CN101094833A - 四肽类似物 - Google Patents
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
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- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
提供用于治疗过度增殖性疾病，例如癌症的化合物、组合物和方法。
Description
技术领域
提供治疗细胞增殖性疾病的化合物、组合物和方法。所提供的化合物为线粒体蛋白Smac的N-末端四肽的肽模拟物。据信Smac通过涉及细胞凋亡蛋白抑制剂(IAPs)的途径促进细胞凋亡。这些肽模拟物结合IAPs。
背景技术
细胞凋亡或编程性细胞死亡在所有多细胞生物体的发育和内环境平衡中起重要作用。细胞凋亡途径的改变涉及多种类型的人病理，包括发育异常、癌症、自身免疫疾病以及神经变性疾病。
编程性细胞死亡途径已成为研制治疗剂的有吸引力的靶标。具体而言，人们关注使用促细胞凋亡剂如常规放射和化学治疗进行抗癌治疗。通常认为这些治疗触发线粒体介导的细胞凋亡途径的激活。但是，这些治疗缺乏分子特异性，因此需要更具特异性的分子靶标。
凋亡主要通过在底物中激活具有天冬氨酸特异性半胱天冬酶，一个半胱氨酸蛋白酶家族来完成。半胱天冬酶在细胞内产生作为无催化活性的酶原，且必须在细胞凋亡刺激之后进行蛋白水解处理变成活性蛋白酶。在未接受细胞凋亡刺激的正常存活细胞中，大部分半胱天冬酶不具有活性。即使某些半胱天冬酶被异常激活，它们的蛋白水解活性可能完全被称为细胞凋亡蛋白抑制剂或IAPs的进化保守蛋白家族抑制，参见Deveraux&Reed，Genes Dev.13：239-252，1999。每个IAPs包含1-3个杆状病毒IAP重复序列副本、(BIR)结构域，并直接与成熟半胱氨酸酶相互作用并抑制其酶活性。已鉴别几种独特的IAPS，包括XIAP、生存蛋白和Livin/ML-LAP(Kasof&Gomes，J.Biol.Chem.276：3238-3246，2001；Vucic et al.Curr.Biol.10：1359-1366，2000；Ashhab et al.FEBS Lett.495：56-60，2001)，且它们在细胞中都表现出抗细胞凋亡活性。由于IAPs在大部分的癌细胞中表达，它们可以直接促使肿瘤发展以及随后的对药物治疗的耐受性。
但是，在发出发生细胞凋亡信号的正常细胞中，必须克服IAP介导的抑制效果，一种至少部分通过线粒体蛋白命名的Smac(半胱天冬酶的第二线粒体衍生的活化剂；Du等人，Cell 102：33-42，2000)或DIABLO(含低PI的直接IAP结合蛋白；Verhagen et al.Cell 102：43-53，2000)执行的过程。细胞质中合成的Smac靶向线粒体的膜间空间。在细胞凋亡刺激时，Smac与细胞色素C一起从线粒体释放回至胞质溶胶。当细胞色素C诱导Apaf-1的多聚化以激活前半胱天冬酶-9和最终的半胱天冬酶-3时，Smac消除多种IAPS的抑制效果。Smac与所有迄今已检查的IAPS，包括XIAP、c-IAP1、c-IAP2和生存蛋白相互作用(Du等人，2000，supra；Verhagen等人，2000，supra)。因此，Smac似乎是哺乳动物细胞凋亡的重要介质。
已报道Smac能够通过与BIR3表面上的肽结合口袋结合来中和XIAP。这种结合防止XIAP在细胞中实施其细胞凋亡抑制功能。体内施用肽作为诊断剂和治疗剂具有某些缺点。这些包括由于体内蛋白水解降解导致的短的半衰期、肠壁低吸收和潜在的免疫原性反应，以及肽合成有关的代价。由于这些原因，当前许多药物研制方面的努力关注可以模拟生物活性肽的结构和生物活性、但具有改进的药代动力学性能且合成更为容易或成本更低的化合物。
因此，对于模拟Smac四肽的化合物有需求。这些模拟物应该具有Smac肽的IAP-结合和细胞凋亡-促进生物活性，同时还具有与非肽模拟物有关的改进性能，以用作治疗癌症的诊断剂和治疗剂。
发明简述
提供用于促进细胞凋亡的在组合物中使用的化合物和方法。在一个实施方案中，在快速***的细胞中促进细胞凋亡。具体而言，提供与BIR3表面上的肽结合口袋结合的化合物。本发明提供的在组合物中使用的化合物和方法防止XIAP在细胞中发挥其细胞凋亡抑制功能。
本发明提供下式的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中：
M为CO、SO或SO2；
X和Y各自独立地选自含有1或2个杂原子，在一个实施方案中，一个选自O、S和N的杂原子的4-7元杂环和杂芳环；
s和p各自独立地为0-3；
R1和R2各自独立地选自以下：
(i)R1为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；而R2选自氢、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、OR11、NR15R16和
其中nx为0-6；R为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R10、OR11或NR15R16；而R6和R7各自独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；或者
(ii)R1和R2与它们所取代的氮原子一起形成杂环或杂芳环；
R3、R4和R5各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R3和R4各自独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、炔基、低级环烷基、低级杂环基；而R5选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和NR15R16；或者
(ii)R5和R3或R5和R4与它们所取代的原子一起形成杂环或杂芳环，而另一个R3或R4选自(i)；
R5x为氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；
R8和R9各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R8和R9各自独立地选自低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R10、卤代、假卤代、OR11、氧代、硫代、S(D)nR12、NR15R16、N+R15R16R17、＝NR25和＝CR13R14；
(ii)R8和R9与它们所取代的原子一起形成环烷基、芳基、杂环或杂芳环；或者
(iii)2个R8取代基与它们所取代的碳原子一起形成环烷基、芳基、杂芳基或杂环基环，
条件是当a)Y为环中有1个杂原子的7元杂环，b)X为环中有1个杂原子的5元杂环，c)R8和R9与它们所取代的原子一起形成苯环，和d)nx为0时，则R、R6和R7不为杂环基或杂芳基。
在某些实施方案中，环X、Y和基团M、R、R1-R8和R5x如此选择以致于所得的化合物与XIAP的BIR3结构域表面上的肽结合口袋结合。据信这种结合通过防止XIAP发挥其细胞凋亡抑制功能来调节半胱天冬酶，包括半胱天冬酶-9的激活。
还提供如下的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
W1为含1或2个杂原子，在一个实施方案中1个杂原子的杂环或杂芳环，所述取代基各自独立地选自O、N和S；
M为CO、SO或SO2；
R01和R02各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R01为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R10、OR11或NR15R16；而R02选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基和杂环基，或者
(ii)R01和R02与它们所取代的氮原子一起形成杂环或杂芳环；
R03、R04和R05各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R03和R04各自独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、炔基、低级环烷基、低级杂环基；而R05选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和NR15R16；
(ii)R05和R03或R05和R04与它们所取代的原子一起形成杂环或杂芳环，而另一个R03或R04选自(i)；
R05x为氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；
R06和R07各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；
P1为0-4；
R08选自
i)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R10、卤代、假卤代、OR11、氧代、硫代、S(D)nR12、NR15R16、N+R15R16R17、＝NR25和＝CR13R14；或者
ii)2个R08取代基与它们所取代的原子一起形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环基环；
条件是当W1为环中有1个杂原子的杂环，p1为0，R01为氢，R05x为氢或甲基，而R05为任选被卤素、羟基、烷氧基、巯基、烷基硫代、氰硫基或假卤素取代的烷基；则R02不为氢、烷基、环烷基、萘基或COR10，其中R10为烷基或苯基。
在某些实施方案中，基团W1、M、R01-R8、R05x和Q1如此选择以致所得的化合物与XIAP的BIR3结构域表面上的肽结合口袋结合。据信这种结合防止XIAP发挥其细胞凋亡抑制功能。
本发明还提供下式的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
M为CO、SO或SO2；
R1s和R2s选自如下：
(i)R1s为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；而R2s选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、OR11、NR15R16或者
(ii)R1s和R2s与它们所取代的氮原子一起形成杂环或杂芳环；条件是R1s和R2s都不为氢；
R3s、R4s和R5s各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R3s和R4s各自独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、炔基、低级环烷基、低级杂环基；而R5s选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基和NR15R16；
(ii)R5s和R3s或R5s和R4s与它们所取代的原子一起形成杂环或杂芳环，而另一个R3s或R4s选自(ii)；
R6s为氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；
R7s为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
R07s、R8s和R9s各自选自如下：
(i)R8s和R9s各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基，和R07s为烷基、链烯基、炔基、芳基或环烷基；或者
(ii)R8s和R07s或R9s和R07s与它们所取代的原子一起形成环中有1或2个杂原子的5-7元杂环或杂芳基环；
在某些实施方案中，基团M、R1s-R9s和R07s如此选择以致于所得的化合物与XIAP的BIR3结构域表面上的肽结合口袋结合。据信这种结合防止XIAP发挥其细胞凋亡抑制功能。
本发明还提供本发明所述化合物的药学上可接受的衍生物，包括盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、溶剂化物、水合物和前药。药学上可接受的盐包括但不限于胺盐，例如但不限于N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺和其它羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙基胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1′-基甲基苯并咪唑、二乙基胺和其它烷基胺、哌嗪和三(羟基甲基)氨基甲烷；碱金属盐，例如但不限于锂、钾和钠；碱土金属盐，例如但不限于钡、钙和镁；过渡金属盐，例如但不限于锌、铝和其它金属盐，例如但不限于磷酸氢钠和磷酸二钠；还包括但不限于无机酸的盐，例如但不限于盐酸盐和硫酸盐；和有机酸盐，例如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐和富马酸盐。
本发明还提供制备用于通过适宜的途径或方式给药的含有效浓度的一种或多种本发明提供的化合物或其药学上可接受的衍生物的药物组合物，所述组合物递送量有效地治疗、预防或改善一种或多种受半胱天冬酶活性、包括半胱天冬酶-9活性介导或者涉及半胱天冬酶活性包括半胱天冬酶-9活性的疾病或病症的症状。所述的有效量和浓度有效地改善任何疾病或病症的任何症状。
本发明提供用于治疗、预防或改善一种或多种受半胱天冬酶活性，包括半胱天冬酶-9活性介导或涉及半胱天冬酶活性包括半胱天冬酶-9活性的疾病或病症的症状的方法。这些方法包括使用一种或多种本发明提供的化合物或其药学上可接受的衍生物治疗、预防或改善一种或多种过度增殖性疾病、自身免疫疾病、牛皮癣、增生和再狭窄的症状。
本发明提供通过使用本发明提供的化合物和组合物释放半胱天冬酶-9来激活半胱天冬酶级联的方法。本发明提供的化合物和组合物在使用在此提供的试验测定半胱天冬酶-9拯救的试验中具有活性。这些方法包括通过消除IAPs、包括XIAP对半胱天冬酶-9的抑制效果来促进细胞凋亡。
还提供使用一种或多种本发明提供化合物或组合物来调节IAP介导、包括XIAP介导的半胱天冬酶包括半胱天冬酶-9的抑制效果的方法。所述方法通过使包含XIAP的BIR3结构域的组合物与一种或多种化合物或组合物接触。
还提供治疗、预防或改善一种或多种受半胱天冬酶活性、包括半胱天冬酶-9活性或IAP的抑制效果影响的疾病或病症的症状的方法。
在实施该方法中，给表现出这些疾病或病症的症状的个体施用有效量的化合物或包含治疗有效浓度的化合物的组合物，所述化合物制备用于***递送，包括肠胃外、口或静脉内递送，或者局部应用，用于治疗半胱天冬酶、包括半胱天冬酶-9介导的疾病或病症。所述的量有效地改善或消除一种或多种疾病或病症的症状。
本发明还提供包含包装材料、包装材料内的本发明提供的化合物或组合物或其药学上可接受的衍生物和标签的制品，所述本发明提供的化合物或组合物或其药学上可接受的衍生物有效地调节半胱天冬酶、包括半胱天冬酶-9的活性，或者治疗、预防或改善一种或多种半胱天冬酶、包括半胱天冬酶-9介导的疾病或病症，或者涉及半胱天冬酶活性、包括半胱天冬酶-9活性的疾病或病症的症状，所述标签表明该化合物或组合物或其药学上可接受的衍生物用于调节活性半胱天冬酶、包括半胱天冬酶-9，或者治疗、预防或改善一种或多种半胱天冬酶、包括半胱天冬酶-9介导的疾病或病症，或者涉及半胱天冬酶活性、包括半胱天冬酶-9活性的疾病或病症的症状。
实施方案的详细描述
A.定义
除非另外定义，本文所用的所有的技术和科学术语具有与本领域技术人员通常理解的含义相同的含义。所有的专利、申请、公开出版物和其它出版物被全文引入以供参考。在本文中的术语有多个定义的情况下，在这部分中的定义优先，除非另外指出。
本文所用的术语“半胱天冬酶”意指将多肽C-末端分解成天冬氨酸残基，且涉及导致细胞凋亡的细胞死亡途径的半胱氨酸天冬氨酰基-特异性蛋白酶家族成员。该术语意在与其在现有技术中的使用一致，例如在Martin和Green，Cell 82：349-352(1995)中所述，其包括半胱天冬酶-1、半胱天冬酶-2、半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-4、半胱天冬酶-5、半胱天冬酶-6、半胱天冬酶-7、半胱天冬酶-8、半胱天冬酶-9、半胱天冬酶-10等。
本文所用的术语“IAP”或“细胞凋亡抑制剂”意指抑制半胱天冬酶的蛋白水解活性的蛋白。该术语包括与半胱天冬酶结合时抑制半胱天冬酶的蛋白水解活性的蛋白。该术语还可以包括通过抑制上游半胱天冬酶处理半胱天冬酶前体成为成熟形式的能力来抑制下游半胱天冬酶的蛋白水解活性的蛋白。该术语还包括诱导半胱天冬酶泛蛋白化作用和降解的蛋白。
本文所用的XIAP指人X-连接的IAP。XIAP是IAPs中最佳表征的，并且据信通过其BIR结构域直接抑制特定半胱天冬酶。
本文所用的术语BIR指～70-氨基酸杆状病毒IAP重复序列，其存在1-3个副本，例如在Deveraux等人，Genes and Development 13：239-252(1999)所述。已表明BIR结构域表现出独特功能。例如，XIAP的第二结构域(BIR2)是半胱天冬酶-3的有效抑制剂，而XIAP的第三BIR结构域(BIR3)靶向半胱天冬酶-9(参见Wu等人，Nature 408：1008-1012(2000))。
本文所用的Smac指半胱天冬酶的第二线粒体衍生的活化剂。本文所用DIABLO指具有低PI的直接IAP结合蛋白。
本文所用的标记指与被测试的化合物形成可以通过荧光试验、放射试验、测热试验或任何其它本领域中已知的试验、包括本文所述的荧光偏振试验来检测的分子的化学实体。
本文所用的化合物的药学上可接受的衍生物包括它的盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂化物、水合物或前药。这些衍生物可以由本领域技术人员使用已知用于这类衍生的方法容易地制备。所生产的化合物可以给予动物或人而不具有实质的毒性作用，并且是具有药学上活性的或者是前药。药学上可接受的盐包括但不限于胺盐，例如但不限于N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺和其它羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙基胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1′-基甲基苯并咪唑、二乙基胺和其它烷基胺、哌嗪和三(羟基甲基)氨基甲烷；碱金属盐，例如但不限于锂、钾和钠；碱土金属盐，例如但不限于钡、钙和镁；过渡金属盐，例如但不限于锌；和其它金属盐，例如但不限于磷酸氢钠和磷酸二钠；还包括但不限于无机酸的盐，例如但不限于盐酸盐和硫酸盐；和有机酸盐、例如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐和富马酸盐。药学上可接受的酯包括但不限于酸性基团的烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基和杂环基酯，所述酸性基团包括但不限于羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸和硼酸。药学上可接受的烯醇醚包括但不限于式C＝C(OR)的衍生物，其中R为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基芳杂环基。药学上可接受的烯醇酯包括但不限于式C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基芳杂环基。药学上可接受的溶剂化物和水合物是具有一个或多个溶剂或水分子，优选1至大约100，或1至大约10，或1至大约2、3或4个溶剂或水分子的化合物的配合物。
本文所用的治疗意指改善或者有利改变一种或多种疾病或病症的症状的任何方式。治疗还包括任何本发明组合物的药物应用，例如用于治疗半胱天冬酶、包括半胱天冬酶-9介导的疾病或病症，或者涉及半胱天冬酶活性、包括半胱天冬酶-9活性的疾病或病症。
本文所用的通过给予特定化合物或药物组合物来改善特定病症的症状指任何可归因于组合物给药或与组合物给药有关的减轻，不管是永久性还是暂时性、持续性还是瞬间性。
本文所用的IC50指实现对最大反应的50％抑制作用，例如在测定这种反应的试验中调节半胱天冬酶活性的试验化合物的量、浓度或剂量。
本文所用的EC50指使剂量依赖性反应处在通过特定的试验化合物诱导、激发或强化的特定反应的最大表现之50％水平的特定试验化合物的剂量、浓度或量。
本文所用的前药是在体内给药时通过一个或多个步骤或过程代谢或者转化成为生物学、药学或治疗学活性形式的化合物的化合物。为生产前药，将药学活性化合物如此修饰以致于通过代谢过程产生活性化合物。可以设计前药改变药物的代谢稳定性或转运特征，以掩盖副作用或毒性，改善药物的风味或者改变药物的其它特征或性能。由于了解药效过程和药物体内代谢，本领域技术人员一旦已知药学活性化合物便可以设计药物的前药(例如Nogrady(1985)MedicinalChemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，NewYork，第388-392)。
应理解本发明提供的化合物可以包含手性中心。这种手性中心可以是(R)或(S)构型，或者可以是它们的混合物。因此，本发明提供的化合物的可以是对映异构体纯，或者立体异构体或非对映异构体混合物。在氨基酸残基的情况下，这种残基可以是L-或D-形式。天然存在的氨基酸残基的构型通常为L。如果没有特别指出，该残基为L形式。本文所用的术语“氨基酸”指外消旋的，或者D-或L-构型的α-氨基酸。氨基酸名称(例如dAla、dSer、dVal等)前的名称″d″指氨基酸的D异构体。氨基酸名称(例如dlPip)前的名称″dl″指氨基酸的L-和D-异构体的混合物。应该理解本发明提供的化合物的手性中心可以在体内发生差向异构。因此，本领域技术人员将认识到对于发生体内差向异构的化合物而言，(R)形式的化合物的给药等同于(S)形式的化合物的给药。
本文所用的基本上纯指足够均一而表现为不含容易通过标准分析方法、例如本领域技术人员用于评价这种纯度的薄层色谱法(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱法(HPLC)和质谱法(MS)检测的杂质，或者足够纯以致于进一步的纯化不能可检测地改变物质的物理和化学性能，例如酶和生物活性。将化合物纯化以产生基本上纯的化合物的方法对本领域技术人员来说是已知的。但是，基本上纯的化合物可以是立体异构体的混合物。在某些情况下，进一步的纯化可能增加化合物的特定活性。本发明内容意在包括所有这些可能的异构体，例如它们的外消旋和光学纯形式。光学纯(+)和(-)、(R)-和(S)-或者(D)-和(L)-异构体可以用手性合成或手性试剂制备，或者使用常规技术如反相HPLC法拆分。如果本文所述的化合物包含烯烃双键或其它几何不对称中心，除非另外指出，该化合物意在包括E和Z几何异构体。同样地，还意在包括所有的互变异构体。
本文所用的命名烷基、烷氧基、羰基等如本领域技术人员通常理解的那样使用。
本文所用的烷基、链烯基和炔基碳链如果没有特指的话含有1-20个碳，或者1-16个碳，并且是直链或支链。在某些实施方案中，2-20个碳的链烯基碳链含有1-8个双键，在某些实施方案中2-16个碳的链烯基碳链含有1-5个双键。在某些实施方案中2-20个碳的炔基碳链含有1-8个叁键，在某些实施方案中2-16个碳的炔基碳链含有1-5个叁键。例举性的烷基、链烯基和炔基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基和异己基。这里所用的低级烷基、低级链烯基和低级炔基指具有大约或大约2个碳至大约6个碳的碳链。这里所用的“烷基/链烯基/炔基”指含有至少一个双键和至少一个叁键的烷基。
这里所用的“环烷基”指在某些实施方案中为3-10个碳原子，在其它实施方案中为3-6个碳原子的饱和的单环或多环***；环烯基和环炔基指分别包括至少一个双键和至少一个叁键的单或多环***。在某些实施方案中，环烯基和环炔基可以包含3-10个碳原子环烯基，在进一步的实施方案中环烯基包含4-7个碳原子，并且，在进一步的实施方案中环炔基包含8-10个碳原子。环烷基、环烯基和环炔基的环***可以含有一个环或者两个或更多个环，该环可以稠合、桥接或螺接的方式连接在一起。“环烷基/烯基/炔基”指含有至少一个双键和至少一个叁键的环烷基。
这里所用的“取代的烷基”、“取代的链烯基”、“取代的炔基”、“取代的环烷基”、“取代的环烯基”和“取代的环炔基”分别指烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基，所述基团被一个或多个取代基，在某些实施方案中为1-3或4个取代基取代，其中的取代基如本文定义，一般选自Q1。
这里所用的“芳基”指含有6-19个碳原子的芳香单环或多环基团。芳基包括但不限于如下基团：芴基、取代的芴基、苯基、取代的苯基、萘基和取代的萘基。
这里所用的“杂芳基”指在某些实施方案中为大约5-15个成员的单环或多环芳环，其中一个或多个、在一个实施方案中为1-3个环***中的原子为杂原子，即非碳元素，包括但不限于氮、氧或硫。杂芳基可以任选稠合至苯环。杂芳基包括但不限于呋喃基、咪唑基、吡咯烷基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基、喹啉基和异喹啉基。
这里所用的“杂芳”基团为在一个或多个杂原子上带正电的杂芳基。
这里所用的“杂环基”指单环或多环非芳香环***，在一个实施方案中为3-10个成员，在另一个实施方案中为4-7个成员，在进一步的实施方案中为5-6个成员，其中一个或多个、在某些实施方案中1-3个环***中的原子为杂原子，即非碳元素，包括但不限于氮、氧或硫。在其中杂原子为氮的实施方案中，该氮任选被以下基团取代：烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、酰基、胍基，或者该氮可以季铵化形成铵基团，其中该取代基如以上选择。
这里所用的“取代的芳基”、“取代的杂芳基”和“取代的杂环基”分别指芳基，杂芳基和杂环基，所述基团被一个或多个取代基，在某实施方案中为1-3或4个取代基取代，其中的取代基如本文定义，通常选自Q1。
这里所用的“芳烷基”指烷基中的氢被芳基取代的烷基。
这里所用的“杂芳烷基”指烷基的一个氢原子被杂芳基取代的烷基。
这里所用的“卤代”、“卤素”或“卤化物”指F、Cl、Br或I。
这里所用的假卤化物或假卤代基团为表现为基本上类似于卤化物的基团。这些化合物可以相同的方式使用，并以相同的方式作为卤化物处理。假卤化物包括但不限于氰基、硫氰酸根、硒氰酸根、三氟甲氧基和叠氮化物。
这里所用的“卤代烷基”指一个或多个氢原子被卤素取代的烷基。这些基团包括但不限于氯甲基、三氟甲基和1-氯-2-氟乙基。
这里所用的“卤代烷氧基”指R为卤代烷基的RO-。
这里所用的“亚磺酰基”或“亚硫酰基”指-S(O)-。这里所用的“磺酰基”或“磺酰基”指-S(O)2-。这里所用的“磺基”指-S(O)2O-。
这里所用的“羧基”指二价基团，-C(O)O-。
这里所用的“氨基羰基”指-C(O)NH2。
这里所用的“烷基氨基羰基”指-C(O)NHR，其中R为烷基，包括低级烷基。这里所用的“二烷基氨基羰基”指-C(O)NR′R，其中R′和R独立地为烷基，包括低级烷基；“氨甲酰”指式-NR′COR的基团，其中R′和R独立地为烷基，包括低级烷基。
这里所用的“二芳基氨基羰基”指-C(O)NRR′，其中R和R′独立地选自芳基，包括低级芳基，如苯基。
这里所用的“芳基烷基氨基羰基”指-C(O)NRR′，其中R和R′之一为芳基，包括低级芳基，如苯基，而另一个R和R′为烷基，包括低级烷基。
这里所用的“芳基氨基羰基”指-C(O)NHR，其中R为芳基，包括低级芳基，如苯基。
这里所用的“羟基羰基”指-COOH。
这里所用的“烷氧基羰基”指-C(O)OR，其中R为烷基，包括低级烷基.
