CN101100443B - 制备β-氨基-α-羟基羧酰胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备β-氨基-α-羟基羧酰胺的方法。该方法用通式2的环氧酰胺进行其与氨或其它胺反应。

Description

制备β-氨基-α-羟基羧酰胺的方法
本发明涉及一种制备β-氨基-α-羟基羧酰胺的方法。该方法用通式2的环氧酰胺(epoxycarboxamide)进行
Figure G071C7200320070716D000011
其与氨或其它胺反应。
β-氨基-α-羟基羧酰胺是重要的化学合成中间体。例如，其可以进一步反应生成3-氨基-2-酮酰胺。许多新型蛋白酶抑制剂包含3-氨基-2-酮酰胺作为C端单元。它们的实例是钙激活酶(calpin)抑制剂(WO95/00535)、凝血酶抑制剂(J.Cacciola et al.，Tetrahedron Lett.38，5741(1997))并且非常特别地是许多丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制剂，例如在WO 05/087731，WO 05/058821中公开的。在后者中，作为实例提到了VX-950(WO 01/74768，WO 02/18369)，它已经处于临床开发的后期阶段(advanced stage)。
Figure G071C7200320070716D000012
制备3-氨基-2-酮酰胺最常用的方法是由相应的β-氨基-α-羟基羧酰胺氧化而成：
Figure G071C7200320070716D000021
为了制备这些β-氨基-α-羟基羧酰胺，已使用了多种方法，下面以3-氨基-2-羟基己酸作为例子列出了这些方法：
1.硝基烷烃与乙醛酸缩合，硝基还原，随后酸转化成酰胺(K.X.Chen，J.Med.Chem.49，567，(2006)；ibid.995)：
Figure G071C7200320070716D000022
该方法的缺点是在羟基的氧化后，得到的全部可能的立体异构化合物，导致形成非对映体化合物的混合物，在大多数情况中这是不能分离的。即便能够分离，也只能使用色谱方法(K.X.Chen，J.Med.Chem，49，995(2006))。
2.被保护的氨基酸转化成醛，转化成氰醇，它们水解成酸并且随后转化成酰胺(例如：WO 01/74768，WO 02/18369，WO 05/087731，S.-H.Chen，Lett.Drug Design&Discovery，2005，118)。
Figure G071C7200320070716D000023
该方法的缺点是原材料昂贵，并且得到的非对映体氨基醇的混合物可能使随后的合成步骤中中间体的分离变得复杂。另一个缺点是不可避免地会得到游离的氨基羟基酸，其转化成酰胺需要引入N-保护基团并且一般需要酸官能团的活化作用。
3.通过丙烯酸酯(WO 05/087731，US 2005/0197301)的对映体选择性氨基羟基化(Sharpless，Angew，Chem.109，2752(1997)；WO97/46516，WO 98/42657)：
Figure G071C7200320070716D000031
该方法的缺点是需要大量的手性催化剂和氧化锇(有毒！)作为氧化剂。
4.与第2点类似，可以通过醛与异腈和乙酸的反应来制备伯酰胺(J.G.Catalano，Biorg.Med.Chem.Lett.，14，719(2004)；D.G.Barrett，ibid.2543；L.Banff，Molecular Diversity，6，227(2003)，WO 05/087731，US 2005/0197301)：
Figure G071C7200320070716D000032
除了在第2点提到的缺点外，该变通方法中的额外因素是所需的异腈不是总能购得，而必须以复杂的方式制备。
5.还可能通过叠氮化物区域选择性开环环氧酰胺并随后还原成氨基化合物(J.Cacciola，Tetrahedron Lett.38，5741(1997)；US2003/0153788，K.B.Sharpless，J.Org.Chem.50，5696(1985))。
Figure G071C7200320070716D000033
该变体的缺点是必须使用叠氮化物来开环，从安全角度看这是有问题的，并且需要额外的还原步骤来转化成胺。
