CN101107231A - 用作组胺h3拮抗剂的咪唑和苯并咪唑衍生物 - Google Patents

用作组胺h3拮抗剂的咪唑和苯并咪唑衍生物 Download PDF

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Abstract

公开的是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：n是2－5；R是R3－芳基、R3－杂芳基、R3－环烷基、R3－杂环烷基、烷基、卤代烷基、－OR4、－SR4或－S(O)1－2R5；R1和R2是H或任选取代的苯基或任选取代的；且X是－O－或－S－；或者R1和R2与其连接的碳原子一起形成任选取代的(a或b)；且X是－O－、－S－或－NR7－；Z是(c、d、e、f、g或h)；且剩下的变量是如说明书中所定义；还公开了含有式(I)化合物的药物组合物；还公开了使用式(I)化合物治疗***反应、***反应－诱导的气道反应、充血、肥胖症和代谢综合征的方法，以及与用于治疗这些疾病的同其他药物的组合。

Description

用作组胺H3拮抗剂的咪唑和苯并咪唑衍生物
发明领域
本发明涉及用作组胺H3拮抗剂的新的取代的咪唑和苯并咪唑衍生物。本发明还涉及含有该化合物的药物组合物，及其在治疗炎性疾病、变应性病症、肥胖症、代谢综合征和中枢神经***障碍中的应用。本发明还涉及本发明的新的组胺H3拮抗剂和组胺H1化合物的组合在制备治疗炎性疾病和变应性病症的组合中的应用，以及含有本发明的一种或多种新组胺H3拮抗剂化合物本发明与一种或多种组胺H1化合物的组合的药物组合物。
发明背景
组胺受体，H1、H2、H3和H4是被良好鉴定的形式。H1受体是调节常规的抗组胺的起反作用的响应的那些。H1受体例如是存在于人和其他哺乳动物的回肠、皮肤、及支气管平滑肌。通过H2受体-介导的响应，组胺刺激哺乳动物的胃酸分泌及分离的哺乳动物的内腔中的变时性作用。H4受体是主要是在嗜酸性细胞和柱状细胞上表达，已经显示是与两种细胞类型的趋化性有关。
发现H3受***点是在交感神经上，在交感神经***的的控制下它们调节交感神经传递并减弱多种传感器的响应。特别地，通过组胺的H3受体激活减弱了非肾上腺素流出至耐药和容量血管，造成血管舒张。
咪唑H3受体拮抗剂是现有技术熟知的。最近，非-咪唑H3受体拮抗剂已经公开于美国专利6,720,328和美国公开申请2003/0109564、2004/0097483、2004/0048843和2004/0019099中。
US 5,869,479公开了治疗变应性鼻炎的症状的组合物，使用至少一种组胺H1受体拮抗剂和至少一种组胺H3受体拮抗剂的组合。
发明概述
本发明提供了式I的新化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
n是2、3、4或5，
R是R3-芳基、R3-杂芳基、R3-环烷基、R3-杂环烷基、烷基、卤代烷基、-OR4、-SR4或-S(O)1-2R5；
R1是H，且R2是R6-苯基或
Figure A20068000289600082
或者R1是R6-苯基或
且R2是H；或者R1和R2独立地选自
R6-苯基和
Figure A20068000289600084
且X是-O-或-S-；
或者R1和R2与其连接的碳原子一起形成：
Figure A20068000289600085
或
Figure A20068000289600086
且X是-O-、-S-或-NR7-；
Z是
或
p是1-5；
Q是-N(R10)-、-S-或-O-；
q是1-4，且r是1-4，条件是q和r之和是3-6；
s是1或2；
R3是1-3个取代基，其独立地选自H、烷基、卤素、OH、烷氧基和-NR11R12；
R4是烷基、芳基烷基或环烷基；
R5是烷基、-NR11R12、R3-芳基或R3-芳基烷基；
R6是1-3个取代基，其独立地选自H、烷基、-CF3、卤素、-NO2、-CN、-C(O)OR13、-C(O)NR11R12、-NR14R15、-OR13和卤代烷基；
R7是H、烷基、-C(O)OR13、-C(O)NR11R12或-C(O)R13；
各个R8独立地选自H、烷基、环烷基、R3-芳基、R3-芳基烷基、R3-杂芳基、R3-杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、-OR13、-C(O)OR13、-NR14R15、-C(O)NR11R12、-C(O)R16、-C(＝NOR13)芳基和-C(＝NOR13)杂芳基；或者在同一碳上的2个R8基团形成一个亚甲二氧基或亚乙二氧基环；
R9是1-3个取代基，其独立地选自H、烷基和环烷基；
R10是H、烷基、环烷基、R3-芳基、R3-芳基烷基、R3-杂芳基、R3-杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、-(CH2)t-C(O)OR13、-C(O)NR11R12、-C(O)R16、-C(S)R16或-C(＝NOR16)R16；
t是0、1或2；
R11和R12独立地选自H、烷基、环烷基、芳基和芳基烷基；
R13是H、烷基、环烷基或芳基烷基；
R14是H、烷基、环烷基或芳基烷基；
R15是H、烷基、环烷基、-C(O)OR13、-C(O)NR11R12或-C(O)R13；
R16是H、烷基、R3-环烷基、R3-芳基、R3-芳基烷基或R3-杂芳基；且
各个R17独立地选自H、烷基、环烷基、R3-芳基、R3-芳基烷基、R3-杂芳基、R3-杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、-C(O)OR13、-C(O)NR11R12和-C(O)R16。
本发明还提供了包含有效量的至少一种式I的化合物及药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明进一步提供了一种方法，治疗：***反应、***反应-诱导的气道(例如，上呼吸道)反应(例如搔痒、喷嚏、鼻漏、粘膜炎症；参见例如McLeod，JPET，305(2003)1037)、充血(例如鼻充血)、低血压、心血管疾病、胃肠道疾病、胃肠道的高和低的能动性及酸分泌、代谢综合征、肥胖症、睡眠障碍(例如睡眠过度、瞌睡和发作性睡病)、中枢神经***失调、注意力不足活动过强病症(ADHD)、中枢神经***的活动减退和活动过强(例如激动和抑郁)和/或其他CNS障碍(如阿尔茨海默病、精神***症和偏头痛)，所述包括向需要该治疗的患者给药有效量的至少一种式I化合物。“病人”指的是哺乳动物，通常是人，尽管还包括兽医用。
本发明的化合物特别是用于治疗***反应、***反应-诱导的气道反应和/或充血、肥胖症和代谢综合征。
本发明进一步提供了药物组合物，其含有有效量的至少一种式I的化合物和至少一种H1受体拮抗剂的组合与药学上可接受的载体。
本发明进一步提供了一种方法，治疗***反应、***反应-诱导的气道(例如，上呼吸道)反应，和/或充血(例如鼻充血)，所述方法包括向需要该治疗的患者(例如，哺乳动物如人类)给药有效量的至少一种式I的化合物和至少一种H1受体拮抗剂的组合。