这里所用的“芳氧基羰基”指-C(O)OR，其中R为芳基，包括低级芳基，如苯基。
这里所用的“烷氧基”和“烷硫基”指RO-和RS-，其中R为烷基，包括低级烷基。
这里所用的“芳氧基”和“芳硫基”指RO-和RS-，其中R为芳基，包括低级芳基，如苯基。
这里所用的“亚烷基(alkylene)”指直链、支链或环状，在某些实施方案中为直链或支链，二价脂肪族烃基，在一个实施方案中具有1至大约20个碳原子，在另一个实施方案中具有大约1-12个碳原子。在进一步的实施方案中亚烷基包括低级亚烷基。可以任选沿亚烷基***一个或多个氧、硫，包括S(＝O)和S(＝O)2基团，或者取代或未取代的氮原子，包括-NR-和-N+RR-基团，其中该氮取代基为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或COR′，其中R′为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OY或-NYY′，其中Y和Y′各自独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。亚烷基包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-(CH2)3-)、亚甲二氧基(-O-CH2-O-)和亚乙二氧基(-O-(CH2)2-O-)。术语“低级亚烷基”指具有1-6个碳的亚烷基。在某些实施方案中，亚烷基为低级亚烷基，包括1-3个碳原子的亚烷基。
这里所用的“氮杂亚烷基”指-(CRR)n-NR-(CRR)m-，其中n和m各自独立地为0-4的整数。这里所用的“氧杂亚烷基”指-(CRR)n-O-(CRR)m-，其中n和m各自独立地为0-4的整数。这里所用的“硫杂亚烷基”指-(CRR)n-S-(CRR)m-、-(CRR)n-S(＝O)-(CRR)m-和-(CRR)n-S(＝O)2-(CRR)m-，其中n和m各自独立地为0-4的整数。在本发明的某些实施方案中，氮杂亚烷基、氧杂亚烷基和硫杂亚烷基的定义的中″R″基团各自独立地选自氢和Q1，如本文定义。
这里所用的“亚链烯基”指直链、支链或环状，在一个实施方案中为直链或支链、二价脂肪族烃基，在某些实施方案中具有2至大约20个碳原子和至少一个双键，在其它实施方案中有1-12个碳原子。在进一步的实施方案中，亚链烯基包括低级亚链烯基。可以任选沿亚链烯基***一个或多个氧、硫或取代或未取代的氮原子，其中的氮取代基为烷基。亚链烯基包括但不限于-CH＝CH-CH＝CH-和-CH＝CH-CH2-。术语“低级亚链烯基”指具有2-6个碳的亚链烯基。在某些实施方案中，亚链烯基为低级亚链烯基，包括3-4个碳原子的亚链烯基。
这里所用的“亚炔基”指直链、支链或环状，在某些实施方案中为直链或支链、二价脂肪族烃基，在一个实施方案中具有2至大约20个碳原子和至少一个叁键，在另一个实施方案中具有1-12个碳。在进一步的实施方案中，亚炔基包括低级亚炔基。可以任选沿亚炔基***一个或多个氧，硫或取代或未取代的氮原子，其中氮取代基为烷基。亚炔基包括但不限于-C≡C-C≡C-、-C≡C-和-C≡C-CH2-。术语“低级亚炔基”具有2-6个碳的亚炔基。在某些实施方案中，亚炔基为低级亚炔基，包括3-4个碳原子的亚炔基。
这里所用的“亚烷基/亚烯基/亚炔基”指直链、支链或环状，在某些实施方案中为直链或支链、二价脂肪族烃基，在一个实施方案中具有2至大约20个碳原子和至少一个叁键和至少一个双键；在另一个实施方案中1-12个碳。在进一步的实施方案中，亚烷基/亚烯基/亚炔基包括低级亚烷基/亚烯基/亚炔基。可以任选沿亚炔基***一个或多个氧，硫或取代或未取代的氮原子，其中的氮取代基为烷基。亚烷基/亚烯基/亚炔基包括但不限于-C＝C-(CH2)n-C≡C-，其中n为1或2。术语“低级亚烷基/亚烯基/亚炔基”指具有至多6个碳的亚烷基/亚烯基/亚炔基。在某些实施方案中，亚烷基/亚烯基/亚炔基具有大约4个碳原子。
这里所用的“环亚烷基”指二价饱和单或多环环***，在某些实施方案中有3-10个碳原子，在其它实施方案中有3-6碳原子；环亚烯基和环亚炔基指分别包括至少一个双键和至少一个叁键的二价单或多环环***。环亚烯基和环亚炔基可以在某些实施方案中包含3-10个碳原子，在某些实施方案中包含4-7个碳原子的环亚烯基和在某些实施方案中包含8-10个碳原子的环亚炔基。环亚烷基、环亚烯基和环亚炔基的环***可以包含一个环或者二个或多个环，所述环可以稠合、桥接或螺连接的方式连接在一起。“环亚烷基/亚烯基/亚炔基”指包含至少一个双键和至少一个叁键的环亚烷基。
这里所用的“取代的亚烷基”、“取代的亚链烯基”、“取代的亚炔基”、“取代的环亚烷基”、“取代的环亚烯基”和“取代的环亚炔基”分别指亚烷基、亚链烯基、亚炔基、环亚烷基、环亚烯基和环亚炔基，所述基团被一个或多个取代基，在某实施方案中为1-3或4个取代基取代，其中的取代基如本文定义，一般选自Q1。
这里所用的“亚芳基”指单环或多环，在某些实施方案中为单环，二价芳香基团，在一个实施方案中具有5至大约20个碳原子和至少一个芳环，在另一个实施方案中具有5-12个碳。在进一步的实施方案中，亚芳基包括低级亚芳基。亚芳基包括但不限于1，2-、1，3-和1，4-亚苯基。术语“低级亚芳基”指具有5或6个碳的亚芳基。
这里所用的“杂亚芳基”指二价单环或多环芳香环***，在一个实施方案中有大约5至大约15个成员，其中一个或多个、在某些实施方案中为1-3个环***中的原子为杂原子，即非碳元素，包括但不限于氮、氧或硫。
这里所用的“杂亚环基″指二价单环或多环非芳香环***，在某些实施方案中有3-10个成员，在一个实施方案中有4-7个成员，在另一个实施方案中5-6个成员，其中一个或多个、包括1-3个环***中的原子为杂原子，即非碳元素，包括但不限于氮、氧或硫。
这里所用的“取代的亚芳基”、“取代的杂亚芳基”和“取代的杂亚环基”分别指亚芳基、杂亚芳基和杂亚环基，所述基团被一个或多个取代基，在某些实施方案中为1-3或4个取代基取代，其中的取代基如本文定义，通常选自Q1。
这里所用的“亚烷基(alkylidene)”指二价基团，例如＝CR′R″，所述基团连接到另一基团的一个原子上形成双键。亚烷基包括但不限于亚甲基(＝CH2)和亚乙基(＝CHCH3)。这里所用的“芳基亚烷基”指R′或R″为芳基的亚烷基。“环亚烷基”为R′和R″连接形成碳环的那些。“杂亚环基”为至少一个R′和R″在链上包含杂原子，而R′和R″连接形成杂环的那些。
这里所用的“酰胺基”指二价基团-C(O)NH-。“硫代酰胺基”指二价基团-C(S)NH-。“氧酰氨基”指二价基团-OC(O)NH-。“硫杂酰胺基”指二价基团-SC(O)NH-。“二硫杂酰氨基”指二价基团-SC(S)NH-。“脲基”指二价基团-HNC(O)NH-。“硫代脲基”指二价基团-HNC(S)NH-。
这里所用的“氨基脲”指-NHC(O)NHNH-。“carbazate”指二价基团-OC(O)NHNH-。“异硫代carbazate”指二价基团-SC(O)NHNH-.”硫代肼基甲酸酯”指二价基团-OC(S)NHNH-。“磺酰基酰肼”指基团-SO2NHNH-。“酰肼”指二价基团-C(O)NHNH-。“偶氮”指二价基团-N＝N-。“肼基”指二价基团-NH-NH-。
如果没有指定任何给定取代基的数量(例如“卤代烷基“)，则可以存在一个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可以包括一个或多个相同或不同的卤素。作为另一个实例，“C1-3烷氧基苯基”可以包括一个或多个相同或不同的含1、2或3个碳的烷氧基。
这里所用的以下术语具有它们在化学文献中所接受的含义：
AcOH 酸
CHCl3 氯仿
conc 浓缩
DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EtOAc 酸乙酯
EtOH 醇(100％)
Et2O 二***
Hex 己烷
H2SO4 硫酸
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
Pd/C 担载在碳上的钯
TEA 三乙基胺
THF 氢呋喃
TFA 三氟乙酸
除非另外指出，这里所用的关于任何保护基、氨基酸和其它化合物的缩略语与它们的常规用法，公认的缩略语或关于生物化学命名法的IUPAC-IUB委员会(参见(1972)Biochem.11：942-944)一致。
B.化合物
本发明提供在用于在快速***的细胞中促进细胞凋亡的组合物和方法中所用的化合物。具体而言，本发明提供用于与BIR3表面上的肽结合口袋结合的化合物。本发明提供的组合物和方法中的化合物防止XIAP在细胞中发挥其细胞凋亡抑制功能。
在某些实施方案中，该化合物具有下式：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
M为CO、SO或SO2；
X和Y各自独立地选自含有1或2个杂原子的4-7元杂环和杂芳环，在一个实施方案中含有1个杂原子，所述杂原子各自独立地选自O、N和S；
s和p各自独立地为0-3；
R1和R2各自独立地选自以下：
(i)R1为氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基或杂环基；而R2选自氢，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，OR11，NR15R16和
其中nx为0-6；R为氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂芳，环烷基，杂环基，C(A)R10，OR11或NR15R16；而R6和R7各自独立地选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂芳，环烷基和杂环基；或者
(ii)R1和R2与它们所取代的氮原子一起形成杂环或杂芳环；
R3，R4和R5各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R3和R4各自独立地为氢，低级烷基，低级链烯基，炔基，低级环烷基，低级杂环基；而R5选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基和NR15R16；或者
(ii)R5和R3或R5和R4与它们所取代的原子一起形成杂环或杂芳环，而另一个R3或R4选自(i)；
R5x为氢，低级烷基，低级链烯基或低级炔基；
R8和R9各自独立地选自如下的(i)，(ii)或(iii)：
(i)R8和R9各自独立地选自低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、C(A)R10、卤代、假卤代、OR11、氧代、硫代、S(D)nR12、NR15R16、N+R15R16R17、＝NR25和＝CR13R14；
(ii)R8和R9与它们所取代的原子一起形成环烷基、芳基、杂环或杂芳环；或者
(iii)2个R8取代基与它们所取代的碳原子一起形成环烷基、芳基、杂芳基或杂环基环；
A为O、S或NR25；
R10为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R26、卤代、假卤代、OR25、SR25、NR27R28和SiR22R23R24；
R11为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R29、NR30R31和SiR22R23R24；
D为O或NR25；
n为0、1或2；
当n为1或2，则R12选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、卤代、假卤代、OR25、SR25和NR32R33；
当n为0，则R12选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、SR25和C(A)R29；
R13和R14各自独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R29、OR25或NR32R33；
R15、R16和R17各自独立地选自如下的(a)和(b)：
(a)氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R29、OR25或NR32R33；或者
(b)R15、R16和R17中的任意2个一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基，而另一个选自(a)；
R18和R19各自独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基或OR25，或者R18和R19一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R20和R21各自独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25和NR32R33，或者R20和R21一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R22、R23和R24各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R22、R23和R24各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25或NR32R33；或者
(ii)R22、R23和R24中的任意2个一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；而另一个选自(i)；
R25为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基；
R26为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25或NR32R33，其中R34和R35各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR36或NR32R33，或者R34和R35一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基，其中R36为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基；
R27和R28各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R27和R28各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25、NR37R38或C(A)R39，其中R37和R33各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基，或者一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；而R39为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33，其中R40为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基；或者
(ii)R27和R28一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R29为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33；
R30和R31各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基或C(A)R41，其中R41为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33，或者R30和R31一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R32和R33各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基，或者R32和R33一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R、R5x和R1-R33各自独立地未被取代或被一或多个取代基，在一个实施方案中为1-5个取代基，在另一个实施方案中为1、2或3个取代基取代、所述取代基各自独立地选自Q1；
Q1为卤代、假卤代、羟基、氧代、硫杂、腈、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含1-2个双键的链烯基、含1-2个叁键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亚烷基、芳基亚烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟代烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫代、叠氮基、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(＝O)(R50)2、OP(＝O)(R50)2、-NR60C(＝O)R63、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷基硫代、芳基硫代、全氟代烷基硫代、羟基羰基烷基硫代、氰硫基、异氰硫基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或者2个按1，2或1，3排列取代原子的Q1基团一起形成亚烷二氧基(即-O-(CH2)y-O-)、硫代亚烷氧基(即-S-(CH2)y-O-)或亚烷二硫氧基(alkylenedithioxy)(即-S-(CH2)y-S-)，其中y为1或2；或者2个取代相同原子的Q1基团一起形成亚烷基；和
各个Q1独立地未被取代或被一个或多个取代基，在一个实施方案中为1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Q2；
各个Q2独立地为卤代、假卤代、羟基、氧代、硫杂、腈、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含1-2个双键的链烯基、含1-2个叁键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、次烷基、芳基次烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟代烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫代、叠氮基、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(＝O)(R50)2、OP(＝O)(R50)2、-NR60C(＝O)R63、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷基硫代、芳基硫代、全氟代烷基硫代、羟基羰基烷基硫代、氰硫基、异氰硫基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或者2个按1，2或1，3排列取代原子的Q2基团一起形成亚烷二氧基(即-O-(CH2)y-O-)、硫代亚烷氧基(即-S-(CH2)y-O-)或亚烷二硫氧基(alkylenedithioxy)(即-S-(CH2)y-S-)，其中y为1或2；或者2个取代相同原子Q2基团一起形成亚烷基；
R50为羟基、烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR70R71，其中R70和R71各自独立地为氢、烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，或者R70和R71一起形成亚烷基、氮杂亚烷基、氧杂亚烷基或硫杂亚烷基；
R51、R52和R53各自独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
R60为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；和
R63为烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR70R71，
条件是当a)Y为环中有1个杂原子的7元杂环，b)X为环中有1个杂原子的5元杂环，c)R8和R9与它们所取代的原子一起形成苯环，和d)nx为0时，则R、R6、和R7不为杂环基或杂芳基。
在其它实施方案中，该化合物具有下式：
其中变量如本文其它地方定义。
在其它实施方案中，该化合物具有下式：
其中
X为NH、NR8、S、O、CH2、CHR8或C(R8)2；
R0为H或R8；
n1和n2各自独立地为0-3并且s和p各自独立地选自以下：
如果n1为0，则p为0或1；
如果n1为1，则p为0、1或2；
如果n1为2，则p为0、1、2或3；
如果n1为3，则p为0、1、2、3或4；
如果n2为0，则s为0或1；
如果n2为1，则s为0、1或2；
如果n2为2，则s为0、1、2或3；和
如果n2为3，则s为0、1、2、3或4，而其它变量如本文其它地方定义。
在其它实施方案中，如此选择化合物以致于
M为CO；
n1为3和n2为1；
R1为氢或低级烷基；
R2为取代或未取代的芳基、NR15R16或者
nx为0或1；R6选自氢和取代或未取代的烷基；R7选自氢、取代或未取代的烷基、和取代或未取代的环烷基；
R为氢或取代或未取代的烷基；
R3、R4和R5各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R3和R4各自独立地为氢或取代或未取代的烷基；而R5选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基和NR15R16；
(ii)R5和R3或R5和R4与它们所取代的原子一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环，而另一个R3或R4选自(i)；
R5x为氢或低级烷基；
R8和R9各自独立地选自如下的(i)、(ii)或(iii)：
i)R8和R9各自独立地选自取代或未取代的低级烷基和氧代；
ii)R8和R9与它们所取代的原子一起形成取代或未取代的芳基环，其中取代基如果存在的话选自Q1；或者
(iii)2个R8取代基与它们所取代的碳原子一起形成芳基环并且R9如上选自以上。
在某些实施方案中，R1为氢或取代或未取代的低级烷基。
在某些实施方案中，R1为氢。
在某些实施方案中，R2选自氢、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基和NR15R16，其中取代基如果存在的话选自Q1。
在某些实施方案中，R2选自羧基芳烷基、芳基、环烷基和芳基烷基胺。
在某些实施方案中，R2选自苄基甲基、羧基苄基、萘基、四氢萘基和甲基苯基胺。
在某些实施方案中，R2为四氢萘基。
在某些实施方案中，R2选自
在某些实施方案中，n8为0-3。在其它实施方案中，n8为0、1或
2.
