CN101095950B - 一种稳定的人用狂犬病疫苗冻干制剂及其制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及人用狂犬病疫苗制剂，具体地说是一种稳定的人用狂犬病疫苗冻干制剂及其制备，于生理上可相溶的pH7.0-8.0的缓冲液中包含，氯化钠重量浓度为0.4-1.0％，海藻糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、葡聚糖中的一种或几种做稳定剂，用量浓度为0.5％-5％；冻干制剂赋形剂，用量浓度为1％-5％；纯化的灭活狂犬病毒抗原，每毫升含量为4-20个IU。其为一种稳定的人用狂犬病疫苗冻干制剂。
Description
技术领域
本发明涉及人用狂犬病疫苗制剂，上具体地说是一种不含人白蛋白的、可相溶的、贮存稳定的人用狂犬病疫苗冻干制剂及其制备。
背景技术
狂犬病疫苗是应用细胞培养工程，进行狂犬病毒的培养和收获，经特殊的纯化和灭活后，加入一定浓度的人白蛋白制成各种液体和冻干制剂，是一种用于预防和治疗暴露于狂犬病毒后的免疫疫苗，临床上可有效刺激机体产生抗狂犬病病毒抗体，预防狂犬病。
稳定的狂犬病疫苗制剂在国内外已有相应的产品上市，其中均含有人血清白蛋白作为稳定剂，使用人血清白蛋白作为稳定剂使生产工艺复杂化，作为一种血液制品，人血白蛋白会带来血液病毒污染的问题，有污染和传播疾病的潜在危险，疫苗类药品的特殊性使其对稳定剂或保护剂提出更高要求。目前除使用人血清白蛋白之外，蔗糖、葡聚糖、甘露纯、山梨醇等常被应用于蛋白类生物制品中，如干扰素、EPO、IL-2等，中国专利CN1160355A、CN85101930等文献资料都有不同程度的报道。但是，在狂犬病疫苗制剂中取代常规应用的人血清白蛋白稳定剂尚无相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种生产不含人白蛋白的、可相溶的、贮存稳定的人用狂犬病疫苗新制剂的方法，通过实验与采用人血清白蛋白做保护剂的狂犬病疫苗稳定性做了比较，证明了它的优点。
为实现上述目的，本发明的稳定的人用狂犬病疫苗具体组成如下：
于生理上可相溶的pH7.0-8.0的缓冲液中包含，氯化钠重量浓度为0.4-1.0％，海藻糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、葡聚糖中的一种或几种做稳定剂，用量浓度为0.5％-5％；冻干制剂赋形剂，用量浓度为1％-5％；纯化的灭活狂犬病毒抗原，每毫升含量为4-20个IU。
其中纯化的灭活狂犬病毒抗原来自于PV2061系毒株，及aG株和CTN株；缓冲体系选择pH7.0-8.0范围缓冲对，可以是磷酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、甘氨酸等物质及组合。缓冲液为最好磷酸盐缓冲液，氯化钠浓度最好为0.4-0.8％，稳定剂最好为重量浓度1-5％海藻糖和/或重量浓度1-5％蔗糖；赋形剂通常可为重量浓度1-5％右旋糖苷、甘露醇和/或葡聚糖。
所述人用狂犬病疫苗冻干制剂的制备，先配制pH7.0-8.0的缓冲液，氯化钠浓度为0.4-1.0％，加入稳定剂，再加入冻干赋形剂，然后用0.1-0.2um滤膜过滤除菌，最后加入纯化的灭活狂犬病毒抗原，每毫升抗原含量为4-20个IU，混合充分并分装成瓶，最后采用冻干机真空冻干制成一种稳定的不含人血清白蛋白的人用狂犬病疫苗冻干制剂。
瓶装制剂规格可为每瓶0.5ml或1.0ml。
