CN101098867A - 取代的亚砜类化合物和其制备方法及用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了式I的光学纯化合物、其药物可接受的盐以及其药物可接受的溶剂化物，以及它们在制备药物和药物组合物中的用途。本发明还提供其定义的化合物的制备方法。

Description

取代的亚砜类化合物和其制备方法及用途

相关申请的交叉引用

本申请要求于2005年3月25日提交的同名中国专利申请第200510058962.3号的权益，本文明确引入其全部内容作为参考。

发明背景

1.发明的技术领域

本发明涉及取代的亚砜类，特别是拉唑类化合物的光学异构体。本发明还涉及制备拉唑类化合物的光学异构体的方法，及其在制备药物中的用途。

2.现有技术描述

通常，消化性溃疡(90％为胃溃疡和十二指肠溃疡)的发生是由于体内胃粘膜攻击因子(如胃酸、幽门螺杆菌(Hp)、胃蛋白酶、服用非甾体抗炎药(NSAIDs)等)的增强和/或防御因子(如胃粘膜屏障、粘膜血流、***素、上皮再生、碳酸氢盐分泌等)的减弱而导致的。

不良的饮食习惯、酗酒、精神紧张或各种压力、幽门螺杆菌(Helicobactor pylori，Hp)感染、服用NSAIDs常常是产生溃疡的直接原因。其中胃酸在胃粘膜损伤以及溃疡加重的过程中起着重要的作用，而Hp感染则与本病的发病、病变的严重性、活动性及顽固不愈和早期复发有关。因此“制酸”和“Hp的根除治疗”(对Hp检出阳性的患者而言)目前已成为消化性溃疡临床治疗的两个重要指征。

以奥美拉唑(Omeprazole)为首的一类具有苯并咪唑结构的化合物，能抑制由任何刺激引起的胃壁细胞的泌酸作用，即抑制胃酸从胃壁细胞被泵入胃腔的最后一步，因而疗效最好。由于这一步是在H⁺、K⁺/ATP酶作用下，通过H⁺和K⁺的交换转运来实现的，因此，这类能抑制H⁺、K⁺/ATP酶活性的化合物被称为质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitor，PPI)。目前上市的除奥美拉唑外，还有兰索拉唑(Lansoprazole)、泮托拉唑(Pantoprazole)、雷贝拉唑(Rabeprazole)和埃索奥美拉唑(Esomeprazole)(2001年新上市的光学纯奥美拉唑)。

临床上单用“拉唑”类(即PPI)可治疗各种消化道溃疡，以及治疗胃泌素所致的多发性溃疡、NSAIDs所致的药源性溃疡和对H₂受体拮抗剂(如西咪替丁和雷尼替丁)有耐药性的顽固性溃疡。其溃疡愈合率两周内可达80％，四周可达100％，复发率也大大减少。对于Hp检测为阳性的患者，可与两种抗菌剂合用。此时，PPI可提高抗菌剂的活性，两周内对Hp清除率可达90％以上。目前，PPI与两种抗菌剂的三联疗法已成为治疗Hp阳性的消化性溃疡的基本疗法。除了治疗消化性溃疡之外，PPI还可治疗胃食管反流性疾病(GORD)、佐-埃综合征(ZES)及其它与胃酸过多相关的疾病。

韩国一洋药品株式会社(Il-Yang Pharm.Co.，Ltd.，Korea)开发了消旋的5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(3-甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-苯并咪唑作为新的质子泵抑制剂，在治疗GORD和胃、十二指肠溃疡中，显示了比奥美拉唑更优越的抗溃疡作用(见韩国专利第179,401号，美国专利第5,703,097号)。

以上的苯并咪唑类抗溃疡药物都属于结构相似的亚砜，都含有一个亚磺酰的手性中心立体结构，因此各自存在一对光学异构体，即对映异构体。如果分子中存在另一手性立体中心，那么这些化合物以成对的对映体存在。这些已经含有手性立体中心的化合物的对应硫醚不是前手性化合物，而是手性化合物。然而，这些化合物中的硫原子不具有不对称性，因此在本发明中它们被称为前手性硫醚类。包括专利和专利申请等大量出版物公开了诸如奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑等苯并咪唑的单一对映体的制备方法，例如SE 9,500,818、DE 4,035,455、WO 94/27988和ZL98124029.1(本文引入其全部内容作为参考)。研究表明，光学纯的左旋奥美拉唑(即埃索奥美拉唑)与消旋的奥美拉唑相比，具有更高的生理活性、更好的药物动力学特性以及更低的毒副作用(Lindberg，P.；Weidolf，L.美国专利第5,877,192号，1999)。

研究结果显示光学纯的左旋(-)或右旋(+)5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(3-甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-苯并咪唑的抑酸作用都比其消旋体强。鉴于该光学纯的左旋(-)或右旋(+)体及其合成在文献中从未见报道，因此，我们努力研究了合成5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(3-甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-苯并咪唑单一对映体的方法，及其作为抗消化性溃疡及其它与胃酸相关疾病的药物中的用途。

在公告号为CN 1070489C的中国专利中，公开了通过使前手性硫醚发生不对称氧化来制备奥美拉唑的富含对映体形式的方法(本文将其引入作为参考)。该方法通过在有机溶剂(优选为甲苯和乙酸乙酯)中，于有机碱、由钛化合物和手性醇制得的手性钛配合物及过氧化氢衍生物氧化剂存在的条件下，使前手性硫醚氧化，来制备富含对映体的奥美拉唑。但是，当将该方法应用于制备富含对映体的5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(3-甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-苯并咪唑时，存在产物的对映选择性和收率较低的问题。

发明概述

本发明的第一方面涉及式I的光学纯化合物，

(IUPAC名：5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1-氢-苯并咪唑)，其药物可接受的盐及其药物可接受的溶剂化物。