对于这种方法，还可以使用对映体纯的环氧化物，它然后直接给出非对映体纯的氨基醇。然而，为了制备对映体纯的环氧化物，或者必须根据Sharpless方法(J.Cacciola，Tetrahedron Lett.38，5741(1997)，US 2003/0153788)环氧化相应的烯丙醇，或者为了环氧化相应的丙烯酸，必须使用镧系配合物(T.Ohshima，Tetrahedron 59，10485(2003)。可以通过手性S-烷基硫代乙醇酰胺与醛反应直接不对称合成环氧酰胺(WO 03/08707)。
还已知环氧羧酸和酯还可以直接用氨或胺，优选苄胺开环。在此情况下，通过攻击C-2原子只打开游离酸(例如Y.Liwschitz，J.Chem.Soc.，1961，1116)。一个例外是3-苯基环氧丙酸，它与氨反应主要得到苯基异丝氨酸(WO 03/003804)。在脂肪酸反应中添加至少化学计量量的Ti(O-iPr)4同样允许选择性的翻转(K.B.Sharpless，J.Org.Chem.50，1560(1985))。相比而言，通过C-3原子上的攻击优选打开酯(J.Chem.Soc.Perkin I，1980，1618)。在此情况下，酯至少部分转化成相应的酰胺。N-取代的环氧酰胺与氨直接反应目前还没有发现任何用途，显然是因为就反应性而言酰胺介于酯和酸之间，并且此处可以预期得到2-和3-取代的氨基羟酰胺。在与氨反应的情况中，在所需的反应条件下还预期发生酰胺交换反应。因此，优选使用上文已经描述的与叠氮化物的反应。
尽管已经深入地研究了β-芳基环氧丙酸酯与氨和胺的反应(W.Tack，Arch.Pharm.312，138(1979)及引用的文献；E.Kamandi，Arch.Pharm.308，135(1975)及引用的文献，US 6,025,516，WO 06/008170)，但是对脂族环氧丙酸酯的反应仍然知之甚少。
从现有技术来看，本发明的目的是找到一种简单的途径来制备对映体纯的通式(I)的3-氨基-2-羟基酰胺，其原材料容易获得，可以在工业规模上以简单的方式进行并且对技术设备没有任何特殊的需求。具体地说，设想的方法从经济和生态学的角度应该优于现有技术方法。
在制备通式(I)的化合物的方法中，通过使通式(II)的环氧酰胺与氨或通式(III)的胺反应，以完全令人惊奇的但非常有利的方式实现了所需的目标。其中，通式(I)
Figure G071C7200320070716D000051
其中，R1、R2、R3、R4、R5每个独立地是(C1-C8)-烷基、HO-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烷氧烷基、(C6-C18)-芳基、(C7-19)-芳烷基、(C3-C18)-杂芳基、(C4-C19)-杂芳烷基、(C1-C8)-烷基-(C6-C18)-芳基、(C1-C8)-烷基-(C3-C18)-杂芳基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、或者
R4及R5和/或R2及R3一起形成(C2-C8)-亚烷基桥，
其中R1、R2、R3、R4还可以是H，并且
当R4和/或R5＝H时，R1不是苯基；
通式(II)的环氧酰胺为：
Figure G071C7200320070716D000052
其中R1、R4、R5每个如上定义；
通式(III)的胺为：
Figure G071C7200320070716D000053
其中R2、R3每个如上定义。如此以高产率获得的通式(I)的化合物，区域异构体纯度异常的高，并且在R1≠H的情况下实际上完全保留了非对映体纯度。
优选合成通式(I)的化合物，其中
R1＝(C1-C8)-烷基，
R2、R3＝H
R4＝H
R5＝(C1-C8)-烷基-(C3-8)-环烷基，尤其是环丙基。
特别优选是进一步使用通式(II)的脂族环氧酰胺。其中R1是具有2-8个碳原子的直链烷基链，尤其优选直链C3-烷基的化合物。
同样，优选使用环氧酰胺(II)，其中R4、R5至少一个不是H。此处，使用N-烷基环氧酰胺是特别优选的。该方法最优选地可应用于通式3的N-环丙基-3-丙基环氧乙烷-酰胺。
Figure G071C7200320070716D000061
在具体的实施方案中，本发明涉及一种制备对映体富集的通式(I)的化合物的方法，其中使用对映体富集的通式(II)的化合物；或者以与手性有机酸的盐的形式，对映体选择性地结晶以其它方式形成的外消旋非对映体富集(racemic diastereomerically enriched)的通式(I)的化合物。
