CN101103033B

CN101103033B - 作为pde2抑制剂的***并酞嗪

Info

Publication number: CN101103033B
Application number: CN2006800017646A
Authority: CN
Inventors: B·施米特; S·维因布伦纳; D·弗洛克兹; R·库尔泽; H·特诺; H·-P·克利
Original assignee: Nycomed GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 2005-01-05
Filing date: 2006-01-04
Publication date: 2010-08-04
Anticipated expiration: 2026-01-04
Also published as: KR20070095986A; BRPI0606379A2; NZ555661A; IL183919A; EP1836207B1; CA2592007C; CA2592007A1; US8106047B2; CN101103033A; EP1836207A2; EA012505B1; MX2007008137A; AU2006204454B2; WO2006072615A2; WO2006072615A3; EA200701396A1; NO20073921L; HK1116776A1; JP5240899B2; ES2397080T3

Abstract

式(I)的化合物是新型有效的PDE2抑制剂，其中R1和R2具有说明书中给出的含义。

Description

作为PDE2抑制剂的***并酞嗪

本发明申请的领域

本发明涉及新型***并酞嗪(triazolophthalazine)衍生物，该***并酞嗪衍生物可用于制药工业上生产药物组合物。

已知技术背景

从现有技术即可得知***并酞嗪。例如，EP85840、WO98/04559、WO98/50385、WO99/06407(对应US6313125)、WO02/083140、WO00/26218(对应US6525055)、EP0728759(对应US6001830)；J.MedChem.，(1988)，31，1115-1123；J.Med.Chem.，(2004)，47，1807-1822，和J.Med.Chem.，(2004)，47，2176-2179描述了各种不同取代形式的***并酞嗪。

但是，具有本发明含义的苯胺基取代的***并酞嗪衍生物却从未在那些文献中公开过。

WO01/47929描述了具有PDE2抑制活性的***并三嗪酮(triazolotriazinone)。

但是，***并酞嗪衍生物从未作为PDE2抑制剂被描述过。

发明的描述

现已发现以下将详述的新型***并酞嗪衍生物具有令人惊讶的和异常的有利性质。

故本发明涉及式I的化合物以及这些化合物的盐，

其中

R1是-U-A，其中

U是直接键，或亚甲基(-CH₂-)，

A是苯基、吡啶基、噻吩基(thiophenyl)、或R11取代的和/或R111取代的苯基，其中

R11是1-4C烷基、卤素、三氟甲基、羟基、1-4C烷氧基、大部分(predominantly)氟代或主要氟代1-4C烷氧基、苯氧基、1-4C烷氧羰基、吗啉代(morpholino)或二1-4C烷基氨基，

R111是1-4C烷氧基、卤素、羟基或1-4C烷基，

R2是-N(H)-S(O)₂R3、-S(O)₂-N(R4)R5、氰基、四唑-5-基或R6取代的四唑-5-基，其中

R3是1-4C烷基、苯基、R31取代的和/或R311取代的苯基、苯基-1-4C烷基、-N(R32)R33、Har1或Har2，其中

R31是1-4C烷氧基、卤素、硝基、1-4C烷基、三氟甲基、羟基、1-4C烷氧羰基、3-7C环烷基甲氧基、1-4C烷基羰基、氨基、吗啉代、单1-4C烷基氨基或二1-4C烷基氨基，或1-4C烷基羰基氨基，

R311是1-4C烷氧基、卤素、1-4C烷基、羟基或3-7C环烷基甲氧基，

或R31和R311一起为1-2C亚烷基二氧基基团，

R32是氢或1-4C烷基，

R33是1-4C烷基，

或者R32和R33一起并包括其所结合的氮原子形成杂环Het1，其中，

Het1任选地被R34取代，且是3-7元单环的完全饱和的杂环基团，该杂环基团包含R32和R33结合在其上的氮原子，且任选地包含另一个选自氮、氧和硫的杂原子，其中

R34是1-4C烷基，

Har1任选地被R35取代，且是五元单环的芳族杂芳基基团，该杂芳基基团包含一至四个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述Har1基团通过环碳原子结合到所述母分子基团上，其中

R35是1-4C烷基，

Har2任选地被R36取代，且是六元单环芳族杂芳基基团，该杂芳基基团包含一个或两个氮原子，其中所述Har2基团通过环碳原子结合到母分子基团上，其中

R36是1-4C烷基、1-4C烷氧基、氨基、吗啉代，或单1-4C烷基氨基或二1-4C烷基氨基，

R4是氢、1-4C烷基、吡啶基或嘧啶基，

R5是氢或1-4C烷基，

或R4和R5一起并包含其所结合的氮原子形成杂环基团Het2或Het3，其中

Het2任选地被R41取代，且是3-7元单环的完全饱和的杂环基团，该杂环基团包含所述R4和R5结合到其上的氮原子，且任选地包含另一个选自氮、氧和硫的杂原子，其中

R41是1-4C烷基，

Har3任选地被R42所取代，且是5元单环不饱和芳族杂芳基基团，该杂芳基基团包含所述的R4和R5结合到其上的氮原子，且任选地包含另一个氮原子，其中

R41是1-4C烷基，

R6是1-4C烷基、3-7C环烷基、3-7C环烷基-1-4C烷基、芳基，或芳基-1-4C烷基，其中

芳基是苯基，或R61取代的和/或R62取代的苯基，其中

R61是1-4C烷基、1-4C烷氧基、羟基或卤素，

R62是1-4C-烷基，1-4C烷氧基或卤素。

1-4C烷基是具有1到4个碳原子的直链或支链烷基基团。例如丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基，特别是乙基和甲基。

本发明中卤素的含义为碘，或特别是溴、氯或氟。

1-4C烷氧基代表除氧原子之外，还含有具1到4个碳原子的直链或支链烷基的基团。可举出的例子如丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基，特别是乙氧基和甲氧基。

1-4C烷氧羰基是结合有一种上述1-4C烷氧基基团的羰基基团。例如甲氧基羰基(CH₃O-C(O)-)基团和乙氧基羰基(CH₃CH₂O-C(O)-)基团。

3-7C环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，其中优选环丙基、环丁基和环戊基。

3-7C环烷基-1-4C烷基代表被一种上述的3-7C环烷基基团取代的一种上述1-4C烷基基团。可举出的例子如环丙基甲基基团、环己基乙基基团和环己基甲基基团。

3-7C环烷基甲氧基代表环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基或环庚基甲氧基，其中重点为环丙基甲氧基和环戊基甲氧基。

1-2C亚烷基二氧基代表例如亚甲基二氧基(-O-CH₂-O-)或亚乙基二氧基(-O-CH₂-CH₂-O-)基团。

完全氟代或大部分氟代1-4C烷氧基是例如2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，特别是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基基团，其中优选二氟甲氧基基团。“大部分”在此文中意味着所述1-4C烷氧基基团的超过一半的氢原子被氟原子取代。

二1-4C烷基氨基代表被两个不同或相同的上述1-4C烷基基团取代的氨基基团。例如二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基基团。

二(1-4C烷氧基)-苯基代表被两个相同或不相同的上述1-4C烷氧基基团在任意可能的位置上取代的苯基基团。

单1-4C烷基氨基基团或二1-4C烷基氨基基团，除包含氮原子之外还包含一个或两个上述1-4C烷基基团。优选二1-4C烷基氨基基团，特别是二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基基团。

苯基-1-4C烷基代表被苯基基团取代的一种上述1-4C烷基基团。可举出的例子如苯甲基和苯乙基基团。

1-4C烷基羰基是结合有一种上述1-4C烷基基团的羰基基团。例如乙酰基基团(CH₃CO-)。

1-4C烷基羰基氨基基团是例如丙酰氨基(C₃H₇C(O)NH-)和乙酰氨基(CH₃C(O)NH-)的基团。

4N-(1-4C烷基)-哌嗪-1-基代表其4位上的氮原子被一种上述1-4C烷基基团取代的哌嗪-1-基，例如4N-甲基-哌嗪-1-基。

1N-(1-4C烷基)-咪唑基代表咪唑基基团例如咪唑-4-基，其1位上的氮原子被一种上述1-4C烷基基团取代，例如1N-甲基-咪唑-4-基。

单独的芳基或作为另一基团一部分的芳基代表苯基或R61取代的和/或R62取代的苯基。

芳基-1-4C烷基代表被芳基基团取代的一种上述1-4C烷基基团。可举出的例子为芳基甲基和2-芳基乙基基团。

本发明的含义中，需要理解的是，当本发明中的化合物的两个结构部分通过具有“键”的含义的成分来连接，则所述两个部分是通过单键直接连接到另一个上的。

Het1任选地被R34取代，且代表3-7元单环的完全饱和的杂环基团，所述杂环基团包含其上结合有R32和R33的氮原子，且可选地含有另一个选自氮、氧和硫的杂原子。

在一个实施方式中，Het1代表3-7元单环的完全饱和的杂环基团，该杂环基团包括其上结合有R32和R33的氮原子，且可选地含有另一个选自NH、N(R34)、氧和硫的杂原子。

Het1可包括(但不限于)例如吖丙啶-1-基、吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶(homopiperidin)-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基和高哌嗪(homopiperazin)-1-基。

本发明Het1可进一步列举的例子为(但不限于)上述示例性的Het1基团的R34取代衍生物，例如4N-(R34)-哌嗪-1-基或4N-(R34)-高哌嗪-1-基。

说明性地，可举出的示例性的合适的Het1基团为(但不限于)吗啉-4-基。

Har1任选地被R35取代，且代表5元单环芳族杂芳基基团，该杂芳基基团包含一个到四个独立选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述Har1基团通过环碳原子结合到母分子基团(-SO₂-)上。

在一个实施方式中，Har1代表5元单环芳族杂芳基基团，该杂芳基基团包含一个到四个，特别是一个或两个独立选自NH、N(R35)、氧和硫的杂原子，其中所述Har1基团通过环碳原子结合到母分子基团(-SO₂-)上。

Har1可包括(但不限于)例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、***基(如1，2，4-***基或1，2，3-***基)、噻二唑基(例如1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基或1，2，4-噻二唑基)、噁二唑基(例如1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基或1，2，4-噁二唑基)和四唑基。

本发明的Har1可进一步列举的例子(但不限于)，如上述示例性Har1基团的R35取代衍生物，例如1N-(R35)-咪唑基、1N-(R35)-吡唑基或1N-(R35)-吡咯基。

说明性地，可举出的示例性的合适的Har1基团为(但不限于)噻吩基或1N-(1-4C烷基)-咪唑基，如噻吩-2-基或1N-(1-4C烷基)-咪唑-4-基。

Har2任选地被R36取代，且代表6元单环芳族杂芳基基团，该杂芳基基团包含一个或两个氮原子，其中所述Har1基团通过环碳原子结合到母分子基团(-SO₂-)上。

Har2可包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。

说明性地，可举出的示例性的合适的Har2基团为(但不限于)吡啶基，例如吡啶-3-基基团。

Har2通过环碳原子结合到母分子基团(-SO₂-)上，预期会出现所有的位置异构体。

Het2任选地被R41取代，并代表3-7元单环的完全饱和的杂环基团，该杂环基团包含其上结合有R4和R5的氮原子，且任选地含有另一个选自氮、氧和硫的杂原子。

在一个实施方式中，Het2代表3-7元单环的完全饱和的杂环基团，该杂环基团包含其上结合有R4和R5的氮原子，且任选地包含另一个选自NH、N(R41)、氧和硫的杂原子。