本发明的第二方面涉及式I的光学纯化合物、其药物可接受的盐或其药物可接受的溶剂化物在制备药物或药物组合物中的用途。

根据本发明的优选实施方案，该药物和药物组合物用于治疗与胃酸过多相关的疾病，例如胃溃疡、GORD和佐-埃综合征。

本发明的第三方面涉及药物组合物，其包含治疗有效剂量的式I的光学纯化合物，或其药物可接受的盐或其药物可接受的溶剂化物或其混合物，和药物可接受的载体。

本发明的第四方面涉及治疗个体的胃溃疡、十二指肠溃疡、GORD、佐-埃综合征等与胃酸过多相关的病症的方法，包括以治疗有效剂量的式I的光学纯化合物对个体进行给药。

本发明的第五方面涉及制备式I的光学纯化合物的方法，包括在三氯甲烷中，在氧化剂存在下氧化式II的前手性亚砜(如反应1所示)。

[反应1]

本发明方法的特征在于，前手性硫醚被不对称氧化为单一对映体或富含对映体的对应亚砜。并且所述方法与使用其它溶剂的方法相比，在三氯甲烷中更具对映选择性。

根据本发明的具体实施方案，使用过氧化氢衍生物作为氧化剂，并在碱、手性钛配合物存在下进行本发明的方法。

根据本发明方法的优选实施方案，向反应体系中添加

分子筛，藉此可提高富含对映体的式I化合物的收率。优选地，所使用的

分子筛的粒度为4-8目。

根据本发明方法的另一优选实施方案，在温度为室温到110℃，优选为30°-80℃，更优选为约31℃下进行本发明的反应。

本发明的第六方面，涉及下式III所示的中间体，IUPAC名：5-氨基-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑。

根据本发明的优选实施方案，在酸性条件下式III化合物与式IV化合物反应可制备式II的前手性硫醚(IUPAC名：5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑)(如反应式2所示)。

[反应2]

本发明的第七方面涉及式III中间体的制备方法，包括式V化合物与式VI化合物反应(如反应式3所示)。

[反应3]

动物试验表明，本发明的式I化合物的光学纯异构体与其外消旋体相比，在治疗与胃酸过多相关的疾病中具有更优异的治疗效果。

发明的详细说明

本发明的一方面涉及式I的光学纯化合物，其药物可接受的盐及其药物可接受的溶剂化物，及它们在制备药物或药物组合物中的用途：

除另有说明外，本发明中使用的术语“式I的光学纯化合物”或“活性组分”，指(-)-5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1-氢-苯并咪唑或(+)-5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1-氢-苯并咪唑。

本发明所使用的术语“药物可接受的盐”指药物可接受的且具有所需的药理学活性的本发明化合物的盐。这种盐包括但不限于下列形式：(1)酸加合盐，指用诸如无机酸或有机酸等适当的酸进行处理得到的药物可接受的酸加合盐，其中所述无机酸包括但不限于：氢卤酸(如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸)，硫酸，硝酸，磷酸、高氯酸、硼酸等等；所述有机酸包括但不限于：酒石酸、杏仁酸、延胡索酸、琥珀酸、苹果酸、水杨酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、棕榈酸、肉桂酸、乳酸、抗坏血酸、羟萘酸、葡糖酸、谷氨酸、乙酸、丙酸、丙二酸、丁二酸、己酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己胺磺酸、2-萘磺酸、樟脑磺酸、月桂基磺酸、苯甲酸、甘油磷酸、酮戊二酸、硬脂酸及其它本领域所属技术人员公知的酸；或(2)化合物中苯并咪唑上的酸性质子被金属原子(如碱金属(如Li、Na和K)、碱土金属(如Ca和Mg)或铝)替代形成的盐，或其与诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺和N-甲基葡糖胺等的有机碱形成的盐。

本发明所使用的术语“药物可接受的溶剂化物”可以是化合物的水合物，或者可以含有诸如醇等其它结晶化溶剂的化合物。

本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含治疗有效剂量的式I的光学纯化合物、其药物可接受的盐、或其药物可接受的溶剂化物或其混合物和药物可接受的载体。

在本发明中，当指式I的光学纯化合物和/或其药物可接受的盐和/或其药物可接受的溶剂化物的混合物时，排除了式I的外消旋化合物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂化物或它们的混合物。

可用于本发明的载体包括药物可接受的有机或无机载体物质，这些物质适用于非肠道或肠道(口服)给药，且不与活性化合物发生有害的作用。适宜的药用载体包括但不限于：水、盐溶液、醇类、***胶、植物油、苄醇、聚乙二醇、明胶、糖(例如乳糖)、直链淀粉或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、硅酸、粘性石蜡、香精油、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯，季戊四醇脂肪酸酯、羧甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树酯、羟丙甲纤维素酞酸酯和类似的化合物等。

本发明药物组合物中活性化合物的浓度取决于所述药物在体内的吸收、分布、代谢及***速率，以及其它本领域所属技术人员公知的因素。应该理解，组合物的剂量值还会随着待治疗的疾病状态的严重程度而改变。还应该理解，针对具体的个体，应该根据专业人员的判断随时间推移对特定的剂量方案进行调整。

本发明的组合物可制成药物可接受的各种剂型。制备这些剂型时可使用药物可接受的适宜的载体。这些剂型包括但不限于胶囊(包括缓释剂型或延迟释放剂型)、片剂、粉剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、丸剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、植入剂(包括栓剂)、乳剂和注射剂，优选肠溶胶囊或片剂。

对于非肠道给药，适合的剂型包括可以注射的灭菌溶液剂或冻干制剂、以及悬浮剂、乳剂等。

对于肠道给药，适合的剂型有片剂、糖衣丸、液剂、滴剂、胶囊、糖浆剂、酊剂等。

本发明的所述制剂可以单独给药或和诸如抗菌剂等其它的活性剂联合给药。

本发明的另一方面涉及治疗个体的胃溃疡、十二指肠溃疡、GORD及佐-埃综合征等与胃酸过多相关的病症的方法，包括将治疗有效剂量的式I的光学纯化合物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂化物或它们的混合物对所述个体给药。