在某些实施方案中，R2选自
在某些实施方案中，X环为环中有2个杂原子的5元杂环。
在某些实施方案中，X环为噻唑环。
在某些实施方案中，X环为吡咯烷环。
在某些实施方案中，Y环为吡咯烷环。
在某些实施方案中，X和Y环选自：
其中Yy为S、O或NR8，而Xx为S、O或NR9。
在某些实施方案中，X和Y环选自：
在某些实施方案中，X和Y环形成稠合双环：
在其它实施方案中，R8为低级烷基、氧代或OR11.
在其它实施方案中，R8为低级烷基或氧代。
在其它实施方案中，R9为低级烷基、氧代或OR11.
在其它实施方案中，R9为低级烷基或氧代.
在某些实施方案中，R8和R9选自如下：(i)R8和R9与它们所取代的原子一起形成芳基环或(ii)2个R8取代基与它们所取代的碳原子一起形成芳基环。
在某些实施方案中，R8和R9与它们所取代的原子一起形成芳基环。
在其它实施方案中，R8和R9与它们所取代的原子一起形成苯环。
在某些实施方案中，2个R8取代基与它们所取代的碳原子一起形成芳基环。
在某些实施方案中，2个R8取代基与它们所取代的碳原子一起形成苯环。
在其它实施方案中，R3和R4各自独立地为氢或低级烷基。
在其它实施方案中，R3为氢。
在其它实施方案中，R3为低级烷基。
在其它实施方案中，R3为甲基或乙基。
在其它实施方案中，R3为甲基。
在其它实施方案中，R4为氢。
在其它实施方案中，R4为低级烷基。
在其它实施方案中，R4为甲基或乙基。
在其它实施方案中，R4为甲基。
在其它实施方案中，R5为烷基、环烷基烷基或芳烷基。
在其它实施方案中，R5为甲基、环己基甲基、环丙基甲基、异丙基、苄基或苯基丙基。
在其它实施方案中，R5和R3或R5和R4与它们所取代的原子一起形成杂环或杂芳环，而另一个R3或R4选自氢和低级烷基.
在其它实施方案中，R5和R3形成选自以下的任选取代的杂环：
在其它实施方案中，R5和R3形成选自以下的杂环：
在某些实施方案中，R5x为氢或低级烷基。
在某些实施方案中，R5x为氢或甲基。
在某些实施方案中，该化合物具有下式：
其中变量如本文其它地方定义。
在某些实施方案中，该化合物具有下式：
其中变量如本文其它地方定义。
在其它实施方案中，该化合物具有下式：
其中变量如本文其它地方定义。
在其它实施方案中，该化合物具有下式
其中n3为1-3，Q4和Q5各自独立地为烷基、环烷基、芳基，或者Q4和Q5与它们所取代的碳原子一起形成环烷基或芳基环而其它变量如本文其它地方定义。
在其它实施方案中，该化合物具有下式：
其中变量如本文其它地方定义。
在其它实施方案中，该化合物具有下式：
其中Q6和Q7各自独立地为烷基、环烷基、芳基或Q6和Q7与它们所取代的碳原子一起形成环烷基或芳基环而其它变量如本文其它地方定义。
在其它实施方案中，该化合物具有下式：
其中q为1-3而其它变量如本文其它地方定义。
在某些实施方案中，该化合物具有下式
在某些实施方案中，所提供的化合物具有下式：
其中变量如本文其它地方定义。
在某些实施方案中，所提供的化合物具有下式：
或其药学上可接受的衍生物，其中
M为CO、SO或SO2；W1为含有1或2个杂原子、在一个实施方案中含1个杂原子的5-7元杂环或杂芳基环，所述杂原子各自独立地选自O、S和N；
R01和R02各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R01为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；而R02选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、OR11、NR15R16，或者
(ii)R01和R02与它们所取代的氮原子一起形成杂环或杂芳环；
R03、R04和R05各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R03和R04各自独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、炔基、低级环烷基、低级杂环基；而R05选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和NR15R16；
(ii)R05和R03或R05和R04与它们所取代的原子一起形成杂环或杂芳环，而另一个R03或R04选自(i)；
R05x为氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；
R06和R07各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；
p1为0-4；
R08选自
i)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R10、卤代、假卤代、OR11、氧代、硫代、S(D)nR12、NR15R16、N+R15R16R17、＝NR25和＝CR13R14；或
ii)2个R08取代基与它们所取代的原子一起形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环基环；
A为O、S或NR25；
R10为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R26、卤代、假卤代、OR25、SR25、NR27R28和SiR22R23R24；
R11为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R29、NR30R31和SiR22R23R24；
D为O或NR25；
n为0、1或2；
如果n为1或2，则R12选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、卤代、假卤代、OR25、SR25和NR32R33；
当n为0，则R12选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、SR25和C(A)R29；
R13和R14各自独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R29、OR25或NR32R33；
R15、R16和R17各自独立地选自如下的(a)和(b)：
(a)氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R29、OR25或NR32R33；或者
(b)R15、R16和R17中的任意2个一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基，而另一个选自(a)；
R18和R19各自独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基或OR25，或者R18和R19一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R20和R21各自独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25和NR32R33，或者R20和R21一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R22、R23和R24各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R22、R23和R24各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25或NR32R33；或者
(ii)R22、R23和R24中的任意2个一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；而另一个选自(i)；
R25为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基；
R26为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25或NR32R33，其中R34和R35各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR36或NR32R33，或者R34和R35一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基，其中R36为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基；
R27和R28各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R27和R28各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25、NR37R38或C(A)R39，其中R37和R38各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基，或者一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；而R39为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33，其中R40为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基；或者
(ii)R27和R28一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R29为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33；
R30和R31各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基或C(A)R41，其中R41为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33，或者R30和R31一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R32和R33各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基，或者R32和R33一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R01-R08和R10-R33各自独立地未被取代或被一或多个取代基，在一个实施方案中为1-5个取代基，在另一个实施方案中为1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Q1；
Q1为卤代、假卤代、羟基、氧代、硫杂、腈、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含1-2个双键的链烯基、含1-2个叁键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、次烷基、芳基次烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟代烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫代、叠氮基、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(＝O)(R50)2、OP(＝O)(R50)2、-NR60C(＝O)R63、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷基硫代、芳基硫代、全氟代烷基硫代、羟基羰基烷基硫代、氰硫基、异氰硫基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或者2个按1，2或1，3排列取代原子的Q1基团一起形成亚烷二氧基(即-O-(CH2)y-O-)、硫代亚烷氧基(即-S-(CH2)y-O-)或亚烷二硫氧基(alkylenedithioxy)(即-S-(CH2)y-S-)，其中y为1或2；或者2个取代相同原子的Q1基团一起形成亚烷基；和
各个Q1独立地未被取代或被一个或多个取代基，在一个实施方案中为1、2或3个取代基取代、所述取代基各自独立地选自Q2；
各个Q2独立地为卤代、假卤代、羟基、氧代、硫杂、腈、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含1-2个双键的链烯基、含1-2个叁键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、次烷基、芳基次烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟代烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫代、叠氮基、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(＝O)(R50)2、OP(＝O)(R50)2、-NR60C(＝O)R63、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷基硫代、芳基硫代、全氟代烷基硫代、羟基羰基烷基硫代、氰硫基、异氰硫基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或者2个按1，2或1，3排列取代原子的Q2基团一起形成亚烷二氧基(即-O-(CH2)y-O-)、硫代亚烷氧基(即-S-(CH2)y-O-)或亚烷二硫氧基(alkylenedithioxy)(即-S-(CH2)y-S-)，其中y为1或2；或者2个取代相同原子Q2基团一起形成亚烷基；
R50为羟基、烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR70R71，其中R70和R71各自独立地为氢、烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，或者R70和R71一起形成亚烷基、氮杂亚烷基、氧杂亚烷基或硫杂亚烷基；
R51、R52和R53各自独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
R60为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；和
R63为烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR70R71；
条件是当W1为环中有1个杂原子的杂环，p为0，R01为氢，R05x为氢或甲基，而R05为任选被以下基团取代的烷基：卤代、羟基、烷氧基、巯基、烷基硫代、氰硫基、假卤代时，则R02不为氢、烷基、环烷基、萘基或COR10，其中R10为烷基或苯基。
在某些实施方案中，所提供的化合物具有下式：
其中W1为含1或2个杂原子的5-7元杂环；
M为CO；
R01为氢、烷基、链烯基或炔基；而R02选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、NR15R16；
R03、R04和R05各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R03和R04各自独立地为氢和烷基并且R05选自氢、烷基和芳基和NR15R16；
(ii)R05和R03或R05和R04与它们所取代的原子一起形成杂环，而另一个R03或R04选自(i)；
R06和R07各自独立地为氢、烷基和环烷基；
p1为0-2；
R08选自
i)R08为低级烷基或氧代，或者
ii)2个R08取代基与它们所取代的原子一起形成芳基环；
R01-R08各自独立地未被取代或被一或多个取代基，在一个实施方案中为1-5个取代基，在另一个实施方案中为1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Q1。
在某些实施方案中，R01为氢或取代或未取代的低级烷基。
在某些实施方案中，R01为氢。
在某些实施方案中，R02选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基和NR15R16，其中取代基如果存在的话选自Q1。
在某些实施方案中，R02选自羧基芳烷基、芳烷基、芳基、环烷基和芳基烷基胺。
在某些实施方案中，R02选自羧基芳烷基、芳烷基、芳基、双环芳基、双环环烷基和芳基烷基胺。
在某些实施方案中，R02选自2-苄基-3-苯基丙基、苄基甲基、羧基苄基、萘基、四氢萘基、甲基苯基胺、苄氧基、3-(苄氧基)苯基、苄基苯基、苄基、3-(三氟甲基)苄基、3-氟苄基、3-氟苯基、3-三氟甲氧基苯基、2，2，4，4-四甲基丁基、吡啶-3-基甲基、2-(吡啶-3-基)乙基、3-三氟甲基苯基、2-(3-氟苯基)乙基和3-氯苯基。
在某些实施方案中，R02选自2-苄基-3-苯基丙基、苄基甲基、羧基苄基、萘基、四氢萘基和甲基苯基胺。
在某些实施方案中，R02为四氢萘基。
在某些实施方案中，R02选自
在某些实施方案中，R02选自
在某些实施方案中，W1环为环上有2个杂原子的5元杂环，在某些实施方案中，杂原子选自O、S和N。在某些实施方案中，杂原子为N。在某些实施方案中，杂原子为S。在某些实施方案中，杂原子为O。
在某些实施方案中，W1环为噻唑环。
在某些实施方案中，W1环为吡咯烷环。
在某些实施方案中，W1环选自：
其中n9为0-5。
在某些实施方案中，W1环选自：
在其它实施方案中，R03和R04各自独立地为氢或低级烷基。
在其它实施方案中，R03为氢。
在其它实施方案中，R03为低级烷基。
在其它实施方案中，R03为甲基。
在其它实施方案中，R04为氢。
在其它实施方案中，R04为低级烷基。
在其它实施方案中，R04为甲基。
在其它实施方案中，R05为氢、烷基、环烷基烷基、芳烷基或NR15R16，其中R15和R16各自独立地为氢或低级烷基。
在其它实施方案中，R05为氢、甲基、丙基、环己基甲基、环丙基甲基、异丙基、苄基、3-苯基丙基或NH2。
在其它实施方案中，R05为氢、甲基、环己基甲基、环丙基甲基、异丙基、苄基、苯基丙基或NH2。
在其它实施方案中，R05和R03或R05和R04与它们所取代的原子一起形成杂环或杂芳环，而另一个R03或R04选自氢和低级烷基。
在其它实施方案中，R05和R03形成选自以下的任选取代的杂环：
在其它实施方案中，R05和R03形成选自以下的杂环：
在某些实施方案中，R5x为氢或低级烷基。
在某些实施方案中，R5x为氢或甲基。
在其它实施方案中，R06和R07各自独立地为氢或烷基。
在其它实施方案中，R06为氢或烷基。
在其它实施方案中，R06为氢、叔丁基或异丙基。
在其它实施方案中，R07为氢。
在其它实施方案中，R08为低级烷基、氧代或OR11.
在其它实施方案中，R08为低级烷基或氧代。
在其它实施方案中，2个R08取代基与它们所取代的原子一起形成苯环。
在某些实施方案中，本发明提供的化合物具有下式：
其中W为S、N、NH、NR08、CH或CHR08；x为1-3而其它变量如本文其它地方定义。
在某些实施方案中，本发明提供的化合物具有下式：
其中变量如本文其它地方定义。
在某些实施方案中，本发明提供的化合物具有下式：
其中变量如本文其它地方定义。
在某些实施方案中，本发明提供的化合物具有下式：
其中的变量如本文其它地方定义。
在某些实施方案中，本发明提供的化合物具有下式：
其中n10为0-2，而变量如本文其它地方定义。
在某些实施方案中，本发明提供的化合物具有下式：
其中变量如本文其它地方定义。
在某些实施方案中，本发明提供的化合物具有下式：
其中变量如本文其它地方定义。
在某些实施方案中，本发明提供的化合物具有下式：
其中变量如本文其它地方定义。
在某些实施方案中，本发明提供的化合物具有下式：
其中n3为1-3，Q04和Q05各自独立地为烷基、环烷基、芳基或Q04和Q05与它们所取代的碳原子一起形成环烷基或芳基环而其它变量如本文其它地方定义。
在某些实施方案中，本发明提供的化合物具有下式：
其中变量如本文其它地方定义。
在某些实施方案中，本发明提供的化合物具有下式：
在某些实施方案中，本发明提供的化合物具有下式：
其中Q06和Q07各自独立地为烷基、环烷基、芳基，或者Q06和Q07与它们所取代的碳原子一起形成环烷基或芳基环而其它变量如本文其它地方定义。
在某些实施方案中，本发明提供的化合物具有下式：
其中q0为1-3而其它变量如本文其它地方定义。
在某些实施方案中，所提供的化合物具有下式：
或其药学上可接受的衍生物，其中W2为任选取代的含有1-3个选自O、S和N的杂原子的5-7元杂芳基环，其中的取代基如果存在的话选自R08。在某些实施方案中，W2为5元环。在某些实施方案中，W2环包含1个杂原子。在其它实施方案中，环W2包含2个杂原子。在其它实施方案中，环W2包含3个杂原子。
在某些实施方案中，所提供的化合物具有下式：
其中变量如本文其它地方所述。
在某些实施方案中，所提供的化合物具有下式：
其中变量如本文其它地方所述。
在某些实施方案中，所提供的化合物具有下式：
在某些实施方案中，所提供的化合物具有下式：
或其药学上可接受的衍生物，其中
W3为任选取代的含有1-3个选自O、S和N的杂原子的5-7元杂芳基环，其中取代基如果存在的话选自R08；
Rw为氢、卤代、假卤代、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、C(A)R10、OR11、氧代、硫代、S(D)nR12或NR15R16；而其它变量如本文其它地方所述。
在某些实施方案中，Rw为氢、C(A)R10或NR15R16；而其它变量如本文其它地方所述。
在某些实施方案中，W3为5元环。在某些实施方案中，W3环包含1个杂原子。在其它实施方案中，环W3包含2个杂原子。在其它实施方案中，环W3包含3个杂原子。
在某些实施方案中，所提供的化合物具有下式：
其中变量如本文其它地方所述。
在某些实施方案中，所提供的化合物具有下式：
其中变量如本文其它地方所述。
在某些实施方案中，所提供的化合物具有下式：
本发明还提供下式的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
M为CO、SO或SO2；
R1s和R2s选自如下：
(i)R1s为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；而R2s选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、OR11、NR15R16或者
(ii)R1s和R2s与它们所取代的氮原子一起形成杂环或杂芳环；条件是R1s和R2s都不为氢；
R3s、R4s和R5s各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R3s和R4s各自独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、炔基、低级环烷基、低级杂环基；而R5s选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基和NR15R16；
(ii)R5s和R3s或R5s和R4s与它们所取代的原子一起形成杂环或杂芳环，而另一个R3s或R4s选自(ii)；
R6s为氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；
R7s为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
R07s、R8s和R9s各自选自如下：
(i)R8s和R9s各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、和R07s为烷基、链烯基、炔基、芳基或环烷基；或者
(ii))R8s和R07s或R9s和R07s与它们所取代的原子一起形成环上有1或2个杂原子的5-7元杂环或杂芳基环；
A为O、S或NR25；
R10为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R26、卤代、假卤代、OR25、SR25、NR27R28和SiR22R23R24；
R11为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R29、NR30R31和SiR22R23R24；
D为O或NR25；
n为0、1或2；
当n为1或2，则R12选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、卤代、假卤代、OR25、SR25和NR32R33；
当n为0，则R12选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、SR25和C(A)R29；
R13和R14各自独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R29、OR25或NR32R33；
R15、R16和R17各自独立地选自如下的(a)和(b)：
(a)氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R29、OR25或NR32R33；或者
(b)R15、R16和R17中的任意2个一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基，而另一个选自(a)；
R18和R19各自独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基或OR25，或者R18和R19一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R20和R21各自独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25和NR32R33，或者R20和R21一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R22、R23和R24各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R22、R23和R24各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25或NR32R33；或者
(ii)R22、R23和R24中的任意2个一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；而另一个选自(i)；
R25为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基；
R26为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25或NR32R33，其中R34和R35各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR36或NR32R33，或者R34和R35一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基，其中R36为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基；
R27和R28各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R27和R28各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25、NR37R38或C(A)R39，其中R37和R38各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基，或者一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；而R39为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33，其中R40为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基；或者
(ii)R27和R28一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R29为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33；
R30和R31各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基或C(A)R41，其中R41为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33，或者R30和R31一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R32和R33各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基，或者R32和R33一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R1s-R9s、R07s和R10-R33各自独立地未被取代或被一或多个取代基，在一个实施方案中为1-5个取代基，在另一个实施方案中为1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Q1；
Q1为卤代、假卤代、羟基、氧代、硫杂、腈、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含1-2个双键的链烯基、含1-2个叁键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、次烷基、芳基次烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟代烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫代、叠氮基、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(＝O)(R50)2、OP(＝O)(R50)2、-NR60C(＝O)R63、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷基硫代、芳基硫代、全氟代烷基硫代、羟基羰基烷基硫代、氰硫基、异氰硫基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或者2个按1，2或1，3排列取代原子的Q1基团一起形成亚烷二氧基(即-O-(CH2)y-O-)、硫代亚烷氧基(即-S-(CH2)y-O-)或亚烷二硫氧基(alkylenedithioxy)(即-S-(CH2)y-S-)，其中y为1或2；或者2个取代相同原子的Q1基团一起形成亚烷基；和
各个Q1独立地未被取代或被一个或多个取代基，在一个实施方案中为1、2或3个取代基取代、所述取代基各自独立地选自Q2；
各个Q2独立地为卤代、假卤代、羟基、氧代、硫杂、腈、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含1-2个双键的链烯基、含1-2个叁键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、次烷基、芳基次烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟代烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫代、叠氮基、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(＝O)(R50)2、OP(＝O)(R50)2、-NR 60C(＝O)R63、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷基硫代、芳基硫代、全氟代烷基硫代、羟基羰基烷基硫代、氰硫基、异氰硫基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或者2个按1，2或1，3排列取代原子的Q2基团一起形成亚烷二氧基(即-O-(CH2)y-O-)、硫代亚烷氧基(即-S-(CH2)y-O-)或亚烷二硫氧基(alkylenedithioxy)(即-S-(CH2)y-S-)，其中y为1或2；或者2个取代相同原子Q2基团一起形成亚烷基；
R50为羟基、烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR70R71，其中R70和R71各自独立地为氢、烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，或者R70和R71一起形成亚烷基、氮杂亚烷基、氧杂亚烷基或硫杂亚烷基；
R51、R52和R53各自独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
R60为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；和
R63为烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR70R71。
在其它实施方案中，R1s-R9s、R07s和R10-R33各自独立地未被取代或者被1、2或3个Q1取代基取代。
在其它实施方案中，各个Q1取代基独立地被1、2或3个Q2取代基取代。
在其它实施方案中，该化合物具有下式：
其中M为CO；
R1s为氢；
R2s选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；
R3s、R4s和R5s各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R3s为氢或烷基；R4s为烷基和R5s选自氢、烷基和芳基；
(ii)R5s和R3s或R5s和R4s与它们所取代的原子一起形成杂环，而另一个R3s或R4s选自(i)；
R6s为氢，或者低级烷基；
R7s为氢或烷基；
R07s、R8s和R9s各自选自如下：
(i)R8s和R9s各自独立地为氢或烷基；而R07s为低级烷基；或者
(ii))R8s和R07s或R9s和R07s与它们所取代的原子一起形成环上含1个杂原子的5-7元杂环或杂芳基环；
R1s-R8s和R07s各自独立地未被取代或被1-5个取代基取代、所述取代基各自独立地选自Q1而其它变量如本文其它地方定义。
在其它实施方案中，R1s为氢；而R2s选自芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基和杂环基。
在其它实施方案中，R1s为氢。
在其它实施方案中，R2s选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基和取代或未取代的环烷基。
在其它实施方案中，R2s选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的环烷基。
在其它实施方案中，R2s选自双环芳基和双环环烷基。
在其它实施方案中，R2s为四氢萘基。
在其它实施方案中，R2s选自
在其它实施方案中，R2s选自
在其它实施方案中，R3s为氢。
在其它实施方案中，R3s为低级烷基。
在其它实施方案中，R3s为甲基。
在其它实施方案中，R4s为低级烷基。
在其它实施方案中，R4s为甲基。
在其它实施方案中，R5s为氢、烷基、环烷基烷基或芳烷基。
在其它实施方案中，R5s为甲基。
在其它实施方案中，R5s和R3s或R5s和R4s与它们所取代的原子一起形成杂环或杂芳环，而另一个R3s或R4s选自氢和低级烷基.