还涉及的是在单个包装中包含有药物组合物中的式I化合物和药物组合物中的单独的H1受体拮抗剂的药盒。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，所述组合物包含有效量的至少一种式I化合物与至少一种用于治疗肥胖症或代谢综合征的其他活性剂以及药学上可接受的载体；还涉及一种治疗肥胖症或代谢综合征的方法，所述方法包括向需要该治疗的患者联合给药有效量的至少一种式I化合物与至少一种用于治疗肥胖症或代谢综合征的其他活性剂，还涉及药盒，所述药盒在单个包装中含有组合物中的式I化合物及一种或多种药物组合物中的一种或多种用于治疗肥胖症或代谢综合征的活性剂。
发明详述
式I结构上的变量的优选的定义是如下：
R优选是R3-苯基、R3-吡啶基、烷硫基、烷氧基、烷基或卤代烷基。最优选地，R是吡啶基，特别是2-吡啶基。在式I所示的“R”取代基和苯环上的R3优选是氢。
R1和R2优选与其连接的碳一起形成R6-取代的苯环。R6优选是卤素，更优选是氟。当R1和R2不连接形成环时，R1和R2之一优选是R6-苯基，另一个是H。
X优选是-O-。
变量“n”优选是3。
Z优选是
a)
Figure A20068000289600111
或
b)
Figure A20068000289600112
更优选地，Z是结构a)，即任选取代的哌啶基或任选取代的吡咯烷基。当取代时，优选地1-3个R8取代基选自烷基、羟基、-NHC(O)烷基、-C(O)NR11R12、-C(O)烷基、-C(O)O烷基和杂环烷基；各个R17优选是H。当R8是杂环烷基时，优选是哌啶基或吡咯烷基。
如本文所用的，下列的术语具有以下的含义，除非另外指出；
烷基(包括，例如芳基烷基和烷氧基的烷基部分)表示直链和支链的碳链并含有1-6个碳原子；
芳基(包括芳基烷基的芳基部分)表示碳环基团，含有6-15个碳原子并具有至少一个芳香族环(例如，芳基是苯基或萘基环)，碳环基团上所有可取代的碳原子是预期作为可能的连接点；
芳基烷基表示连接如上定义的烷基的如上定义的芳基，其中该烷基是结合化合物；
环烷基表示饱和的3-6个碳原子的碳环；
卤素表示氟、氯、溴和碘；
卤代烷基指的是如上定义的烷基，其中烷基上的一个或多个氢原子被如上定义的卤原子代替。氯代烷基和氟代烷基指的是分别用氯基和氟基取代的烷基，例如氟代烷基表示直链或支链的用1-5个氟原子取代的烷基链，氟原子可以是连接相同或不同的碳原子，例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3和-CF2CF3；
杂芳基表示环状基团，具有1-4个选自O、S或N的杂原子，该杂原子中断了碳环结构并具有足够数量的电子移位的pi电子以提供芳香性，芳香族杂环基团优选含有2-14个碳原子。环不含相邻的氧和/或硫原子。实例包括，但不限于异噻唑基、异唑基、唑基、呋咱基、***基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基(例如，2-、3-或4-吡啶基)、吡啶基N-氧化物(例如，2-、3-或4-吡啶基N-氧化物)、三嗪基、喋啶基、吲哚基(苯并吡咯基)、吡啶并吡嗪基、异喹啉基、喹啉基、萘啶基；所有能够被取代碳原子和氮原子可以是如定义取代的；
杂环烷基表示饱和的碳环，含有3-15个碳原子，优选是4-6个碳原子，其中碳环是用1-3个选自-O-、-S-、-SO-、-SO2或-NR40-的杂原子中断，其中R40表示H、C1至C6烷基、芳基烷基、-C(O)R20、-C(O)OR20或-C(O)N(R20)2(其中各个R20独立地选自的)；实例包括但不限于2-或3-四氢呋喃基、2-或3-四氢噻吩基，2-、3-或4-哌啶基，2-或3-吡咯烷基、2-或3-哌嗪基、2-或4-二烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3，5-三噻烷基、五亚甲基硫化物、全氢化异喹啉基、十氢喹啉基、三亚甲基氧化物、氮杂环丁烷基、1-氮杂环庚烷基、1，3-二噻烷基、1，3，5-三烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1，4-噻烷基和1，3，5-六氢三嗪基、噻唑烷基、四氢吡喃基。
在结构
Figure A20068000289600131
中的
Figure A20068000289600132
表示位于环的4个非稠合位点当中的一个或两个上的一个或两个氮原子，分别形成氮杂苯并咪唑或二氮杂苯并咪唑环。
相似地，在结构
Figure A20068000289600133
中的
Figure A20068000289600134
是指，位于环的5个可利用位点当中任意一个或两个上的一个或两个氮原子。
还有，如本文所用的“上呼吸道”是指上部的呼吸***，即鼻子、咽喉及相关结构。
而且，如本文所用的“有效量”通常指的是治疗有效量。
术语“取代的”是指，指定原子上的一个或多个氢可用指定基团里面的选择代替，条件是存在条件下的指定原子的正常的原子价是不超出的，且取代产生稳定的化合物。取代基和/或变量的组合是允许的，只有当这样的组合产生稳定的化合物。“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指这样的化合物，其是足够坚固经得住以从反应混合物分离至有用程度的纯度，配制成有效的治疗剂。
术语“任选取代的”是指用特定的基、基团或部分任选取代。
用于化合物的术语“纯化”、“纯化的形式”或“以分离和纯化的形式”涉及该化合物从合成过程或天然来源或其组合中分离出之后的物理状态。因此，用于化合物的术语“纯化”、“纯化的形式”或“以分离和纯化的形式”是指该化合物从纯化过程或本文描述的或技术人员熟知的过程获得之后的物理状态，足够的纯度以通过本文所述的或技术人员熟知的标准分析技术表征。
还应当注意的是，在全文、反应方案、实施例和表中的具有不满足的化合价的任何碳原子和杂原子是假定具有足够量的氢原子满足化合价。
当化合物中的官能团是称为“受保护的”，这意味着该基团是修饰的形式，当化合物接受反应时，预先排除在受保护位点的不希望有的副反应。适合的保护基团将是本领域普通技术人员公认的那些，以及参考标准tandard textbook教科书如T.W Greene等人，ProtectiveGroups in organic Synthesis(1991年)，Wiley，New York。
当任何变量(例如，芳基、杂芳基、R2等)在组分或在式I中出现超过一次时，其在每次出现时的定义是独立于其在每一其它出现时的定义。
如本文所用的术语“组合物”用以包括含有特定量的特定组分的产品，以及直接或间接由特定量的特定组分组合得到的任何产品。
本发明化合物的前药和溶剂合物也是本文关注的。本文所用的术语“前药”表示为药物前体的化合物，一旦给药予患者，通过代谢或化学过程经历化学转化，以得到式I的化合物或其盐和/或溶剂合物。前药的讨论提供在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987年)14 of the A.C.S.Symposium Series，在BioreversibleCarriersin Drug Design，(1987年)Edward B.Roche编辑的，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，两者都是在此引入作为参考。