本发明中，术语“个体”通常指各种动物，优选为哺乳动物，更优选指人类，它们是治疗、观察或实验的对象。

为治疗任意上述疾病，可将治疗有效剂量的式I的光学纯化合物以适当的配方(可包括各种常规的药物可接受的载体)通过例如口服或非肠道方式的途径给药。此外，所述活性成分可以单独给药，或与诸如抗菌剂等其它活性剂组合给药。可以一次给药或多次给药。

用于口服给药的固体剂型包括片剂、丸剂、粒剂、胶囊等。所述固体剂型可包含任意下列成分或具有类似特性的化合物：各种赋形剂如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钾和甘氨酸；及各种崩解剂如淀粉，更优选为谷类、马铃薯或者木薯淀粉，藻酸、碳酸钠和某些复合硅酸盐；以及粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和金合欢胶；湿润剂如甘油；溶液阻滞剂如石蜡；吸收促进剂如季铵化合物；润湿剂如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯；吸收剂如陶土、皂土和粘土；或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙调味料。另外，还经常添加硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石、硬脂酸钙、固体聚乙二醇和其混合物作为片剂中的润滑剂。对于胶囊，除上述类型的材料外还可包含诸如脂肪酸的液体载体。还可以使用包衣和壳料来制备片剂、胶囊剂、丸剂和粒剂等固体配药形式，如肠溶包衣、释放控制包衣和其它药物制剂领域公知的包衣形式。在配制胶囊、片剂和丸剂时，配药组成中还可以包含缓冲剂。所述固体配药形式还可以被制成仅在或者优先在肠道的某部位释放其活性成分的形式，可选择地以缓释方式释放。此外，所述活性成分也可用一种或多种上述赋形剂制成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药物可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、悬浮液剂、糖浆剂和酏剂。所用稀释剂选自水、乙醇、丙二醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类，如棉籽油、花生油、玉米油、胚(芽)油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油等等，甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脂肪酸酯，如山梨聚糖以及其各种混合物。对于口服使用，如果需要，可以将所述活性成分与诸如增甜剂、增香剂、着色剂等的辅剂组合。

用于非肠道给药的剂型，例如溶液剂或悬浮剂等可包括任意下列组分：诸如注射用水的无菌稀释剂、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；诸如苄醇或甲基对羟基苯甲酸酯类的抗菌剂；诸如抗坏血酸或重亚硫酸钠的抗氧化剂；诸如EDTA的络合剂；诸如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐的缓冲剂及诸如氯化钠或葡萄糖的用于调整张力的试剂。如果采用静脉内给药，优选的载体包括生理盐水或PBS或辅助剂。所述辅助剂包括但不限于明矾，磷酸铝、或其它油或水乳液型辅助剂。

根据所治疗个体的体重和性别、所治疗的病症、所治病症的状态以及给药途径的不同，本发明化合物用于人体的剂量可根据本领域所属技术人员的专业判断进行调整。通常，用于成年病人预防或治疗胃和十二指肠溃疡时的剂量优选为1至1000mg/天，更优选为3至100mg/天。

本发明的另一方面涉及制备式I的光学纯化合物的方法，包括在三氯甲烷中，在氧化剂存在下使式II 5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑的前手性硫醚发生不对称氧化。

[反应1]

根据CN 1070489C中所述，式II硫醚的不对称氧化所用的有机溶剂可选自甲苯，对二甲苯，乙酸乙酯、甲乙酮、甲基异丁基酮、碳酸二乙酯、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二氯甲烷等。但在本发明方法中采用三氯甲烷作为溶剂，与使用其它有机溶剂相比可使不对称氧化的对映选择性大幅提高。

在本发明方法的优选实施方案中，向反应体系中添加4分子筛，其可提高富含对映体产物的收率。所述分子筛的用量优选为不超过底物重量的约10倍，更优选为约1-5倍；分子筛的粒度优选为4-8目。

在本发明方法的具体实施方案中，本发明的所述反应是在碱和手性钛配合物存在下进行的。

适合用于本发明方法的碱可以是无机碱或有机碱。所述无机碱包括但不限于，碱金属氢氧化物，碳酸氢盐。所述有机碱包括但不限于胍类和酰胺类。其中优选有机碱，更优选胺类，并且最优选三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。所用碱量可根据反应混合物的情况进行调节，优选为约0.1-1.0当量。

适于催化本发明方法的手性钛配合物可通过钛化合物与手性试剂在任意量的水存在下制备。优选的钛化合物是钛的醇盐，例如异丙醇钛或丙醇钛，更优选钛酸四异丙酯。

在制备钛配合物中使用的的手性试剂优选是手性醇，例如手性二元醇。所述二元醇可以是支链或直链烷基二元醇或者是芳香二元醇。优选的手性二元醇是酒石酸的酯类，特别优选(+)-酒石酸二乙酯或(-)-酒石酸二乙酯。

本发明中手性钛配合物的用量并不关键。通常为不超过约1当量，并且优选为约0.05到约1当量，更优选为约0.5到约1当量。

在本发明优选的实施方案中，在前手性硫醚II存在下对手性钛配合物进行活化，即在加入所述手性配合物之前向反应容器中加入所述前手性硫醚。合适的活化温度为室温至约115℃，合适的活化时间为约1-10小时。

在本发明另一优选的实施方案中，所述手性钛配合物的制备与活化是在式II的前手性硫醚存在下同时进行的，即在加入用于制备所述手性钛配合物的组分之前，向反应容器中加入所述前手性硫醚。合适的制备及活化温度为室温至约115℃，合适的时间为约1-10小时。