在其它实施方案中，R5s和R3s形成选自以下的任选取代的杂环：
在其它实施方案中，R5s和R3s形成选自以下的杂环：
在其它实施方案中，R6s为氢或低级烷基。
在其它实施方案中，R6s为氢或甲基。
在其它实施方案中，R7s为氢、烷基、芳烷氧基羰基氨基烷基或芳烷氧基烷基。
在其它实施方案中，R7s
其中nx为1-6；
X1和X2选自如下：
(i)X1选自氢、烷基、芳基、芳烷基，而X2选自氢、烷基、芳基、芳烷基、NX4X5和CAX3，或者
(ii)X1和X2与它们所取代的氮原子一起形成杂芳基或杂环；
X3为氢、烷基、芳基或NH2；
A为O、S或NX4；
X4为氢、烷基，或者芳基；
Y1为烷基、芳基、芳烷基；
Z1氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、芳基、芳烷基、硝基和COX3；和
X1、X2和Y1可以被一个或多个，在某些实施方案中为1、2或3个选自Z1的取代基取代。
在其它实施方案中，R7s为氢、苄氧基甲基、苄氧基乙基、苄氧基苄基、苄基、4-苄氧基羰基氨基丁基、5-苄氧基羰基氨基戊基或甲基。
在其它实施方案中，R7s为氢、苄氧基甲基、苄氧基乙基、苄氧基羰基氨基丁基或甲基。
在其它实施方案中，R07s为烷基或芳烷基。
在其它实施方案中，R07s为低级烷基。
在其它实施方案中，R07s为甲基或2-苯基乙基。
在其它实施方案中，R8s为氢或烷基。
在其它实施方案中，R8s为氢或异丙基。
在其它实施方案中，R9s为氢或烷基。
在其它实施方案中，R9s为氢。
在其它实施方案中，本发明提供的化合物具有下式：
其中a为1-3和b为0-4并如下选择：
如果a为1，则b为0、1或2，
如果a为2，则b为0、1、2或3，
如果a为3，则b为0、1、2、3或4，而其它变量如本文其它地方定义。
在其它实施方案中，该化合物具有下式：
其中d为0-3而其它变量如本文其它地方定义。
在其它实施方案中，该化合物具有下式：
其中变量如本文其它地方定义。
在其它实施方案中，该化合物具有下式：
其中n4为1-3，Q4s和Q5s各自独立地为烷基、环烷基、芳基或Q4s和Q5s与它们所取代的碳原子一起形成环烷基或芳基环而其它变量如本文其它地方定义。
在其它实施方案中，该化合物具有下式：
其中变量如本文其它地方定义。
在其它实施方案中，该化合物具有下式：
其中Q6s和Q7s各自独立地为烷基、环烷基、芳基或Q6s和Q7s与它们所取代的碳原子一起形成环烷基或芳基环而其它变量如本文其它地方定义。
在其它实施方案中，该化合物具有下式：
其中n5为1-3而其它变量如本文其它地方定义。
本发明还提供下式的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
M为CO、SO或SO2；
R1a和R2a选自如下：
(i)R1a为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；而R2a选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、OR11、NR15R16或者
(ii)R1a和R2a与它们所取代的氮原子一起形成杂环或杂芳环；条件是R1a和R2a都不为氢，
R3a、R4a和R5a各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R3a和R4a各自独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、炔基、低级环烷基、低级杂环基；而R5a选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基和NR15R16；
(ii)R5a和R3a或R5a和R4a与它们所取代的原子一起形成杂环或杂芳环，而另一个R3a或R4a选自(ii)；
R6a为氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；
R7a为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、C(A)R29、杂芳基、环烷基或杂环基；
R8a和R9a各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基；
A为O、S或NR25；
R10为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R26、卤代、假卤代、OR25、SR25、NR27R28和SiR22R23R24；
R11为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R29、NR30R31和SiR22R23R24；
R15和R16各自独立地为选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R29、OR25或NR32R33；或者
R22、R23和R24各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R22、R23和R24各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25或NR32R33；或者
(ii)R22、R23和R24中的任意2个一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；而另一个选自(i)；
R25为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基；
R26为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25或NR32R33，其中R34和R35各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR36或NR32R33，或者R34和R35一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基，其中R36为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基；
R27和R28各自独立地选自如下的(i)或(i i)：
(i)R27和R28各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25、NR37R38或C(A)R39，其中R37和R38各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基，或者一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；而R39为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33，其中R40为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基；或者
(ii)R27和R28一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R29为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33；
R30和R31各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基或C(A)R41，其中R41为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33，或者R30和R31一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R32和R33各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基，或者R32和R33一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R1a-R9a和R10-R33各自独立地未被取代或被一或多个取代基，在一个实施方案中为1-5个取代基，在另一个实施方案中为1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Q1；
Q1为卤代、假卤代、羟基、氧代、硫杂、腈、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含1-2个双键的链烯基、含1-2个叁键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、次烷基、芳基次烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟代烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫代、叠氮基、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(＝O)(R50)2、OP(＝O)(R50)2、-NR60C(＝O)R63、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷基硫代、芳基硫代、全氟代烷基硫代、羟基羰基烷基硫代、氰硫基、异氰硫基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或者2个按1，2或1，3排列取代原子的Q1基团一起形成亚烷二氧基(即-O-(CH2)y-O-)、硫代亚烷氧基(即-S-(CH2)y-O-)或亚烷二硫氧基(alkylenedithioxy)(即-S-(CH2)y-S-)，其中y为1或2；或者2个取代相同原子的Q1基团一起形成亚烷基；和
各个Q1独立地未被取代或被一个或多个取代基，在一个实施方案中为1、2或3个取代基取代、所述取代基各自独立地选自Q2；
各个Q2独立地为卤代、假卤代、羟基、氧代、硫杂、腈、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含1-2个双键的链烯基、含1-2个叁键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、次烷基、芳基次烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟代烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫代、叠氮基、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(＝O)(R50)2、OP(＝O)(R50)2、-NR60C(＝O)R63、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷基硫代、芳基硫代、全氟代烷基硫代、羟基羰基烷基硫代、氰硫基、异氰硫基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或者2个按1，2或1，3排列取代原子的Q2基团一起形成亚烷二氧基(即-O-(CH2)y-O-)、硫代亚烷氧基(即-S-(CH2)y-O-)或亚烷二硫氧基(alkylenedithioxy)(即-S-(CH2)y-S-)，其中y为1或2；或者2个取代相同原子Q2基团一起形成亚烷基；
R50为羟基、烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR70R71，其中R70和R71各自独立地为氢、烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，或者R70和R71一起形成亚烷基、氮杂亚烷基、氧杂亚烷基或硫杂亚烷基；
R51、R52和R53各自独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
R60为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；和
R63为烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR70R71。
在其它实施方案中，R1a-R9a、和R10-R33各自独立地未被取代或者被1、2或3个Q1取代基取代。
在其它实施方案中，各个Q1取代基独立地被1、2或3个Q2取代基取代。
在某些实施方案中，该化合物具有下式：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R2a选自取代或未取代的芳基烷基和取代或未取代的环烷基；
R3a、R4a和R5a各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R3a和R4a各自独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、炔基、低级环烷基、低级杂环基；而R5a选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基和NR15R16；
(ii)R5a和R3a或R5a和R4a与它们所取代的原子一起形成杂环或杂芳环，而另一个R3a或R4a选自(ii)；
R6a为氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；
R7a为氢、烷基、链烯基、炔基、C(A)R29、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
R8a和R9a各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基；和
R29为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基，
R1a-R9a各自独立地未被取代或被1-5个取代基取代、所述取代基各自独立地选自Q1而其它变量如本文其它地方定义。
在其它实施方案中，R1a为氢；而R2a选自芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基和杂环基。
在其它实施方案中，R1a为氢。
在其它实施方案中，R2a选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基和取代或未取代的环烷基。
在其它实施方案中，R2a选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的环烷基。
在其它实施方案中，R2a选自双环芳基和双环环烷基。
在其它实施方案中，R2a为四氢萘基。
在某些实施方案中，R2a选自：
在某些实施方案中，R2a选自取代或未取代的芳基烷基和取代或未取代的环烷基。在其它实施方案中，R2a为四氢萘基。
在某些实施方案中，R2a选自：
在其它实施方案中，R3a为氢。
在其它实施方案中，R3a为低级烷基。
在其它实施方案中，R3a为甲基。
在其它实施方案中，R4a为低级烷基。
在其它实施方案中，R4a为甲基。
在其它实施方案中，R5a为氢、烷基、环烷基烷基或芳烷基。
在其它实施方案中，R5a为甲基。
在其它实施方案中，R5a和R3a或R5a和R4a与它们所取代的原子一起形成杂环或杂芳环，而另一个R3a或R4a选自氢和低级烷基.
在其它实施方案中，R5a和R3a形成选自以下的任选取代的杂环：
在其它实施方案中，R5a和R3a形成选自以下的杂环：
在其它实施方案中，R6a为氢或低级烷基。
在其它实施方案中，R6a为氢或甲基。
在其它实施方案中，R7a
其中nx为1-6、X1选自氢、烷基、芳基、芳烷基；
X2选自氢、烷基、芳基、芳烷基、COX3，其中X3为烷基或芳基；
Y1为烷基、芳基、芳烷基；
Z1氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、芳基、芳烷基、硝基和COX3；和
X1、X2和Y1可以被一个或多个，在某些实施方案中为1、2或3个选自Z1的取代基取代。
在其它实施方案中，R7a为氢、苄氧基甲基、苄硫基甲基、2-苄氧基乙基、苄氧基苄基、苄基、4-氨基丁酰基、3-氨基丙基、4-苄氧基羰基氨基丁酰基、3-苄氧基羰基氨基丙基、4-(苄氧基羰基氨基)苄基、4-(2-氯代苄氧基羰基氨基)丁基、4-(对甲苯基磺酰基氨基)丁酰基、3-(对甲苯基磺酰基氨基)丙基、丁酰基、5-苄氧基羰基氨基戊基、环己基、甲基、4-甲基磺酰基氨基丁酰基、4-(4-丁基)-磺酰基氨基丁酰基、4-苄基磺酰基氨基丁酰基、4-三氟甲基磺酰基氨基丁酰基、4-(4-甲氧基苯基磺酰基氨基)丁酰基、4-(4-硝基苯基磺酰基氨基)丁酰基、苄氧基羰基甲基、2-(苄氧基羰基)乙基、2-氨基乙基、丙基、4-(N、N-二甲基氨基)丁酰基、4-(N、N-二丁酰基氨基)丁酰基、4-乙酰基氨基丁酰基、2-羟基乙基和苯基。
在其它实施方案中，R7a为氢、烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基羰基氨基烷基或芳烷氧基烷基。
在某些实施方案中，nx为1、2、3、4或5。
在某些实施方案中，Y1为甲基、丁基、苄基、甲苯基、三氟甲基、甲氧基苯基和硝基苯基。
在某些实施方案中，X1为苄基或氯苄基.
在某些实施方案中，X2选自氢、甲基、丁基和乙酰基.