“溶剂合物”指的是本发明的物理上相关的化合物，具有一个或多个溶剂分子。这种物理学上相关的涉及离子和共价键的变化程度，包括氢键。在某些实例中，溶剂合物将能够是可分离的，例如当一个或多个溶剂分子是并入结晶固体的晶格。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。适合溶剂合物的非限制实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是这样的溶剂合物，其中溶剂分子是H2O。
“有效量”或“治疗有效量”是指描述本发明化合物和组合物有效地抑制上述的疾病，并因此产生期望的治疗、改善、抑制或预防作用的量。
式I的化合物可以形成盐，也包括在本发明的范围之内。参考本文式I的化合物是理解包括参考其盐，除非另外指出。如在此所用的术语“盐”，表示与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐。而且，当式I的化合物含有碱性部分，如但不限于吡啶或咪唑，及酸性部分如但不限于羧酸，可以形成两性离子(“内盐”)并归入本文所用的术语“盐”之内。药学上可接受的(即，非毒性、生理学上可接受的)盐是优选的，虽然其他的盐也是有用的。式I化合物的盐可以是通过式I的化合物与一定量如等当量的酸或碱的反应形成，在如盐沉淀的介质中或在接着进行冻干处理的水性介质中。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)等。此外，一般认为适合与碱性药物化合物配制药学上可用的盐的酸是如下讨论的，P.Stahl等人，Camille G.(编辑)Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)第1-19页；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986年)第33卷第201-217页；Anderson等人，The Practice of MedicinalChemistry(1996年)，Academic Press，New York；在The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.在其网页)。这些公开物在此引入作为参考。
示例性的碱式盐包括铵盐、碱金属盐如钠盐、锂盐和钾盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，与有机碱(例如，有机胺)如二环己胺类、叔丁胺形成的盐，及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。碱性含氮的基团可以是用试剂如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯)，长链卤化物(例如，癸基、月桂基和硬脂酰的卤化物、溴化物和碘化物)、芳基烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴化物)等季铵化的。
在本发明的范围之内所有这些酸式盐和碱式盐可以是药学上可接受的盐，而且所有的酸式盐和碱式盐认为是相当于用于本发明目的的对应化合物的游离形式。
该化合物的药学上可接受的酯类包括以下基团：(1)由羟基的酯化得到的羧酸酯类，其中酯的羧酸部分的非羰基部分是选自直链或支链烷基(例如，乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳基烷基(例如，苄基)、芳基氧烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如用如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基任选取代的苯基)；(2)磺酸酯类，如烷基-或芳基烷基磺酰(例如，甲烷磺酰)；(3)氨基酸酯类(例如，L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)磷酸酯类和(5)单-、二-或三磷酸酯类。磷酸酯可以进一步通过C1-20醇或其活性衍生物或通过2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
本发明的一个或多个化合物还可以存在为，或任选地转化成溶剂合物。溶剂合物的制备通常是已知的。因此，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical ScL，93(3)，第601-611页(2004年)描述了在乙酸乙酯中抗真菌的氟康唑的溶剂合物的制备，以及由水制备的溶剂合物。同制备溶剂合物相似，半溶剂合物、水合物等描述于E.C.van Tonder等人，AAPS Pharm SciTech.，5(1)，第12章(2004年)，及A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，第603-604页(2001年)。典型的、非限制的方法包括在高于室温下，把本发明的化合物溶解于期望量的期望的溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，以足以形成晶体的速率冷却溶液，晶体再通过标准方法分离。分析技术如I.R光谱，显示了晶体中存在溶剂(或水)，为溶剂合物(或水合物)。
式I化合物，及其盐、溶剂合物、酯类和前药，可以其互变异构的形式存在(例如，为酰胺或亚氨基醚)。所有这些互变异构形式在此作为本发明的部分进行关注。
本发明化合物(包括化合物的盐类、溶剂合物类、酯类和前药类，以及前药的盐类、溶剂合物类和酯类)的所有的立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，如由于不同取代基上的不对称碳而存在的那些立体异构体，包括对映体形式(其甚至在没有不对称碳的情形下可以存在)、旋转异构体的形式、阻转异构体和非对映体形式，是在本发明的范围之内的，如是位置异构体(如4-吡啶基和3-吡啶基)。本发明化合物的个别的立体异构体，可以例如是基本上无其他异构体，或可以是混合的，例如为外消旋化合物或具有所有其他，或其他所用的、立体异构体。本发明的手性中心可具有S或R构型，为IUPAC1974推荐所定义的。术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”的使用，意欲同样地施用于对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋化合物的盐、溶剂合物、酯和前药，或是本发明化合物的前药。
式I化合物的多晶型及其盐类和前药，也可包括在本发明中。
环中所画的线指的是，指出的键可以是连接在任何可取代的环碳原子上。
本发明的化合物是组胺H3受体的配体。本发明的化合物还可以是描述为H3受体的拮抗剂或为H3拮抗剂。