适于本发明不对称氧化反应的氧化剂可以是过氧化氢衍生物，例如叔丁基过氧化氢或氢过氧化枯烯，优选为氢过氧化枯烯。所述氧化剂的用量优选为约1-1.2当量。

通常，不对称氧化反应的温度选择在约-40℃到约115℃，优选为室温到约115℃，更优选为30℃到约80℃，最优选为约31℃。

在本发明的优选实施方案中，氧化后，所得反应混合物经过萃取，干燥，蒸发后，将所得的粗产品用硅胶柱纯化，乙酸乙酯洗脱，即可得到光学纯度为76-98％ee的产物。

在本发明另一优选实施方案中，将光学纯度为76-98％ee的产物进一步在乙酸乙酯、丙酮、丁酮、***、叔丁基甲基醚、二氯甲烷、三氯甲烷等有机溶剂或其组成的混合溶剂中重结晶，沉淀出更高对映体含量的产物，可以将产物的光学纯度提高到99％ee以上。

本发明的再一方面涉及式III所示的新化合物5-氨基-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑。其中式III所示的化合物在酸性条件下与式IV化合物2，5-二甲氧基四氢呋喃反应可制备式II的硫醚(如反应2所示)。

[反应2]

适合在反应2中使用的酸优选为有机酸，更优选为冰醋酸。优选在约80℃-150℃或溶剂的回流温度下进行所述反应。式III化合物与式IV化合物的摩尔比优选为约1∶1。

在优选实施方案中，将反应所得的混合物进行萃取，干燥，蒸发后，得到粗产物，将粗产物在***或甲醇中重结晶，即可以得到式II化合物。

本发明的再一方面涉及式III的制备方法，包括在溶剂中及碱存在下使式V化合物与式VI化合物反应(如反应3所示)。

[反应3]

适合在反应3中使用的溶剂优选为极性溶剂，更优选为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、或其与水的混合溶剂。适合在该反应中使用的碱包括有机碱和无机碱，例如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，甲醇钠，碳酸氢钠，氢化钠，氢化钾，吡啶，三乙胺，乙基二异丙基胺等，或其混合物。所述碱的用量优选为约1-2当量。反应温度优选为0℃至约200℃。式V和式VI化合物的摩尔比优选为约1∶1。

在优选实施方案中，过滤反应所得的混合物以除去固体沉淀，然后将滤液减压蒸发，得到式III化合物粗产品，直接用于式II化合物的制备。

在本发明的具体实施方案中，式V化合物5-氨基-2-巯基-1-氢-苯并咪唑可通过还原下式VII化合物5-硝基-2-巯基-1-氢苯并咪唑制备(如反应4所示)，所用的常规方法和条件是本领域所属技术人员公知的。

[反应4]

在本发明的优选实施方案中，将式VII化合物溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃中，然后分批加入5-20当量的锌粉。向混合物中缓慢加入浓盐酸至所述混合物呈无色。反应结束后，过滤除去不溶物，加入饱和碳酸钾溶液将滤液调节至pH＝9-10。加入活性碳脱色，继续加热回流反应0.5-2小时，硅藻土过滤，干燥，得到式V化合物。

下面结合实施例对本发明的上述方面和其它方面及其优点进行更详细地说明。然而应当理解，本发明不局限于这些具体实施例并且本发明的实施方案仅仅是说明性的。

实施例

制备

5-氨基-2-巯基-1-氢-苯并咪唑(V)的合成

方法1：

将0.5g(2.57mmol)5-硝基-2-巯基-1-氢-苯并咪唑(VII)溶于50mL甲醇，向该溶液中分批加入3g(45.8mmol)锌粉，搅拌。然后向该混合物中缓慢滴加5mL浓盐酸至其变成无色，室温搅拌0.5小时。反应结束后，过滤除去不溶物，向滤液中加入50mL甲醇，加入饱和碳酸钾溶液调节pH＝9-10。然后加热回流反应混合物0.5小时，过滤，蒸干，得0.27g黄色固体标题化合物，收率为65.0％。

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ(ppm)：4.96(s，2H)，6.37(s，1 H)，6.39(d，J＝9 Hz，1H)，6.81(d，J＝9 Hz，1H)。

方法2：

将5g(25.7mmol)5-硝基-2-巯基-1-氢-苯并咪唑(VII)溶于300mL无水乙醇中，向该溶液中分批加入16.8g(257mmol)锌粉，搅拌。然后向该混合物中缓慢滴加30mL浓盐酸至其变成无色，室温搅拌1小时。反应结束后，过滤除去不溶物，向滤液中加入100mL乙醇，加入饱和碳酸钾溶液调节pH＝9-10。然后加热回流反应混合物1小时，过滤，蒸干，得到2.5g黄色固体标题化合物，收率为60.2％。

方法3：

将50g(0.257mol)5-硝基-2-巯基-1-氢-苯并咪唑(VII)溶于2000mL甲醇中，向该溶液中分批加入168g(2.57mol)锌粉，搅拌。然后向该混合物中缓慢滴加320mL浓盐酸至其变成无色，室温搅拌2小时。反应结束后，过滤除去不溶物，加入饱和碳酸钾溶液调节pH＝9-10。然后加热回流反应混合物1小时，过滤，蒸干，得到28g黄色固体标题化合物，收率为67.4％。

5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基] -1-氢-苯并咪唑(II)的合成

方法1：

室温下，将4.95g(0.030mol)5-氨基-2-巯基-1-氢-苯并咪唑(V)和2.88g(0.072mol)氢氧化钠溶于30mL水中，然后滴加8.09g(0.039mol)的2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的甲醇溶液150mL。3小时后，过滤反应混合物并减压蒸发，得到粗产品(III)。

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ(ppm)：2.16(s，3H)，3.84(s，3H)，4.58(s，2H)，6.43(d，J＝7.8Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.93(d，J＝5.7Hz，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，8.23(d，J＝5.7Hz，1H)。