Het2可包括(但不限于)例如吖丙啶-1-基、吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基。

本发明Het2可列举的另些例子为(但不限于)上述示例性Het2基团的R41取代衍生物，例如4N-(R41)-哌嗪-1-基或4N-(R41)-高哌嗪-1-基。

说明性地，可举出的示例性的合适的Het2基团为(但不限于)吗啉-4-基。

Har3任选地被R42取代，且代表5元单环的不饱和芳族杂芳基基团，该杂芳基基团包含其上结合有R4和R5的氮原子，且任选地含有另一个氮原子。

Har3可包括(但不限于)例如，吡咯-1-基、吡唑-1-基或咪唑-1-基。

本发明Har3可列举的另些例子为(但不限于)上述示例性Har3基团的R42取代衍生物。

本文提及的杂环基团，除另有说明，都指该杂环基团的所有可能的异构体形式。

本文提及的杂环基团，除另有说明，都特指该杂环基团的所有可能的位置异构体。例如术语吡啶基，无论是独立的还是作为另个基团的一个部分都包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，或者术语噻吩基，无论是独立的还是作为另个基团的一个部分都包括噻吩-2-基或噻吩-3-基。

四唑-5-基除另有说明的外，都指四唑-5-基的所有可能的互变异构体，如纯净的1H-四唑-5-基或2H-四唑-5-基，以及两者以任意比例混合的混合物。

2-(R6)-2H-四唑-5-基代表其2位上的氮原子被一种R6所取代的2H-四唑-5-基基团。

本文所述的被取代的组分，除另有说明外，可在任何可能的位置被取代。

本文提及的所述杂环基团，无论是独立的还是作为其他基团的一部分，除另有说明外，都可被其特定的取代基在任何可能的位置取代，如在任何可取代的环碳原子或环氮原子处取代。

除另有说明外，含有可季铵化的亚氨基型环氮原子(-N＝)的环可优选不在这些亚氨基型环氮原子的位置被上述取代基所取代。

除另有说明外，本文提及的任何杂环的杂原子不满足化合价的要求，都假设用氢原子来使化合价饱和。

当任何成分中任何变体出现不止一次，则每个变体的定义都是独立的。

式I的化合物的R2取代基可以结合到关于苯环与氨基结合位置的邻位、间位或对位位置上，优选在所述间位和对位上结合。

本发明的化合物根据取代的不同而得到的合适的盐是指所有的酸加成盐或所有带有碱的盐。特别提及的是通常用于制药业的药理学上可接受的无机酸、有机酸、无机碱和有机碱制成的盐。这些合适的盐，一方面是水不溶性的，特别地是水溶性的酸加成盐，所述酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、柠檬酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、反丁烯二酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、扑酸、硬酯酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，在制备盐时使用的酸是等摩尔量的比例还是不同于等摩尔量的比例，取决于所考虑的酸是一元酸还是多元酸，还取决于想得到哪种盐。

另一方面，根据取代不同，具有碱的盐也是合适的。可列举具有碱的盐的例子有锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、铵盐、甲葡胺盐或胍盐，同样，此处用于制备盐的碱可为等摩尔量的比例或不等摩尔量的比例。

例如，在工业规模制备本发明的化合物时获得作为加工产物的药理学上不可接受的盐，本领域的技术人员通过已知的方法可将其转变为药理学上可接受的盐。

根据内行人士的知识，本发明的化合物及其盐，例如当以晶形分离时，可包含不同量的溶剂。因此，本发明化合物的所有溶剂化物特别是所有水化物，以及本发明化合物的盐的所有溶剂化物特别是所有水化物都被包括在本发明的范围内。

本发明化合物值得提及的是式I的那些化合物及这些化合物的盐，其中

R1是-U-A，其中

U是直接键或亚甲基(-CH₂-)，

A是苯基、吡啶基、噻吩基，或R11取代的和/或R111取代的苯基，其中

R11是1-4C烷基、卤素、三氟甲基、羟基、1-4C烷氧基、完全氟代或大部分氟代的1-4C烷氧基、苯氧基、1-4C烷氧羰基、吗啉代或二1-4C烷基氨基，

R111是1-4C烷氧基、卤素、羟基或1-4C烷基，

R2是-N(H)-S(O)₂R3或-S(O)₂-N(R4)R5，其中，

R3是1-4C烷基、苯基、R31取代的和/或R311取代的苯基、苯基-1-4C烷基，-N(R32)R33、Har1或Har2，其中，

R311是1-4C烷氧基、卤素、1-4C烷基、羟基或3-7C环烷基甲氧基，

或R31和R311一起为1-2C亚烷基二氧基基团，

R32是氢或1-4C烷基，

R33是1-4C烷基，

或R32和R33一起并包括其所结合的氮原子形成杂环Het1，其中，

Het1任选地被R34取代，且是3-7元单环的完全饱和的杂环基团，该杂环基团包括所述R32和R33结合在其上的氮原子，且任选地包括另一个选自氮、氧、硫的杂原子，其中，

R34是1-4C烷基，

Har1任选地被R35取代，且是5元单环的芳族杂芳基基团，该杂芳基基团包含一至四个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述Har1基团通过环碳原子结合到所述母分子基团上，其中

R35是1-4C烷基，

Har2任选地被R36取代，且是6元单环芳族杂芳基基团，该杂芳基基团包含一个或两个氮原子，其中所述Har2基团是通过环碳原子结合到母分子基团上的，其中

R4是氢、1-4C烷基、吡啶基或嘧啶基，

R5是氢或1-4C烷基，

或R4和R5一起并包括其所结合的氮原子形成杂环基团Het2或Har3，其中

Het2任选地被R41取代，且是3-7元单环的完全饱和的杂环基团，该杂环基团包含R4和R5结合到其上的氮原子，且任选地包含另一个选自氮、氧和硫的杂原子，其中

R41是1-4C烷基，

Har3任选地被R42取代，且是5元单环不饱和芳族杂芳基基团，该杂芳基基团包含所述R4和R5结合到其上的氮原子，且任选地包含另一个氮原子，其中

R41是1-4C烷基。

本发明的化合物值得提及的为式I的那些化合物以及这些化合物的盐，其中，

R1是-U-A，其中，

U是直接键或亚甲基(-CH₂-)，

A是苯基、吡啶基、噻吩基、二(1-4C-烷氧基)-苯基，或R11取代的苯基，其中

R11是1-4C烷基、卤素、三氟甲基、羟基、1-4C烷氧基、完全氟代或大部分氟代1-4C烷氧基、苯氧基、1-4C烷氧羰基、吗啉代或1-4C烷基氨基，

R2是-N(H)-S(O)₂R3或-S(O)₂-N(R4)R5，其中

R3是1-4C烷基、苯基、R31取代的苯基、苯基-1-4C烷基、-N(R32)R33、Har1或Har2，其中

R31是1-4C烷氧基、1-4C烷基、1-4C烷基羰基、吗啉代、单1-4C烷基氨基或二1-4C烷基氨基，或1-4C烷基羰基氨基，

R32是氢或1-4C烷基，

R33是1-4C烷基，

或者R32和R33一起并包含其所结合的氮原子形成杂环Het1，其中

Het1是3-7元单环的完全饱和的杂环基团，该杂环基团包含R32和R33结合到其上的氮原子，且任选地包含另一个选自N(R34)、氧和硫的杂原子，其中

R34是1-4C烷基，

Har1是5元单环芳族杂芳基基团，该杂芳基基团包括一个或两个独立选自N(R35)、氧和硫的杂原子，其中所述Har1基团通过环碳原子结合到所述母分子基团上，其中

R35是1-4C烷基，

Har2任选地被R36取代，且是吡啶基，其中

R36是吗啉代、或单1-4C烷基氨基或二1-4C烷基氨基，

R4是氢、1-4C烷基、吡啶基或嘧啶基，

R5是氢或1-4C烷基，

或R4和R5一起并包含其所结合的氮原子形成杂环基团Het2或Har3，其中

Het2任选地被R41取代，且是3-7元单环的完全饱和的杂环基团，该杂环基团包括R4和R5结合到其上的氮原子，且任选地包括另一个选自N(R41)、氧和硫的杂原子，其中，

R41是1-4C烷基，

Har3任选地被R41取代，且是吡咯-1-基或咪唑-1-基，其中

R42是1-4C烷基。

本发明的化合物更值得提及是式I的那些化合物以及这些化合物的盐，其中，

R1是-U-A，其中，

U是直接键或亚甲基(-CH₂-)，

A是苯基、吡啶基、噻吩基、二甲氧基苯基，或R11取代的苯基，其中

R11是甲基、叔丁基、氯、氟、溴、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、苯氧基、甲氧基羰基、吗啉代或二甲基氨基，

R2是-N(H)-S(O)₂R3或-S(O)₂-N(R4)R5，其中

R3是1-4C烷基、R31取代的苯基，苯基-1-4C烷基、-N(R32)R33、Har1或Har2，其中

R31是1-4C烷氧基、1-4C烷基、1-4C烷基羰基或1-4C烷基羰基氨基，

R32是1-4C烷基，

R33是1-4C烷基，

或者R32和R33一起并包含其所结合的氮原子形成杂环Het1，其中

Het1是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基或4N-(1-4C烷基)-哌嗪-1-基，

Har1是噻吩基、噁唑基、噻唑基或1N-(1-4C烷基)-咪唑基，

Har2被R36取代，且是吡啶基，其中

R36是吗啉-4-基，

R4是氢、1-4C烷基、吡啶基或嘧啶基，

R5是氢或1-4C烷基，

Het2是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基或4N-(1-4C烷基)-哌嗪-1-基，

Har3是吡咯-1-基或咪唑-1-基。

本发明化合物特别值得提及的是式I的那些化合物及这些化合物的盐，其中

R1是-U-A，其中，

U是直接键或亚甲基(-CH2-)，

A是苯基或R11取代的苯基，其中

R11是甲基、氯、氟、溴、三氟甲基、羟基、甲氧基、苯氧基、甲氧基羰基或二甲氨基，

其中特别地

A是4-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-溴-苯基、4-溴-苯基、2-氟-苯基、2-(三氟甲基)-苯基、3-甲氧基-苯基、3-溴-苯基、3-氟-苯基或3-(三氟甲基)-苯基；

R2是-N(H)-S(O)₂R3或-S(O)₂-N(R4)R5，其中

R3是1-2C烷基、R31取代的苯基、苯基-1-2C烷基、-N(R32)R33、Har1或Har2，其中

R31是1-2C烷氧基、1-2C烷基、1-2C烷基羰基或1-2C烷基羰基氨基，

R32是1-2C烷基，

R33是1-2C烷基，

或者R32和R33一起并包含其所结合的氮原子形成杂环Het1，其中

Het1是吗啉-4-基，

Har1是噻吩基或1N-甲基-咪唑基，

Har2被R36取代，且是吡啶基，其中

R36是吗啉-4-基，

R4是氢、1-2C烷基或嘧啶基，

R5是氢或1-2C烷基，

或者R4和R5一起并包含其所结合的氮原子形成杂环基团Het2，其中

Het2是吗啉-4-基。

R1是-U-A，其中

U是直接键或亚甲基(-CH₂-)，

R2是-N(H)-S(O)₂R3或-S(O)₂-N(R4)R5，其中

R31是1-2C烷氧基、1-2C烷基、1-2C烷基羰基或1-2C烷基羰基氨基，

R32是1-2C烷基，

R33是1-2C烷基，

或者R32和R33一起并包含其所结合的氮原子形成杂环Het1，其中

Het1是吗啉-4-基，

Har1是噻吩基或1N-甲基-咪唑基，

Har2被R36取代，且是吡啶基，其中

R36是吗啉-4-基，

R4是氢、1-2C烷基或嘧啶基，

R5是氢或1-2C烷基，

Het2是吗啉-4-基。

本发明化合物更特别需要提及的是式I的那些化合物及这些化合物的盐，其中

R1是-U-A，其中

U是直接键，

A是苯基或R11取代的苯基，其中

R11是氟、溴、三氟甲基或甲氧基，

其中具体地为

R1是4-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、2-(三氟甲基)-苯基或3-(三氟甲基)-苯基，