本发明的化合物可以与H1受体拮抗剂组合(即，本发明的化合物可以是与药物组合物中的H1受体拮抗剂组合，或本发明的化合物可以是与H1受体拮抗剂给药)。
多数的化学物质已知是具有组胺H1受体拮抗剂活性，因此可以是用于本发明的方法中。用于本发明方法的很多H1受体拮抗剂可以分类为：乙醇胺类、氨茶碱类、烷基胺类、酚噻嗪类或哌啶类。代表性的H1受体拮抗剂包括，不限制于：阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、赛克力嗪、卡瑞斯汀、赛庚啶、卡比沙明、脱乙酯基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、苯海拉明、多西拉敏、二甲茚啶、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、美克洛嗪、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安色林、诺柏斯汀，去甲阿司咪唑、匹库马特、美吡拉敏、异丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、阿利马嗪和曲普利啶。其他化合物在H1受体处通过已知的方法可评估以确定活性，包括对于分离的豚鼠回肠的组胺的收缩反应的特定阻滞。参见，例如1998年2月19公开的WO 98/06394。
本领域技术人员将理解，H1受体拮抗剂是以其已知的治疗有效剂量使用，或H1受体拮抗剂是以正常处方剂量使用。
优选，该H1受体拮抗剂是选自：阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、赛克力嗪、卡瑞斯汀、赛庚啶、卡比沙明、脱乙酯基氯雷他定、苯海拉明、多西拉敏、二甲茚啶、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、美克洛嗪、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安色林、诺柏斯汀、去甲阿司咪唑、匹库马特、美吡拉敏、异丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、阿利马嗪或曲普利啶。
更优选地，该H1受体拮抗剂是选自：阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、卡瑞斯汀、脱乙酯基氯雷他定、苯海拉明、多西拉敏、依巴斯汀、非索非那定、氯雷他定、左卡巴斯汀、咪唑斯汀、去甲阿司咪唑或特非那定。
最优选地，该H1受体拮抗剂是选自：阿扎他定、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、卡瑞斯汀、脱乙酯基氯雷他定、苯海拉明、依巴斯汀、非索非那定、氯雷他定或去甲阿司咪唑。甚至最优选地，该H1拮抗剂是选自：氯雷他定、脱乙酯基氯雷他定、非索非那定或西替利嗪。然而甚至更优选地，该H1拮抗剂是氯雷他定或脱乙酯基氯雷他定。
优选地，在以上方法中，治疗***反应-诱导的气道反应。
在本发明分方法中，其中给药本发明的H3拮抗剂(式I的化合物)和H1拮抗剂的组合，该拮抗剂可以同时或相继地给药(首先是一种，一段时间之后是另外一种)。一般，当拮抗剂是相继给药时，本发明的H3拮抗剂(式I的化合物)是首先给药。
术语“代谢综合征”指的是National Cholesterol EducationProgram′s Adult Treatment Panel III报告中鉴别的心血管疾病(CVD)的危险因子的组合。参见，例如由Grundv等人在Circulation，109(2004年)，第433-43页中讨论的。代谢综合征的组成是：1)腹部肥胖症、2)致动脉粥样化的血脂障碍、3)升高的血压、4)胰岛素抵抗力、5)促炎症反应状态及6)促血栓形成状态。
用于治疗肥胖症或代谢综合征的其他药剂包括CB1拮抗剂、NPY5拮抗剂、MCH拮抗剂、MC4R激动剂及五羟色胺摄取抑制剂。
式I化合物可以本领域技术人员已知的方式配制。制备不同化合物的典型操作之后，其他操作也可能适用，可以改变操作以制得式I范围之内的其他化合物。本领域技术人员将认识到，一个途径将是最佳的，是取决于附属取代基的选择。此外，本领域技术人员将认识到，在某些情况下，不得不控制步骤的顺序以避免官能团不相容。
除非另有说明，以下的简写在反应反应方案中具有指出的含义，实例如下：
Me＝甲基、Et＝乙基、Bu＝丁基、Pr＝丙基、Ph＝苯基、t-BOC＝叔丁氧羰基和Ac＝乙酰基；
DEC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
DIPEA＝二异丙基乙胺
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
HOBT＝1-羟基苯并***
RT＝室温
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱法
HRMS＝高分辨率质谱法
LRMS＝低分辨率质谱法
nM＝纳摩尔
Ki＝底物/受体复合物的离解常数
pA2＝-logEC50，根据J.Hey，Eur.J.Pharmacol.，(1995年)，第294卷，第329-335页所定义的
Ci/mmol＝居里/毫摩尔(比活度的量度)
本发明的化合物，含有苯并咪唑或氮杂苯并咪唑部分，其中R是R3-芳基、R3-杂芳基、R3-环烷基、R3-杂环烷基或烷基，其可以通过反应方案1中的描述的一般方法制得，其中R3、R6、X、n和Z是如以上定义的(反应方案显示了氮杂苯并咪唑化合物，但是也适用于苯并咪唑化合物)。
反应方案1
Figure A20068000289600201
步骤1：在足以完成反应的温度下，优选在50-150℃温度下，化合物1与苯胺衍生物2在适合的溶剂如THF或二烷中优选，二烷中反应得到化合物3。
步骤2：在适合的溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇，优选是甲醇或乙醇中，在适合的催化剂如Pd/C、PtO2、阮内镍，优选阮内镍存在下使用氢气，将化合物3的硝基还原成胺4。本领域技术人员熟知的其他还原方法也是适合的。
步骤3：在偶联剂如DEC和HOBT存在下，在适合的溶剂如***、THF或CH2Cl2，优选CH2Cl2中，通过与羧酸反应，将化合物4的伯胺酰化，得到化合物5。或者，在碱的存在下，胺可以通过酰氯来酰化。
步骤4：在步骤4中，将化合物5在乙酸中加热足够的时间，来产生环化。
步骤5：在步骤5中，如果在基团X上存在保护基，在此刻将其除去。用于X＝O、N或S的适合的保护基及其除去的方法可以是在Green′s Protecting Groupsin Organic Synthesis中找到。在碱如Na2CO3或K2CO3，优选是K2CO3的存在下，在0-65℃温度下，将化合物6与α，ω-二卤代烷在适合的溶剂如丙酮、THF、***等，优选丙酮中反应，得到化合物7，其中Y是卤素。
步骤6：将化合物7在适合溶剂如CH3CN、THF、***等，优选CH3CN中的溶液，用叔胺碱如Et3N、DIPEA等，优选是DIPEA处理，接着用ZH处理，其中Z是如上定义的。然后，将反应在0-100℃下加热，获得化合物8。