然后，将所述粗产品溶于60mL乙酸中，搅拌，加入4.65mL(0.036mol)2，5-二甲氧基-四氢呋喃(IV)，在120℃加热回流所得产物5分钟。反应结束后，将反应混合物倒入200mL水中，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂。残余物用***或甲醇重结晶，得到3.45g的标题化合物，收率为38.1％。

熔点194.8-196.0℃。

¹H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：2.27(s，3H)，3.91(s，3H)，4.38(s，2H)，6.34(t，J＝2.1Hz，2H)，6.78(d，J＝6.0Hz，1H)，7.09(t，J＝2.1Hz，2H)，7.23-7.27(m，1H)，7.53-7.56(m，2H)，8.37(d，J＝6.0Hz，1H)。

方法2：

室温下，将29.7g(0.18mol)5-氨基-2-巯基-1-氢-苯并咪唑(V)和14.4g(0.36mol)氢氧化钠溶于200mL水和250mL乙醇组成混合溶剂中，然后滴加37.34g(0.18mol)的2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的乙醇溶液200mL。3小时后，过滤反应混合物并减压蒸发，得到粗产品(III)。然后将所述粗产品溶于300mL乙酸中，搅拌，滴加入27.9mL(0.216mol)2，5-二甲氧基-四氢呋喃(IV)到该溶液中。在120℃加热回流所得产物5分钟。反应结束后，将反应混合物倒入1000mL水中，用二氯甲烷(500mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸发以除去溶剂。残余物用30mL甲醇重结晶，得到15.75g的标题化合物，收率为29％。

不对称合成

(-)-5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基] 亚磺酰基]-1-氢-苯并咪唑

实施例1

将5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑(II)(50mg，0.143mmol)溶于1mL三氯甲烷中，加入49μL(0.286mmol)的(-)-酒石酸二乙酯和43μL(0.143mmol)的钛酸四异丙酯，并搅拌5分钟。向该溶液中加入2.6μL(143mmol)的水。室温搅拌一小时后，依次加入25μL(0.143mmol)的N，N-二异丙基乙胺和31μL(0.172mmol)的氢过氧化枯烯(80％)。室温反应18小时，终止反应。反应混合物经过萃取，干燥，蒸发后得到粗产品。然后将所得的粗产品用硅胶柱纯化，乙酸乙酯洗脱，即可得到收率为37.7％，HPLC测定对映选择性为76.4％ee的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)：2.21(s，3H)，3.85(s，3H)，4.72-4.91(AB-system，J＝13.5Hz，2H)，6.37(t，J＝2.1Hz，2H)，6.72(d，J＝5.7Hz，1H)，7.10(t，J＝2.1Hz，2H)，7.38(d，J＝8.7，1H)，7.56(s，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，8.29(d，J＝5.7Hz，1H)。

测定对映选择性的HPLC分析条件：Chiralpak OJ-H柱，流动相为35％异丙醇-正己烷，流速为1ml/min，检测波长为254nm，RT₍₊₎＝9.588min，RT_(-)＝18.614min。

实施例2

31℃下，将50mg(0.143mmol)的5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑(II)溶于1mL三氯甲烷中，加入49μL(0.286mmol)的(-)-酒石酸二乙酯和43μL(0.143mmol)的钛酸四异丙酯。室温搅拌一小时后，依次加入25μL(0.143mmol)的N，N-二异丙基乙胺和31μL(0.172mmol)的氢过氧化枯烯(80％)。31℃反应18小时，终止反应。反应混合物经过萃取，干燥，蒸发后得到粗产品。将所得的粗产品用硅胶柱纯化，乙酸乙酯洗脱，即可得到收率为49.7％，HPLC测定对映选择性为88.0％ee的标题化合物。

实施例3

31℃下，将50mg(0.143mmol)的5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑(II)溶于1 mL三氯甲烷中，加入49μL(0.286mmol)的(-)-酒石酸二乙酯和43μL(0.143mmol)的钛酸四异丙酯并搅拌5分钟。向该溶液中加入2.6μL(0.143mmol)的水。搅拌一小时后，依次加入25μL(0.143mmol)的N，N-二异丙基乙胺和31μL(0.172mmol)氢过氧化枯烯(80％)。31℃下，反应18小时终止反应。反应混合物经过萃取，干燥，蒸发后得到粗产品，将所得的粗产品用硅胶柱纯化，乙酸乙酯洗脱，即可得到收率为32.5％，HPLC测定对映选择性为92.1％ee的标题化合物。

实施例4

80℃下，将50mg(0.143mol)的5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑(II)溶于1mL三氯甲烷中，加入49μL(0.286mmol)的(-)-酒石酸二乙酯和43μL(0.143mmol)的钛酸四异丙酯，并搅拌5分钟。向该溶液中加入2.6μL(0.143mmol)的水。搅拌一小时后，依次加入25μL(0.143mmol)的N，N-二异丙基乙胺和31μL(0.172mmol)的氢过氧化枯烯(80％)。80℃下，反应18小时终止反应。反应混合物经过萃取，干燥，蒸发后得到粗产品，将所得的粗产品用硅胶柱纯化，乙酸乙酯洗脱，即可得到收率为24.7％，HPLC测定对映选择性为93.7％ee的标题化合物。

实施例5

将50mg(0.143mmol)的5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑(II)溶于1mL甲苯中，加入49μL(0.286mmol)的(-)-酒石酸二乙酯和43μL(0.143mmol)的钛酸四异丙酯，并搅拌5分钟。向该溶液中加入2.6μL(0.143mmol)的水。室温搅拌一小时后，依次加入25μL(0.143mmol)的N，N-二异丙基乙胺和31μL(0.172mmol)的氢过氧化枯烯(80％)。30℃下，反应1小时终止反应。反应混合物经过萃取，干燥，蒸发后得到粗产品，将所得的粗产品用硅胶柱纯化，乙酸乙酯洗脱，即可得到收率为32.7％，HPLC测定对映选择性为64.1％ee的标题化合物。