其中更具体地为

R1是4-甲氧基-苯基或2-溴-苯基；

R2结合在苯环与所述***并酞嗪骨架的氨基的结合位点的间位或对位上，且为-N(H)-S(O)₂R3或-S(O)₂-N(R4)R5

其中

R3是甲基、3-(R31)-苯基、4-(R31)-苯基、苯甲基、-N(R32)R33、Har1或Har2，其中

R31是甲氧基、甲基、乙酰基或乙酰氨基，

R32是甲基，

R33是甲基，

或者R32和R33一起并包含其所结合的氮原子形成杂环Het1，其中

Het1是吗啉-4-基，

Har1是噻吩基或1N-甲基-咪唑基，如噻吩-2-基或1N-甲基-咪唑-4-基，

Har2是6-(吗啉-4-基)-吡啶基，如6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基，

或者

R4是氢，且

R5是氢，

或

R4是甲基，且

R5是甲基，

或

R4是嘧啶基，且

R5是氢，

或R4和R5一起并包括其所结合的氮原子形成杂环基团Het2，其中

Het2是吗啉-4-基。

R1是苯基、4-甲氧基-苯基、2-溴-苯基、4-溴-苯基、2-二甲氨基-苯基

R2结合在苯环与所述***并酞嗪骨架的氨基的结合位点的间位或对位上，且为-N(H)-S(O)₂R3或-S(O)₂-N(R4)R5，

其中

R31是甲氧基、甲基、乙酰基或乙酰氨基，

R32是甲基，

R33是甲基，

或R32和R33一起并包括其所结合的氮原子形成杂环Het1，其中

Het1是吗啉-4-基，

Har1是噻吩-2-基或1N-甲基-咪唑-4-基，

Har2是6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基，

或者

R4是氢，且

R5是氢，

或

R4是甲基，且

R5是甲基，

或

R4是嘧啶基，且

R5是氢，

Het2是吗啉-4-基。

R1是苯基、4-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-溴-苯基、4-溴-苯基、2-氟-苯基、2-(三氟甲基)-苯基或2-二甲氨基-苯基

其中

R31是甲氧基、甲基、乙酰基或乙酰氨基，

R32是甲基，

R33是甲基，

或R32和R33一起并包括其所结合的氮原子形成杂环Het1，其中

Het1是吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基，

Har1是噻吩-2-基或1N-甲基-咪唑-4-基，

Har2是6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基，

或者

R4是氢，且

R5是氢，

或

R4是甲基，且

R5是甲基，

或

R4是嘧啶基，且

R5是氢，

或R4和R5一起并包含其所结合的氮原子形成杂环基团Het2，其中

Het2是吗啉-4-基。

本发明的化合物特别值得提及的是式I的那些化合物及这些化合物的盐，其中

R1是4-甲氧基-苯甲基，

R2-是-N(H)-S(O)₂R3、-S(O)₂-N(R4)R5或氰基、四唑-5-基或R6取代的四唑-5-基，其中

R3是-N(R32)R33，其中

R32是甲基，

R33是甲基，

R4和R5一起并包含其所结合的氮原子形成杂环基团Het2，其中

Het2是哌啶-1-基，

R6是甲基。

R1是-U-A，其中

U是直接键或亚甲基(-CH₂-)，

R111是1-4C烷氧基、卤素、羟基或1-4C烷基，

R2是氰基、四唑-5-基或R6取代的四唑-5-基，其中

R6是1-4C烷基、3-7C环烷基、3-7C环烷基-1-4C烷基或芳基或芳基-1-4C烷基，其中

芳基是苯基，或R61取代的和/或R62取代的苯基，其中

R61是1-4C烷基、1-4C烷氧基、羟基或卤素，

R62是1-4C烷基、1-4C烷氧基或卤素。

R1是-U-A，其中

U是直接键或亚甲基(-CH₂-)，

A是苯基、吡啶基、噻吩基、二(1-4C烷氧基)-苯基，或R11取代的苯基，其中

R2是氰基、四唑-5-基或R6取代的四唑-5-基，其中

R6是1-4C烷基、3-7C环烷基、3-7C环烷基-1-4C烷基或芳基-1-4C烷基，其中

芳基是苯基，或R61取代的和/或R62取代的苯基，其中

R61是1-4C烷基、1-4C烷氧基、羟基或卤素，

R62是1-4C烷基、1-4C烷氧基或卤素。

本发明化合物更值得提及的是式I的那些化合物及这些化合物的盐，其中

R1是-U-A，其中

U是直接键或亚甲基(-CH₂-)，

R11是甲基、叔丁基、氯、氟、溴、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、苯氧基、甲氧羰基、吗啉代或二甲氨基，

R2是氰基、四唑-5-基或R6取代的四唑-5-基，其中

R6是1-4C烷基、3-7C环烷基、3-7C环烷基-1-4C烷基，或苯基-1-4C烷基。

R1是-U-A，其中

U是直接键或亚甲基(-CH₂-)，

A是苯基或R11取代的苯基，其中

R11是甲基、氯、氟、溴、三氟甲基、羟基、甲氧基、苯氧基、甲氧羰基或二甲氨基，

其中具体地为

R2是氰基、四唑-5-基或2-(R6)-2H-四唑-5-基，其中

R6是1-4C烷基、3-7C环烷基、3-7C环烷基-1-4C烷基或苯基-1-4C烷基。

根据权利要求1的式I的化合物及这些化合物的盐，其中

R1是4-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-溴-苯基、4-溴-苯基、2-氟-苯基、2-(三氟甲基)-苯基、3-甲氧基-苯基、3-溴-苯基、3-氟-苯基或3-(三氟甲基)-苯基；

R2是氰基、四唑-5-基或2-(R6)-2H-四唑-5-基，其中

本发明化合物更特别值得提及的是式I的那些化合物及这些化合物的盐，其中

R1是-U-A，其中

U是直接键，

A是苯基或R11取代的苯基，其中

R11是氟、溴、三氟甲基或甲氧基，

其中具体地为

其中更具体地为

R1是4-甲氧基-苯基或2-溴-苯基；

R2是氰基、四唑-5-基或2-(R6)-2H-四唑-5-基，其中

R6是1-4C烷基。

根据权利要求1式I的化合物及这些化合物的盐，其中

R1是4-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、2-(三氟甲基)-苯基或3-(三氟甲基)-苯基；

R2是氰基、四唑-5-基或2-(R6)-2H-四唑-5-基，其中

R6是1-4C烷基。

本发明特别关注的化合物参见式I的那些化合物，所述式I的那些化合物通过一个或多个(可能情况下)以下的特殊实施方式而被包括在本发明的范围内。

本发明化合物的特殊实施方式(实施方式1)参见式I的那些化合物，其中

U是直接键，且

A是苯基或R11取代的苯基。

本发明化合物的另一个特殊实施方式(实施方式2)参见式I的那些化合物，其中

U是直接键，且

A是吡啶基或噻吩基，如吡啶-4-基。

本发明化合物的另一个特殊实施方式(实施方式3)参见式I的那些化合物，其中

U是亚甲基，且

A是苯基或R11取代的苯基。

本发明化合物的另一个特殊实施方式(实施方式4)参见式I的那些化合物，其中

U是亚甲基，且

A是吡啶基或噻吩基，如噻吩-2-基。

本发明化合物的另一个特殊实施方式(实施方式5)参见式I的那些化合物，其中

R2是-N(H)-S(O)₂R3。

本发明化合物的另一个特殊实施方式(实施例方式6)参见式I的那些化合物，其中

R2是-S(O)₂-N(R4)R5。

本发明化合物的另一个特殊实施方式(实施方式6a)参见式I的那些化合物，其中

R2是2-(R6)-2H-四唑-5-基。

本发明化合物的另一个特殊实施方式(实施方式6b)参见式I的那些化合物，其中

R2是四唑-5-基，例如1H-四唑-5-基或2H-四唑-5-基或它们的混合物。

本发明化合物的另一个特殊实施方式(实施方式6c)参见式I的那些化合物，其中

R2是2-(1-4C烷基)-2H-四唑-5-基，例如2-甲基-2H-四唑-5-基。

本发明化合物的另一个特殊实施方式(实施方式7)参见式I的那些化合物，其中

R1是(4-甲氧基-苯基)-甲基或4-甲氧基-苯基。

本发明化合物的另一个特殊实施方式(实施方式8)参见式I的那些化合物，其中

R1是4-甲氧基-苯基。

本发明化合物的另一个特殊实施方式(实施方式9)参见式I的那些化合物，其中

R1是(4-甲氧基-苯基)-甲基、2-羟基-苯基、苯基、3-甲氧羰基-苯基或4-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-溴-苯基、2-溴-苯基、2-氟-苯基或2-(三氟甲基)-苯基或2-氯-苯基、4-溴-苯基、2-甲基-苯基。

本发明化合物的另一个特殊实施方式(实施方式10)参见式I的那些化合物，其中

R1是4-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-溴-苯基、2-溴-苯基、2-氟-苯基或2-(三氟甲基)-苯基。

本发明化合物的另一个特殊实施方式(实施方式11)参见式I的那些化合物，其中

R1是2-溴-苯基。

本发明化合物的另一个特殊实施方式(实施方式12)参见式I的那些化合物，其中

R2是-N(H)-S(O)₂R3，其中

R3是-N(R32)R33，其中

R32是1-4C烷基例如甲基，

R33是1-4C烷基例如甲基，

具体地

R3是二甲氨基。

本发明化合物的另一个特殊实施方式(实施方式13)参见式I的那些化合物，其中

R2结合在苯环与所述***并酞嗪骨架的氨基的结合位点的间位上。

本发明化合物的另一个特殊实施方式(实施方式14)参见式I的那些化合物，其中

R2结合在苯环与所述***并酞嗪骨架的氨基的结合位点的对位上。

本发明化合物的一种特殊群体(实施方式15)参见式I的那些化合物，其中

R1是4-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-溴-苯基、2-溴-苯基、2-氟-苯基或2-(三氟甲基)-苯基，

R2结合在苯环与所述***并酞嗪骨架的氨基的结合位点的对位上，特别是间位上，且R2是-N(H)-S(O)₂R3，其中

R3是-N(R32)R33，其中

R32是1-4C烷基例如甲基，

R33是1-4C烷基例如甲基。

本发明化合物的特殊群体(实施方式16)参见式I的那些化合物，其中

R2结合在苯环与所述***并酞嗪骨架的氨基的结合位点的对位上，特别是间位上，且R2是四唑-5-基，或2-(1-4C烷基)-2H-四唑-5-基，例如2-甲基-2H-四唑-5-基。

本发明化合物可像如下示例性地描述而制备，且可根据如下详述的反应步骤，特别是以如下实施方式中描述的方式，或根据本领域技术人员所知的制备程序或合成策略而得出的相同或相似的方式而制备本发明的化合物。

如以下反应路线1所示，式I的化合物，其中R1和R2具有上述那些含义且适合于构建它们的亲核取代反应的条件，例如式I的磺酰胺类化合物，其中R1是甲氧基且R2是-S(O)₂N(R4)R5，或特别地如式I的化合物，其中R1是甲氧基且R2是氰基，都可通过相应的式II化合物与相应的式III苯胺衍生物反应而获得，式II中X是适合的离去基团，具体为氯。

所述亲核取代反应可以像以下实施例描述的方式进行或像技术人员所知的那样进行。所以根据反应物的反应活性，可不用溶剂而将所述反应物熔化在一起进行反应，或者在合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中、在合适的碱如氢化钠或碳酸钾存在情况下并在允许进行反应的温度下进行反应(这可取决于如反应物、周围环境温度、高温，或所用溶剂的回流温度；或在除此以外合适的条件下)，任选地在微波辐射下进行。

式III的化合物已为人们所知，可通过商业渠道获得或者可通过已知的方式获得。式II的化合物可通过本文后续的描述而获得。

反应路线1

如下所示式I’的异磺酰胺类化合物，其中R1和R2具有以上提及的含义，特别是那些不能通过以上反应路线1所述的合成策略得到的化合物，可通过如下反应路线2所示的式Ia化合物与式R3-S(O)₂Y的化合物在技术人员惯常使用的条件下的磺酰化或氨磺酰化而获得，其中R1具有以上给出的含义且R是氨基(-NH₂)，式R3-S(O)₂Y中Y是合适的离去基团，具体为氯(例如磺酰氯或氨磺酰氯)。