取代的咪唑类似物可以按照反应方案2所示制得，其中R、R3、X、n和Z是如上定义的，而且其中R1和R2是如上定义的，但是不形成环。
反应方案2
Figure A20068000289600211
步骤1：将在文献中已知的化合物9与α，ω-二卤代烷在适合的溶剂如丙酮、THF、***等，优选是丙酮中，在碱如Na2CO3或K2CO3，优选是K2CO3存在下，在0-65℃温度下反应，得到化合物10。
步骤2：将化合物10在适合溶剂如CH3CN、THF、***等，优选CH3CN中的溶液，用叔胺如Et3N、DIPEA等，优选DIEPA处理，接着用ZH处理，其中Z是如上定义的。然后将反应在0-100℃下加热，得到化合物11。
本发明化合物，含有苯并咪唑或氮杂苯并咪唑部分，其中R是-OR4或-SR4，可以通过反应方案3中描述的一般方法制得，其中R3、R6、X、n和Z是如上定义的(反应方案显示了氮杂苯并咪唑化合物，但是其也可适用于苯并咪唑化合物)。
反应方案3
Figure A20068000289600221
步骤1：在步骤1中，将化合物12与α，ω-二卤代烷在适合的溶剂如丙酮、THF、***等，优选丙酮中，在碱如Na2CO3或K2CO3，优选是K2CO3存在下，在0-65℃温度下反应，以得到化合物13，其中Y是卤素。
步骤2：将化合物13在适合溶剂如CH3CN、THF、***等，优选CH3CN中的溶液，用叔胺如Et3N、DIPEA等，优选DIEPA处理，接着用ZH处理，其中Z是如上定义的。然后将反应在0-100℃下加热，得到化合物14。
步骤3：在适合的溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇或乙醇中，在适合的催化剂如Pd/C、PtO2、阮内镍，优选阮内镍存在下，使用H2气，将化合物14的硝基还原成胺15。本领域技术人员熟知的其他还原方法也是适合的。
步骤4：在足以完成反应的温度，优选50-150℃温度下，将化合物15与16在适合的溶剂如THF或二烷，优选二烷中反应得到化合物17。
步骤5：以与步骤3相似的方式，将化合物17的硝基还原成胺，以得到化合物18。
步骤6：在0-100℃，优选是25-75℃温度下，将在适合溶剂如THF、***等中的胺是用硫代羰基二咪唑(Q＝S)或1，1′-羰基二咪唑(Q＝O)处理，得到化合物19。
步骤7：在0-100℃，优选25-75℃温度下，将19在适合溶剂如DMSO、DMF等中的溶液是用碱如K2CO3等和烷化剂R4L处理得到20，其中L是Cl、Br或I，或甲磺酸酯或磺酸酯。
在制备所述的化合物中所用的起始物质和试剂是从商业供应商如Aldrich Chemical Co.(Wisconsin，USA)和Acros Organics Co.(NewJersey，USA)得到的，或是通过本领域技术人员已知的文献方法制备。
式I的化合物可以通过上述的一般方法制得。特别示例性的化合物是根据以下的实施例，由现有技术已知的起始物质或按照以下所述制得的起始物质制得的。提供这些实施例以进一步说明本发明。其仅用于说明的目的，借此本发明的范围不认为以任何方式被限制。
实施例1
Figure A20068000289600241
步骤1：
在25℃下，向1(3.0g，27.50mmol)的1，4-二烷(30ml)溶液中加入2(4.4g，27.50mmol)。将混合物在N2下回流48小时。冷却至室温之后，产物在真空下浓缩，通过40M Biotage Cartridge纯化得到3。
步骤2：
在25℃和N2下，向500ml的氢化瓶中的3(4.4g，17.73mmol)的MeOH(50ml)溶液中，加入Ra-Ni(2.0g)。混合物在50PsiH2下氢化20小时。然后产物通过西莱特过滤，在真空下浓缩，通过40M BiotageCartridge纯化得到4。
步骤3：
在25℃下，向4(3.2g，14.66mmol)和吡啶甲酸(1.7g，14.66mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中，加入DEC(3.9g，20.34mmol)和HOBT(2.7g，20.34mmol)。在N2下搅拌20小时之后，加入H2O，用CH2Cl2(2×)萃取产物，合并，然后用盐水洗，通过Na2SO4干燥。然后过滤产物，在真空下浓缩，用40M Biotage Cartridge纯化得到5。
步骤4：
化合物5(2.1g，6.50mmol)在15ml乙酸中的溶液在120℃和N2下加热20小时。冷却至室温之后，产物在真空下浓缩得到6。
步骤5：
在25℃下，向6(1.9g，6.22mmol)的丙酮(20ml)溶液中加入K2CO3(4.5g，32.48mmol)。在N2下搅拌40分钟之后，加入1-溴-3-氯丙烷(1.3ml，12.99mmol)，混合物回流20小时。冷却至室温之后，过滤产物，在真空下浓缩，通过40M Biotage Cartridge纯化得到7。
步骤6：
向1-ml玻璃试管的96-孔板的48个孔中加入化合物7(0.01g，0.026mmol)、MeCN(0.5ml)和DIPEA(0.104mmol)。然后，把各个单个的胺类(下表中所示)(0.053ml，0.053mmol)的1M贮备液加入试管中，然后密封并在80℃加热3天。冷却至室温之后，将溶液转移至深孔的含聚苯乙烯异氰酸酯树脂(2.5当量，0.066mmol)和MP-碳酸酯树脂(4当量，0.106mmol)的聚丙烯微量滴定板的48个孔中。然后将微量滴定板密封，在25℃下振摇16小时。溶液再通过聚丙烯玻璃料过滤进入96-孔的收集扳。然后将顶板的孔然后用MeCN(0.5ml)洗涤，取出板。在取出各个溶液的等份试样以用于LCMS分析之后，把收集板中剩下的溶液转移进小瓶内，在真空下除去溶剂，得到胺8。
使用上述的操作，制得以下的化合物：
Figure A20068000289600281
Figure A20068000289600291
Figure A20068000289600301
Figure A20068000289600311
实施例2
Figure A20068000289600312
在N2下，向10ml筛网干燥的乙醇中加入0.025g(0.63mmol)的60％NaH(油分散液)，搅拌下加入9(0.081g，0.29mmol，DE2803870)。维持搅拌，直至获得均相溶液，然后加入1-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐(0.062g，0.31mmol)。混合物在回流下加热18小时。TLC指出存在起始物质，那么另外的苯酚(21mg)加入反应混合物，反应在蒸汽浴中加热2小时。反应物在真空下浓缩。残留物用0.5NNaOH(50ml)处理，并用醚萃取。合并的萃取液用水洗，通过无水MgSO4(Darco)干燥，浓缩得到0.022 g粘稠的残留物，加入含1NHCl的醚其转化成盐酸盐。获得本标题化合物(0.038g)。质谱：m/z408(MH+，100％)。
以相似的方式，制得实施例2A。
Figure A20068000289600321
实施例3
Figure A20068000289600322