在某些实施方案中，X3为烷基、芳基或芳烷基。在其它实施方案中，X3为甲基。
在其它实施方案中，R8a为氢或烷基。
在其它实施方案中，R8a为氢、异丙基或叔丁基。
在其它实施方案中，R9a为氢或烷基。
在其它实施方案中，R9a为氢。
在其它实施方案中，本发明提供的化合物具有下式：
其中变量如本文其它地方定义。
在其它实施方案中，本发明提供的化合物具有下式：
其中变量如本文其它地方定义。
在其它实施方案中，本发明提供的化合物具有下式：
其中变量如本文其它地方定义。
在其它实施方案中，本发明提供的化合物具有下式：
其中变量如本文其它地方定义。
本发明还提供下式的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中变量如本文其它地方所述。
在其它实施方案中，本发明提供的化合物具有下式：
其中变量如本文其它地方定义。
在其它实施方案中，本发明提供的化合物具有下式：zz
其中变量如本文其它地方定义。
在其它实施方案中，本发明提供的化合物具有下式：
其中变量如本文其它地方定义。
在其它实施方案中，该化合物选自表1。
表1
| 化合物 | 与BIR3结合的EC50 | 用于半胱天冬酶-9拯救的EC50 |
| 2-甲基氨基-N-{2-氧代-1-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-氮杂环庚-3-基}-丙酰胺；含三氟乙酸的化合物 | B | C |
| 5-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 | A | B |
| 1-[2-(2-异丁基氨基-丙酰基氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 | A | B |
| 3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-N-苯乙基-N-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰胺TFA盐 | B | C |
| 1-{2-[2-(环丙基甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3，3-二甲基-丁酰基}-吡咯烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 | A | B |
| 3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-噻唑烷-4-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 | A | A |
| 1-[3，3-二甲基-2-(2-丙基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 | A | B |
| N-{2，2-二甲基-1-[2-(N′-甲基-N′-苯基-肼基羰基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基]-2-甲基氨基-丙酰胺 | A | B |
| 6-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吖庚因-3-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘 | A | A |
| -1-基)-酰胺 | ||
| 3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-唑烷-4-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 | A | A |
| 1-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-八氢-吲哚-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 | A | A |
| 3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-噻唑烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 | A | A |
| {5-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-6-[4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-己基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 | A | A |
| 3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1，1-二氧代-116-噻唑烷-4-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 | A | A |
| 2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 | A | A |
| [5-{甲基-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-氨基}-5-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-戊基]-氨基甲酸苄基酯 | A | B |
| 8-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-9-氧代-六氢-吡唑并[1，2-a][1，2]二吖庚因-1-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 | A | B |
| 2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 | A | A |
| N-[2-苄氧基-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-乙基]-3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰胺 | A | B |
| 1-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸二苯甲基-酰胺 | A | A |
| 3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-噻唑烷-4-甲酸二苯甲基-酰胺 | A | A |
| 3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-噻唑烷-4-甲酸(1-苄基-2-苯基-乙基)-酰胺 | A | A |
| N-{1-[4-(N′，N′-二苯基-肼基羰基)-噻唑烷-3-羰基]-2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺 | A | B |
| N-{1-[4-(N′，N′-二苄基-肼基羰基)-噻唑烷-3-羰基]2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺 | A | A |
| 5，5-二甲基-3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-噻唑烷-4-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 | A | A |
| 2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-甲酸二苯甲基-酰胺 | A | B |
| 2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-甲酸(1-苄基-2-苯基-乙基)-酰胺 | A | B |
| 2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-甲酸(1-苄基-2-苯基-乙基)-酰胺 | A | B |
| [5-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-5-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-戊基]-氨基甲酸苄基酯 | A | A |
| 1-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸(3，3-二苯基-丙基)-酰胺 | B | C |
| N-{1-[2-(N′，N′-二苄基-肼基羰基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺 | A | B |
| N-{1-[3-(N′，N′-二苯基-肼基羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺 | C | C |
| 7-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1，4-二硫杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷-8-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 | A | B |
| [4-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-丁基]-氨基甲酸苄基酯 | A | A |
| 6-氨基-2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-己酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 | A | A |
| [3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-丙基]-氨基甲酸苄基酯 | A | B |
| 8-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5，9-二氧代-六氢-吡唑并[1，2-a][1，2]二吖庚因-1-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 | A | B |
| [5-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-5-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-戊基]-氨基甲酸2-氯代苄基酯 | A | A |
| 2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-6-(甲苯-4-磺酰基氨基)-己酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 | A | A |
| 2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-己酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 | A | B |
| 5-氨基-2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-戊酸(1，2，3，4-四氢-萘-1- | A | B |
| 基)-酰胺 | ||
| (5-{[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基}-戊基)-氨基甲酸苄基酯 | A | B |
| N-[3-苄氧基-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-丙基]-3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰胺 | A | B |
| 3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-N-[1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-乙基]-丁酰胺 | A | A |
| N-[环己基-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰胺 | A | A |
| N-{3，7-二氧代-1-戊基-2-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-[1，2]二氮杂环庚-4-基}-2-甲基氨基-丙酰胺 | B | C |
| 6-甲磺酰基氨基-2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-己酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 | A | A |
| 2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-6-苯基甲磺酰基氨基-己酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 | A | A |
| 2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-6-三氟甲磺酰基氨基-己酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 | A | C |
| 6-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-己酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 | A | A |
| 2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-6-(4-硝基-苯磺酰基氨基)-己酸(1，2，3，4-四氢-萘-1基)-酰胺 | A | A |
| 6-(丁烷-1-磺酰基氨基)-2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-己酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 | A | A |
| 4-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-硫代吗啉-3-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 | A | B |
| (S)-2-((S)-N，3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰氨基)-N-((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-5-(3-H甲苯磺酰基胍基)戊酰胺；2，2，2-三氟乙酸盐 | A | A |
| 3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-N-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-琥珀酸苄基酯 | A | B |
| 4-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰 | A | B |
| 基氨基]-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-丁酸苄基酯 | ||
| N-[3-氨基-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-丙基]-3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰胺 | A | B |
| N-[3-羟基-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-丙基]-3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰胺 | A | B |
| 6-二甲基氨基-2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-己酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 | A | A |
| 3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-噻唑烷-4-甲酸茚满-1-基酰胺 | A | A |
| 6-乙酰基氨基-2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-己酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 | A | B |
| 3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-N-[苯基-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰胺 | A | A |
| 3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-N-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰胺 | B | B |
| 6-二丁基氨基-2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-己酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 | A | A |
| 3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-N-[2-苯基-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-乙基]-丁酰胺 | B | C |
| 3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-N-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-琥珀酸 | NC | NC |
| 4-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-丁酸 | NC | NC |
表1提供的用于缓解BIR3-介导的半胱天冬酶-9抑制作用的本发明化合物的平均EC50如下：A＜1μM，B＝1-10μM，C＞10μM，而NC＝未计算或无活性。表1提供的用于与大鼠XIAP的BIR3结构域结合的本发明化合物的平均EC50如下：A＜1μM，B＝1-10μM，C＞10μM，而NC＝未计算或无活性。
C.化合物的制备
本发明提供的合成实施例中的原料可商购或通过文献方法获得。除非另外指出，不经进一步纯化使用所有可商购得到的化合物。在Zorbax C8 4.6x150mm柱上完成HPLC，用10％-50％含0.1％TFA的在水中的乙腈洗脱2 0分钟。
以下图例描述本发明要求的化合物的一般制备，由化学合成技术人员通常已知的反应组成。在本文其它地方描述了图示中所指的取代基。本领域技术人员已清楚地知道许多产物可以存在一个或多个异构体，该异构体为E/Z异构体、对映异构体和/或非对映异构体。
在以下图示中进行的偶联反应是在存在一种如下的标准肽偶联试剂存在下完成：二环己基碳化二亚胺(DCC)和1-羟基-苯并***(HOBt)以及BOP(苯并***氧基-三-(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐)试剂、pyBOP(苯并***基-三(N-吡咯烷基(磷六氟磷酸盐)、TU(O-苯并***基-四甲基异脲-六氟磷酸盐)、HATU(O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐)、HBTU(O-苯并***-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐)EEDQ(1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉)和T3P(丙烷磷酸酐)试剂的组合，1-乙基(3，3′-二甲基-1′-氨基丙基)碳化二亚胺(EDCI)和HOBt的组合等，如在J.Jones，Amino Acid and Peptide Synthesis，Steven G.Davised.，OxfordUniversity Press，Oxford，pp.25-41(1992)；M.Bodanzsky，Principles of Peptide Synthesis，Hafner et al.ed.，Springer-Verlag，Berlin Heidelberg，pp.9-58 and pp.202-251(1984)；M.Bodanzsky，Peptide Chemistry，A PracticalTextbook，Springer-Verlag，Berlin Heidelberg，pp.55-73和pp.129-180；和H Wissman，H.J.Kleiner，Angew Chem Int.Ed.，1980，19，133ff.，V.Brandmeier，M.Feigel，M.Bremer，Angew.Chem.Int.Ed.，1997，36，486-488，和H Wissman，Phosphorus and Sufur，1987，30，645-648中所述，所有这些文献被引用以供参考。
式6-9的化合物由容易获得的原料，使用如以下在方案1中所述的常规技术合成。用标准肽偶联反应将适宜的N-保护的脯氨酸1或脯氨酸类似物偶联至胺或肼得到化合物2。除去脯氨酸氮保护基，然后将该化合物偶联到氮保护的化合物2a。除去此氮保护基，并将所得的化合物4偶联至化合物4a。最后将化合物5脱保护得到式6的化合物。作为可替代的选择，可以将脯氨酸类似物偶联至所选择的N-保护的-N-甲基二肽。
方案1
可以通过将化合物6还原氨化、酰基化或磺胺形成得到式7-9的化合物来制备式7-9的N-末端类似物。
方案2
可以如下制备化合物6的酰肼类似物(化合物10)：
方案3
式14的化合物由容易得到的原料利用方案4中所述的反应次序合成。用标准肽偶联反应将适宜保护的脯氨酸类似物11，如苄基酯偶联至所选择的N-保护的氨基酸2a得到化合物12。除去氮保护基，将所得的化合物偶联至所选择的N-保护的-N-甲基氨基酸5a。通过氢解除去苄基酯，并将所得的羧酸偶联至所选择的胺或肼。最后进行氮脱保护得到式14的化合物。作为可替代的选择，可以将脯氨酸类似物偶联至所选择的N-保护的-N-甲基二肽。
方案4
通过使用标准肽偶联条件，将适宜保护的N5-氨基-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸与所选择的胺、肼或氨基酸偶联制备式16的三环化合物。除去氮保护基，并将所得的化合物偶联至所选择的N-保护的-N-甲基氨基酸。最后进行氮脱保护得到式16的化合物。
方案5
用方案6所示的方法，由容易获得的原料合成式21的内酰胺类似物。用标准肽偶联条件将适宜的N-保护的内酰胺偶联至所选择的胺或肼。除去氮保护基，并将所得的化合物19偶联至所选择的N-保护的-N-甲基氨基酸。最后进行氮脱保护得到式21的化合物。
方案6
用方案7所示的方法由容易获得的原料合成式26的化合物。用标准肽偶联条件将适宜的N-保护的内酰胺偶联至所选择的胺或肼。除去氮保护基，并将所得的化合物24偶联至所选择的N-保护的-N-甲基氨基酸5a。最后进行氮脱保护得到式26的化合物。
方案7
根据方案8所列的方法制备式27的化合物。可以将适宜保护的谷氨酸衍生物还原成醇，然后在温和条件下氧化得到对应的醛。在碱性条件下与半胱氨酸缩合得到6-叔丁氧基羰基氨基-5-氧代-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-甲酸。然后用标准偶联条件将末端羧酸偶联至所选择的胺或肼，然后进行N-末端氮脱保护。将所得的化合物偶联至所选择的N-保护的-N-甲基氨基酸。最后进行氮脱保护得到式27的化合物。
方案8
可以根据方案9所列的方法制备式28的化合物。用乙烯基格林尼亚反应将适宜保护的焦谷氨酸衍生物开环，得到γ-乙烯酮谷氨酸衍生物。将酮还原、甲磺酰化和环化得到受保护的5-乙烯基-吡咯烷。 除去氮保护基，并用标准偶联条件将吡咯烷偶联至适宜保护的烯丙基甘氨酸衍生物。烯易位(metathesis)允许环形成。然后将酯脱保护，并用标准偶联条件偶联至所选择的胺或肼。然后除去氮保护基，并将所得的化合物偶联至所选择的N-保护的-N-甲基氨基酸。最后进行氮脱保护得到式28的化合物。
方案9
可以根据方案10所列的方法制备式29的化合物。可以将适宜保护的鸟氨酸衍生物脱保护，并伴随用乙二醛衍生物进行环化。用标准肽偶合条件将所得的内酰胺偶联至所选择的胺或肼。除去氮保护基，并所得的化合物偶联至所选择的N-保护的-N-甲基氨基酸。最后进行氮脱保护得到式29的化合物。
方案10
可以根据方案11所列的方法制备式30的化合物。可以用标准偶联条件将适宜保护的蛋氨酸衍生物偶联至甘氨酸甲酯。然后将硫甲基化，随后通过将甘氨酸氮脱保护导致环化得到内酰胺，并伴随进行甲酯的水解。用标准肽偶联条件将此内酰胺酸偶联至所选择的胺或肼。除去氮保护基，并所得的化合物偶联至所选择的N-保护的-N-甲基氨基酸。最后进行氮脱保护得到式30的化合物。
方案11
根据方案12和13所列的方法制备式31的化合物(参见Liu等人，″Constrained peptidomimetics：building bianalogs of吡唑啉derivatives″，Tetrahedron，2003，59：8515-8523；Carreira等人，″Asymmetric dipolar cycloadditions of Me3SiCHN2 Synthesis of anovel class of amino acids：Azaprolines″，J.Am.Chem.Soc.，1997，119：8379-8380)。酰基化可商购得到的手性助剂，然后用三甲基甲硅烷基二偶氮甲烷在极性环加成反应中处理，随后进一步用酸处理得到Δ2-吡唑啉。进行还原、氨基甲酸酯保护，然后进行手性助剂裂解得到Δ2-吡唑啉-5-甲酸酯。
方案12
在Schotten-Baumann条件下将Δ2-吡唑啉-5-甲酸酯偶联至邻苯二甲酰基-保护的烯丙基甘氨酸氯化物。进行硼氢化和温和氧化得到醛中间产物，其经吡唑啉脱保护而环化得到7-5双环***。然后除去氮保护基，并将所得的化合物偶联至所选择的N-保护的-N-甲基氨基酸。将该羧酸酯水解，并用标准偶联条件偶联至所选择的胺或肼。最后进行氮脱保护得到式31的化合物。
方案13
以下反应方案例示本发明提供的其它化合物的制备：
方案14：
方案15：
方案16：
方案17：
方案18：
方案19：
方案20：
方案21：
方案22：
方案23：
方案24：
方案25：
方案26：
方案27：
其中R5c、R6c、R7c和R8c各自独立地选自氢，卤素和烷基。在某些实施方案中，R5c、R6c、R7c和R8c各自独立地选自氢和氟。
方案28：
方案29：
方案30：
D.药物组合物的配制
本发明提供的药物组合物包含治疗有效量的一种或多种本发明提供的N-末端smac四肽类似物，其用于预防、治疗或改善过度增殖性疾病或或与半胱天冬酶活性、包括半胱天冬酶-9活性有关的病症的一种或多种症状。这些疾病或病症包括但不限于过度增殖性疾病、自身免疫疾病、牛皮癣、增生和再狭窄。
该组合物包含一种或多种本发明提供的化合物。优选将该化合物制成适宜的药物制剂，例如溶液、悬浮液、片剂、分散片、丸剂、胶囊、散剂、持续释放制剂或酏剂，用于口服，或者在无菌溶液或悬浮液用于肠胃外给药，以及制成透皮贴制剂和无水粉末吸入器。通常用本领域中已知的技术和方法将上述的化合物制成药物组合物(例如参见Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，FourthEdition 1985，126)。
在组合物中，将有效浓度的一种或多种化合物或药学上可接受的衍生物与适宜的药用载体或赋形剂混合。可以在配制前将该化合物衍生成为对应的盐、酯、烯醇醚或酯、酸、碱、溶剂化物、水合物或前药，如以上所述。组合物中化合物的浓度在给药时有效递送治疗、预防或缓解一种或多种与半胱天冬酶活性有关或涉及半胱天冬酶活性的疾病或病症的症状的量。这些疾病或病症包括但不限于过度增殖性疾病、自身免疫疾病、牛皮癣、增生和再狭窄。
通常地，将组合物制备用于单一剂量给药。为了制备组合物，以有效浓度将重量百分比的化合物溶解、悬浮、分散或混合于所选择的赋形剂中，以缓解或改善所治疗的症状。适于本发明化合物给药的药用载体或赋形剂包括任何本领域技术人员已知适于特定给药方式的载体。
此外，可以将该化合物制成在组合物中的单一药用活性成分，或者可以将其与其它活性成分合并。脂质体悬浮液、包括组织靶向的脂质体，例如靶向肿瘤的脂质体也可以是适宜的药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备。例如，可以如在美国专利4,522,811中所述制备脂质体制剂。简单地说，脂质体如多层囊泡(MLV′s)可以通过干燥烧瓶内的蛋磷酰基胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7∶3摩尔比)来形成。加入在缺少二价阳离子磷酸盐缓冲的盐水(PBS)中的本发明提供的化合物的溶液，并将烧瓶振荡直至脂质膜分散。洗涤所得的囊泡以除去未胶囊化的化合物，离心颗粒化，然后再悬浮在PBS中。
将活性化合物纳入药学上可接受的载体中，其量足以在对受治疗的患者不存在不良副作用的情况下发挥治疗学有用效果。治疗学有效浓度可以通过在本文所述的体外和体内体系中测试化合物经验性地确定，然后将其外推至人用剂量。