本发明的反应可以在本领域技术人员认为对此目的有用的溶剂中进行。反应优选地在选自水、含水有机溶剂和非水有机溶剂中的溶剂中进行。优选在质子性溶剂，例如醇或水并且尤其在其混合物(例如乙醇和浓氨水)中进行反应。
所述反应优选在压力容器中，在所建立的自生压力(autogenouspressure)下，在0-200℃，优选20-150℃，并且非常特别地是50-100℃的温度下进行。
本发明还提供了通式(IV)的对映异构体富集的N-环丙基-3-烷基环氧乙烷酰胺
Figure G071C7200320070716D000071
其中R是直链(C1-C8)-烷基。
优选获得并且使用通式(IV)的化合物，其中R是直链C3-烷基。还优选通式(IV)的化合物，其中取代基处于反位(2S，3R或2R，3S)。通式(IV)的化合物是新颖的并且可以有效地用来制备通式V的化合物。
本发明的另一个方面是通式(V)的化合物的盐
Figure G071C7200320070716D000072
其中R是带有手性酸的直链(C1-C8)-烷基，例如羟基酸(如杏仁酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯基酒石酸、乳酸)、N-酰氨基酸(如苄氧基羰基-L-苯丙氨酸、乙酰基-L-苯丙氨酸)或者磺酸(如樟脑磺酸)或氨基二羧酸的盐。优选通式(V)的化合物与杏仁酸和苄氧基羰基苯丙氨酸形成盐。非常特别优选的是与苄氧基羰基-L-苯丙氨酸的盐。
特别优选是通式(V)的化合物与其中2S，3S异构体对映体富集大于90％，优选92％，更优选95％，并且最优选大于97％的酸的盐。异常优选的是通式(V)的2S，3S化合物与具有光学活性的酸的盐。原理上，本领域技术人员认为有用的所有盐都可以用于盐的形成。优选的是下面提到的用于传统光学拆分的有机酸。已经发现特别有用的盐是(2S，3S)-N-环丙基-3-氨基-2-羟基-己酰胺(S)-杏仁酸盐或者相应的(2R，3R)-(R)-杏仁酸盐，以及(2S，3S)-N-环丙基-3-氨基-2-羟基己酰胺的N-苄氧基羰基-L-苯丙氨酸盐以及相应的(2R，3R)-苯丙氨酸盐。
通式(II)的环氧酰胺可以由本领域技术人员公知的方法，例如从相应的酸和通式HNR4R5的胺以简单的方式来制备。为了活化环氧羧酸，可以使用从肽化学公知的方法(例如Houben-Weyl Vol.15，Synthesis of Peptides，Thieme Verlag Stuttgart 1974)。但是，优选按照US 2003/0153788借助混合的酸酐并且此处非常特别地借助特戊酰氯来制备这些化合物。特别优选的是使用环氧羧酸的碱金属盐，非常特别地是钾盐来与酰氯反应。
环氧羧酸可以作为4种不同的立体异构体发生。优选进行根据本发明的方法，以使得从通式(II)的反式环氧化物酰胺立体选择性地形成通式(I)的赤型氨基羟基化合物，而顺式化合物选择性地形成相应的苏型化合物。使用其中R1≠H的对映体纯的通式(II)的环氧酰胺形成相应的通式(I)的氨基羟基化合物，其中与环氧化物相比，C原子3处的构型交换了。
通过上述方法从相应的环氧羧酸可以在保留立体化学的情况下制备高度对映体富集的、实质上纯的反式和顺式环氧酰胺(II)。接着，原材料可以通过相应的E-或Z-丙烯酸或其酯的非手性环氧化立体选择性地获得(EP 618202，K.B.Sharpless，J.Org.Chem.50，1979(1985))。另外，例如在US 2003/0153788中所公开的，可以对对映体富集的环氧醇进行对映体选择性环氧作用，并随后氧化成环氧羧酸。
制备环氧羧酸衍生物的另一种常用的方法是Darzen缩水甘油酸酯合成。原料是醛和卤代乙酸酯，主要形成反式化合物。在羰基化合物与硫叶立德反应中可以得到相似的结果(WO 03/087075)。在许多情况中可以通过结晶相应的环氧羧酸盐来获得纯的反式化合物。这具有进一步的优点：这些盐可以直接与酰氯反应，得到混合的酸酐并且接下来如果适当的话在一个器皿中这些化合物转化成酰胺。