步骤1：
将10(11.66g，55mmol)和11(10g，55mmol)在DMF(30ml)中的混合物在室温下加热回流48小时。过滤收集形成的固体，用乙醇和己烷洗，得到12(10.4g，52％)，为白色固体。质谱：m/z359(MH+)。
步骤2：
向搅拌着的含12(10.1g，28.2mmol)的甲醇(400ml)混悬液中加入NaOH粉末(2.5g，62mmol)。反应在40℃下加热，直至获得均相溶液。反应冷却至室温，滴加入硫酸二甲酯(3.8g，30mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，用水稀释，收集形成的固体，得到13(9.7g，92％)。
质谱：m/z373(MH+).Step3：
步骤3：
含13(9.6g，25.8mmol)的30％HBr的AcOH(100ml)的溶液加热回流18小时。使用Dean-Stark trap除去大多数的AeOH得到固体。加入水，过滤收集固体。固体溶解于CH2Cl2中，用水洗。通过快速柱色谱法(SiO2，含5％MeOH的CH2Cl2)浓缩和纯化，得到14(0.38g)。质谱：m/z359(MH+)。
步骤4：
以同步骤2描述的相似的方式，将14(0.17g，0.48mmol)转化成本标题化合物(0.13g，57％)。质谱：m/z484(MH+)。
实施例4
Figure A20068000289600341
步骤1：
在25℃下，把K2CO3(6.0g，43.2mmol)加入含15(2.0g，14.4mmol)和16(1.4ml，14.4mmol)的丙酮(50ml)溶液中。混合物在N2下回流20小时。冷却至室温之后，产物过滤，滤液在真空下浓缩，通过40MBiotage Cartridge纯化了得到17。收率：97％。
步骤2：
在25℃下，向含17(3.0g，13.9mmol)和哌啶(2.8ml，27.8mmol)的30ml的正丁醇中加入Na2CO3(1.4g，13.9mmol)和NaI(0.04g，0.3mmol)。混合物在100℃和N2下搅拌20小时。冷却至室温之后，过滤产物，滤液在真空下浓缩，通过40M Biotage Cartridge纯化得到18。收率：100％。
步骤3：
在25℃下，向500ml氢化瓶中的13(3.7g，14.0mmol)的MeOH(30ml)溶液中加入Ra-Ni(1.0g)。混合物在50PsiH2下氢化20小时。通过西莱特过滤产物，并在真空下浓缩得到19。收率：85％。
步骤4：
在25℃下，向19(2.8g，11.9mmol)的1，4-二烷(30ml)溶液中加入2，5-二氟硝基苯(1.9g，11.9mmol)。混合物在N2下回流72小时。冷却至室温之后，除去溶液，产物用CH2Cl2和H2O萃取，用盐水洗，通过Na2SO4干燥，过滤。滤液在真空下浓缩并用40M Biotage Cartridge纯化得到20。收率：68％。
步骤5：
使用如步骤3相似的操作，得到21。收率：94％。
步骤6：
在25℃下，向21(0.5g，1.5mmol)的THF(10ml)溶液中加入1，1′-硫羰基二咪唑(0.7g，3.9mmol)。混合物在70℃和N2下搅拌20小时。冷却至室温之后，除去溶剂，产物通过40S Biotage Cartridge纯化，得到22(Q＝S)。收率：98％。
步骤7：
将K2CO3(0.2g，1.2mmol)加入含22(0.3g，0.8mmol)和CH3I(0.9mmol)的DMF(5ml)溶液。混合物在25℃和N2下搅拌20小时。用EtOAc和H2O萃取产物，用盐水洗，通过Na2SO4干燥，并过滤。滤液在真空下浓缩，通过40S Biotage Cartridge纯化得到23(Q＝S，R4＝CH3，实施例4A和4B)。
实施例4A
Figure A20068000289600351
MH+：400.1，收率：7％。
实施例4B
Figure A20068000289600361
MH+：414.1，收率59％。
在使用相似操作和步骤7中的碘乙烷，制得实施例4C：
实施例4C
Figure A20068000289600362
MH+：414.11，收率60％
使用相似的操作，但是在步骤6中用1，1′-羰基二咪唑代替1，1′-硫羰基二咪唑，制得实施例4D。
实施例4D：
Figure A20068000289600363
MH+：398.1，收率65％
H3-受体结合试验的一般操作
在这个实验中，H3受体的来源是是豚鼠脑。动物称重是400-600g。脑组织用pH7.5的50mMTris溶液匀浆化。匀浆化缓冲液中组织的最终浓度是10％w/v。匀浆在1,000×g下离心10分钟，以便除去块状的组织和碎片。得到的上清夜在50,000×g下离心20分钟，以除去沉积物膜，其紧接着在匀浆化缓冲液(50,000×g，每次20分钟)洗3次。膜冷冻并在-70℃贮藏，直至需要时。
将所有试验的化合物溶解于DMSO，然后稀释成结合缓冲液(50mM Tris，pH7.5)，以便最终浓度是2μg/ml，含有0.1％DMSO。然后，把膜加入(400μg的蛋白质)反应试管。通过加入3nM[3H]R-α-甲基组胺(8.8Ci/mmol)或3nM[3H]Nα-甲基组胺(80Ci/mmol)开始反应，继续在30℃下孵育30分钟。过滤从未结合配体中分离出结合配体，结合膜的放射性配体的量是通过液体闪烁光谱测定法定量。所有孵育是一式两份进行，标准偏差总是小于10％。将抑制超过70％的放射性配体与受体特异性结合的化合物连续地稀释以测定Ki(nM)。
式I化合物具有Ki为约1-约1000nM。优选的式I化合物Ki是约1-约100nM。更优选的式I化合物的Ki是约1-约10nM。实施例1EE的化合物的Ki是1nM。
在此说明书中，术语“至少一种式I的化合物”是指，一至三种不同的式子I化合物可以用于药物组合物或治疗方法。优选地是使用一种式I的化合物。相似地，“至少一种H1受体拮抗剂”是指在药物组合物或治疗方法中，可以使用一至三种不同的H1拮抗剂。优选地，使用一种H1拮抗剂。
为了从本发明所述的化合物制得药物组合物，惰性、药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分散的颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可以含有约5-约95百分比的活性成分。适合的固体载体是现有技术已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适于口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体的实例及生产不同组合物的方法可以在A.Gennaro(编辑的)，The Science and PracticeofPharmacy，第20版，(2000年)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD。
液体形式的制剂包括溶液、混悬液和乳液。作为实施例，值得一提的是胃肠外注射的水或水-聚乙二醇溶液，或加入甜味剂和遮光剂用于口服的溶液、混悬液和乳液。液体形式制剂还可以包括鼻内给药的溶液。