实施例6

室温下，将50mg(0.143mmol)的5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑(II)溶于1mL三氯甲烷中，加入100mg的4分子筛(4-8目)、49μL(0.286mmol)的(-)-酒石酸二乙酯和43μL(0.143mmol)的钛酸四异丙酯，搅拌5分钟。向该溶液中加入2.6μL(0.143mmol)的水。搅拌一小时后，依次加入25μL(0.143mmol)的N，N-二异丙基乙胺和31μL(0.172mmol)的氢过氧化枯烯(80％)。室温下，反应16小时终止反应。反应混合物经过萃取，干燥，蒸发后得到粗产品，将所得的粗产品用硅胶柱纯化，乙酸乙酯洗脱，即可得到收率为39.9％，HPLC测定对映选择性为89.4％ee的标题化合物。

实施例7

31℃下，将50mg(0.143mmol)的5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑(II)溶于1mL三氯甲烷中，加入100mg的4分子筛(4-8目)、49μL(0.286mmol)的(-)-酒石酸二乙酯和43μL(0.143mmol)的钛酸四异丙酯，搅拌5分钟。向该溶液中加入2.6μL(0.143mmol)的水。搅拌一小时后，依次加入25μL(0.143mmol)的N，N-二异丙基乙胺和31μL(0.172mmol)的氢过氧化枯烯(80％)。31℃下，反应18小时终止反应。反应混合物经过萃取，干燥，蒸发后得到粗产品，将所得的粗产品用硅胶柱纯化，乙酸乙酯洗脱，即可得到收率为76.5％，HPLC测定对映选择性为92.8％ee的标题化合物。

实施例8

80℃下，将50mg(0.143mmol)的5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑(II)溶于1mL三氯甲烷中，加入200mg的4分子筛(4-8目)、49μL(0.286mmol)的(-)-酒石酸二乙酯和43μL(0.143mmol)的钛酸四异丙酯，搅拌5分钟。向该溶液中加入2.6μL(0.143mmol)的水。搅拌一小时后，依次加入25μL(0.143mmol)的N，N-二异丙基乙胺和31μL(0.172mmol)的氢过氧化枯烯(80％)80℃下，反应18小时终止反应。反应混合物经过萃取，干燥，蒸发后得到粗产品，将所得的粗产品用硅胶柱纯化，乙酸乙酯洗脱，即可得到收率为35.5％，HPLC测定对映选择性为96.2％ee的标题化合物。

对比实施例

以下根据公告号为CN 1070489C的中国专利所述的方法进行富含对映体形式的(-)-5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1-氢-苯并咪唑的合成。

对比实施例1

将20mg(0.057mmol)的5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑(II)溶于1mL二氯甲烷中，加入19.6μL(0.114mmol)的(-)-酒石酸二乙酯和17.2μL(0.057mmol)的钛酸四异丙酯，搅拌5分钟。向该溶液中加入1.0μL(0.057mmol)的水。室温搅拌一小时后，依次加入10.0μL(0.057mmol)的N，N-二异丙基乙胺和12.4μL(0.069mmol)的氢过氧化枯烯(80％)。室温反应22小时终止反应。反应混合物经过萃取，干燥，蒸发后得到粗产品，将所得的粗产品用硅胶柱纯化，乙酸乙酯洗脱，即可得到收率为37.7％，HPLC测定对映选择性为11.1％ee的标题化合物。

对比实施例2

将20mg(0.057mmol)的5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑(II)溶于1mL甲苯中，加入19.6μL(0.114mmol)的(-)-酒石酸二乙酯和17.2μL(0.057mmol)的钛酸四异丙酯，搅拌5分钟。向该溶液中加入1.0μL(0.057mmol)的水。室温搅拌一小时后，依次加入10.0μL(0.057mmol)的N，N-二异丙基乙胺和12.4μL(0.069mmol)的氢过氧化枯烯(80％)。30℃下，反应16小时终止反应。反应混合物经过萃取，干燥，蒸发后得到粗产品，将所得的粗产品用硅胶柱纯化，乙酸乙酯洗脱，即可得到收率为5.2％，HPLC测定对映选择性为23.3％ee的标题化合物。

对比实施例3

54℃下，将20mg(0.057mmol)的5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑(II)溶于1mL甲苯中，加入19.6μL(0.114mmol)的(-)-酒石酸二乙酯和17.2μL(0.057mmol)的钛酸四异丙酯，搅拌5分钟。向该溶液中加入1.0μL(0.057mmol)的水。54℃下搅拌一小时后，依次加入10.0μL(0.057mmol)的N，N-二异丙基乙胺和12.4μL(0.069mmol)的氢过氧化枯烯(80％)。54℃下，反应1小时终止反应。反应混合物经过萃取，干燥，蒸发后得到粗产品，将所得的粗产品用硅胶柱纯化，乙酸乙酯洗脱，即可得到收率为33.3％，HPLC测定对映选择性为36.5％ee的标题化合物。

对比实施例4

110℃下，将20mg(0.057mmol)的5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑(II)溶于1mL甲苯中，加入19.6μL(0.114mmol)的(-)-酒石酸二乙酯和17.2μL(0.057mmol)的钛酸四异丙酯，搅拌5分钟。向该溶液中加入1.0μL(0.057mmol)的水。110℃下搅拌一小时后，依次加入10.0μL(0.057mmol)的N，N-二异丙基乙胺和12.4μL(0.069mmol)的氢过氧化枯烯(80％)。110℃下，反应1小时终止反应。反应混合物经过萃取，干燥，蒸发后得到粗产品，将所得的粗产品用硅胶柱纯化，乙酸乙酯洗脱，即可得到收率为35.4％，HPLC测定对映选择性为53.1％ee的标题化合物。

