考例3相比，其残留的固化物的量非常少。因此认为粘连也轻微。以上显示，本实施例的粘合剂，可以容易地控制分解速度，因此作为心血管外科领域的防止粘连剂也是有效的。
15.在心血管外科领域的使用例(止血效果)
使用分子量为40000的右旋糖苷，配制第8节使用的20重量％醛化右旋糖苷水溶液，作为第1液。另外，配制第8节使用的20重量％中性聚赖氨酸水溶液，作为第2液(柠檬酸含量4％)。即，配制与参考例3(第3节)相当的2液粘合剂。此外，除参考例3的粘合剂分解有些缓慢外，显示了与各实施例的粘合剂相同的性质和性能。
为确认在心血管外科领域的止血效果，进行了以下实验。
在***气氛下放置30秒左右后，在气管内插管，用吸入异氟烷的方法实施麻醉。通过缝合大鼠的左心室自由壁止血，用19号针头穿刺形成穿孔。暂缓缝合待确认有脉动性出血后再次缝合、完全止血。除去周围的血液，在心脏上覆盖开有比19号针头略大的孔的纸，使粘合剂和血液不会流到周围。
用胰岛素注射用注射器在穿孔部位涂布0.4ml粘合剂。3分钟后放置纱布，为使流出的血液可被纱布吸收，使缝合缓慢3分钟(预先则定纱布的重量，以其前后重量差作为出血量)。作为比较对象，也对未处理情况和血纤蛋白胶(Beriplast，化学及血清疗法研究所)进行了实验。此外，按未处置组、本粘合剂组、血纤蛋白胶组的顺序，实验中所用大鼠数量分别为6、5、5。
按未处置、本粘合剂、血纤蛋白胶的顺序，各出血量分别为1.1±0.5g、0.4±0.1g、0.9±0.5g，本粘合剂与血纤蛋白胶相比，其出血量显著减少(p＝0.02)。此外，对于出血情况，使用血纤蛋白胶时，血液突破了固化物而出血，除此以外，在固化物周围与组织的间隙中也有出血，而本粘合剂仅出现后者且为少量，认为这是出血量有差别的原因。以上显示，本粘合剂作为心血管外科领域的止血剂也是有效的。
16.在呼吸器官外科领域的使用例(对肺气漏的堵塞)
第1液使用第3节使用的分子量为75000的醛化右旋糖苷水溶液(20重量％)。然后，配制与第3节相同的10重量％中性聚赖氨酸水溶液，作为第2液。即，配制与参考例3(第3节)相当的2液粘合剂。
为确认对肺气漏的堵塞效果，使用比格狗进行了以下实验。通过常规方法进行麻醉，经气管内插管、开胸，在右肺以电动手术刀制成3×3cm面积的胸膜缺损部位。通过向患部喷射生理盐水，提高人工呼吸机的压力、确认形成气漏。然后，使用专用搅拌装置在患部滴下约2ml的粘合剂并用手指敷涂(10秒)，2分钟后向胸腔内充满生理盐水，进行气漏测试。作为比较对象，使用血纤蛋白胶(Bolheal，化学及血清疗法研究所)，在患部滴下血纤蛋白原溶液并用手指敷涂，用喷射器在其上涂布(rub&spray法)。使用血纤蛋白胶时，根据文献，在涂布5分钟后进行气漏测试。
按本粘合剂、血纤蛋白胶(Bolheal)的顺序，确认出现气漏的压力分别为35.4±6.8、33.3±4.8cmH2O，未见大的差异。但是，两者的气漏方式差别较大，使用血纤蛋白胶时，整个血纤蛋白块从肺部剥离，缺损部暴露出来、开始漏气(气泡大)，而使用本粘合剂时，确认缺损部本身保持完好，其周边部位有针孔大小的洞，只有极小的气泡。图11显示了涂布本粘合剂前后的肺表面，可知通过涂布、缺损部位被粘合剂固化物所覆盖。本粘合剂、血纤蛋白胶的术后使用情况均良好，比格狗未再次出现漏气。该结果显示，本粘合剂在呼吸器官外科领域作为堵塞肺气漏目的而使用，也是很有效的。
17.参考例1—末端氨基聚乙二醇
将第4节所得的20重量％醛化右旋糖苷水溶液(分子量40000)作为第1液。另外，将第2节所得的两末端各有1个氨基的重均分子量为3000的聚乙二醇胺(2官能PEG-NH2，游离胺)溶于蒸馏水，配制成50重量％的水溶液(游离胺)作为第2液。
接着，按照第6节记载的方法，经时观察粘合剂固化物的分解情况。结果显示，3小时内完全液化。第2液成分的2官能PEG-NH2虽然分子量为3000，但因其仅在两末端具有氨基，只在末端发生反应，交联密度极低，因而迅速分解。