适于吸入的气溶胶制剂包括溶液和粉末形式的固体，其可以与药学上可接受的载体如惰性的压缩气体例如氮气的组合。
还包括的是这种的固体形式制剂，其在使用前立刻转变成口服或胃肠外给药液体形式的制剂。这种的液体形式包括溶液、混悬液和乳液。
本发明的化合物还可以经皮传递。经皮的组合物可以采用乳膏、洗液、气雾剂和/或乳液的形式，可以是包含在基质型或储库型的经皮贴片中，如是本领域用于此目的常规的。
优选地，化合物是口服给药。
优选地，药物制剂是单位剂型。以这样的形式，制剂细分成合适大小的单位剂量，含有适当量的活性成分，例如取得期望目的的有效量。
单位剂量制剂中的活性化合物的量可以变化或调节，从约1mg-约150mg，优选是约1mg-约75mg，更优选是约1mg-约50mg，根据特定应用。
所用的实际剂量可以根据患者的需要及治疗症状的严重性变化。对于特定情形的确定适当的给药法是本领域技术之内。为了便利，总的每日给药可以分开，根据需要在一天中以一份份地给药。本发明的化合物和/或其药学上可接受的给药的量和频率将是根据主治临床医师的判断调节，考虑这些因素如年龄、症状和患者的大小以及要治疗的症状的严重性。对于口服给药的典型推荐的每日剂量给药法以是约1mg/day至约300mg/day，优选是1mg/day至75mg/day，以2次至4次分开的给药。
当本发明含有H3拮抗剂化合物和H1拮抗剂化合物的组合时，两个活性成分可以同时或着相继联合给药，或者可以给药在药学上可接受的载体中含H3拮抗剂和H1拮抗剂的单个药物组合物。组合的组分可以以常规的剂型如胶囊、片剂、散剂、扁胶囊、混悬剂、溶液、栓剂、鼻喷雾剂等单个或一起给药。可以从公开的材料确定H1拮抗剂的剂量，范围是1-1000mg/剂量。当用于组合时，单个组分的剂量水平优选是低于推荐的单个剂量，因为有利的组合效应。
当给药分开的H3和H1拮抗剂药物组合物时，其可以提供在药盒中，其以单个包装的形式，包含一个含有在药学上可接受的载体中的H3拮抗剂的容器，和含有在药学上可接受的载体中的H1拮抗剂的单独容器，H3和H1拮抗剂以这样的量存在，以便组合是治疗有效的。药盒是有利于给药组合，例如，当组分必须在不同的时间间隔给药或当其以不同的剂型给药。
与治疗肥胖症或代谢综合征的其他药物的组合是以类似的方式制备和给药。
当结合上文给出的特定的实施方案描述了本发明，其多种选择、修饰及变化对于本领域技术人员来讲是显而易见的。所有这些选择、修饰和变化意欲落入本发明的实质和范围之内。

Claims (19)

1.以下结构式表示的化合物：
Figure A2006800028960002C1
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
n是2、3、4或5，
R是R3-芳基、R3-杂芳基、R3-环烷基、R3-杂环烷基、烷基、卤代烷基、-OR4、-SR4或-S(O)1-2R5；
R1是H，且R2是R6-苯基或
Figure A2006800028960002C2
或者R1是R6-苯基或
Figure A2006800028960002C3
且R2是H；或者R1和R2独立地选自
R6-苯基和
Figure A2006800028960002C4
；且X是-O-或-S-；
或者R1和R2与其连接的碳原子一起形成：
Figure A2006800028960003C1
且X是-O-、-S-或-NR7-；
Z是
Figure A2006800028960003C2
p是1-5；
Q是-N(R10)-、-S-或-O-；
q是1-4，且r是1-4，条件是q和r之和是3-6；
s是1或2；
R3是1-3个取代基，其独立地选自H、烷基、卤素、OH、烷氧基和-NR11R12；
R4是烷基、芳基烷基或环烷基；
R5是烷基、-NR11R12、R3-芳基或R3-芳基烷基；
R6是1-3个取代基，其独立地选自H、烷基、-CF3、卤素、-NO2、-CN、-C(O)OR13、-C(O)NR11R12、-NR14R15、-OR13和卤代烷基；
R7是H、烷基、-C(O)OR13、-C(O)NR11R12或-C(O)R13；
各个R8独立地选自H、烷基、环烷基、R3-芳基、R3-芳基烷基、R3-杂芳基、R3-杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、-OR13、-C(O)OR13、-NR14R15、-C(O)NR11R12、-C(O)R16、-C(＝NOR13)芳基和-C(＝NOR13)杂芳基；或者在同一碳上的2个R8基团形成一个亚甲二氧基或亚乙二氧基环；
R9是1-3个取代基，其独立地选自H、烷基和环烷基；
R10是H、烷基、环烷基、R3-芳基、R3-芳基烷基、R3-杂芳基、R3-杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、-(CH2)t-C(O)OR13、-C(O)NR11R12、-C(O)R16、-C(S)R16或-C(＝NOR11)R16；
t是0、1或2；
R11和R12独立地选自H、烷基、环烷基、芳基和芳基烷基；
R13是H、烷基、环烷基或芳基烷基；
R14是H、烷基、环烷基或芳基烷基；
R15是H、烷基、环烷基、-C(O)OR13、-C(O)NR11R12或-C(O)R13；
R16是H、烷基、R3-环烷基、R3-芳基、R3-芳基烷基或R3-杂芳基；且
各个R17独立地选自H、烷基、环烷基、R3-芳基、R3-芳基烷基、R3-杂芳基、R3-杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、-C(O)OR13、-C(O)NR11R12和-C(O)R16。
2.权利要求1的化合物，其中R是-苯基、R3-吡啶基、-烷硫基、烷氧基、烷基或-CF3。
3.权利要求2的化合物，其中R是2-吡啶基。
4.权利要求1的化合物，其中R1和R2与其连接的碳组合形成一个R6-取代的苯环。
5.权利要求4的化合物，其中R6是卤素。
6.权利要求1的化合物，其中R1和R2之一是R6-苯基，另一个H。
7.权利要求1的化合物，其中X是-O-。
8.权利要求1的化合物，其中n是3。
9.权利要求1的化合物，其中Z是R8-哌啶基或R8-吡咯烷基。
10.权利要求9的化合物，其中Z是哌啶基、吡咯烷基或R8-哌啶基或R8-吡咯烷基，其中R8是选自烷基、羟基、-NHC(O)烷基、-C(O)NR11R12、-C(O)烷基、-C(O)O烷基及杂环烷基的1-3个取代基。
11.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
Figure A2006800028960005C1
12.一种药物组合物，所述组合物含有有效量的权利要求1的化合物和药学上有效的载体。
13.一种治疗下列病症的方法：***反应、***反应-诱导的气道反应、充血、低血压、心血管疾病、胃肠道疾病、胃肠道的高和低的能动性及酸分泌、肥胖症、代谢综合征、睡眠障碍、中枢神经***失调、注意力不足活动过强病症、中枢神经***的活动减退和活动过强、阿尔茨海默病、精神***症和偏头痛，所述方法包括向需要这样治疗的患者给药有效量的权利要求1的化合物。