反应路线2

式R3-S(O)₂Y的化合物已为人们所知或可通过已知方式获得。

式Ia的化合物可按照反应路线1所示并使用苯二胺按以上描述直接获得；或者它们可通过式Ia的化合物的硝基基团在适当还原剂如二氯化锡的辅助下的还原反应而得到，其中R1具有以上提及的含义且R2是硝基。

式Ia的化合物，其中R1具有以上提及的含义且R2是硝基，可根据反应路线1并按以上描述而获得。

式Ia的化合物(其中R1具有以上给出的含义且R2是四唑基基团)可如以下反应路线2所示，通过式Ia化合物(其中R1具有以上给出的含义)与式MN₃的有机叠氮化物或特别是无机叠氮化物在技术人员惯常使用的条件下或在如下描述的实施例的条件下进行[3+2]-环化加成反应而获得，其中M是合适的金属阳离子如钠。

反应路线3

式I的化合物，其中R1具有以上给出的含义且R2是R6取代的四唑-5-基，其中R6不是芳基，该化合物可通过相应的式I化合物(其中R2是未取代的四唑-5-基)与相应的式R6-Y化合物(其中Y是合适的离去基团例如碘或溴)在合适的有机碱或无机碱例如碳酸钾的存在下的N-烷基化而获得。所述四唑-5-基基团的N-烷基化可按技术人员惯常使用的方式进行，如在合适的溶剂如丙酮中的相转移条件下进行，或者按下述实施例中描述的方式进行。在所述的反应条件下，与1-(R6)-1H-四唑-5-基异构体相比，优先获得2-(R6)-2H-四唑-5-基异构体。

式I的化合物，其中R1具有以上给出的含义且R2是R6取代的四唑-5-基，其中R6是芳基，该化合物可通过相应的式I化合物的N-芳基化获得，其中R2是未取代的四唑-5-基；例如，如在TetrahedronLetters43(2002)6221-6223所描述的，使用相应的式芳基-I⁺-芳基所示的二芳基碘鎓，通过钯和铜催化的N-芳基化获得。

式II的起始化合物可通过如反应路线4所示或以下实施例中详述的方法而获得；或者它们是本领域所知的，如从R.W.Carling等人，J.Med.Chem.Vol.47，No.7，1807-1822(2004)中获知，或者根据已知程序制备，或通过相同或相似于本领域已描述过的化合物的制法而制备。

反应路线4

式II的化合物，其中R1具有以上提及的含义且X是合适的离去基团，具体为氯，该化合物可从相应的式IV的化合物获得，可由式IV化合物与相应的式R1-C(O)Z化合物(其中Z是合适的离去基团如氯)通过环化反应一步获得；或者可经式III的可分离的中间产物，通过两步获得，所述式III的可分离的中间产物可通过式IV化合物的酰基化获得，并可进一步通过缩合反应得到所需的式II的化合物。

所述反应可像如下实施方式中描述的那样进行，或者在技术人员已知的条件下进行或在与该反应相似的本领域已知反应类似的条件下进行。所以，上述的一步环化反应可类似于J.Med.Chem.Vol.31，1988，p.1115的描述，在合适的溶剂如甲苯、吡啶或二噁烷中、在合适的碱(如三乙胺)存在的情况下、在高温下或所使用溶剂的回流温度下进行。

式IV的化合物可通过式V的化合物的亲核取代来获得，其中X和X’可以是相同的，且是合适的离去基团，具体地，X和X’都是氯或肼。

式R1-C(O)Z和式V的化合物已为人们所知或通过已知的方式获得。

任选地，式I的化合物可以被转化成它们的盐，或者任选地，式I的化合物的盐可被转化成游离化合物。

此外，对于本领域地技术人员来说，当在起始化合物或中间体中有许多反应中心，可能需要通过保护基团来临时阻断一个或多个反应中心，以在期望的反应中心特定地进行反应。例如，在“ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”T.Greene和P.Wuts(John Wiley & Sons，Inc.1999，第3版)或在“ProtectingGroups(保护基团)(Thieme Foundations Organic Chemistry Series NGroup”P.Kocienski(Thieme Medical Publishers，2000)中都有对大量已证明的保护基团使用的详细描述。

本发明式I的物质可通过已知的方式被分离和纯化，例如在减小的压力下蒸馏掉溶剂并将所获得的残留物自合适的溶剂中重结晶；或使其经受一种惯常的纯化方法，如在合适的载体材料上的柱层析法。

盐是通过将游离化合物溶解在合适的溶剂(如酮类，如丙酮、甲乙酮或甲基异丁酮，醚如二***、四氢呋喃或二噁烷，氯代烃类如二氯甲烷或氯仿，低分子量脂肪醇如乙醇或异丙醇)中而获得的，所述合适的溶剂含有所需的酸或碱，或后来加入了所需的酸或碱。通过过滤、再沉淀获得所述盐，用该加成盐的非溶剂使盐沉淀；或通过蒸发掉溶剂而获得所述盐。所获得的盐可转化成游离化合物，所述游离化合物又可通过碱化或酸化而转化成盐。在这种方式下，药理学上不可接受的盐可被转化成药理学上可接受的盐。

合适地，本发明提及的转化可通过本领域技术人员熟悉的相同或相似的方法实现。

本领域技术人员基于他/她的知识以及那些在本发明的描述中所示和描述的合成路线，知道如何发现其他可能的式I化合物的合成路线。所有这些其他可能的合成路线也是本发明的一部分。

虽然已详细地描述了本发明，但本发明的范围并非只限于那些描述过的特征或实施方式。对于本领域的技术人员来说显而易见的是，可基于本领域已知技术和/或特别是基于本发明已公开的内容(如清楚的、暗示的或固有的公开)，对本发明作出修改、类推、变化、衍生、相当的改变和调整，而且不违背由所附权利要求范围界定的本发明的本质和范围。

以下的实施例用于进一步解释本发明但并不限制本发明。同样地，式I的更多的化合物，可通过类似的或相同的方式或本领域技术人员熟悉的方式，使用常规方法技术来制备，其制备不再清楚地描述。

以下实施例中作为最终化合物及其盐提及的本发明式I的化合物是本发明优选的主题。在所述实施例中，MS表示质谱、calc.表示计算值、find.表示实测值，其他缩写具有本领域技术人员惯知的意思。

实施例

最终化合物：

以下化合物1到8可从N-[3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6基]-苯-1，4-二胺(化合物A1)以及合适的本领域已知的磺酰氯或氨磺酰氯开始，通过类似于制备化合物13时描述的方法而获得。

1.噻吩-2-磺酸{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺

m.p.351-353℃

MS：计算值：C26H20N6O3S2(528.62)实测值：[M+1]528.7

2.1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺

m.p.346-348℃

MS：计算值：C26H22N8O3S(526.58)实测值：[M+1]526.9

3.N-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺

m.p.318-320℃

MS：计算值：C23H20N6O3S(460.52)实测值：[M+1]460.7

4.N-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-1-苯基-甲磺酰胺

m.p.304-306℃

MS：计算值：C29H24N6O3S(536.62)实测值：[M+1]536.7

5.3-甲氧基-N-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺

m.p.290℃

MS：计算值：C29H24N6O4S(552.62)实测值：[M+1]552.9

6.吗啉-4-磺酸{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺

m.p.266-270℃

MS：计算值：C26H25N7O4S(531.60)实测值：[M+1]532.1

7.[4-(N，N-二甲基氨磺酰基)-苯基]-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-胺

m.p.276-278℃

MS：计算值：C24H23N7O3S(489.56)实测值：[M+1]490.1

8.N-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-4-甲基-苯磺酰胺

MS：计算值：C29H24N6O3S(536，62)实测值：[M+1]537.3

以下化合物9到19可从N-[3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-苯-1，3-二胺(化合物A2)以及合适的本领域已知的磺酰氯或氨磺酰氯开始，通过类似于制备化合物13时描述的那样而获得。

9.N-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-4-甲基-苯磺酰胺

m.p.336-346℃(分解)

MS：计算值：C29H24N6O3S(536.62)实测值：M+1]536.7

10.4-甲氧基-N-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺

m.p.328-331℃(分解)

MS：计算值：C29H24N6O4S(552.62)实测值：[M+1]552.8

11.1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺

m.p.184-187℃

MS：计算值：C26H22N8O3S(526.58)实测值：[M+1]526.8

12.4-乙酰基-N-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺

m.p.352-354℃

MS：计算值：C30H24N6O4S(564.63)实测值：[M+1]564.9

13.[3-(N，N-二甲基氨磺酰基)-苯基]-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-胺

向N-[3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-苯-1，3-二胺(化合物A2)(1.90g)和DMAP(304mg)在无水吡啶、无水乙腈和无水二氯甲烷的3:1:1的混合物(100mL)里形成的悬浮液中加入二甲基氨磺酰氯(2.67mL)。所述混合物在室温下搅拌三天并过滤。滤液在真空中浓缩且在残留物中加入不饱和NaHCO₃溶液(250mL)。所述悬浮液被过滤，固体用最少量的MeOH和AcOEt洗涤。利用柱层析(CH₂Cl₂/MeOH，98:2)纯化所述残留物得到1.43g白色粉末形式的题述化合物。

MS：计算值：C24H23N7O3S(489.56)实测值：[M+1]489.7

M.p.：254-257℃

14.3-甲氧基-N-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺

m.p.328-332℃

MS：计算值：C29H24N6O4S(552.62)实测值：[M+1]552.8

15.N-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-1-苯基-甲磺酰胺

m.p.289-292℃

MS：计算值：C29H24N6O3S(536.62)实测值：[M+1]536.8

16.6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺

m.p.323-329℃

MS：计算值：C31H28N8O4S(608.68)实测值：[M+1]608.7

17.噻吩-2-磺酸{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺

m.p.327-331℃

MS：计算值：C26H20N6O3S2(528.62)实测值：[M+1]528.7

18.N-(4-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基氨磺酰基}-苯基)-乙酰胺

m.p.328-331℃

MS：计算值：C30H25N7O4S(579.64)实测值：[M+1]579.7

19.N-{3-[3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺

m.p.304.9℃

MS：计算值：C23H20N6O3S(460，52)m.p.：305℃

以下化合物20到25可从6-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪(化合物B1)以及合适的本领域已知的苯胺衍生物开始，通过其中一种类似于制备化合物A1描述的方法来获得。

20.4-[3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯磺酰胺

MS：计算值：C22H18N6O3S(446，49)实测值：[M+1]447.3

21.4-[3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-N-嘧啶-2-基-苯磺酰胺

m.p.>350℃

MS：计算值：C26H20N8O3S(524，57)m.p.：>350℃

22.[3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-胺

m.p.330℃

MS：计算值：C26H24N6O4S(516，58)m.p.：330℃

23.3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯磺酰胺

m.p.342-349℃

MS：计算值：C22H18N6O3S(446.49)实测值：[M+1]446.8

24.3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺

m.p.220-227℃

MS：计算值：C24H22N6O3S(474.55)实测值：[M+1]475.0

25.[3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-胺

m.p.265.4℃

MS：计算值：C26H24N6O4S(516，58)m.p.：265℃

以下化合物26到28可从选自化合物A9、A14和A15的合适的二胺以及本领域已知的氨磺酰氯开始，通过类似制备化合物13时描述的方法来获得。

26.[3-(N，N-二甲基氨磺酰基)-苯基]-[3-(2-N，N-二甲基氨基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-胺

m.p.235-239℃

MS：计算值：C25H26N8O2S(502.60)实测值：[M+1]503.6

27.[3-(N，N-二甲基氨磺酰基)-苯基]-[3-(2-溴-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-胺

m.p.236-238℃

MS：计算值：C23H20Br N7O2S(538.43)实测值：[M+1]538.0

28.[3-(N，N-二甲基氨磺酰基)-苯基]-[3-(4-溴-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-胺

m.p.290-293℃

MS：计算值：C23H20Br N7O2S(538.43)实测值：[M+1]540.0

类似于化合物20到25，以下化合物29到30可从6-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪(化合物B1)以及合适的本领域已知的苯胺衍生物开始，通过一种类似于制备化合物A1时描述的方法来获得。