对比实施例5

110℃下，将20mg(0.057mmol)的5-(1 H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑(II)溶于1 mL甲苯中，加入19.6μL(0.114mmol)的(-)-酒石酸二乙酯和17.2μL(0.057mmol)的钛酸四异丙酯，搅拌5分钟。向该溶液中加入1.0μL(0.057mmol)的水。110℃下搅拌一小时后，依次加入10.0μL(0.057mmol)的N，N-二异丙基乙胺和12.4μL(0.069mmol)的氢过氧化枯烯(80％)。110℃下，反应16小时终止反应。反应混合物经过萃取，干燥，蒸发后得到粗产品，将所得的粗产品用硅胶柱纯化，乙酸乙酯洗脱，即可得到收率为21.4％，HPLC测定对映选择性为29.2％ee的标题化合物。

讨论

如表1所示，将各实施例及对比实施例的反应条件及产物收率和对映选择性进行比较

表1

	加水	加分子筛	溶剂	温度(℃)	收率(％)	对映选择性(％ee)
							实施例
1	是	否	三氯甲烷	室温	37.7	76.4
							2	否	否	三氯甲烷	31	49.7	88.0
3	是	否	三氯甲烷	31	32.5	92.1
							4	是	否	三氯甲烷	80	24.7	93.7
5	是	是	甲苯	30	32.7	64.1
							6	是	是	三氯甲烷	室温	39.9	89.4
7	是	是	三氯甲烷	31	76.5	92.8
							8	是	是	三氯甲烷	80	35.5	96.2
对比实施例
							1	是	否	二氯甲烷	室温	37.7	11.1
2	是	否	甲苯	30	5.2	23.3
							3	是	否	甲苯	54	33.3	36.5
4	是	否	甲苯	110	35.4	53.1
							5	是	否	甲苯	110	21.4	29.2

从表1中可以看出：

1.不添加

分子筛时，采用二氯甲烷或甲苯作为溶剂，产物的对映选择性较低(＜55％ee)；而使用三氯甲烷作为溶剂时，产物的对映选择性大幅提高(＞75％ee)。

2.添加

分子筛与不添加分子筛相比，在保持或提高对映选择性的同时，可使产物的收率上升。

(+)-5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基] 亚磺酰基]-1-氢-苯并咪唑

实施例9

31℃下，将50mg(0.143mmol)的5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑(II)溶于1mL三氯甲烷中，加入49μL(0.286mmol)的(+)-酒石酸二乙酯和43μL(0.143mmol)的钛酸四异丙酯，搅拌5分钟。向该溶液中加入2.6μL(0.143mmol)的水。维持温度为31℃，搅拌一小时后，依次加入25μL(0.143mmol)的N，N-二异丙基乙胺和31μL(0.172mmol)的氢过氧化枯烯(80％)。31℃下，反应18小时终止反应。反应混合物经过萃取，干燥，蒸发后得到粗产品，将所得的粗产品用硅胶柱纯化，乙酸乙酯洗脱，即可得到收率为34.4％，HPLC测定对映选择性为94.9％ee的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)：2.21(s，3H)，3.85(s，3H)，4.72-4.91(AB-system，J＝13.5Hz，2H)，6.37(t，J＝2.1Hz，2H)，6.72(d，J＝5.7Hz，1H)，7.10(t，J＝2.1Hz，2H)，7.38(d，J＝8.7，1H)，7.56(s，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，8.29(d，J＝5.7Hz，1H)。

测定对映选择性的HPLC分析条件：Chiralpak OJ-H柱，流动相为35％异丙醇-正己烷，流速为1ml/min，检测波长为254nm，RT₍₊₎＝9.588min，RT_(-)＝18.614min。

实施例10

31℃下，将50mg(0.143mmol)的5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑(II)溶于1mL三氯甲烷中，加入100mg的4分子筛(4-8目)、49μL(0.286mmol)的(+)-酒石酸二乙酯和43μL(0.143mmol)的钛酸四异丙酯。搅拌一小时后，依次加入25μL(0.143mmol)的N，N-二异丙基乙胺和31μL(0.172mmol)的氢过氧化枯烯(80％)。31℃下，反应18小时终止反应。反应混合物经过萃取，干燥，蒸发后得到粗产品，将产品用硅胶柱纯化，乙酸乙酯洗脱，即可得到收率为40.2％，HPLC测定对映选择性为92.6％ee的混合物。

不对称合成产物的纯化

(-)-5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基] 亚磺酰基]-1-氢-苯并咪唑的纯化

方法1：

将100mg(-)-5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1-氢-苯并咪唑(90.2％ee)溶于0.5mL CH₂Cl₂中，室温搅拌，活性碳脱色。过滤，向滤液中加入1.5mL***。室温搅拌混合物半小时，冰箱放置过夜，过滤，得42mg白色固体标题化合物，收率：42％，ee：93.2％。

方法2：

将100mg(-)-5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1-氢-苯并咪唑(90.2％ee)溶于10mL丙酮中，仍有少量固体未溶。过滤，母液用活性碳室温脱色，过滤，蒸发。将残余物溶于2mL丙酮，室温搅拌半小时，冰箱放置过夜，过滤，得到36mg白色固体标题化合物，收率36％，ee：93.7％。

方法3：

将100mg(-)-5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1-氢-苯并咪唑(87.3％ee)溶于10mL丙酮中，有大量固体不溶。过滤，活性碳室温脱色，过滤，蒸发。将残余物溶于2mL丙酮和4mL乙酸乙酯的混合物中，室温搅拌一天，冰箱放置过夜，过滤，得到32mg淡黄色固体标题化合物，收率：32％，ee：96.2％。

方法4：

将20mg(-)-5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1-氢-苯并咪唑(96.2％ee)溶于0.2mL CH₂Cl₂中，室温搅拌溶清。活性碳脱色，过滤。向滤液中加入1.0mL***，室温搅拌半小时，冰箱放置过夜，过滤，得12mg白色固体标题化合物，收率为60％，ee：＞99％。