药物组合物中活性化合物的浓度取决于活性化合物的吸收、失活和***速率，化合物的生物化学特征，剂量方案和给药数量及其它本领域技术人员已知的因素。例如，所递送的量足以改善一种或多种与半胱天冬酶活性有关或涉及半胱天冬酶活性的疾病或病症的症状，如本文所述。
通常治疗有效剂量应该产生大约0.1ng/ml至大约50-100μg/ml的活性成分的血清浓度。该药物组合物通常应该提供大约0.001mg至大约2000mg化合物/千克体重/天的剂量。制备药物剂型以提供大约1mg至大约1000mg、优选大约10至大约500mg必要活性成分或必要活性成分的组合/剂量单元形式。
该活性成分可以一次性给药，或者可以分成多个更小剂量以一定的时间间隔给药。应该理解准确的剂量和治疗的持续时间是受治疗的疾病的函数，并可以用已知的试验方案或者由体内或体外试验数据进行外推来确定。应该理解，浓度和剂量值还可以随待减轻的症状的严重程度而变。应该进一步理解，对于任何特定的受试者，特定的给药方案应该根据个体需要和施用或监督施用组合物的人的专业判断而进行随时调整，而本文所述的浓度范围仅仅是例示性的，并不意在限定要求专利保护的组合物的范围和实践。
药学上可接受的衍生物包括酸、碱、烯醇醚和酯、盐、酯、水合物、溶剂化物和前药形式。如此选择衍生物以致于其药代动力学性能优于对应的中性化合物。
因此，将有效浓度或量的一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的衍生物的与用于体系、局部或部位给药适宜的药物载体或赋形剂混合形成药物组合物。纳入有效量的化合物用于改善一种或多种与半胱天冬酶活性有关或者涉及半胱天冬酶活性的疾病或病症的症状，或者对其进行治疗或预防，如本文所述。组合物中活性化合物的浓度取决于活性化合物的吸收、失活、***速率，剂量方案、给药数量、特定制剂以及本领域技术人员已知的其它因素。
该组合物意在通过适宜的途径给药，包括口、肠胃外、直肠、局部和部位给药。为进行口服，本发明优选胶囊和片剂。该组合物为液体、半液体或固体形式，并且制成适于各种给药途径的方式。优选的给药方式包括肠胃外和口服给药方式。最优选口服。
用于肠胃外、皮内、皮下或者局部应用的溶液或悬浮液可以包括任何以下组分：无菌稀释液，例如注射用水、盐水溶液、固化油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，如苄醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，如乙酸盐，柠檬酸盐和磷酸盐；和用于调节张力的试剂，如氯化钠或右旋糖。肠胃外制剂可以装入安瓿、一次性注射器或者由玻璃、塑料或其它适宜材料制成的单一或多剂量小瓶。
在化合物表现不充足的溶解度的情况下，可以使用增溶化合物的方法。这些方法是本领域技术人员已知的方法，包括但不限于使用助溶剂，例如二甲亚砜(DMSO)，使用表面活性剂，例如TWEEN，或者溶解在碳酸氢钠水溶液中。化合物的衍生物，例如化合物的前药也可以配制有效药物组合物。
在混合或加入化合物时，所得的混合物可能是溶液、悬浮液、乳液等。所得混合物的形式取决于多种因素，包括期望的给药方式和化合物在所选择的载体或赋形剂中的溶解度。有效浓度足以改善受治疗的疾病、病症或症状，并可以依经验确定。
提供该药物组合物用于在单位剂型中对人和动物给药，所述单位剂型如包含适宜量的化合物或其药学上可接受的衍生物的片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液或悬浮液和口服溶液或悬浮液，以及水包油型乳液。通常将药学上治疗活性化合物及其衍生物制成单元剂型或多剂量形式，并以此形式给药。这里所用的单位剂型指适于人和动物受试者并且如本技术领域中已知的那样单独包装的物理上分离的单元。各单位剂量包含足以产生预期治疗效果的预定量的治疗活性化合物，该化合物与所需的药物载体、赋形剂或稀释剂混合。单元剂型的实例包括安瓿和注射器以及单独包装的片剂或胶囊。单元剂型可以部分或多重给药。多剂型可以为多个包装在单一容器中以隔离的单位剂型给药的相同的单位剂型。多剂型的实例包括片剂或胶囊的小瓶、瓶或者品脱或加仑瓶。因此，多剂型为多个包装上不隔离的单位剂量。
该组合物除了活性成分还包含：稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙，或者羧基甲基纤维素；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石；和粘合剂如淀粉、天然树胶，如***树胶、明胶、葡萄糖、糖浆，聚乙烯吡咯烷，纤维素及其衍生物，聚维酮，交联聚维酮和其它本领域技术人员已知的粘合剂。液体药物给药组合物例如可以通过在载体，例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙二醇、乙醇等中溶解、分散或者混合以上定义的活性化合物和任选的药物助剂，从而形成溶液或悬浮液。如果需要的话，待给药的药物组合物还可以包含少量无毒助剂，例如湿润剂、乳化剂或增溶剂、pH缓冲剂等，例如乙酸盐、柠檬酸钠、环糊精衍生物、单月桂酸脱水山梨醇酯、三乙醇胺乙酸钠，三乙醇胺油酸盐和其它这类试剂。实际制备这种剂型的方法是已知的，或者对本领域技术人员而言是显而易见的；例如参见Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，15th Edition，1975。待给药的组合物或制剂在任何情况下包含一定量的活性化合物，其量足以缓解治疗者的症状。
可以制备含有范围为0.005％-100％活性成分且余量组成为无毒载体的剂型或组合物。为进行口服，通过结合任何通常使用的赋形剂，例如药用等级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁或糖精钠。这些组合物包括溶液、悬浮液、片剂、胶囊、散剂和持续释放制剂，例如但不限于植入剂和微胶囊化递送体系和可生物降解的生物相容性聚合物，例如胶原、亚乙基乙烯基乙酸酯、聚酸酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸等。用于制备这些化合物的方法对本领域技术人员来说是已知的。所考虑的组合物可以包含0.001％-100％、优选0.1-85％，一般75-95％的活性成分。
可以用保护化合物免于从体内快速消除的载体来制备活性化合物或药学上可接受的衍生物，例如持续释放制剂或包衣。
该组合物可以包括其它活性化合物以获得期望的组合性能。本文所述的本发明提供的化合物或其药学上可接受的衍生物还可以与常规技术中已知具有治疗一种或多种上述的疾病或医学症状、如与半胱天冬酶活性有关或者涉及半胱天冬酶活性的疾病或病症的价值的药理学试剂一起有利地给药用于治疗或预防目的。应该理解这些组合治疗构成本发明提供的组合物和方法的另一方面。
1.口服组合物
口服药物剂型为固体、凝胶或液体。该固体剂型可以是片剂、胶囊、颗粒和散装粉末剂。口服片剂的类型包括压缩、咀嚼锭剂和可以肠包衣、糖包衣或薄膜包衣的片剂。胶囊可以为硬或软明胶胶囊，而颗粒和粉末剂可以非泡腾或泡腾形式和本领域技术人员已知的其它成分合并来提供。
在某些实施方案中，该制剂为固体剂型，优选胶囊或片剂。片剂、丸剂、胶囊、药片等可以包含任何以下成分或者类似性质的化合物：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增甜剂和调味剂。
粘合剂的实例包括微晶纤维素、黄芪胶、葡萄糖溶液、***胶、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊。润滑剂包括滑石、淀粉、硬脂酸镁或钙、石松子(lycopodium)和硬脂酸。稀释剂例如包括乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸二钙。助流剂包括但不限于胶体二氧化硅。崩解剂包括羧甲基纤维素钠、乙醇酸淀粉钠、褐藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。着色剂例如包括任何批准合乎标准的水溶性FD和C染料，其混合物；和悬浮在水合氧化铝中的水不溶性FD和C染料。增甜剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇和人工增甜剂如糖精，和任意数量的喷雾干燥调味剂。调味剂包括从植物如水果提取的天然调味剂和产生舒适感觉化合物，例如但不限于薄荷油和水杨酸甲酯的合成混合物。润湿剂包括一硬脂酸丙二醇酯、脱水山梨糖醇一油酸酯、二甘醇一月桂酸酯和聚氧乙烯月桂(laural)醚。肠衣包括脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、氨化虫胶和纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯。薄膜包衣包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯。
如果需要口服的话，该化合物可以保护免受胃的酸性环境影响的组合物提供。例如，该组合物可以在肠衣中制备，该肠衣在胃中保持完整并在肠中释放活性化合物。该组合物还可以与抗酸剂或其它这种成分组合制备。
如果剂量单位形式为胶囊，则它可以包含以上类型的材料和液体载体如脂肪油。此外，剂量单位形式可以包含多种改变剂量单元的物理形式的其它材料，例如糖包衣或其它肠试剂。该化合物还可以作为酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸、喷洒液、口香糖等的一个组分给药。糖浆可以包含活性化合物和作为增甜剂的蔗糖以及某些防腐剂、染料和着色剂与调味剂。
活性材料还可以与其它不损害期望作用的活性材料，或者补充期望作用的材料如抗酸剂、H2阻断剂和利尿剂混合。该活性成分为本文所述的化合物或其药学上可接受的衍生物。高浓度、至多大约98wt％的活性成分可以包含在内。
片剂中包含的药学上可接受的载体为粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂和润湿剂。由于存在肠衣肠衣片抵抗胃酸的作用，并且在中性或碱性肠中溶解或崩解。糖衣片为应用不同层的药学上可接受的物质的压制片。薄膜包衣的片剂为已用聚合物或其它适宜的包衣包被的压制片。多压制片是通过多于一个使用上述药学上可接受的物质的压制周期制备的压制片。着色剂也可以用于上述剂型。调味剂和增甜剂用于压制片、糖包衣多压制和咀嚼片。调味剂和增甜剂特别用于制备咀嚼片和锭剂。
液体口服剂型包括由非泡腾颗粒重配的水溶液、乳液、悬浮液、溶液和/或悬浮液和由泡腾颗粒重配的泡腾制剂。水溶液包括，例如酏剂和糖浆。乳液为水包油型或油包水型。
酏剂是澄清、增甜的水醇制剂。用于酏剂的药学上可接受的载体包括溶剂。糖浆为糖，例如蔗糖的浓缩水溶液，并可以包含防腐剂。乳液为双相体系，其中一种液体以小球的形式分散遍布另一种液体。用于乳液的药学上可接受的载体为非水液体、乳化剂和防腐剂。悬浮液使用药学上可接受的助悬剂和防腐剂。用于待重配成为液体口服剂型的非泡腾颗粒的药学上可接受的物质包括稀释剂、增甜剂和润湿剂。用于待重配成为液体口服剂型的泡腾颗粒的药学上可接受的物质包括有机酸和二氧化碳源。着色剂和调味剂用于所有以上的剂型。
溶剂包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。防腐剂的实例包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。用于乳液的非水液体的实例包括矿物油和棉花子油。乳化剂的实例包括明胶、***胶、黄芪胶、膨润土和表面活性剂如聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。助悬剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄芪胶、Veegum和***胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。增甜剂包括蔗糖、糖浆、甘油和人工增甜剂如糖精。润湿剂包括丙二醇一硬脂酸酯、脱水山梨糖醇一油酸酯、二甘醇一月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任何批准合乎标准的水溶性FD和C染料及其混合物。调味剂包括从植物如水果中提取的天然调味剂和产生舒适味觉的化合物的合成混合物。
对于固体剂型而言，优选将在例如碳酸丙烯、植物油或甘油三酸酯中的溶液或悬浮液胶包囊于明胶胶囊中。这些溶液及其制剂和胶囊化公开在美国专利4,328,245、4,409,239和4,410,545中。对于液体剂型而言，可以用足量的药学上可接受的液体载体，例如水稀释诸如在聚乙二醇中的溶液，用以容易地被度量用于给药。
作为可替代的选择，可以通过将活性化合物或盐溶解或分散于植物油、乙二醇、甘油三酸酯、丙二醇酯(例如碳酸丙烯)和其它这种载体，并将这些溶液或悬浮液胶包囊于硬或软明胶囊壳内来制备液体或半固体口服制剂。其它有用的制剂包括在美国专利Re 28,819和4,358,603中所述的那些。简言之，这些制剂包括但不限于含有以下的制剂：本发明提供的化合物，二烷基化的一或聚烷撑二醇，包括但不限于1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇、三甘醇三甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙二醇-550-二甲基醚、聚乙二醇-750-二甲基醚，其中350、550和750指聚乙二醇的大致平均分子量，以及一种或多种抗氧化剂，如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。
其它制剂包括但不限于包括药学上可接受的乙缩醛的水性醇溶液。用于这些制剂的醇为任何具有一个或多个羟基的药学上可接受的易与水混合的溶剂，包括但不限于丙二醇和乙醇。缩醛包括但不限于低级烷基醛的二(低级烷基)乙缩醛，例如乙醛二乙基乙缩醛。
在所有的实施方案中，可以如本领域技术人员已知的那样将片剂和胶囊制剂包衣以改变或维持活性成分的溶解。因此，例如可以用常规的肠可消化的包衣，如水杨酸苯基酯、蜡和纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯包被它们。
2.注射溶液和乳液
本发明也考虑了通常特征为皮下、肌内或静脉内注射的肠胃外给药。注射剂可以制成常规剂型，作为液体剂型或悬浮液、适于在注射前溶解或悬浮在液体中的固体剂型，或者作为乳液。适宜的赋形剂例如为水、盐水、右旋糖、甘油或乙醇。此外如果需要的话，待给药的药物组合物还可以包含少量无毒助剂，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、增溶剂和其它试剂如乙酸钠、月桂酸山梨醇酯、三乙醇胺油酸酯和环糊精。本发明也考虑植入缓慢释放或持续释放体系，以保持恒定的剂量水平(例如参见美国专利3,710,795)。简言之，将本发明提供的化合物分散在如下的固体惰性基质中：聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二酸乙烯酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、亚乙基-乙烯基乙酸酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联的部分水解聚乙烯乙酸酯，所述基质被诸如以下的外聚合膜包围：聚乙烯，聚丙烯，亚乙基/亚丙基共聚物，亚乙基/乙基丙烯酸酯共聚物，亚乙基/乙烯基乙酸酯共聚物，硅酮橡胶，聚二甲基硅氧烷，氯丁橡胶，氯化聚乙烯，聚乙烯基氯，乙烯基氯化物与乙烯基乙酸酯、亚乙烯基氯、亚乙基和亚丙基的共聚物，离子聚合物聚乙烯对苯二酸盐、丁基橡胶、表氯醇橡胶，亚乙基/乙烯基醇共聚物，亚乙基/乙烯基乙酸酯/乙烯基醇三元共聚物，和亚乙基/乙烯氧基乙醇共聚物，所述共聚物不溶于体液。该化合物在释放速率控制步骤中扩散通过外聚合膜。这种肠胃外组合物包含的活性化合物的百分率高度依赖于它的特定性质，以及化合物活性和受试者的需要。
组合物的肠胃外给药包括静脉内、皮下和肌内给药。肠胃外给药制剂包括准备用于注射的无菌溶液，无菌干燥可溶产品，例如准备在使用前与溶剂合并的冻干粉末，包括皮入注射片剂，准备用于注射的无菌悬浮液，准备在使用前与赋形剂合并的无菌干燥的不溶性产品和无菌乳液。这些溶液可以是水性或非水性的。
如果进行静脉内给药，适宜的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲的盐水(PBS)，以及包含增稠剂和增溶剂的溶液，例如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物。
用于肠胃外制剂的药学上可接受的载体包括水性赋形剂、非水赋形剂、抗菌剂、等渗试剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和崩解剂、乳化剂、多价螯合剂或螯合剂以及其它药学上可接受的物质。
水性赋形剂的实例包括氯化钠注射、Ringers注射、等渗右旋糖注射、无菌水注射、右旋糖和乳酸化Ringers注射。非水肠胃外赋形剂包括植物源固化油、棉花籽油、玉米油、芝麻油和花生油。细胞抑制或真菌抑制浓度的抗菌剂必须加到包在多剂量容器中的肠胃外制剂，其包括苯酚或甲醇、汞制剂、苄醇、氯丁醇、甲基和丙基对羟基苯甲酸酯、硫柳汞、苄烷氯化铵和苯甲乙氧铵氯化物。等渗试剂包括氯化钠和右旋糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括普鲁卡因盐酸盐。助悬剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨酸酯80(TWEEN80)。金属离子的多价螯合剂或螯合剂包括EDTA。药用载体还包括用于易与水混合赋形剂的乙醇、聚乙二醇和丙二醇和用于pH调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
调节药学活性化合物的浓度以使注射提供产生期望的药理学作用的有效数量。准确的剂量取决于患者或动物年龄、体重和症状，如本技术领域已知。
可以将单位剂量肠胃外制剂包装在安瓿、小瓶或带针的注射器中。所有的肠胃外给药制剂必须是无菌的，如本领域中已知和实践。
例如，含有活性化合物的静脉内或动脉内输注无菌水溶液是一种有效的给药方式。另一个实施方案是含有注射用于产生期望的药理学效果所需的活性材料无菌水溶液或油性溶液或悬浮液。
可以将注射剂设计用于局部和***给药。通常制备治疗有效的剂量以包含对于治疗的组织而言为至少大约0.1％w/w up至大约90％w/w或更大，优选大于1％w/w浓度的活性化合物。活性成分可以一次性给药，或者可以分成多个较小剂量间隔地给药。应该理解准确的剂量和治疗的持续时间是受治疗的组织的函数，并可以凭经验用已知的试验方案或者由体内或体外试验数据进行外推来确定。应该理解，浓度和剂量值还可以随待治疗的个体的年龄而变。应该进一步理解，对于任何特定的受试者，特定的给药方案应该根据个体需要和施用或监督施用组合物的人的专业判断而进行随时调整，而本文所述的浓度范围仅仅是例示性的，并不意在限定要求专利保护的制剂的范围和实践。
可以将该化合物悬浮成微粉化或其它适宜的形式，或者可以衍生产生更可溶的活性产物或产生前药。所得混合物的形式取决于多种因素，包括期望的给药方式和化合物在所选择的载体或赋形剂中的溶解度。用于改善症状的有效浓度是充分的，并可以凭经验确定。
3.冻干粉
本发明感兴趣的还有冻干粉，它可以重配用于作为溶液、乳液和其它混合物给药。它们还可以重配和制成固体或凝胶。
通过将本发明提供的化合物或其药学上可接受的衍生物溶解于适宜的溶剂来制备冻干粉。所述溶剂可以包含改善粉末或由粉末制备的重组溶液的稳定性或其它药理学组分的赋形剂。可以使用的赋形剂包括但不限于右旋糖、山梨聚糖、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其它适宜试剂。溶剂还可以包含缓冲剂，例如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或其它本领域技术人员已知的通常大约为中性pH的缓冲剂。然后将溶液进行无菌过滤，随后在本领域技术人员已知的标准条件下冻干，得到期望的制剂。通常，将所得的溶液分配至冻干用小瓶。各小瓶包含单一剂量(10-1000mg，优选100-500mg)或多剂量化合物。可以在适宜的条件，例如大约4℃至室温下储存冻干粉。
将此冻干粉与注射用水重组得到用于肠胃外给药的制剂。为进行重组，每mL无菌水或其它适宜载体中加入大约1-50mg、优选5-35mg、更优选大约9-30mg的冻干粉。准确的数量取决于所选择的化合物。这种量可以凭经验确定。
4.局部给药
可以如关于局部和***给药所述制备局部混合物。所得的混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等，并可以制成乳膏、凝胶、软膏、乳液、溶液、酏剂、洗液、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫、气溶胶、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴片或任何其它适于局部给药的制剂。
可以将该化合物或其药学上可接受的衍生物制成局部应用如吸入的气溶胶(例如参见美国专利4,044,126、4,414,209和4,364,923，该文献描述了用于递送用于治疗炎症，特别是哮喘的类固醇的气溶胶)。这些用于呼吸道给药的制剂可以是用于喷雾器的气溶胶或溶液的形式，或者作为用于喷射的微细粉末，单独使用或者与惰性载体如乳糖组合。在这种情况下，该制剂颗粒通常直径小于50微米，优选小于10微米。
可以将该化合物制备用于局部或部位应用，例如局部应用于皮肤和粘膜，例如应用于眼内，为凝胶、乳膏和洗液的形式，以及应用于眼睛或进行池内或脊柱内应用。局部应用考虑用于透皮递送，也用于眼或粘膜给药，或者用于吸入治疗。单独或与其它药学上可接受的赋形剂组合的活性化合物的鼻溶液也可以给药。
这些溶液，特别是期望作眼用的溶液可以用适宜的盐制成0.01％-10％等渗溶液，pH大约5-7。
5.其它给药途径的组合物
本发明也考虑其它给药途径，例如局部应用、透皮贴和直肠给药。
例如，直肠给药的药物剂型是适于***效果的直肠栓剂、胶囊和片剂。本发明所用的直肠栓剂意指用于***直肠并在体温下熔解或软化释放一种或多种药理学或治疗学活性成分的固体实体。在直肠栓剂中使用的药学上可接受的物质为碱或赋形剂和升高熔点的试剂。碱的实例包括可可油(theobroma oil)、甘油-明胶、聚乙二醇(聚氧乙烯乙二醇)以及脂肪酸的甘油一酸酯、甘油二酸酯和甘油三酸酯的适宜混合物。可以使用多种碱的组合。提高栓剂熔点的试剂包括鲸油和蜡。直肠栓剂可以通过压制法或模压法制备。直肠栓剂的通常重量为大约2to 3gm。
用相同的药学上可接受的物质，并通过与制备口服制剂相同的方法制备用于直肠给药的片剂和胶囊。
6.制品
可以将化合物或药学上可接受的衍生物包装成为含有包装材料、在包装材料内的本发明提供的化合物或其药学上可接受的衍生物的制品和标签的制品，所述制品有效地调节半胱天冬酶，包括半胱天冬酶-9受体的活性，或者治疗、预防或改善一种或多种半胱天冬酶，包括半胱天冬酶-9介导的疾病或病症或者涉及半胱天冬酶活性，包括半胱天冬酶-9活性的疾病或病症的症状，所述标签表明该化合物或组合物或其药学上可接受的衍生物用于调节半胱天冬酶，包括半胱天冬酶-9受体的活性，或者治疗、预防或改善一种或多种半胱天冬酶，包括半胱天冬酶-9介导的疾病或病症或者涉及半胱天冬酶活性，包括半胱天冬酶-9活性的疾病或病症的症状。
本发明提供的制品包含包装材料。用于包装药品的包装材料对于本领域技术人员来说是已知的。例如参见美国专利5,323,907、5,052,558和5,033,252。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、包、小瓶、容器、注射器、瓶和任何适于所选择制剂和期望的给药和治疗方式的包装材料。考虑将大批本发明提供的化合物和组合物的制剂用于任何涉及半胱天冬酶活性，包括半胱天冬酶-9活性作为症状或病因的介剂或促进剂的疾病或病症的多种治疗。
E.评价化合物的活性
标准生理学、药理学和生物化学方法可用于测试化合物，以鉴定具有调节半胱天冬酶，包括半胱天冬酶-9的活性的生物活性的化合物。这些试验例如包括生物化学试验如结合试验，测定荧光极化和半胱天冬酶-9拯救试验。
在荧光极化试验中使用荧光探针。通过竞争性荧光探针置换法，利用荧光极化各向异性测定化合物与BIR3的结合亲合力。因此荧光极化试验提供一种通过测定由该化合物导致的作为痕量探针置换的结果而发生的荧光极化的变化来检测化合物与BIR3结构域的结合亲合力并对结合亲合力进行定量的方法。在某些实施方案中，本发明提供的方法使用以5-羧基荧光素作为探针对C-末端赖氨酸的epsilon-氨基进行共价修饰的六肽H-Ala-Val-Pro-Phe-Ala-Lys-OH。在其它实施方案中，所用的探针为6-(6-羟基-3-氧代-3H-呫吨-9-基)-N-{5-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-6-[4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-己基}-间苯二甲氨酸。
此外，可以通过测定半胱天冬酶-9再激活来评价该化合物和组合物减小BIR3-介导的半胱天冬酶-9抑制作用的能力。将荧光底物Ac-LEHD-7-酰氨基-4-甲基香豆素用于这些方法。受试BIR 3抑制剂或半胱天冬酶-9拯救剂的EC50值由含有连续稀释浓度的受试化合物的混合物中半胱天冬酶-9再激活百分率计算。通常产生10点的曲线用于这种EC50测定。
F.化合物和组合物的使用方法
本发明还提供了本发明化合物和组合物的使用方法。该方法包括体外和体内使用该化合物和组合物，用于促进半胱天冬酶活性，包括半胱天冬酶-9活性，以及用于治疗、预防或改善一种或多种由半胱天冬酶活性，包括半胱天冬酶-9活性调节，或者涉及半胱天冬酶活性，包括半胱天冬酶-9活性活性的疾病或病症的症状。该方法通过使含有XIAP的BIR3域的组合物与一种或多种该化合物或组合物接触。
本发明提供诱导细胞凋亡和促进细胞凋亡的方法。如上述，半胱天冬酶，包括半胱天冬酶-9涉及调节细胞凋亡。
本发明提供通过使细胞与一种或多种本发明提供的化合物或组合物接触来降低IAPs、包括XIAP的抑制效果的方法。在某些实施方案中，本发明提供的方法用于调节IAP的BIR结构域。在某些实施方案中，本发明提供的方法用于调节IAP的BIR3结构域。在某些实施方案中，本发明提供的方法用于拮抗IAP的BIR结构域。在某些实施方案中，本发明提供的方法用于拮抗XIAP的BIR结构域。在某些实施方案中，本发明提供的方法用于拮抗XIAP的BIR3域。
本发明提供治疗、预防或改善一种或多种受半胱天冬酶，包括半胱天冬酶-9的活性和IAP抑制效果影响的疾病或病症的症状的方法。
本发明提供治疗、预防或改善一种或多种过度增殖性疾病、自身免疫疾病、牛皮癣、增生和再狭窄的症状的方法。通过本发明提供的方法治疗的过度增殖性疾病包括耐受由IAPs的表达导致的细胞凋亡的癌症。这些癌症的实例包括但不限于成神经细胞瘤、肠癌，如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉病癌和遗传性非多发性息肉结肠直肠癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、髓状甲状腺癌、乳突状甲状腺癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、***、宫体癌、子宫内膜癌、绒膜癌、胰腺癌、***癌、睾丸癌、乳癌、泌尿癌、黑素瘤、脑肿瘤，如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑脊膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性髓细胞白血病(AML)、慢性髓细胞白血病(CML)、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、成视网膜细胞瘤、脉络膜黑素瘤、***瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、Ewing肉瘤和浆细胞瘤。
用本明的方法治疗的自身免疫疾病的实例包括但不限于胶原病如类风湿性关节炎、播散性红斑狼疮、Sharp综合征、CREST综合征(钙质沉着、Raynaud综合征、食道运动障碍、毛细血管扩张征)、皮肌炎、血管炎(Morbus Wegener)和Sjgren和syndrome、肾病如Goodpasture综合征、快速发展的肾小球肾炎和膜-增生性肾小球肾炎type II、内分泌病如I型糖尿病、自身免疫多内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良(APECED)、自身免疫甲状旁腺机能亢进、恶性贫血、性腺不足、自发性Morbus Addison、甲状腺机能亢进、桥本甲状腺炎和原发性粘液水肿、皮肤病，如寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮、妊娠疱疹、大疱性表皮松解、重症多形性红斑、肝病如原发性胆汁性肝硬变、自身免疫胆管炎、I型自身免疫肝炎、II型自身免疫肝炎、原发性硬化性胆管炎、神经元病，如多发性硬化、重症肌无力、肌无力Lambert-Eaton综合征、获得性神经性肌强直、Guillain-Barré综合征(Müller-Fischer综合征)、Stiff-man综合征、小脑变性、运动失调、opsoklonus、感觉神经病和驰缓不能、血液病如自身免疫溶血性贫血特发性血小板减少性紫癜(Morbus Werlhof)、有自身免疫反应的感染性疾病如AIDS、疟疾和Chagas病。
G.组合治疗
本发明提供的化合物可以作为单一活性成分或与其它活性成分组合给药。可以与本发明提供的化合物组合的其它活性成分包括但不限于已知用于调节半胱天冬酶活性的化合物，其它用于治疗、预防或者改善一种或多种半胱天冬酶介导的疾病和病症的化合物，抗血管生成试剂，抗肿瘤试剂，其它癌症治疗和自身免疫试剂。这些化合物一般包括但不限于烷基化试剂、毒素、抗增殖试剂和微管蛋白结合试剂。本发明所用的细胞毒性试剂类包括，例如蒽环类抗生素家族的药物、长春花属药物、丝裂霉素类、博来霉素类、细胞毒性核苷类、蝶啶类家族的药物、二炔烯类、美登素类、埃坡霉素类、紫杉烷类和鬼臼毒素类。
纳入以下的实施例仅用于例示，并不意在限定要求专利保护的主题的范围。
实施例1
2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3，3-二甲基-丁酸