如上所述，通过与手性酸，例如羟基酸(如杏仁酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯基酒石酸、乳酸)、N-酰氨基酸(如苄氧基羰基-L-苯丙氨酸、乙酰基-L-苯丙氨酸)或者磺酸(如樟脑磺酸)形成盐来制备对映体纯的及非对映体纯的通式(I)的化合物的衍生物，更优选它们的赤型化合物。优选通式(I)的化合物与杏仁酸和苄氧基羰基苯丙氨酸形成盐。也优选地根据本发明的方法，其中所形成的非对映体富集的通式(I)的化合物对映体选择性地作为与手性有机酸的盐结晶。
优选地用0.2-2.0当量，更好地0.3-1.0当量，非常优选地0.5-0.6当量的手性酸形成盐。所用的溶剂根据盐的溶解性是有机溶剂例如醇、酯、醚、烃。特别优选地是使用醇例如乙醇和异丙醇、以及乙酸酯例如乙酸乙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丙酯。为了增加溶解性，还可以向溶剂中添加少量的水。优选在热的条件下溶解通式(I)的化合物和手性酸并且通过冷却使盐结晶。
通式(I)的化合物的游离碱可以通过已知的方法，例如酸-碱提取从盐来获得。与更强的酸，例如盐酸进行盐交换也可以得到。
本发明还提供了权利要求7的化合物用于制备药理学活性化合物的用途。
认为(C1-C8)-烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基，包括所有它们的键合异构体。(C1-C8)-烷氧基在它借助氧原子与分子键合的条件下相应于(C1-C8)-烷基。(C2-C8)-烷氧基烷基意指其中的烷基链由至少一个氧官能团间隔的基团，其中两个氧原子不能彼此连接。碳原子的数目规定了基团中存在的碳原子的总数目。(C2-C8)-亚烷基桥是具有2-8个碳原子的碳链，该链借助两个不同的碳原子与所讨论的分子键合。它可以是在环中具有1-4个氮、硅、硫、磷或氧原子的饱和或不饱和碳环或杂环。
在前面段落中描述的基团可以是由卤素原子和/或含氮、氧、磷、硫、硅的基团单取代或多取代而成的。特别是在其链中具有一个或多个这些杂原子或者借助这些杂原子之一与基团键合的上述类型的烷基。
(C3-C8)-环烷基应当理解为指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基等等。它们可以被一个或多个卤素和/或含氮、氧、磷、硫、硅的基团取代，和/或在环中具有氮、氧、磷、硫原子，例如1-、2-、3-、4-哌啶基、2-、3-吡咯烷基、2-、3-四氢呋喃基、2-、3-、4-吗啉基。
(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基表示上面详述的环烷基，其借助如上所述的烷基与分子键合。
在本发明的上下文中，(C1-C8)-酰氧基意指具有最多8个碳原子并且借助COO官能团与分子键合的如上定义的烷基。
在本发明的上下文中，(C1-C8)-酰基意指具有最多8个碳原子并且借助CO官能团与分子键合的如上定义的烷基。
(C6-C18)-芳基应理解为指具有6-18个碳原子的芳香基。具体地说，它包括化合物例如苯基、萘基、蒽基、菲基、联苯基、或者上述类型与所讨论分子稠合的***，例如可以任选地由卤素、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、NH2、NH(C1-C8)-烷基、N((C1-C8)-烷基)2、OH、CF3、NH(C1-C8)-酰基、N((C1-C8)-酰基)2、(C1-C8)-酰基、(C1-C8)-酰氧基取代的茚***。
(C7-C19)-芳烷基是借助(C1-C8)-烷基与分子键合的(C6-C18)-芳基。
在本发明的上下文中，(C3-C18)-杂芳基指由3-18个碳原子组成并且在环中具有杂原子，例如氮、氧或硫的五元、六元或者七元芳香环***。认为此类杂芳香化合物特别是如下基团，例如1-、2-、3-呋喃基、例如1-、2-、3-吡咯基、1-、2-、3-噻吩基、2-、3-、4-吡啶基、2-、3-、4-、5-、6-、7-吲哚基、3-、4-、5-吡唑基、2-、4-、5-咪唑基、吖啶基、喹啉基、菲啶基、2-、4-、5-、6-嘧啶基。这种基团可以由与上述芳基相同的基代替。
(C4-C19)-杂芳烷基指与(C7-C19)-芳烷基相应的杂芳香***。
有用的卤素(Hal)包括氟、氯、溴和碘。
术语“对映体富集的”或者“对映体过量”在本发明的上下文中指一种对映体在与其光学对映体的混合物中的比例在＞50％并＜100％的范围内。按如下方法计算ee：
([对映体1]-[对映体2])/([对映体1]+[对映体2])＝ee.