29.[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-胺

m.p.292-295℃

MS：计算值：C26H24N6O3S(500.58)实测值：[M+H]501.2

30.[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-[3-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-胺

m.p.275-280℃

MS：计算值：C27H26N6O3S(514.61)实测值：[M+H]515.3

以下化合物31至34可从选自化合物A8、A7、A10和A12的合适的二胺和本领域已知的氨磺酰氯开始，通过类似于制备化合物13时描述的方法来获得。

31.3-(N，N-二甲基氨磺酰基)-苯基]-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-胺

m.p.252-256℃

MS：计算值：C23H20F N7O2S(477.52)实测值：[M+H]478.0

32.3-(N，N-二甲基氨磺酰基)-苯基]-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-胺

m.p.229-233℃

MS：计算值：C24H23N7O3S(489.56)实测值：[M+H]490.1

33.[3-(N，N-二甲基氨磺酰基)-苯基]-[3-(2-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-胺

m.p.251-254℃

MS：计算值：C24H20F3N7O2S(527.53)实测值：(M+1)528.1

34.吗啉-4-磺酸{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺

m.p.264℃(分解)

MS：计算值：C26H25N7O4S(531.6)实测值：(M+1)532.2

以下磺胺化合物35可从6-氯-3-(4-甲氧基苯甲基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪(化合物C10)以及合适的本领域已知的苯胺衍生物开始，类似于制备化合物20到25，通过一种制备化合物A1时描述的方法而获得。

35.[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-胺

MS：计算值：C28H28N6O3S(528.54)实测值：(M+1)529.13；m.p.283-285℃

化合物36可从6-氯-3-(4-甲氧基苯甲基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪(化合物C10)和间苯二胺开始，通过类似于制备化合物A1时描述的一种方法来获得。

36.N-[3-(4-甲氧基苯甲基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-苯-1，3-二胺

从N-[3-(4-甲氧基苯甲基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-苯-1，3-二胺(化合物36)以及合适的本领域已知的磺酰氯或氨磺酰氯开始，以下化合物37和38可通过类似于制备化合物13时描述的方法来获得。

37.[3-(N，N-二甲基氨磺酰基)-苯基]-[3-(4-甲氧基-苯甲基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-胺

MS：C25H25N7O3S(503.59)实测值：(M+1)504.11；m.p.267-269℃

38.N-{3-[3-(4-甲氧基-苯甲基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺

MS：计算值：C24H22N6O3S(474.55)实测值：(M+1)475.13；m.p.289-281℃

此外，最终化合物T1-T9是像下面这样合成：

T1.3-[3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯甲腈

题述化合物可通过类似于实施例T2描述的方法来获得。

MS：计算值：C23H16N6O(392，42)实测值：[M+1]393.3

T2.4-[3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯甲腈

在室温下，将295mg4-氨基-苯甲腈和6mg氢化钠(60％)于2.5mlN，N-二甲基甲酰胺中用100mg的6-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪(化合物B1)处理。10min后将反应混合物加入水中，通过抽吸将沉淀过滤并将固体从N，N-二甲基甲酰胺中重结晶，以产生107mg的题述化合物。

m.p.：314℃

EF：C₂₃H₁₆N₆O(392.42) 实测值：[M+1]393.3

T3.[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-胺

向3-[3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯甲腈(化合物T1)(5.0g，12.7mmol)在N-甲基吡咯烷酮(80mL)中的悬浮液中加入叠氮化钠(2.90g，44.6mmol)和三乙胺盐酸盐(6.14g，44.6

mmol)。混合物在100℃搅拌2天。一旦冷却，在反应混合物中加入水(400mL)且过滤产生的沉淀。该固体依次用MeOH、AcOEt、NH₄Cl的饱和溶液和水洗涤。残留物与甲苯共沸地干燥以产生2.97g(54％)浅棕色固体的题述化合物。

M.p.：305℃-308℃

MS：计算值：C23H17N9O(435.45)实测值：[M+1]435.8

T4.[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-[4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-胺

题述化合物可从化合物T2开始，通过类似于实施例3中描述的方法而获得。

m.p.281-284℃

T5.[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-胺

向[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-胺(化合物T3)(111mg，0.25mmol)在DMF/丙酮1:1(8mL)的混合物中的悬浮液中加入甲基碘(79μg，1.25mmol)和K₂CO₃(53mg，0.37mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物被浓缩并向其中加入水。所产生的沉淀被过滤并用甲醇洗涤以产生23mg白色粉末的题述化合物。

M.p.：256℃-259℃

MS：计算值：C24H19N9O(449.48)实测值：[M+1]449.7

T6.[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-胺

题述化合物可从化合物T4开始，通过类似于实施例T5中描述的方法而获得。可通过以CH₂Cl₂/甲醇作为洗脱液的闪色谱来纯化。

M.p.：289℃-293℃

MS：计算值：C24H19N9O(449.48)实测值：[M+1]450.1

T7.3-[3-(4-甲氧基苯甲基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯甲腈

可从C10和3-氨基苄腈开始，通过类似实施例T2中描述的方法而获得题述化合物的棕褐色固体。

T8.[3-(4-甲氧基-苯甲基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-胺

题述化合物可从T7开始，通过类似实施例T3中描述的方法获得。

M.p.：292℃-293℃

MS：计算值：C24H19N9O(449.48)实测值：[M+1]450.17

T9.[3-(4-甲氧基-苯甲基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-胺

题述化合物可从T8开始，通过类似实施例T5描述的方法来获得。

M.p.：262℃-264℃

MS：计算值：C25H21N9O(463.51)实测值：[M+1]464.0

起始化合物

A1.N-[3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-苯-1，4-二胺

1.0g6-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪(化合物B1)和2.7g对苯二胺在170℃搅拌5小时。反应混合物用6ml乙醇稀释，沉淀被抽吸过滤。固体从N，N-二甲基甲酰胺重结晶以产生1.04g的题述化合物(m.p.：295℃)。

EF：C22H18N6O (382.43)实测值：[M+1]383.3

可供选择的反应方法I：

100mg6-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪(化合物B1)、1-3mmol的合适的苯胺衍生物以及30mg碳酸钾在2.5ml N，N-二甲基甲酰胺中、在微波照射下、于140℃搅拌4小时或于200℃搅拌10分钟。反应混合物用二氯甲烷/水或氢氧化钠溶液稀释，沉淀被抽吸过滤，且用水洗涤并从N，N-二甲基甲酰胺重结晶。

可供选择的反应方法II：

在室温下，将2.5mmol的合适的苯胺衍生物和2.5mmol的氢化钠(60％)于2.5ml的N，N-二甲基甲酰胺中用100mg6-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪(化合物B1)处理。10分钟后将反应混合物加入水，沉淀被抽吸过滤且将固体从N，N-二甲基甲酰胺中重结晶。

可供选择的后续方法：

所述产物通过柱层析经硅胶纯化。

A2.N-[3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-苯-1，3-二胺

题述化合物可从6-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪(化合物B1)和间苯二胺开始，通过类似制备化合物A1时描述的一种方法来获得。

m.p.：295℃

EF：C₂₂H₁₈N₆O (38243) 实测值：[M+1]383.3

以下化合物A3到A10可从选自B2到B9的合适的起始化合物开始，通过类似制备化合物A11时描述的还原反应而获得。或者可选地，以下化合物A3到A11可从合适的起始化合物C7或C8以及合适的苯二胺开始，通过类似制备化合物A1时描述的方法来获得。

A3.N-[3-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-苯-1，4-二胺

m.p.150-154℃

MS：计算值：C22H18N6O(382.43)实测值：[M+1]383.1

A4.N-[3-(2-氟苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-苯-1，4-二胺

A5.N-[3-(2-溴苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-苯-1，4-二胺

m.p.200-210℃

MS：计算值：C21H15Br N6(431.30)实测值：[M+1]431.0

A6.N-[3-(2-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-苯-1，4-二胺

m.p.160-170℃

MS：计算值：C22H15F3N6(420.40)实测值：[M+1]421.0

A7.N-[3-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-苯-1，3-二胺

m.p.130-135℃

MS：计算值：C22H18N6O(382.43)实测值：[M+1]383.1

A8.N-[3-(2-氟苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-苯-1，3-二胺

A9.N-[3-(2-溴苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-苯-1，3-二胺

m.p.137-142℃

MS：计算值：C21H15Br N6(431.30)实测值：[M+1]433.1

A10.N-[3-(2-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-苯-1，3-二胺

A11.N-[3-(2-甲基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-苯-1，3-二胺

向(3-硝基-苯基)-(3-o-甲苯基-[1，2，4]***并[3，4-a]-酞嗪-6-基)-胺(化合物B10)(263mg，0.66mmol)在冰醋酸和37％盐酸的2:1混合物(18ml)中形成的悬浮液中加入二水合氯化锡(450mg，1.99mmol)。混合物在90℃搅拌2天。一旦冷却，过滤沉淀并浓缩滤液。残留物通过柱层析(CH₂Cl₂/MeOH，95:5)被纯化得到205mg的近白色固体，该近白色固体用1:1混合的异丙醇和石油醚研磨，以产生77mg的近白色针状的题述化合物。

以下化合物A12到A15可从选自B11至B14的合适的起始化合物开始，通过类似制备化合物A11时描述的还原反应而获得。或者可选地，以下化合物A12到A15可从合适的起始化合物C2到C6以及合适的苯二胺开始，通过类似制备化合物A1时描述的方法而获得。

A12.N-[3-(4-溴苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-苯-1，4-二胺

A13.N-[3-(2-N，N-二甲氨基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-苯-1，4-二胺

A14.N-[3-(4-溴苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-苯-1，3-二胺

m.p.327-332℃

A15.N-[3-(2-N，N-二甲氨基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-苯-1，3-二胺

B1.6-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪

6.0g(4-氯-酞嗪-1-基)-肼(化合物C1)在60℃下悬浮在160ml甲苯和18ml三乙胺的混合物中，并用48ml甲苯中含6.0g4-甲氧基-苯甲酰氯的溶液处理。混合物在110℃搅拌6h，冷却至室温，抽吸过滤并用甲苯漂洗。固体从N，N-二甲基甲酰胺中重结晶，沉淀用水洗涤并被干燥以产生5.2g的题述化合物(mp.：192-193℃)。

EF：C₁₆H₁₁Cl N₄O (310.75) 实测值：[M+1]311.2

可供选择的后续方法：

产物可通过硅胶用柱层析法来纯化。

以下化合物B2到B14可从合适的起始化合物C2到C8以及合适的苯胺衍生物开始，通过类似一种制备化合物A1时描述的方法来获得。

B2.(4-硝基-苯基)-{3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]-酞嗪-6-基}-胺

B3.(4-硝基-苯基)-{3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]-酞嗪-6-基}-胺

B4.(4-硝基-苯基)-{3-(2-溴-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]-酞嗪-6-基}-胺

B5.(4-硝基-苯基)-{3-(2-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]-酞嗪-6-基}-胺

B6.(3-硝基-苯基)-{3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]-酞嗪-6-基}-胺

B7.(3-硝基-苯基)-{3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]-酞嗪-6-基}-胺

B8.(3-硝基-苯基)-{3-(2-溴-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]-酞嗪-6-基}-胺

B9.(3-硝基-苯基)-{3-(2-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]-酞嗪-6-基}-胺