本发明具有如下优点：
1.本发明采用的稳定剂是非血液提取成分，对狂犬病毒抗原有很好的稳定效果，稳定剂的应用浓度在1％以上，最适宜为2-4％。通过不同的稳定剂使用对比实验，可以看出对狂犬病毒抗原的稳定效果接近或略好于采用人血白蛋白做稳定剂，且没有血液污染和传播病毒的致病问题。
2.本发明中的人用狂犬病疫苗制剂，还可以进一步添加等渗剂、小分子糖类和盐类等。缓冲体系选择pH7.0-8.0范围缓冲对，可以是磷酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、甘氨酸等物质及组合；优选为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠缓冲体系，两种组合后的pH范围与人体内环境pH值一致，可减少对人体的刺激性，注射后不会引起不适反应，同时该体系可络合金属离子和防止自氧化作用。
通过稳定性考察，可看出该缓冲体系具有稳定整个制剂体系的作用，不会引起高浓度病毒抗原的聚集和沉淀，加入相应的赋形剂可制成冻干剂型。
3.本发明的狂犬病疫苗制剂稳定、低毒，临床前实验低副反应发生率，经过长期稳定性实验观察，表现出卓越稳定性，可以向已有的同类疫苗一样使用。
4.本发明的疫苗制剂在临床应用中，比含有佐剂的疫苗使接种者提前产生抗体，利于预防狂犬病；在成品制剂中应用生物小分子，如单糖、聚糖、醇类取代人血白蛋白做保护剂，既与肌体有很好的组织相溶性，降低了成品的成本，同时可避免应用人血白蛋白带来潜在血源性继发感染病例，临床应用于预防免疫更加安全可靠。
具体实施方式
以下通过实施例详细说明本发明的内容，但这些实施例并非是对本发明的限制。
实施例1：
采用pH7.2范围的磷酸盐缓冲液***，氯化钠浓度为0.8％，再加入2％海藻糖，2％蔗糖，再加入3％右旋糖苷做冻干赋形剂，然后用0.1-0.2um滤膜过滤除菌，再加入灭活狂犬病毒抗原(来源于pv2061株)到12IU/ml，混合充分并分装成每瓶0.5毫升规格制剂，经冷冻干燥，制成不含人血清白蛋白的狂犬病疫苗冻干制剂，测定制剂的其免疫效价。
实施例2：
根据实施例1，用1％麦芽糖代替海藻糖，用3％葡聚糖代替右旋糖苷做赋形剂，制成不含人血清白蛋白的狂犬病疫苗冻干制剂，测定其免疫效价。
实施例3：
根据实施例1，用3％明胶代替海藻糖，制成不含人血清白蛋白的狂犬病疫苗冻干制剂，测定其免疫效价。
实施例4：
根据实施例1，用3％甘露醇代替右旋糖苷做赋形剂，1％葡聚糖代替海藻糖，分装规格以1ml代替0.5ml，制成不含人血清白蛋白的狂犬病疫苗冻干制剂，测定其免疫效价。
实施例5：
根据实施例1，用来源于CTN株的狂犬病毒抗原代替PV2061株的狂犬病毒抗原，制成不含人血清白蛋白的狂犬病疫苗冻干制剂，测定其免疫效价。
实施例6：
根据实施例1，用来源于aG株的狂犬病毒抗原代替PV2061株的狂犬病毒抗原，制成不含人血清白蛋白的狂犬病疫苗冻干制剂，测定其免疫效价。
实施例7：
根据实施例1，增加1％麦芽糖成分，制成不含人血清白蛋白的狂犬病疫苗冻干制剂，测定其免疫效价。
实施例8：
根据实施例1，用3％葡聚糖代替右旋糖苷做赋形剂，制成不含人血清白蛋白的狂犬病疫苗冻干制剂，测定其免疫效价。
实施例9：
根据实施例1，采用3％人血清白蛋白代替海藻糖，其它不变，制成含人血清白蛋白的狂犬病疫苗冻干制剂，测定其免疫效价，作为对照基准。
按照以上实施例制备的狂犬病疫苗冻干制剂一部分4℃贮存0个月、6个月、12个月、18个月、24个月，一部分放在37℃温箱中贮存2周和四周，到期后采用NIH小鼠体内免疫法进行稳定性效力测定。