术语“非对映体富集的”指一种非对映体在其与所讨论的化合物的其它可能的非对映体的混合物中的比例。
此处提到的化合物的结构包括并且表示在相应的碳原子下改变构型后得到的所有理论上可能的非对映体和对映体。
实施例
实施例1：N-环丙基-反-3-正丙基环氧乙烷酰胺
将200g反-3-正丙基环氧乙烷羧酸钾盐悬浮在21丙酮中，与120g三乙胺混合并且冷却至3℃。然后，加入146g特戊酰氯，并且在20℃下搅拌混合物20分钟，然后冷却至3℃。向该溶液中添加82g环丙胺在175ml丙酮中的溶液。在搅拌20分钟后，真空抽出溶液，并且将残余物溶解在21甲苯和400ml水中，调节pH至10。除去水相并且将有机相与300ml水混合并用盐酸调节pH至2。除去有机相并且真空浓缩。得到175g亮棕色油状物N-环丙基-反-3-正丙基环氧乙烷酰胺。
N-环丙基-反3-正丙基环氧乙烷酰胺的1H NMR(500MHz，DMSO，303K)：
δ/ppm 多重性 强度   赋值(Assignment)
  0.40-0.65   m   4   8
  0.91   t   3   6
  1.42/1.54   m/m   1/1   4
  1.24   m   2   5
  1.60   s(宽)   2   NH2
  2.64   m   1   7
  2.97   m   1   3
  3.10   d   1   2
  7.98   d   1   NH 9
实施例2：N-环丙基-赤型-3-氨基-2-羟基己酰胺
a)用无水氨
将183g N-环丙基-反-3-正丙基环氧乙烷酰胺溶解在1683g 10.5重量％的乙醇氨水中，并且在密闭的反应釜中加热至100℃，保持6小时。此后，使混合物冷却至室温，真空除去溶剂。将残余物悬浮在700ml甲苯中，再次非常大幅度地浓缩并且用新鲜的甲苯稀释。加热至回流来溶解残余物。在冷却至0℃并且过滤后，得到136g N-环丙基-赤型-3-氨基-2-羟基己酰胺。
m.p.：101-104℃
Figure G071C7200320070716D000121
N-环丙基-S，S/R，R-3-氨基-2羟基己酰胺的1H NMR(500MHz，DMSO，303K)：
  δ/ppm   多重性   强度   赋值
  0.40-0.65   m   4   8
  0.83   t   3   6
  1.13/1.43   m/m   1/1   4
  1.24   m   2   5
  1.60   s(宽)   2   NH2
  2.65   m   1   7
  2.79   m   1   3
  3.69   d   1   2
  5.31   s(broad)   1   OH
  7.68   d   1   NH 9
b)用氨水
将161g N-环丙基-反-3-正丙基环氧乙烷酰胺溶解在405g 25重量％的氨水中，并且在密闭的反应釜中加热至90℃，保持3h。真空蒸馏掉过量的氨水得到576g 44.3重量％的水溶液，它可以直接用于光学拆分。
实施例3：(2S，3S)-N-3-氨基-2羟基己酰胺(S)-杏仁酸的盐
将83.8g N-环丙基-赤型-3-氨基-2-羟基己酰胺和34.4g(S)-杏仁酸在70℃下溶解在1500ml的异丙醇中。过滤冷却至2℃后形成的沉淀，并且从异丙醇中重结晶两次，得到42g(2S，3S)-N-3-氨基-2-羟基己酰胺(S)-杏仁酸的盐。
m.p.：132-134℃
手性HPLC：0.3％(R，R)-异构体
实施例4：N-环丙基-(2S，3S)-3-氨基-2羟基己酰胺的N-苄氧基羰基-L- 苯丙氨酸盐
在400ml乙酸乙酯和33ml水中，在回流温度下溶解18.6g N-环丙基-赤型-3-氨基-2-羟基己酰胺和15.9g N-苄氧基羰基-L-苯丙氨酸。过滤冷却至0℃后形成的沉淀，并且从乙醇中重结晶。得到16.7g(2S，3S)-N-环丙基-3-氨基-2-羟基己酰胺的N-苄氧基羰基-L-苯丙氨酸的盐。
m.p.：195-197℃
手性HPLC：R，R-非对映体：＜0.3％