B10.(3-硝基-苯基)-(3-o-甲苯基-[1，2，4]***并[3，4-a]-酞嗪-6-基)-胺

B11.(4-硝基-苯基)-{3-(4-溴-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]-酞嗪-6-基}-胺

B12.(4-硝基-苯基)-{3-(2-N，N-二甲氨基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]-酞嗪-6-基}-胺

B13.(3-硝基-苯基)-{3-(4-溴-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]-酞嗪-6-基}-胺

B14.(3-硝基-苯基)-{3-(2-N，N-二甲氨基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]-酞嗪-6-基}-胺

C1.(4-氯-酞嗪-1-基)-肼

在90℃时向50ml的乙醇和20ml的水合肼的溶液中逐部分地加入10g商业上可获得的二氯酞嗪。10min后，反应混合物冷却至环境温度，沉淀被抽吸过滤并用乙醇漂洗以产生8.4g题述化合物。

EF：C₈H₇Cl N₄ (194.62) 实测值：[M+1]195.0

以下化合物C2到C8可从(4-氯-酞嗪-1-基)-肼(化合物C1)以及合适的苯甲酸衍生物开始，通过类似制备化合物B1或C9时描述的方法来获得。化合物C2到C8可作为制备本发明其它化合物用的起始化合物。

C2.6-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪

m.p.136-140℃

EF：C₁₆H₁₁Cl N₄O(310.75)实测值：[M+1]311.3

C3.6-氯-3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪

m.p.185-188℃

EF：C₁₅H₈Cl F N₄(298.71)实测值：[M+1]299.0

C4.6-氯-3-(2-溴-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪

m.p.197-200℃

EF：C₁₅H₈Br Cl N4(359.61)实测值：[M+1]358.8

C5.6-氯-3-(2-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪

m.p.225-228℃

EF：C₁₆H₈Cl F₃N₄(348.72)实测值：[M+1]348.9

C6.6-氯-3-(2-甲基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪

m.p.189-191℃

C7.6-氯-3-(4-溴-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪

m.p.191-195℃

EF：C₁₅H₈Br Cl N₄(359.61)实测值：[M+1]358.8

C8.6-氯-3-(2-N，N-二甲氨基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪

m.p.180-185℃

EF：C₁₇H₁₄Cl N₅ (323.79) 实测值：[M+1]324.0

C9.6-氯-3-苯基-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪

步骤1：

2.5g(4-氯-酞嗪-1-基)-肼(化合物C1)悬浮在250ml的甲苯中，并在回流温度下用50ml甲苯中含1.7ml苯甲酰氯的溶液处理。2h后反应混合物冷却至环境温度并被抽吸过滤。滤液在减小的压力下被浓缩且将残留物从N，N-二甲基甲酰胺重结晶以产生1.2g的N’-(4-氯-2H-酞嗪-1-亚基)-苯甲酰肼。

m.p.162℃

EF：C₁₅H₁₁Cl N4O (298.73) 实测值：[M+1]299.1

步骤2：

2.5g N’-(4-氯-2H-酞嗪-1-亚基)-苯甲酰肼和1g三乙胺盐酸盐悬浮在60ml的乙二醇中，并被在130℃搅拌3h。反应混合物被冷却至环境温度并被加入600ml水中。产物用二氯甲烷萃取，有机层用硫酸钠干燥并在减小的压力下浓缩。残留物从N，N-二甲基甲酰胺中重结晶以产生题述化合物。

EF：C15H9Cl N4 (280.72) 实测值：[M+1]281.2

可供选择的后续步骤：所述产物可通过硅胶用柱层析法纯化。

类似地，以下化合物C10可从(4-氯-酞嗪-1-基)-肼(化合物C1)和4-甲氧基-苯乙酰氯开始，通过类似制备化合物B1或C9时描述的方法而获得的。

C10.6-氯-3-(4-甲氧基苯甲基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪

EF：C₁₇H₁₃Cl N₄O(324.77) m.p.：219.5℃

商业上的应用

本发明的化合物具有的有用的药理学上的性质使它们能在工业上利用。作为环GMP水解磷酸二酯酶-优选2型-的选择性抑制剂(cGMP-PDE抑制剂)，它们一方面适合治疗病理性增强的内皮活性疾病和损伤的内皮屏障功能疾病，如脓毒症性休克、血管水肿或与有害的血管新生相关的疾病。在另一方面，假设PDE2在神经元组织中表达，该化合物在神经变性疾病中也是有用的。另外，PDE2在人血小板中表达，PDE2抑制剂显示出抑制血小板功能的性质。因此，化合物可被用作抗血栓形成剂/血小板凝集抑制剂。此外，因为在心肌中出现PED2，所以这些化合物可能提供抗心律不齐的作用。

由于本发明化合物的抑制cGMP-PDE(优选PDE2)的性质，所以它们可作为治疗方法被用于人类用药或兽药，其中它们可被用于例如以下疾病的治疗或预防：(1)所有内皮活性病理性增强的疾病或内皮屏障功能损伤的疾病，如多器官衰竭特别是脓毒性休克中的急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、肺炎、由不同起因造成的急性或慢性气道疾病(鼻炎、支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、COPD)、血管性水肿、外周水肿、脑水肿如外伤性的脑水肿及其后的中风；(2)所有与病理性增强的血管新生有关的疾病如所有种类的与血管新生有关的肿瘤(良性的或恶性的)以及所有与血管新生有关的炎性疾病如关节炎类型的疾病(风湿性关节炎、风湿性脊椎炎、骨关节炎及其他关节炎症状)，所有形式的牛皮癣，视网膜失明、支气管哮喘、肠炎疾病、移植物排斥反应、同种异体移植物排斥反应和动脉硬化症；(3)所有的期望通过抑制血小板凝集并减小增强的内皮激活作用治疗的疾病如血栓疾病、缺血性覆盖的(ischaemias covering)心肌梗死、脑梗死、短暂缺血性疾病发作(transitory ischaemic attack)、心绞痛、外周循环紊乱、血栓溶解治疗后再狭窄的预防、经皮血管成形术(PTA)，经皮冠状动脉血管成形术(PTCA)和分流术；(4)所有类型的认知损伤特别是认知障碍，如轻度认知障碍(MCI)，阿尔茨海默症、雷维小体痴呆、帕金森症和脑血管性痴呆；(5)心律失常和(6)骨质疏松症、骨折和/或骨缺损，骨向内生长。

本发明进一步涉及治疗包括人类在内的哺乳动物的方法，所述哺乳动物患有上文提及的一种疾病。该方法的特征是给予所述有病的哺乳动物治疗上有活性的、药理学上有效的、可耐受量的一种或多种本发明的化合物。

本发明进一步涉及抑制PDE特别是PDE2的方法，它包括将所述PDE与有效量的本发明化合物接触。

本发明进一步涉及抑制PDE特别是PDE2的方法，它包括给予需要这种抑制的哺乳动物药理学上有活性的、治疗上有效的、可耐受量的至少一种本发明的化合物。

本发明进一步涉及用于治疗和/或预防特别是所提及疾病的化合物。

本发明进一步涉及具有PDE特别是PDE2抑制活性的化合物。

本发明也涉及本发明所述化合物制备药物组合物的应用，所述药物组合物用来治疗和/或预防所提及的疾病。

本发明也涉及本发明所述化合物制备药物组合物的应用，所述药物组合物用来治疗和/或预防PDE相关疾病，特别是PDE2相关疾病。

此外，本发明涉及用于治疗和/或预防所提及疾病的药物组合物，该药物组合物包含一种或多种本发明的化合物。

而且本发明涉及具有PDE特别是PDE2抑制活性的药物组合物。

另外，本发明涉及制造出的产品，该产品包含包装材料和包含在所述包装材料内的药物，其中该药物对拮抗2型环核苷酸磷酸二酯酶(PDE2)的作用以及改善PDE2介导的疾病的症状，是治疗学上有效的，且所述包装材料含有标签或说明书以表明该药物对预防或治疗PDE2介导的疾病是有用的，且所述药物包含一种或多种本发明式1的化合物。所述包装材料、标签和说明书与具有相关效用的医药品的一般认为的标准包装材料、标签和说明书类似或相似。

本发明药物组合物的给予可以用本领域可用到的任何通常可接受的给药方式来进行。合适的给药方式的说明性例子包括静脉注射、口服、经鼻给药、肠胃外给药、局部给药、经皮给药和直肠给药。优选静脉注射和口服。

该药物组合物通过本领域技术人员熟悉的且本身已为人们所知的方法来制备。作为药物组合物，本发明的化合物(＝活性化合物)或者以原样使用，或者优选地，与合适的药用辅料和/或赋形剂结合，例如以片剂、包衣片、胶囊、囊片、栓剂、贴片(例如TTS)、乳剂、悬浮液、凝胶或溶液的形式，该活性化合物的含量有利地在0.1％到95％之间，且通过对辅料和/或赋形剂的适当的选择，可以实现完全适合该活性化合物的和/或完全适合所需作用发挥的给药形式(例如延时释放形式或肠内释放形式)。

本领域的技术人员基于他/她的专业知识都熟悉适合于想要的药物制剂的辅料或赋形剂。除溶剂外，也可使用凝胶形成剂、软膏基质和其他活性化合物赋形剂，如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂、着色剂、配位剂或渗透促进剂。

对于呼吸道疾病的治疗，本发明的化合物优选也通过气雾剂形式吸入给药；固体、液体或混合组合物的气雾剂颗粒的直径优选0.5到10μm，有利的为2到6μm。

可通过例如压力驱动的喷雾器或超声喷雾器来产生气雾，但优选通过推进剂驱动的计量气雾剂实现或通过无推进剂的来自吸入胶囊的微粉化活性化合物的给予实现。

根据所使用的吸入器***，除了活性化合物外，该给药形式还包含必需的赋形剂，如推进剂(如计量气雾剂中的氟利根(Frigen))、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂、填料(如粉末吸入器中的乳糖)或适当时的其他活性化合物。

为吸入之目的，可利用很多器械来产生和给予最佳粒度的气雾剂，使用对患者尽可能正确的吸入技术。除了使用用于计量气雾剂特别是粉末吸入器的适配器(储药罐(spacer)和扩张器(expander))和梨形容器(如

)，以及可喷射喷雾的自动装置

之外，还可利用许多技术解决方案(如

以及欧洲专利申请EP0505321中描述的吸入器)来实现活性化合物的最佳给药方式。

对于治疗皮肤疾病，本发明的化合物特别以那些适合局部应用的药物组合物的形式给药。生产该药物组合物时，本发明的化合物(＝活性化合物)优选与合适的药物辅料混合并被进一步地加工成合适的药物剂型。合适的药物剂型如散剂、乳剂、悬浮液、喷雾剂、油剂、软膏、油脂性软膏、乳剂、糊剂、凝胶剂或溶液剂。

本发明的药物组合物通过本身已知的方法制备。活性化合物的用量为通常的PDE抑制剂的数量级。故用于治疗皮肤病的局部应用形式(如软膏)含有活性化合物的浓度为例如0.1％到99％。吸入给药的用量习惯为每天0.1到3mg。全身治疗(p.o.或i.v.)的通常用量为每天0.03到3mg/kg。

生物学研究

测定PDE活性抑制的方法

缩写词：

PDE：磷酸二酯酶，PCR：聚合酶链式反应，RT-PCR：反转录聚合酶链式反应，dNTPs：三磷酸脱氧核苷，RNA：核糖核酸，cDNA：互补的脱氧核糖核酸，bp：碱基对，(dT)15：十五胸苷酸(pentadecathymidylic acid)，ORF：开放阅读框，GB no.：Genbank数据库编号，rBV：重组杆状病毒(baculovirus)，wt：野生型，aa：氨基酸，UCR：上游保守区域，PPA：聚丙烯酰胺。