部分A：2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3，3-二甲基-丁酸甲基酯
向在四氢呋喃(THF)(100mL)中的2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸(1.76g，8.68mmol)和2-氨基-3，3-二甲基-丁酸甲基酯；盐酸盐(1.58g，8.70mmol)的溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(3.2g，16.7mmol)和1-羟基苯并***一水合物(HOBt)(1.5g，11.1mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)和4-甲基吗啉(4mL)。将此混合物于室温下搅拌18小时。用水(30mL)处理反应混合物，然后用乙酸乙酯/水进行分配。用1N HCl(2×50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和盐水溶液(50mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到标题化合物(2.79g，＞95％)，为一种玻璃纸固体。TLC(50％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.51；C16H30N2O5(MW＝330.42)的MS(ES)：正331(M+H)，负329(M-H)。
部分B：2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3，3-二甲基-丁酸
向在四氢呋喃(THF)(20mL)中的2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3，3-二甲基-丁酸甲基酯(2.70g，8.16mmol)，甲醇(MeOH)(10mL)和水(20mL)的溶液加入2N LiOH溶液(16mL，32mmol)。将此混合物于室温下搅拌18小时。用1N HCl(100mL)处理反应混合物，然后用乙酸乙酯进行分配。用盐水溶液(50mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到标题化合物(2.58g，＞95％)，为一种结晶固体。TLC(乙酸乙酯)Rf＝0.2条纹；C15H28N2O5(MW＝316.39)的MS(ES)：正317(M+H)，负315(M-H)。
实施例2
2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酸
部分A：2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酸甲基酯
向在四氢呋喃(THF)(100mL)中的2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸(5.30g，26.1mmol)和2-氨基-3-甲基-丁酸甲基酯；盐酸盐(6.03g，36.0mmol)中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(10.2g，53.2mmol)和1-羟基苯并***一水合物(HOBt)(5.17g，38.2mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(6mL)和4-甲基吗啉(12mL)。将此混合物于室温下搅拌18小时。用水(30mL)处理反应混合物，然后用乙酸乙酯/水进行分配。用1N HCl(2×75mL)、饱和碳酸氢钠溶液(150mL)和盐水溶液(50mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到标题化合物(8.25g，＞95％)，为一种无色油。TLC(50％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.52；C15H28N2O5(MW＝316.39)的MS(ES)：正317(M+H)，负315(M-H)。
部分B：2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酸
向在四氢呋喃(THF)(40mL)、甲醇(MeOH)(20mL)和水(40mL)中的2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酸甲基酯(8.25g，26.0mmol)的溶液加入2N LiOH溶液(40mL，80mmol)。将此混合物于室温下搅拌18小时。用1N HCl(150mL)处理反应混合物，然后用乙酸乙酯进行分配。用水溶液(50mL)洗涤有机相盐，用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到标题化合物(7.89g，＞95％)，为一种结晶固体。TLC(乙酸乙酯)Rf＝0.2条纹；C14H26N2O5(MW＝302.37)的MS(ES)：正303(M+H)，负301(M-H)。
实施例3
1-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-酰胺三氟-乙酸盐
部分A：1-(2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸苄基酯
氮气氛下向冷却的(0℃)在40mL二氯甲烷中的2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酸(2.313g，10mmol)的溶液加入1-羟基苯并***(HOBt，1.684g，11mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI，2.876g，15mmol)。将溶液搅拌20分钟。加入吡咯烷-2-甲酸苄基酯盐酸盐(2.418g，10mmol)，然后加入N-甲基吗啉(NMM，3.30mL，30mmol)。将溶液搅拌18小时，同时加热至室温。减压下除去溶剂。将反应混合物回收于乙酸乙酯(80mL)。用5％KHSO4(3×30mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3×30mL)和盐水(30mL)洗涤。用Na2SO4干燥溶液，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物(4.185g＞99％)。
部分B：1-(2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸苄基酯盐酸盐
向在20mL乙酸乙酯中的1-(2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸苄基酯(4.185g，10mmol)的溶液加入6M在乙酸乙酯(10mL)中的HCl。将溶液搅拌3小时。减压下除去溶剂。用真空泵将所得的油干燥18小时，得到标题化合物(3.548g＞99％)。
部分C：1-{2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3，3-二甲基-丁酰基}-吡咯烷-2-甲酸苄基酯
氮气氛下向冷却的(0℃)在40mL二氯甲烷中的2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸(2.032g，10mmol)加入HOBt(1.684g，11mmol)的溶液，然后加入EDCI(2.876g，15mmol)。将溶液搅拌20分钟。加入1-(2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸苄基酯盐酸盐(3.545g，10mmol)，然后加入NMM(3.30mL，30mmol)。将溶液搅拌16小时，同时加热至室温。减压下除去溶剂。将反应混合物回收于乙酸乙酯(80mL)。用5％KHSO4(3×30mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3×30mL)和盐水(30mL)洗涤。用Na2SO4干燥溶液并减压浓缩，得到标题化合物(4.395g，87.3％)。
部分D：1-{2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3，3-二甲基-丁酰基}-吡咯烷-2-甲酸
向氮冲洗的在25mL乙酸乙酯中的1-{2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3，3-二甲基-丁酰基}-吡咯烷-2-甲酸苄基酯(4.390g，8.72mmol)的溶液加入10％w/w Pd/C(0.439g)，并氢气氛(1atm)下在将该混合物搅拌3.5小时。用C盐过滤混合物，得到Pd/C，并在减压下除去溶剂，得到标题化合物(3.601g，＞99％)。
部分E：1-{2，2-二甲基-1-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向在乙酸乙酯(1mL)中的1-{2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3，3-二甲基-丁酰基}-吡咯烷-2-甲酸(0.207g，0.5mmol)的溶液加入丙烷膦酸酐(T3P，50％w/w在乙酸乙酯中的溶液)(0.91mL，1.5mmol)。将所得的溶液搅拌10分钟，然后加入5，6，7，8-四氢-萘-1-基胺(69.7μL，0.5mmol)，随后加入NMM(0.55mL，5.0mmol)。将溶液搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(10mL)稀释，用5％KHSO4(3×10mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤。用Na2SO4干燥溶液并减压浓缩，得到标题化合物(0.126g，46.5％)TLC(1∶1乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.37。
部分F：1-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-酰胺三氟-乙酸盐
向在乙酸乙酯(2mL)中的(1-{2，2-二甲基-1-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.125g，0.23mmol)的溶液加入6M在乙酸乙酯(3mL)中的HCl。搅拌1小时后减压下除去溶剂。在***中研磨剩余物，然后用反相HPLC纯化，使用C18 Vydec柱，并用含有0.1％TFA的5％-50％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟，得到标题化合物，为一种白色固体(90.1mg，70.4％)。分析HPLC Rt-10.518分。C27H39F3N4O5(MW＝556.62)的MS(ES)：正443(M+H)负441/555(M-H)。
实施例4
N-{2，2-二甲基-1-[2-(N′-甲基-N′-苯基-肼基羰基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
实施例4使用适宜的原料并使用用于制备实施例3的相同的方法制备。实施例3通过反相HPLC进行纯化不是必需的。标题化合物可以在醚研磨后分离(0.163g，79.8。分析HPLC Rt-7.775分钟。C22H36ClN5O3(MW＝454.01)的MS(ES)：正418(M+H)负416/452(M-H)。
实施例5
1-[2-(2-苄基氨基-丙酰基氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺三氟乙酸盐
部分A：2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将Boc-脯氨酸(18.40g，85.48)、1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺(15.102g，102.58mmol，1.2eq.)、EDCI(24.555g，128.22mmol，1.5eq.)和HOBt(15.694g，102.58mmol，1.2eq.)合并，并溶于乙腈(341.93mL，0.25M)。搅拌10分钟后加入DIEA(73.03mL，427.41mmol，5eq.)，并将混合物于室温下搅拌18小时。减压下浓缩反应混合物，然后再悬浮于3L乙酸乙酯，并用300mL 1M HCl(2X)、盐水、饱和碳酸氢钠(2X)、盐水洗涤。将乙酸乙酯干燥(Na2SO4)，并除去溶剂得到白色泡沫，其Rf＝0.43(1∶1，己烷/乙酸乙酯)。
部分B：吡咯烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺HCl盐
将2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(85.48mmol)溶于乙酸乙酯(285mL)。向此溶液加入4M在二烷中的HCl(95mL，380mmol，4.444eq.)，并将混合物于室温下搅拌18小时。将所得的悬浮液过滤，并用二***冲洗该固体，并在真空下干燥。
部分C：{2，2-二甲基-1-[2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
将Boc-叔丁基甘氨酸(3.969g，17.16mmol)、吡咯烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺HCl盐(5.78g，20.59mmol，1.2eq.)、EDCI(4.929g，25.74mmol，1.5eq.)和HOBt(3.151g，20.59mmol，1.2eq.)合并并溶于乙腈(68.64mL，0.25M)。搅拌10分钟后加入DIEA(14.66mL，85.80mmol，5eq.)，并将混合物于室温下搅拌18小时。减压下浓缩反应混合物，并再悬浮于3L乙酸乙酯，并用300mL 1MHCl(2X)、盐水、饱和碳酸氢钠(2X)、盐水洗涤。将乙酸乙酯干燥(Na2SO4)，并除去溶剂得到白色泡沫。
部分D：1-(2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺HCl盐
将{2，2-二甲基-1-[2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(17.16mmol)溶于乙酸乙酯(57.2mL)。向此溶液加入4M在二烷中的HCl(19.1mL，76.27mmol，4.444eq.)。将该混合物于室温下搅拌1 8小时。将所得的悬浮液过滤，并用二***冲洗该固体，并在真空下干燥。
部分E：(1-{2，2-二甲基-1-[2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
将Boc-丙氨酸(0.700g，3.7mmol)、1-(2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺HC l盐(1.603g，4.07mmol，1.1eq.)、EDCI(1.063g，5.55mmol，1.5eq.)和HOBt(0.679g，4.44mmol，1.2eq.)合并，并溶于乙腈(14.8mL，0.25M)。搅拌10分钟后加入DIEA(3.16mL，18.50mmol，5eq.)，并将混合物于室温下搅拌18小时。减压下浓缩反应混合物，并再悬浮于250mL乙酸乙酯，并用25mL 1M HCl(2X)、盐水、饱和碳酸氢钠(2X)、盐水洗涤。将乙酸乙酯干燥(Na2SO4)，并除去溶剂得到粗标题化合物。
部分F：1-[2-(2-氨基-丙酰基氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺HCl盐
将(1-{2，2-二甲基-1-[2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(3.7mmol)溶于乙酸乙酯(15mL)。向此溶液加入4M在二烷中的HCl(5mL，20mmol，5.4eq.)。将该混合物于室温下搅拌18小时。将所得的悬浮液过滤，并用二***冲洗该固体，并在真空下干燥。
部分G：1-[2-(2-苄基氨基-丙酰基氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
将1-[2-(2-氨基-丙酰基氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺HCl盐(54mg，0.12mmol)溶于THF(1.16mL，0.1M)。向此溶液加入三乙基胺(16μL，0.12mmol，1eq.)和苯甲醛(12μL，0.12mmol，1eq.)。将该混合物搅拌2小时，此时加入硼氢化钠(13mg，0.35mmol，3eq.)。将此混合物于室温下搅拌18小时。将反应混合物过滤，并用THF冲洗沉淀物。将THF部分合并，并在减压下除去溶剂。用反相HPLC纯化粗品，使用C18 Vydac柱，并用含有0.1％TFA的5％-50％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟，得到(0.027g)。C31H42N4O3(MW＝518.7)的MS(ES)：正519.34(MH+)，负517.22(MH-)。分析HPLC Rt＝11.23分。
使用适宜的原料，并使用与用于制备实施例5相同的方法制备下表中的化合物。
| 实施例 | R＝ | 质量 | (M+H) | (M-H) | Rt*(分) |
| 6 | 环己基甲基 | 524.74 | 525.39 | 523.28 | 13.23 |
| 7 | 异丁基 | 484.67 | 485.4 | 483.28 | 10.14 |
| 8 | 苯基丙基 | 546.74 | 547.4 | 545.26 | 11.9 |
| 9 | 正丙基 | 470.65 | 471.45 | 469.32 | 9.73 |
| 10 | 环丙基甲基 | 482.66 | 483.38 | 481.26 | 11.21 |
*使用在实验部分起始处限定的分析HPLC法。
实施例11
1-[2-(2-甲磺酰基氨基-丙酰基氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺三氟乙酸盐
向冷却的(0℃)在THF(2mL)中的1-[2-(2-氨基-丙酰基氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺盐酸盐(0.465g，1mmol)和DIEA(0.38mL，2.2mmol)的溶液加入甲磺酰基氯(77.4μL，1mmol)。将溶液搅拌90分钟，同时加热至室温。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物，用水(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物(0.490g，96.7％)。进一步用反相HPLC纯化0.245g的标题化合物，使用C18 Vydac柱，并用含有0.1％TFA的5％-50％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟，得到标题化合物(52mg，16.8％)。分析HPLC Rt-11.100分。C27H39F3N4O7S(MW＝620.68)的MS(ES)：正507(MH+)，负505/619(MH-)。
实施例12
氮杂甘氨酸-叔丁基甘氨酸-脯氨酸-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-胺；三氟乙酸盐
部分A：tBOC-氮杂甘氨酸-叔丁基甘氨酸-脯氨酸-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-胺
将1-(2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺；盐酸盐(330mg；0.838mmol)加至在二氯甲烷(DCM)(15mL)中的1，1′-羰基二咪唑(CDI)(670mg，4.13mmol)的溶液。缓慢地将三乙基胺(TEA)加入此混合物，并在室温下搅拌2小时。加入肼基甲酸叔丁酯(780mg，5.90mmol)，并继续搅拌18小时。用水(20mL)处理反应混合物，然后用乙酸乙酯/水进行分配。用1NHCl(25mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水溶液(25mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。用中压柱硅胶色谱法纯化剩余物，用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱，得到标题化合物(350mg，81％)，为一种玻璃纸固体。TLC(乙酸乙酯)Rf＝0.18；C27H41N5O5(MW＝515.65)的MS(ES)：正516(M+H)，负514(M-H)。
部分B：氮杂甘氨酸-叔丁基甘氨酸-脯氨酸-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-胺；三氟乙酸盐
将tBOC-氮杂甘氨酸-叔丁基甘氨酸-脯氨酸-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-胺(301mg，0.383mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(20mL)。加入三氟乙酸(TFA)(5mL)。室温下搅拌3小时后，蒸发溶剂。用反相HPLC纯化粗品，使用C18 Vydec柱，并用含0.1％TFA的5％-60％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟，得到标题化合物，为一种白色固体(145mg，71％)。分析HPLC Rt-9.06min)；C22H33N5O3(MW＝415.53)的MS(ES)：正416(M+H)，负414(M-H)。
实施例13
1-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺三氟-乙酸盐
部分A：2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯；盐酸盐
向在乙醇(20mL)中的2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(2.173g，10mmol)的溶液加入6M在乙酸乙酯(3mL)中的HCl。将所得的溶液搅拌18小时。减压下除去溶剂。在醚中研磨所得的固体，得到标题化合物(2.555g，95.4％)。
部分B：1-(2-苄氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯
向在二氯甲烷(9mL)中的2-苄氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.754g，3mmol)和吡啶(0.29mL，3.6mmo1)的溶液加入氰尿酸氟化物(0.30mL，3.6mmol)。搅拌2.5小时后滤掉所得的沉淀，并用二氯甲烷洗涤。用乙酸乙酯(30mL)稀释母液；用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、5％KHSO4(20mL)和盐水(20mL)洗涤；在真空下还原，并回收于二氯甲烷(6mL)。将溶液冷却至-30℃。
用饱和碳酸氢钠溶液(aq)(20mL)和乙酸乙酯(20mL)分配2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯；盐酸盐(0.723g，2.7mmol)的溶液，进行分层，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的萃取物，用Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂。
将此物质溶于含2，6-二叔丁基吡啶(0.74mL，3.3mmol)的二氯甲烷(6mL)，并加到酸性氟化物溶液。将所得的混合物搅拌18小时；用乙酸乙酯(30mL)稀释；用5％KHSO4(3×20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤。用Na2SO4干燥溶液，并在减压下除去溶剂。通过快速柱色谱法(1∶3乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.09g，86.9％)。TLC(1∶3乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.48。
部分C：1-(2-苄氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸
向在1∶1二烷/水(6mL)的1-(2-苄氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(0.959g，2.06mmol)的溶液加入1N LiOH(2.06mL)。将溶液搅拌3小时，然后用水(20mL)稀释，并用***(3×10mL)洗涤，酸化(pH～2)，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的乙酸乙酯层，用Na2SO4干燥，并在真空下还原，得到标题化合物(0.899g，＞99％)
部分D：{2-甲基-1-[2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-2，3-二氢-吲哚-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸苄基酯
向在乙酸乙酯(20mL)中的1-(2-苄氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(0.899g，2.06mmol)的溶液加入丙烷膦酸酐(T3P，50％w/w在乙酸乙酯中的溶液(3.75mL，6.18mmol)。将所得的溶液搅拌10分钟。加入1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺(0.28mL，2.06mmol)，然后加入NMM(2.26mL，20.6mmol)。将所得的溶液搅拌1小时，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用5％KHSO4(3×20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤。用Na2SO4干燥溶液并在减压下除去溶剂，得到标题化合物(1.075g，92.3％)。TLC(1∶1乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.70。
部分E：1-(2-氨基-3-甲基-丁酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺氢溴化物
向在HBr(1mL)中的30％乙酸的溶液加入{2-甲基-1-[2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-2，3-二氢-吲哚-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸苄基酯(0.500g，0.885mmol)。将所得的溶液搅拌45分钟，并用***(10mL)稀释。滤掉所得的沉淀，并用***和己烷洗涤。在真空泵上干燥并继续至下一步骤而不进行进一步纯化，假定产率是定量的。
部分F：甲基-(1-{2-甲基-1-[2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-2，3-二氢-吲哚-1-羰基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
向在乙酸乙酯(8mL)中的2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸(0.180g，0.885mmol)的溶液加入丙烷膦酸酐(T3P，50％w/w在乙酸乙酯中的溶液(1.61mL，2.66mmol)。将所得的溶液搅拌10分钟，然后加入1-(2-氨基-3-甲基-丁酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺氢溴化物(0.418g，0.885mmol)，随后加入NMM(0.97mL，8.85mmol)。将溶液搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(80mL)稀释，用5％KHSO4(3×40mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3×40mL)和盐水(40mL)洗涤。用Na2SO4干燥溶液，并在减压下除去溶剂。粗品通过快速柱色谱法纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(97.0mg，19.0％)。TLC(1∶1乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.52。
部分G：1-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺三氟-乙酸盐
向在乙酸乙酯(1mL)中的甲基-(1-{2-甲基-1-[2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-2，3-二氢-吲哚-1-羰基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(97mg，0.168mmol)的溶液加入在乙酸乙酯(2mL)中的6M HCl。将所得的溶液搅拌18小时，然后在减压下除去溶剂。用反相HPLC纯化粗品，使用C18 Vydec柱，并用含有0.1％TFA的5％-50％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟，得到标题化合物(37m，37.3％)。分析HPLC Rt-11.5分。的MS(ES)C30H37F3N4O5(MW＝590.64)：正477(M+H)负475/589(M-H)。
实施例14