通过稳定性实验的数据考察，采用一种或几种非血源性稳定剂制备的狂犬病疫苗的稳定性，接近或略高于应用人血清白蛋白做保护剂的冻干制剂。
稳定性实验数据表：
1.狂犬病疫苗的稳定性结果(实施例1-9)
(考察条件为4℃，0-24个月；效力起始标准6IU/0.5ml。)
| 考察日期 | 例1 | 例2 | 例3 | 例4 | 例5 | 例6 | 例7 | 例8 | 例9 |
| 0个月 | 6.4 | 6.1 | 5.8 | 6.2 | 6.3 | 5.8 | 5.8 | 6.2 | 6.2 |
| 6个月 | 6.1 | 5.7 | 5.7 | 5.5 | 5.3 | 5.2 | 5.4 | 5.5 | 5.8 |
| 12个月 | 5.4 | 5.0 | 5.3 | 4.9 | 4.6 | 5.0 | 4.8 | 4.8 | 5.2 |
| 18个月 | 4.5 | 4.2 | 4.5 | 3.7 | 4.0 | 4.1 | 3.8 | 3.8 | 4.5 |
| 24个月 | 3.1 | 2.7 | 3.0 | 2.6 | 2.6 | 2.8 | 2.5 | 2.7 | 2.9 |
2.狂犬病疫苗的稳定性结果(实施例1-9)
(考察条件为37℃，0、2、4周；效力起始标准6IU/0.5ml。)
| 考察日期 | 例1 | 例2 | 例3 | 例4 | 例5 | 例6 | 例7 | 例8 | 例9 |
| 0周 | 6.4 | 6.1 | 5.8 | 6.2 | 6.3 | 5.8 | 5.8 | 6.2 | 6.2 |
| 2周 | 5.2 | 5.0 | 4.9 | 4.5 | 4.7 | 4.6 | 4.3 | 4.6 | 5.1 |
| 4周 | 3.0 | 2.6 | 2.8 | 2.5 | 2.5 | 2.6 | 2.5 | 2.6 | 2.9 |
| 6周 | 2.5 | 2.2 | 2.4 | 2.2 | 2.0 | 2.3 | 2.0 | 2.1 | 2.6 |
Claims (4)
1.一种稳定的人用狂犬病疫苗冻干制剂，其特征在于该冻干制剂系先配制pH7.2-8.0的磷酸盐缓冲液，氯化钠浓度为0.8％，加入稳定剂，再加入冻干赋形剂，然后用0.1-0.2um滤膜过滤除菌，最后加入纯化的灭活狂犬病毒抗原混合充分并分装成瓶，最后采用冻干机真空冻干制成，其中所述稳定剂为海藻糖、蔗糖、明胶、麦芽糖中的一种或几种，用量浓度为0.5％-5％；所述冻干制剂赋形剂为重量浓度1-5％右旋糖苷、甘露醇或葡聚糖；所述纯化的灭活狂犬病毒抗原来自于PV2061系毒株或aG株或CTN株，每毫升抗原含量为4-20个IU。
2.按照权利要求1所述人用狂犬病疫苗冻干制剂，其特征在于：其中缓冲液为pH7.2的磷酸盐缓冲液。
3.按照权利要求1所述人用狂犬病疫苗冻干制剂，其特征在于：其中稳定剂为重量浓度1-5％海藻糖或重量浓度1-5％蔗糖。
4.一种权利要求1所述人用狂犬病疫苗冻干制剂的制备方法，其特征在于：先配制pH7.2-8.0的磷酸盐缓冲液，氯化钠浓度为0.8％，加入稳定剂，再加入冻干赋形剂，然后用0.1-0.2um滤膜过滤除菌，最后加入纯化的灭活狂犬病毒抗原，每毫升抗原含量为4-20个IU，混合充分并分装成瓶，最后采用冻干机真空冻干制成一种稳定的不含人血清白蛋白的人用狂犬病疫苗冻干制剂。
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