由本节结果和第2节的聚乙二醇胺的结果可证明，含氨基聚合物必须是由含氨基单元的链构成的。
18.参考例2—低聚壳聚糖(Chitosan oligosaccharide)
将第4节所得的20重量％醛化右旋糖苷水溶液(分子量40000)作为第1液。另外，将低分子量壳聚糖粉末(“Y.H.低聚壳聚糖”，Yaegaki发酵技研株式会社，批号：000522，乳酸盐，2～6糖的混合物，平均分子量为700)溶于蒸馏水，配制50重量％水溶液作为第2液。
接着，进行与参考例1同样的反应，经过7小时也未固化。为此，向试管内加入1ml第1液，加入Y.H.低聚壳聚糖粉末100mg代替第2液，混合。30分钟后，确认固化。添加3ml的磷酸缓冲溶液(PBS)、封管后，经时观察粘合剂固化物的分解状况。结果显示，6小时内完全液化。Y.H.低聚壳聚糖中，虽然相对于每个糖残基具有1个氨基，但因分子量过低，在使用其50重量％溶液时未形成凝胶，即使是使用粉末时也不能形成有效的凝胶网眼结构，因而迅速分解、液化。
由低聚壳聚糖的结果可知，要达到约1日或更长的适当的自崩解时间，含醛基的单元的链状聚合体的分子量必须在1000以上。而且，由低聚壳聚糖的结果可知，低分子量壳聚糖与低分子量聚赖氨酸等的作用相同。即，与第6节的添加壳聚糖的结果合并考虑，只有当含醛基的单元的链状聚合物的分子量为1000～2万时，才能得到本发明的特有的效果。

Claims (8)

1.医疗用2液反应型粘合剂，其特征在于，是由重均分子量为1000～20万的醛化α-葡聚糖水溶液构成的第1液和由含氨基单元的链形成的含氨基聚合物水溶液构成的第2液组成，
上述醛化α-葡聚糖是将右旋糖酐或糊精用高碘酸或高碘酸盐氧化，相对每个葡糖酐单元引入0.1～1.0个醛基而得到的，
上述含氨基聚合物选自ε-聚-L-赖氨酸、α-聚-L-赖氨酸、低聚壳聚糖和降解壳聚糖中的至少一种，其重均分子量为1000～2万，当上述第1液和第2液混合时，pH为5.0～8.0。
2.权利要求1所述的医疗用2液反应型粘合剂，其特征在于，上述含氨基聚合物是使用微生物或酶产生的ε-聚-L-赖氨酸。
3.权利要求1或2所述的医疗用2液反应型粘合剂，其特征在于，上述第1液和第2液的混合状态下，醛基/氨基的摩尔比为0.2～2.0。
4.权利要求1所述的医疗用2液反应型粘合剂，其特征在于，向上述的第2液中，添加1～10重量％的乙酸、柠檬酸、琥珀酸、戊二酸、苹果酸、富马酸、马来酸或其他一元或多元羧酸化合物、或与它们的至少一种对应的酸酐化合物。
5.权利要求1所述的医疗用2液反应型粘合剂，其特征在于，上述醛化α-葡聚糖是将重均分子量为2000～10万的右旋糖酐或糊精氧化，相对每个葡糖酐单元引0.2～0.9个醛基而得到的。
6.权利要求1所述的医疗用2液反应型粘合剂，其特征在于，对上述第1液和第2液照射10～50KGy的电子束进行灭菌。
7.自分解性医疗用树脂，其特征在于，它是将由重均分子量为1000～20万的醛化α-葡聚糖水溶液构成的第1液和由含氨基单元的链形成的含氨基聚合物水溶液构成的第2液混合后所得的水凝胶状医疗用树脂，
上述醛化α-葡聚糖是将右旋糖酐或糊精用高碘酸或高碘酸盐氧化，相对每个葡糖酐单元引入0.1～1.0个醛基而得到的，
上述含氨基聚合物选自ε-聚-L-赖氨酸、α-聚-L-赖氨酸、低聚壳聚糖和降解壳聚糖中的至少一种，其重均分子量为1000～2万，
醛基/氨基的反应摩尔比为0.2～2.0，
所述树脂只要以含水状态保存，在经过可任意设定在1日～1个月的凝胶状态保持期间后，通过自分解变化为溶胶状态。
8.权利要求7的自分解性医疗用树脂，其特征在于，上述含氨基聚合物是使用微生物或酶产生的ε-聚-L-赖氨酸。
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