14.权利要求13的方法，其中治疗的是***反应、充血、肥胖症或代谢综合征。
15.一种药物组合物，所述组合物含有有效量的权利要求1的化合物、有效量的H1受体拮抗剂及药学上有效的载体。
16.一种治疗***反应、***反应-诱导的气道反应和充血的方法，所述方法包括向需要这样治疗的患者联合给药有效量的权利要求1的化合物与有效量的H1受体拮抗剂。
17.权利要求16的方法，其中所述H1受体拮抗剂选自：阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、赛克力嗪、卡瑞斯汀、赛庚啶、卡比沙明、脱乙酯基氯雷他定、苯海拉明、多西拉敏、二甲茚啶、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、美克洛嗪、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安色林、诺柏斯汀、去甲阿司咪唑、匹库马特、美吡拉敏、异丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、阿利马嗪或曲普利啶。
18.权利要求17的方法，其中所述H1受体拮抗剂选自：氯雷他定、脱乙酯基氯雷他定、非索非那定或西替利嗪。
19.权利要求18的方法，其中所述H1受体拮抗剂选自：氯雷他定或脱乙酯基氯雷他定。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107249587A (zh) * 2015-01-19 2017-10-13 贝利纳制药公司 用于治疗乳腺癌的抗组胺药
CN109512817A (zh) * 2017-09-20 2019-03-26 中国人民解放军陆军总医院 氯马斯汀或其组合物的制药用途

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008137087A1 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Cephalon, Inc. Processes for preparing (r)-2-methylpyrrolidine and (s)-2-methylpyrrolidine and tartrate salts thereof
US7745116B2 (en) * 2003-04-08 2010-06-29 Pacific Biosciences Of California, Inc. Composition and method for nucleic acid sequencing
BRPI0709612A2 (pt) * 2006-03-15 2011-07-19 Wyeth Corp composto de fórmula i; método para o tratamento de um distúrbio no sistema nervoso central relacionado ou afetado pelo receptor histamina-3 em um paciente que necessita deste tratamento; método para a inibição do receptor h3; composição farmacêutica; e processo para a preparação de um composto de fórmula i
CN101432261A (zh) * 2006-05-19 2009-05-13 惠氏公司 作为组织胺-3拮抗剂的n-苯甲酰基-吡咯烷-3-基胺和n-苄基-吡咯烷-3-基胺
PE20081152A1 (es) * 2006-10-06 2008-08-10 Wyeth Corp Azaciclilaminas n-sustituidas como antagonistas de histamina-3
WO2008147945A1 (en) * 2007-05-24 2008-12-04 Wyeth Azacyclylbenzamide derivatives as histamine-3 antagonists
CA2693138A1 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Wyeth Llc Aminoalkylazole derivatives as histamine-3 antagonists
EA201000316A1 (ru) * 2007-09-12 2010-10-29 ВАЙЕТ ЭлЭлСи Производные изохинолинила и изоиндолинила в качестве антагонистов гистаминовых рецепторов 3 подтипа
TW200918062A (en) * 2007-09-12 2009-05-01 Wyeth Corp Azacyclylisoquinolinone and-isoindolinone derivatives as histamine-3 antagonists
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0028105D0 (en) * 2000-11-17 2001-01-03 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB0206860D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
NZ535763A (en) * 2002-04-18 2007-06-29 Schering Corp (1-4-piperidinyl) benzimidazole derivatives useful as histamine H3 antagonists

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107249587A (zh) * 2015-01-19 2017-10-13 贝利纳制药公司 用于治疗乳腺癌的抗组胺药
CN109512817A (zh) * 2017-09-20 2019-03-26 中国人民解放军陆军总医院 氯马斯汀或其组合物的制药用途

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Publication number Publication date
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US20060166960A1 (en) 2006-07-27
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EP1848696A1 (en) 2007-10-31
CA2595157A1 (en) 2006-07-27

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