Figure G071C7200320070716D000141
(2S，3S)-N-环丙基-3-氨基-2-羟基-己酰胺*Z-苯丙氨酸的1H NMR(500MHz，DMSO，303K)
  δ/ppm   多重性   强度   赋值
  0.45-0.65   m   4   8
  0.84   t   3   6
  1.23/1.37   m/m   2   4
  1.37   m   2   5
  2.68   m   1   7
  2.85/3.09   dd/dd   2   b
  3.28   m   1   3
  3.99   m   1   a
  4.11   d   1   2
  4.96   dd   2   f
  6.78   d   1   NH Z
  7.1-7.4   m   10   2*Phe
  7.95   d   1   NH 9
实施例5：(2S，3S)-N-环丙基-3-氨基-2-羟基己酰胺的盐酸盐
在500ml乙酸异丙酯中悬浮38.7g(2S，3S)-N-环丙基-3-氨基-2-羟基-己酰胺的(S)-杏仁酸盐，并且与11.8g 37％的盐酸混合。在室温搅拌1h后，真空蒸馏掉一半溶剂并且用新鲜的乙酸异丙酯替换。上述操作再重复一次后，将混合物加热至60℃，过滤得到的固体并用温热的醋酸异丙脂洗涤，得到25.0g(2S，3S)-N-环丙基-3-氨基-2-羟基己酰胺的盐酸盐。
m.p.：212-215℃
HPLC：R，S/S，R-非对映体：＜0.1％
手性HPLC：R，R-非对映体：＜0.3％

Claims (9)

1.一种制备通式(I)的化合物的方法
其中，R1、R4、R5每个独立地是(C1-C8)-烷基、HO-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烷氧烷基、(C7-19)-芳烷基、(C3-C18)-杂芳基、(C4-C19)-杂芳烷基、(C1-C8)-烷基-(C6-C18)-芳基、(C1-C8)-烷基-(C3-C18)-杂芳基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、或者R4及R5一起形成(C2-C8)-亚烷基桥，
其中R2、R3是H，并且R4还可以是H，
其特征在于使通式(II)的环氧酰胺与氨反应
Figure FSB00000474337300012
其中R1、R4、R5每个如上定义。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于使用对映体富集的通式(II)的化合物来制备对映体富集的通式(I)的化合物。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于以与手性有机酸的盐的形式，对映体选择性地结晶所形成的外消旋非对映体富集的通式(I)的化合物。
4.根据权利要求1或2的方法，其特征在于所述反应在选自水、含水有机溶剂和非水有机溶剂中的溶剂中进行。
5.根据权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于在压力容器中，在所建立的自生压力下，在0-200℃的温度下进行所述反应。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于在20-150℃的温度下进行所述反应。
7.根据权利要求5的方法，其特征在于在50-100℃的温度下进行所述反应。
8.根据权利要求1的方法，其中R1为(C1-C8)烷基，R4为H，R5为环丙基，以与手性有机酸的盐的形式，对映体选择性地结晶通式(I)的化合物。
9.通式(IV)的对映异构体富集的N-环丙基-3-烷基-环氧乙烷酰胺
Figure FSB00000474337300021
其中R是直链(C1-C8)-烷基。
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