氨基酸用一个字母的符号来缩写：A代表丙氨酸，C代表半胱氨酸，D代表天冬氨酸，E代表谷氨酸，F代表苯丙氨酸，G代表甘氨酸，H代表组氨酸，I代表异亮氨酸，K代表赖氨酸，L代表亮氨酸，M代表蛋氨酸，N代表天冬酰胺酸，P代表脯氨酸，Q代表谷氨酰胺，R代表精氨酸，S代表丝氨酸，T代表苏氨酸，V代表缬氨酸，W代表色氨酸，Y代表酪氨酸。

克隆重组PDE的一般方法

用Qiagen的RNeasy Mini Kit从细胞系中提取RNA。用Expand反转录酶(Roche)和50pM的引物(dT)₁₅以及1mM dNTP(都来自Roche)在20μl反应液中将1μg RNA反转录成单链cDNA。将5μl的cDNA作为后续PCR反应的模板。来源于组织的人cDNA从Clontech或Invitrogen购买。1μl用于PCR反应。

PCR在Stratagene Robocycler40或在MWG Primus96plus热循环仪器上进行。典型地，PCR使用来自Roche的Expand Lond TemplatePCR***、在加上0.75mM MgCl2、0.3μM每个引物和500μM dNTP的缓冲液3里进行。

PCR产物用高纯度PCR产物纯化试剂盒(Roche)来纯化或用Qiagen的QIAquick凝胶提取试剂盒从琼脂糖凝胶中纯化，且PCR产物被克隆到从Invitrogen购买的pCR2.1-TOPO载体上。ORF在杆状病毒表达载体(转移质粒)上被亚克隆。pCR-Bac和pVL载体都来自Invitrogen。pBacPak载体(pBP8或pBP9)来自Clontech。限制性内切酶来自Roche和MBI Fermentas。修饰酶和T4DNA连接酶来自New England B iolab。DNA由GATC GmbH公司(Konstanz，德国，www.gatc.de)测序或在ALTANA Pharma’s实验室用ABI PRISM310和大染色终止物循环测序v2化学(Big dye terminator cycle sequencingv2chemistry)(Applied Biosystem)来测序。用itachi Software DNASIS2.5版或Vector NTI7来分析序列。当需要时，利用来自Stratagene的QuickChange位点特异性突变发生试剂盒(QuickChange Site-DirectedMutagenesis Kit)最终完成体外突变发生。

克隆人类PDE2A3

用PCR从脑cDNA用两个步骤扩增PDE2A3(GB U67733号)。用引物CP l PD2AS(5’-GAGGAGTGATGGGGCAGGC-3’)和PR9PD2AA(5’-GCGAAGTGGGAGACAGAAAAG-3’)分离N-末端片段，用引物PR7PD2AS(5’-GATCCTGAACATCCCTGACG-3’)和CP3PD2AA(5’-GGGATCACTCAGCATCAAGGC-3’)分离C-末端片段。PCR产物被克隆到载体pCR2.1-Topo。N-末端片段首先用EcoRI被亚克隆到pBluescript II KS(-)，之后Bstl107I/EcoRV片段与来自C-末端克隆的相应的限制性片段交换，以得到完整的ORF。使用XbaI和KpnI将此PDE2A3的ORF亚克隆到pBP8中。

重组PDE2的表达

依靠Sf9昆虫细胞的同源重组来制备rBV。使用标准的操作步骤(Pharmingen)将该表达质粒与Bac-N-Blue(Invitrogen)或Baculo-Gold DNA(Pharmingen)共转染。wt无病毒重组病毒上清液利用斑分析法来挑选。之后，通过扩大3倍来制备高滴定量病毒上清液。通过将2×10⁶细胞/ml(MOI(感染复数)在1到10之间)，感染无血清SF900培养基(LifeTechnologies)来使PDE2在Sf21细胞中表达。细胞在28℃培养，典型地培养48h，之后它们将在1000g和4℃被丸粒化(pelleted)5到10分钟。在旋转瓶中，细胞在75rpm的旋转速度下培养。SF21昆虫细胞被在冰冷的(4℃)均质化缓冲液(20mM Tris，pH8.2，含有以下增加物：140mM NaCl，3.8mM KCl，1mM EGTA，1mM MgCl₂，1mMβ-巯基乙醇，2mM苄脒，0.4mM Pefablock，10μM亮抑霉肽，10μM抑肽素A，5μM胰岛素抑制剂)中重悬，浓度大概在10⁷细胞/ml，且用超声波破碎。匀浆液随后被1000×g离心10分钟且上清液被储存于-80℃备用(见下述)。使用Bradford法(BioRad，Munich)以BSA作标准来确定蛋白质含量。用western印迹来分析重组蛋白质的完整性和大小。

利用SPA技术测定重组的人类PDE2A3的抑制

在改良的SPA(邻近闪烁分析(scintillation proximity))测试中用测试样品抑制重组人类PDE2A3的活性，该改良的SPA测试由AmershamPharmacia Biotech(见方法说明书“磷酸二酯酶[3H]cAMP SPA酶分析，代码TRKQ7090(phosphodiesterase[3H]cAMP SPA enzyme assay，code TRKQ7090)”)提供，测试在96孔微量滴定板(MTP)中进行。测试体积为100μl，包含20mM Tris缓冲液(pH7.4)、0.1mg的BSA(牛血清白蛋白)/ml、5mM Mg2⁺、0.5μM cAMP(包含约50,000cpm的[3H]cAMP)、5μM cGMP(以激活PDE2A3)、2μl的稀释在DMSO中的各物质和足够的重组PDE(1000×g上清液，见上)以保证15-20％的cAMP在所述实验条件下被转化。在37℃预培养5min后，加入底物(cAMP)开始反应且被分析物又被培养15min；之后，加入SPA珠(50μl)停止反应。根据制造商的说明，SPA珠事先在水中重悬然后1:3(v/v)稀释；稀释的溶液也含有3mM IBMX。当珠子沉淀下来后(>30min)，MTP’s在商业上可获得的测量设备中被分析，且抑制PDE活性的化合物的相应IC₅0值依靠非线性回归从浓度-效果曲线上确定。

评估HUVEC单层的大分子渗透抑制的方法

测定内皮细胞单层大分子渗透性的方法采取Langeler&van

Hinsbergh(1988)描述的方法并做些更改。根据标准方法(Jaffe等，1973)从脐带分离人脐静脉内皮细胞并在内皮细胞基础培养基(EBM)中培养，该培养基中补充有2％FCS、0.5ng/ml VEGF、10ng/ml bFGF、5ng/ml EGF、20ng/ml长R3IGF-1、0.2μg/ml氢化可的松、1μg/ml抗坏血酸、22.5μg/ml肝磷脂、50μg/ml庆大霉素、50ng/ml两性霉素B(EGM2，购自Promocell GmbH，Heidelberg，德国)。当融合时，细胞被胰蛋白酶化且被以每孔73000个细胞重新覆镀(replate)到预涂有10μg cm^2-1Fibronectin(Sigma，Taufkirchen，德国)的3μm聚碳酸酯滤纸Transwell inserts(Costar GmbH，Bodenheim，德国)上。实验之前，HUVEC在EGM2(100μl在上部孔中且600μl在下部孔)中培养超过4天，且每隔一天更换培养基。实验当天，培养基被带有1％人血清白蛋白的M199替代。内皮细胞用环核苷调节剂(选择性PDE3抑制剂莫他匹酮(motapizone)、选择性PDE4抑制剂RP73401、cGMP生成物ANP或SNP以及PDE2抑制剂)预培养15分钟。因为在上部孔中加入了大分子标记蛋白，随后HUVEC用凝血酶(1U ml^-1)(Sigma，Taufkichen，Germany)和辣根(horsh radish)过氧化物酶(5μg/ml)(Sigma，Taufkirchen，Germany)刺激。1h的培养时间后，Transwells被移走并且使用来自Sigma(Taufkirchen，德国)的3，3`，5，5`-四甲基对二氨基联苯液体底物***在底部孔中测定穿透内皮细胞单层的辣根过氧化物酶的活性。

结果

上述分析中确定的代表性的抑制值[以-log IC50(mol/l)测定]如下表A所示，其中化合物的编号与实施例的编号相应。

表A

PDE2活性的抑制

化合物	-log IC50[mol/l]
化合物	-log IC50[mol/l]	1到22、25到28、29到35、37、38、T1到T9	这些列出的化合物的抑制值的范围在6.0到10.0之间

同时，本发明的化合物可抑制凝血酶诱导的HUVEC单层对于作为大分子标记物的辣根过氧化物酶(HRP)的渗透性。所以，PDE2抑制剂表明可改良在许多疾病如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或急性肺炎中受损的内皮屏障功能。测定PDE2抑制剂的这些细胞效应的***观测PDE2的酶学性质，其表现出相当高的对cAMP的Km，且其活性是由cGMP激活的。凝血酶诱导的HRP渗透性的增加通过PDE3(10μM莫他匹酮)和PDE4(1μM RP73401)的完全抑制而被消除。但是，在额外的ANP(100nM)或SNP(1mM)存在下，增加了cGMP，由PDE3和PDE4的抑制所造成的渗透性的抑制被部分地逆转。当1μM RP73401、10μM莫他匹酮、100nM ANP或1mM SNP存在时，PDE2抑制物会阻断凝血酶刺激的HRP渗透性，表明ANP或SNP通过产生cGMP而激活PDE2。不同浓度下HRP渗透性的浓度依赖型抑制是从存在和不存在PDE2抑制剂时，和存在1μMRP73401、10μM莫他匹酮和100nM ANP时的抑制百分率评价得来的。在没有PDE3和PDE4的抑制时，PDE2抑制剂ANP或SNP在凝血酶诱导的大分子高渗透性中显示出很小的效果。

HUVEC单层的SNP诱导的或ANP诱导的渗透的抑制

在3μm聚碳酸酯滤纸(Transwells)上的HUVEC细胞与1μMRP73401(用于阻断PDE4)和10μM莫他匹酮(用于阻断PDE3)、1mMSNP或100nM ANP和测试样品预培养15min，然后用1U/ml凝血酶刺激。进入到下部孔的HRP在60分钟后被评估。RP73401和莫他匹酮完全阻断了凝血酶诱导的高渗透性，这被SNP和ANP部分地逆转。

本发明的化合物可以以浓度依赖型的方式来抑制SNP诱导的或ANP诱导的渗透性增加。

在上述分析中测定的代表性的抑制值[(以-log IC₅₀(mol/l)测定)]如下表B中所示，其中化合物的编号与实施例的编号相应。

表B

SNP诱导的或ANP诱导的渗透性抑制

化合物	-log IC50[mol/l]
化合物	-log IC50[mol/l]	1、3、4、6、7、9、10、13、14、15、17、19、21、22、25到28；29到34	这些列出的化合物的抑制值在6.9到9.3之间

Claims

1.式I的化合物以及这些化合物的盐

其中

R1是-U-A，其中

U是直接键，或是亚甲基(-CH₂-)，

A是苯基、吡啶基、噻吩基或R11取代的和/或R111取代的苯基，其中

R111是1-4C烷氧基、卤素、羟基或1-4C烷基，

R2是-N(H)-S(O)₂R3、-S(O)₂-N(R4)R5或氰基、四唑-5-基或R6取代的四唑-5-基，其中

R311是1-4C烷氧基、卤素、1-4C烷基、羟基或3-7C环烷基甲氧基，

或R31和R311一起作为1-2C亚烷基二氧基，

R32是氢或1-4C烷基，

R33是1-4C烷基，

或者R32和R33一起并包括其所结合的氮原子，形成杂环Het1，其中

Het1任选地被R34取代，且是3-7元单环完全饱和的杂环基团，该杂环基团含有R32和R33结合于其上的氮原子，且任选地含有另一个选择氮、氧和硫的杂原子，其中

R34是1-4C烷基，

Har1任选地被R35取代，且是五元单环芳族杂芳基基团，该杂芳基基团含有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述Har1基团通过环碳原子结合到母分子基团上，其中