[α]^D ₂₃＝-207.8(c＝1，吡啶)。

(+)-5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基] 亚磺酰基]-1-氢-苯并咪唑的纯化

方法1：

将100mg(+)-5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1-氢-苯并咪唑(87.3％ee)溶于10mL二氯甲烷中，得到澄清溶液。活性碳室温脱色，过滤，蒸发。将残余物溶于2mL二氯甲烷和4mL丁酮的混合物中，室温搅拌两天，冰箱放置过夜，过滤，得到35mg白色固体标题化合物，收率：35％，ee：96.8％。

熔点：167.1-167.3℃。

方法2：

将100mg(+)-5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1-氢-苯并咪唑(87.3％ee)溶于10mL丙酮中，有大量固体不溶。加入2mL甲胺水溶液，溶液变澄清。活性碳室温脱色，过滤，蒸发。将残余物溶于2mL丙酮和4mL丁酮的混合物中，室温搅拌一天，冰箱放置过夜，过滤，得到43mg白色固体标题化合物，收率：43％，ee：97.7％。

[α]^D ₂₃＝+207.6(c＝1，吡啶)。

方法3：

将100mg(+)-5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1-氢-苯并咪唑(98.3％ee)溶于10mL丙酮中，有大量固体不溶。加入2mL甲胺水溶液，溶液变澄清。活性碳室温脱色，过滤，蒸发。将残余物溶于2mL丙酮和4mL丁酮的混合物中，室温搅拌一天，冰箱放置过夜，过滤，得到51mg白色固体标题化合物，收率：51％，ee：＞99％。

药理学试验

对大鼠急性胃溃疡的作用(幽门结扎法)

方法

用幽门结扎法(Shay方法)研究光学纯(+)/(-)-5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1-氢-苯并咪唑对大鼠急性胃溃疡的作用，并将结果与正常对照组和消旋体组对照。具体试验方法如下：

将26只健康SD系雌性成年大鼠禁食24小时，但是可以饮水，随机分为4组。然后使用30mg/kg的戊巴比妥钠对每只大鼠进行麻醉并进行幽门结扎。此后，3组大鼠(治疗组)通过十二指肠分别将5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1-氢-苯并咪唑消旋体、左旋体和右旋体直接给药，剂量均为3mg/kg，使用相同体积的溶剂对其它组(对照组)给药。

然后将全部大鼠禁食禁水6小时，然后处死。结扎喷门后取出胃组织，收集胃液。浸泡在10％***液中，然后沿胃大弯剖切开胃组织，打开胃壁，肉眼观察胃粘膜溃疡的程度和数量。将每一溃疡的长直径的总和作为溃疡指数。在试验期间全部大鼠圈养在代谢笼中。

结果

结果列于表2中。

表2对大鼠急性胃溃疡的作用

	大鼠数量	剂量(mg/kg)	平均胃酸体积(ml)，(抑制率％)	溃疡指数(mm)，(抑制率％)
					对照组	8		4.6±2.6	25±16
消旋体	6	3	3.2±2.3(30.8％)	14±8(41.8％)

左旋体	4**	3	1.4±1.0(68.3％)	6±6*(75.6％)
					右旋体	6	3	2.6±1.1(43.2％)	6±7*(75.6％)

注：

1.“^*”与对照组相比，使用t检验，P＜0.05。

2.“^**”6只大鼠最初在该组试验，但是在试验期间1只大鼠死亡，1只大鼠的数据异常，根据统计学将其排除。

3.

4.

从表2可以看出，试验表明(1)幽门结扎后，对照组大鼠明显表现出急性胃溃疡，例如增多的胃酸分泌并出现胃粘膜溃疡；(2)与对照组相比，在全部治疗组中，胃酸的体积减少并且胃粘膜溃疡得到缓解；以及(3)与5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1-氢-苯并咪唑的消旋体相比，其左旋体和右旋体更加有效地抑制胃酸分泌和溃疡。

尽管本发明已用上述说明和具体实施例进行了详细的描述。但本领域技术人员显然可以通过本发明的公开的教导，对本发明进行进一步的变化和修饰，这些不脱离本发明精髓的变化和修饰应属于本发明的范围。

Claims (15)

1.式I的光学纯化合物、其药物可接受的盐以及其药物可接受的溶剂化物，

2.式I的光学纯化合物、其药物可接受的盐或其药物可接受的溶剂化物在制备药物或药物组合物中的用途：

3.如权利要求2所述的用途，其中所述药物或药物组合物用于治疗与胃酸过多相关的疾病。

4.如权利要求3所述的用途，其中所述的疾病是胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食管反流性疾病或佐-埃综合征。

5.药物组合物，其含有治疗有效剂量的式I的光学纯化合物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂化物或它们的混合物，以及药物可接受的载体，

6.如权利要求5所述的药物组合物，其被配制成胶囊、片剂、粉末、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、丸剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、植入剂、乳剂或注射剂的形式。

7.式III化合物，

8.制备式III化合物方法，其包括使式V化合物与式VI化合物反应，

9.制备式I的光学纯化合物方法，其包括在三氯甲烷中，在氧化剂存在下，氧化式II的前手性硫醚：

10.如权利要求9所述的方法，还包括加入4分子筛。

11.如权利要求10所述的方法，其中所述4分子筛的粒度为4-8目。

12.如权利要求9-11中任一权利要求所述的方法，其中在室温至约110℃下进行所述方法。

13.如权利要求12所述的方法，其中在约30°至约80℃下进行所述方法。

14.如权利要求13所述的方法，其中在约31℃下进行所述方法。

15.如权利要求9-14中任一权利要求所述的方法，其中所述的氧化剂为氢过氧化物，并且在碱和手性钛配合物存在下进行所述方法。