R35是1-4C烷基，

Har2任选地被R36取代，且是六元单环芳族杂芳基基团，该杂芳基基团含有1或2个氮原子，其中所述Har2基团通过环碳原子结合到母分子基团上，其中

R36是1-4C烷基、1-4C烷氧基、氨基、吗啉代或单1-4C烷基氨基或二1-4C烷基氨基，

R4是氢、1-4C烷基、吡啶基或嘧啶基，

R5是氢或1-4C烷基，

或者R4和R5一起并包含其所结合的氮原子形成杂环基团Het2或Har3，其中

Het2任选地被R41取代，且是3-7元单环完全饱和的杂环基团，该杂环基团包含R4和R5结合到其上的氮原子，且任选地包括另一个选自氮、氧和硫的杂原子，其中，

R41是1-4C烷基，

Har3任选地被R42取代，且是5元单环不饱和芳族杂芳基基团，该杂芳基基团包含R4和R5结合到其上的氮原子，且任选地包括另一个氮原子，其中

R42是1-4C烷基，

芳基是苯基，或R61取代的和/或R62取代的苯基，其中

R61是1-4C烷基、1-4C烷氧基、羟基或卤素，

R62是1-4C烷基、1-4C烷氧基或卤素。

2.权利要求1的式I的化合物以及这些化合物的盐，其中

R1是-U-A，其中

U是直接键或亚甲基(-CH₂-)，

A是苯基、吡啶基、噻吩基、二(1-4C烷氧基)-苯基或R11取代的苯基，其中

R2是-N(H)-S(O)₂R3或-S(O)₂-N(R4)R5，其中

R32是氢或1-4C烷基，

R33是1-4C烷基，

或者R32和R33一起并包含其所结合的氮原子，形成杂环Het1，其中

Het1是3-7元单环完全饱和杂环基团，该杂环基团包含所述R32和R33结合到其上的氮原子，且任选地包含另一个选自N(R34)、氧和硫的杂原子，其中

R34是1-4C烷基，

Har1是5元单环芳族杂环基团，该杂环基团包含1或2个独立地选自N(R35)、氧和硫的杂原子，其中所述Har1基团通过环碳原子结合到母分子基团上，其中

R35是1-4C烷基，

Har2任选地被R36取代，且是吡啶基，其中

R36是吗啉代或单1-4C烷基氨基或二1-4C烷基氨基，

R4是氢、1-4C烷基、吡啶基或嘧啶基，

R5是氢或1-4C烷基，

Het2任选地被R41取代，且是3-7元单环完全饱和的杂环基团，该杂环基团包含R4和R5结合到其上的氮原子，且任选地包含另一个选自N(R41)、氧和硫的杂原子，其中

R41是1-4C烷基，

Har3任选地被R42取代，且是吡咯-1-基或咪唑-1-基，其中

R42是1-4C烷基。

3.权利要求1的式I的化合物以及这些化合物盐，其中

R1是-U-A，其中

U是直接键或亚甲基(-CH₂-)，

A是苯基、吡啶基、噻吩基、二甲氧基苯基或R11取代的苯基，其中

R2是-N(H)-S(O)₂R3或-S(O)₂-N(R4)R5，其中

R3是1-4C烷基、R31取代的苯基、苯基-1-4C烷基、-N(R32)R33、Har1或Har2，其中

R31是1-4C烷氧基、1-4C烷基、1-4C烷基羰基或1-4C烷基羰基氨基，

R32是1-4C烷基，

R33是1-4C烷基，

Har1是噻吩基、噁唑基、噻唑基或1N-(1-4C烷基)-咪唑基，

Har2被R36取代，且是吡啶基，其中

R36是吗啉-4-基，

R4是氢、1-4C烷基、吡啶基或嘧啶基，

R5是氢或1-4C烷基，

或者R4和R5一起并包含其所结合的氮原子，形成杂环基团Het2或Har3，其中，

Har3是吡咯-1-基或咪唑-1-基。

4.权利要求1的式I的化合物以及这些化合物的盐，其中

R1是-U-A，其中

U是直接键或亚甲基(-CH₂-)，

A是苯基、4-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-溴-苯基、4-溴-苯基、2-氟-苯基、2-(三氟甲基)-苯基、3-甲氧基-苯基、3-溴-苯基、3-氟-苯基或3-(三氟甲基)-苯基；

R2是-N(H)-S(O)₂R3或-S(O)₂-N(R4)R5，其中

R31是1-2C烷氧基、1-2C烷基、1-2C烷基羰基或1-2C烷基羰基氨基，

R32是1-2C烷基，

R33是1-2C烷基，

Het1是吗啉-4-基，

Har1是噻吩基或1N-甲基-咪唑基，

Har2被R36取代，且是吡啶基，其中

R36是吗啉-4-基，

R4是氢、1-2C烷基或嘧啶基，

R5是氢或1-2C烷基，

或者R4和R5一起并包括其所结合的氮原子形成杂环基团Het2，其中

Het2是吗啉-4-基。

5.权利要求1的式I的化合物以及这些化合物的盐，其中

R2结合在相对苯环与***酞嗪骨架的氨基基团结合位点的间位或对位位置上，且是-N(H)-S(O)₂R3或-S(O)₂-N(R4)R5，

其中

R31是甲氧基、甲基、乙酰基或乙酰氨基，

R32是甲基，

R33是甲基，

或者R32和R33一起并包含其所结合的氮原子，形成杂环Het1，其中，

Het1是吗啉-4-基，

Har 1是噻吩-2-基或1N-甲基-咪唑-4-基，

Har2是6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基，

或

R4是氢，且

R5是氢，

或

R4是甲基，且

R5是甲基，

或

R4是嘧啶基，且

R5是氢，

Het2是吗啉-4-基。

6.权利要求1的式I的化合物以及这些化合物的盐，其中

R2结合在相对苯环与***酞嗪骨架的氨基基团的结合位点的间位或对位位置上，且是-N(H)-S(O)₂R3或-S(O)₂-N(R4)R5

其中

R31是甲氧基、甲基、乙酰基或乙酰氨基，

R32是甲基，

R33是甲基，

Het1是吗啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，

Har1是噻吩-2-基或1N-甲基-咪唑-4-基，

Har2是6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基，

或者

R4是氢，且

R5是氢，

或

R4是甲基，且

R5是甲基，

或

R4是嘧啶基，且

R5是氢，

或者R4和R5一起并包含其所结合的氮原子，形成杂环基团Het2，其中

Het2是吗啉-4-基。

7.权利要求1的式I的化合物以及这些化合物的盐，其中

R1是4-甲氧基-苯甲基，

R3是-N(R32)R33，其中

R32是甲基

R33是甲基，

R4和R5一起并包括其所结合的氮原子形成杂环基团Het2，其中

Het2是哌啶-1-基，

R6是甲基。

8.式I的化合物以及这些化合物的盐，其中

R1是-U-A，其中

U是直接键或亚甲基(-CH₂-)，

A是苯基、吡啶基、噻吩基、或R11取代的或R111取代的苯基，其中

R111是1-4C烷氧基、卤素、羟基或1-4C烷基，

R2是氰基、四唑-5-基或R6取代的四唑-5-基，其中

R6是1-4C烷基、3-7C环烷基、3-7C环烷基-1-4C烷基、芳基或芳基-1-4C烷基，其中

芳基是苯基、R61取代的或R62取代的苯基，其中

R61是1-4C烷基、1-4C烷氧基、羟基或卤素，

R62是1-4C烷基、1-4C烷氧基或卤素。

9.权利要求1的式I的化合物以及这些化合物的盐，其中

R1是-U-A，其中

U是直接键或亚甲基(-CH₂-)，

A是苯基、吡啶基、噻吩基、二(1-4C-烷氧基)-苯基或R11取代的苯基，其中

R2是氰基，四唑-5-基，或R6取代的四唑-5-基，其中

R6是1-4C烷基、3-7C环烷基、3-7C环烷基-1-4C烷基，或芳基-1-4C烷基，其中

芳基是苯基、R61取代的或R62取代的苯基，其中

R61是1-4C烷基、1-4C烷氧基、羟基或卤素，

R62是1-4C烷基、1-4C烷氧基或卤素。

10.权利要求1的式I的化合物以及这些化合物的盐，其中

R1是-U-A，其中

U是直接键或亚甲基(-CH₂-)，

R11是甲基、叔丁基、氯、氟、溴、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、苯氧基、甲氧基羰基、吗啉代或二甲氨基，

R2是氰基、四唑-5-基或R6取代的四唑-5-基，其中

11.权利要求1的式I的化合物以及这些化合物的盐，其中

R2是氰基、四唑-5-基或2-(R6)-2H-四唑-5-基，其中

12.权利要求1的式I的化合物以及这些化合物的盐，其中

R2是氰基、四唑-5-基或2-(R6)-2H-四唑-5-基，其中

R6是1-4C烷基。

13.式I的化合物，所述化合物选自：

噻吩-2-磺酸{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺，

1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺，

N-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺，

N-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-1-苯基-甲磺酰胺，

3-甲氧基-N-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺，

吗啉-4-磺酸{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺，

[4-(N，N-二甲基氨磺酰基)-苯基]-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-胺

N-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-4-甲基-苯磺酰胺，

N-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-4-甲基-苯磺酰胺，

4-甲氧基-N-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺，

1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺，

4-乙酰基-N-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺，

[3-(N，N-二甲基氨磺酰基)-苯基]-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-胺，

3-甲氧基-N-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺，

N-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-1-苯基-甲磺酰胺，

6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺，

噻吩-2-磺酸{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺，

N-(4-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基氨磺酰基}-苯基)-乙酰胺，

N-{3-[3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺，

4-[3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯磺酰胺，

4-[3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-N-嘧啶-2-基-苯磺酰胺，

[3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-胺，

3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯磺酰胺，

3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺，

[3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-胺，

[3-(N，N-二甲基氨磺酰基)-苯基]-[3-(2-N，N-二甲基氨基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-胺，

[3-(N，N-二甲基氨磺酰基)-苯基]-[3-(2-溴-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-胺，

[3-(N，N-二甲基氨磺酰基)-苯基]-[3-(4-溴-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-胺，

[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-胺，

[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-yl]-[3-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-胺，

3-(N，N-二甲基氨磺酰基)-苯基]-[3-(2-氟-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-胺，

3-(N，N-二甲基氨磺酰基)-苯基]-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-胺，

[3-(N，N-二甲基氨磺酰基)-苯基]-[3-(2-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-胺，

吗啉-4-磺酸{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺，

[3-(4-甲氧基-苯甲基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-胺，

[3-(N，N-二甲基氨磺酰基)-苯基]-[3-(4-甲氧基-苯甲基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-胺，

N-{3-[3-(4-甲氧基-苯甲基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺，

3-[3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯甲腈，

4-[3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯甲腈，

[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-胺，

[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-[4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-胺，

[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-胺，

[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-胺，

3-[3-(4-甲氧基苯甲基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯甲腈，

[3-(4-甲氧基-苯甲基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-胺

[3-(4-甲氧基-苯甲基)-[1，2，4]***并[3，4-a]酞嗪-6-基]-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-胺，

以及这些化合物的盐。

14.一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种权利要求1到13任一项的式I的化合物以及通常的药用赋形剂和/或辅料。

15.权利要求1到13任一项的式I的化合物在制备用于治疗PDE2活性相关的疾病的药物组合物中的用途，所述疾病选自内皮活性病理性增强的疾病和内皮屏障功能受损的疾病。

16.权利要求1到13任一项的式I的化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗：(1)与病理性增强的血管新生相关的疾病，其选自所有种类的良性和恶性肿瘤，或(2)与血管新生相关的所有种类的炎性疾病，其选自风湿性关节炎、风湿性脊椎炎和骨关节炎。

17.权利要求1到13任一项的式I的化合物在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗脓毒症性休克中的肺炎或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。

18.权利要求1到13任一项的式I的化合物在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗急性或慢性气道疾病。

19.权利要求18的用途，其中所述急性或慢性气道疾病选自鼻炎、支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、COPD。