1-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-八氢-吲哚-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺盐酸盐
部分A：2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-八氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯
向在乙酸乙酯(4mL)中的八氢-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁酯(0.539g，2.0mmol)的溶液加入丙烷膦酸酐(T3P，50％w/w在乙酸乙酯中的溶液)(3.64mL，6.0mmol)。将所得的溶液搅拌10分钟，然后加入1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺(0.30mL，3.0mmol)，随后加入NMM(2.20mL，20.0mmol)。将所得的溶液搅拌1小时，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用5％KHSO4(3×20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤。用Na2SO4干燥溶液和减压下除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化(1∶3乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.654g，82.0％)。TLC(1∶3乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.40。
部分B：八氢-吲哚-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺盐酸盐
向在乙酸乙酯(2mL)中的2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-八氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.654g，(1.64mmol)的溶液加入在乙酸乙酯(3mL)中的6M HCl。将溶液搅拌3小时，并在减压下除去溶剂。在***中研磨所得的固体，得到标题化合物(0.500g，91.1％)。
部分C：{2-甲基-1-[2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-八氢-吲哚-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
向在乙酸乙酯(3mL)中的2-叔丁氧基-羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.324g，1.49mmol)的溶液加入膦酸酐(T3P，50％w/w在乙酸乙酯中的溶液)(2.72mL，4.48mmol)。将所得的溶液搅拌10分钟，然后加入八氢-吲哚-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺盐酸盐(0.500g，1.49mmol)，随后加入NMM(1.64mL，14.9mmol)。将溶液搅拌40分钟，然后用乙酸乙酯(80mL)稀释，用5％KHSO4(3×40mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3×40mL)和盐水(40mL)洗涤。用Na2SO4干燥溶液，并在减压下除去溶剂。粗品通过快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.581g，78.3％)。TLC(1∶1乙酸乙酯/己烷)Rf：0.81。
部分D：1-(2-氨基-3-甲基-丁酰基)-八氢-吲哚-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺盐酸盐
向在乙酸乙酯(2mL)中的{2-甲基-1-[2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-八氢-吲哚-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.574g，1.15mmol)的溶液加入在乙酸乙酯(2mL)中的6M HCl。将所得的溶液搅拌18小时，然后通过减压除去溶剂，并在***中研磨所得的粗品固体，得到标题化合物(0.476g，95.4％)。
部分E：甲基-(1-{2-甲基-1-[2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-八氢-吲哚-1-羰基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
向在乙酸乙酯(2mL)中的2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸(0.223g，1.10mmol)的溶液加入丙烷膦酸酐(T3P，50％w/w在乙酸乙酯中的溶液)(1.99mL，3.24mmol)。将所得的溶液搅拌10分钟，然后加入1-(2-氨基-3-甲基-丁酰基)-八氢-吲哚-2-羧酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺盐酸盐(0.476g，1.10mmol)，然后进-步加入NMM(1.21mL，11.0mmol)。将溶液搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(80mL)稀释，用5％KHSO4(3×40mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3×40mL)和盐水(40mL)洗涤。用Na2SO4干燥溶液，并在减压下除去溶剂。粗品通过快速柱色谱法纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.401g，62.8％)。TLC(1∶1乙酸乙酯/己烷)Rf：0.60。
部分F：1-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-八氢-吲哚-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺盐酸盐
向在乙酸乙酯(1mL)中的甲基-(1-{2-甲基-1-[2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-八氢-吲哚-1-羰基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.400g，0.686mmol)的溶液加入在乙酸乙酯(0.5mL)中的6M HCl。将所得的溶液搅拌18小时，然后在减压下除去溶剂。在***中研磨粗品，得到标题化合物(0.300g，84.2％)。分析HPLCRt-10.589分。C28H43ClN4O3(MW＝519.12)的MS(ES)：正483(M+H)负481/517(M-H)。
实施例15
2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺氢碘化物盐
部分A：1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
向在乙酸乙酯(4mL)中的1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-叔丁酯(0.527g，2.0mmol)的溶液加入丙烷膦酸酐(T3P，50％w/w在乙酸乙酯中的溶液)(3.64mL，6.0mmol)。将所得的溶液搅拌10分钟，然后加入1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺(0.30mL，3.0mmol)，然后进一步加入NMM(2.20mL，20.0mmol)。将所得的溶液搅拌1小时，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用5％KHSO4(3×20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤。用Na2SO4干燥溶液和减压下除去溶剂。粗品通过快速柱色谱法纯化(1∶3乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.740g，94.3％)。TLC(1∶3乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.31。
部分B：2，3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺；盐酸盐
向在乙酸乙酯(2mL)中的1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(0.740g，1.885mmol)的溶液加入在乙酸乙酯(3mL)中的6M HCl。将溶液搅拌90分钟，然后在减压下浓缩反应混合物。在***中研磨所得的固体得到0.572g(92.3％)
部分C：{2-甲基-1-[1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-1，3-二氢-异吲哚-2-羰基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
向在乙酸乙酯(3mL)中的2-叔丁氧基-羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.378g，1.74mmol)、2，3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺；盐酸盐(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺；盐酸盐(0.572g，1.74mmol)和NMM(1.91mL，17.4mmol)的溶液加入丙烷膦酸酐(T3P，50％w/w在乙酸乙酯中的溶液)(3.16mL，5.22mmol)。将所得的溶液搅拌30分钟。然后用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，并用5％KHSO4(3×50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤。用Na2SO4干燥溶液，并在减压下除去溶剂。粗品通过快速柱色谱法纯化(1∶3乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.754g，88.3％)TLC(1∶1乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.63。
部分D：2-(2-氨基-3-甲基-丁酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺；盐酸盐
向在乙酸乙酯(10mL)中的{2-甲基-1-[1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-1，3-二氢-异吲哚-2-羰基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.520g，1.06mmol)的溶液加入6M HCl in乙酸乙酯(5mL)。将所得的溶液搅拌18小时，然后过滤所得的沉淀，用乙酸乙酯和己烷洗涤，得到标题化合物(0.342g，75.3％)。
部分E：甲基-(1-{2-甲基-1-[1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-1，3-二氢-异吲哚-2-羰基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
向在乙酸乙酯(1.6mL)中的2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸(0.162g，0.80mmol)、2-(2-氨基-3-甲基-丁酰基)-2，3-二氢-1 H-异吲哚-1-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺；盐酸盐(0.342g，0.80mmol)和NMM(0.88mL，8.0mmol)的溶液加入丙烷膦酸酐(T3P，50％w/w在乙酸乙酯中的溶液)(1.45mL，2.4mmol)。将所得的溶液搅拌30分钟。然后用乙酸乙酯(80mL)稀释反应混合物，用5％KHSO4(3×40mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3×40mL)和盐水(40mL)洗涤。用Na2SO4干燥溶液，并在减压下除去溶剂。粗品通过快速柱色谱法纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物和它的非对映异构体(0.155g(极性较小)和0.131g(极性较大)，其组合产量为0.246g(53.4％)。TLC(1∶1乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.47和0.28(分别)。
部分F：2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺氢碘化物盐(极性较小)
向在二氯甲烷(2mL)中的甲基-(1-{2-甲基-1-[1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-1，3-二氢-异吲哚-2-羰基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(来自前述反应的较小极性产物)(0.122g，0.212mmol)的溶液加入三甲基甲硅烷基碘化物(TMSI)60.2(L，0.423mmol)。10分钟后用甲醇(0.5mL)终止溶液反应；在减压下浓缩，并在***中研磨所得的固体，得到标题化合物(0.102g，79.7％)。分析HPLC Rt：10.930分。C28H37IN4O3(MW＝604.53)的MS(ES)：正477(M+H)负475/603(M-H)。
以与TMSI类似的方式处理来自前述反应的更大极性的产物，并与***一起研磨，得到标题化合物，可能为处在二氢-异吲哚中心的相反差向异构体(0.121g(91.0％)。分析HPLC Rt-10.722分。C28H37IN4O3(MW＝604.53)的MS(ES)：正477(M+H)负475/603(M-H)。
实施例16
1-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2，5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺；三氟乙酸盐
部分A：2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-2，5-二氢-吡咯-1-甲酸叔丁酯
向在四氢呋喃(THF)(40mL)中的2，5-二氢-吡咯-1，2-二甲酸1-叔丁酯(392.4mg，1.84mmol)和(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺(564.3mg，3.83mmol)的溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(860mg，4.48mmol)和1-羟基苯并***一水合物(HOBt)(450mg，3.33mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(0.75mL)和4-甲基吗啉(0.75mL)。将此混合物于室温下搅拌18小时。用水(20mL)处理反应混合物，然后用乙酸乙酯/水进行分配。用1N HCl(2×25mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。用中压柱硅胶色谱法纯化剩余物，用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱，得到标题化合物(630mg，＞95％)，为一种玻璃纸固体。TLC(50％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.31；C20H26N2O3(MW＝342.43)的MS(ES)：正343(M+H)。
部分B 2，5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺；三氟乙酸盐
将2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-2，5-二氢-吡咯-1-甲酸叔丁酯(517.2mg，1.51mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(10mL)。加入三氟乙酸(TFA)(4mL)。室温下搅拌1小时后，蒸发溶剂得到标题化合物为一种结晶固体(538mg，＞95％)。C15H18N2O(MW＝242.32)的MS(ES)：正243(M+H)。
部分C：(1-{2，2-二甲基-1-[2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-2，5-二氢-吡咯-1-羰基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向在四氢呋喃(THF)(50mL)中的2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3，3-二甲基-丁酸(507.6mg，1.60mmol)和2，5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺；三氟乙酸盐(538mg，1.51mmol)的溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(600mg，3.13mmol)和1-羟基苯并***一水合物(HOBt)(300mg，2.22mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(1.5mL)和4-甲基吗啉(1mL)。将此混合物于室温下搅拌18小时。用水(20mL)处理反应混合物，然后用乙酸乙酯/水进行分配。用1N HCl(2×25mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。用中压柱硅胶色谱法纯化剩余物用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱，得到标题化合物(565mg，69％)，为一种玻璃纸固体。TLC(50％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.15；C30H44N4O5(MW＝540.69)的MS(ES)：正541(M+H)，负539(M-H)。
部分D：1-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2，5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺；三氟乙酸盐
将(1-{2，2-二甲基-1-[2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-2，5-二氢-吡咯-1-羰基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(519mg，0.960mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(10mL)。加入三氟乙酸(TFA)(4.5mL)。室温下搅拌2小时后，蒸发溶剂。用反相HPLC纯化粗品，使用C18 Vydec柱，并用含0.1％TFA的5％-60％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟，得到标题化合物，为一种白色固体(79mg)。分析HPLC Rt-9.39min)；C25H36N4O3(MW＝440.58)的MS(ES)：正441(M+H)，负439(M-H)。
实施例17
2-甲基-1-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺；三氟乙酸盐
部分A：1-{2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基}-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸
向在四氢呋喃(THF)(40mL)中的2-甲基-吡咯烷-2-甲酸；盐酸盐(330mg，2.55mmol)的溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(750mg，3.01mmol)和1-羟基苯并***一水合物(HOBt)(300mg，2.22mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)和4-甲基吗啉(1mL)。室温下将此混合物搅拌2小时后，加入2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酸(436mg，1.44mmol)。室温下将所得的混合物搅拌过夜。用水(20mL)处理反应混合物，然后用乙酸乙酯/水进行分配。用1N HCl(100mL)和盐水溶液(50mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到标题化合物(596mg，95％)，为一种粘性固体，不作进一步纯化。TLC(50％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.1条纹；C20H35N3O6(MW＝413.51)的MS(ES)：正414(M+H)，负412(M-H)。
部分B：甲基-(1-{2-甲基-1-[2-甲基-2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
向在四氢呋喃(THF)(40mL)中的1-{2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基}-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸(527.5mg，1.28mmol)和(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺(570.2mg，3.87mmol)的溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(700mg，3.65mmol)和1-羟基苯并***一水合物(HOBt)(375mg，2.77mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)和4-甲基吗啉(1mL)。将此混合物于室温下搅拌18小时。用水(20mL)处理反应混合物，然后用乙酸乙酯/水进行分配。用1N HCl(2×25mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。用中压柱硅胶色谱法纯化剩余物用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱，得到标题化合物(86.5mg，12％)，为一种玻璃纸固体。TLC(50％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.08；C30H46N4O5(MW＝542.71)的MS(ES)：正543(M+H)，负541(M-H)。
部分C：2-甲基-1-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺；三氟乙酸盐
将甲基-(1-{2-甲基-1-[2-甲基-2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(64mg，0.118mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(5mL)。加入三氟乙酸(TFA)(2mL)。室温下搅拌2.5小时后，蒸发溶剂。用反相HPLC纯化粗品，使用C18 Vydec柱，并用含0.1％TFA的5％-60％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟，得到标题化合物，为一种白色固体(46.5mg)。分析HPLC Rt-9.32min；C25H38N4O3(MW＝442.59)的MS(ES)：正443(M+H)，负441(M-H)。
实施例18
1-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-5-苯基-吡咯烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺；三氟乙酸盐
部分A：2-苯基-5-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯
向在四氢呋喃(THF)(40mL)中的(2S，5R)-5-苯基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯(1001mg，2.42mmol)和(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺(520mg，3.50mmol)的溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(950mg，4.95mmol)和1-羟基苯并***一水合物(HOBt)(450mg，3.33mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(0.75mL)和4-甲基吗啉(0.75mL)。将此混合物于室温下搅拌5小时。用水(20mL)处理反应混合物，然后用乙酸乙酯/水进行分配。用1N HCl(2×25mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。用中压柱硅胶色谱法纯化剩余物用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱，得到标题化合物(1310mg，＞95％)，为一种玻璃纸固体。TLC(25％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.12；C36H34N2O3(MW＝542.67)的MS(ES)：正543(M+H)。
部分B：5-苯基-吡咯烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
用二乙基胺(DEA)(5mL)在室温下将在二甲基甲酰胺(5mL)中的2-苯基-5-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯(498mg，0.94mmol)的溶液处理2小时。蒸发DEA，并将所得的溶液不经进一步纯化而用于随后的反应。TLC(乙酸乙酯)Rf＝0.47；C21H24N2O(MW＝320.43)的MS(ES)：正321(M+H)，负319(M-H)。
部分C：(1-{2，2-二甲基-1-[2-苯基-5-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向在四氢呋喃(THF)(50mL)中的2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3，3-二甲基-丁酸(379mg，1.20mmol)和5-苯基-吡咯烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺(0.94mmol，在DMF中，来自以上反应)的溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(500mg，2.61mmol)和1-羟基苯并***一水合物(HOBt)(250mg，1.85mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(0.75mL)和4-甲基吗啉(0.75mL)。将此混合物搅拌6天。用水(20mL)处理反应混合物，然后用乙酸乙酯/水进行分配。用1N HCl(2×25mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。用中压柱硅胶色谱法纯化剩余物用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱，得到标题化合物(199mg，34％)，为一种玻璃纸固体。TLC(75％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.47；C36H50N4O5(MW＝618.81)的MS(ES)：正619(M+H)，负617(M-H)。
部分D：1-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-5-苯基-吡咯烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺；三氟乙酸盐
将(1-{2，2-二甲基-1-[2-苯基-5-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(185.5mg，0.300mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(5mL)。加入三氟乙酸(TFA)(2mL)。室温下搅拌1.5小时后，蒸发溶剂。用反相HPLC纯化粗品，使用C18 Vydec柱，并用含0.1％TFA的5％-60％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟，收集得到的适宜馏分，除去溶剂以得到标题化合物，为一种白色固体(17.5mg)。分析HPLC Rt-11.17分)；C36H50N4O5(MW＝518.69)的MS(ES)：正519(M+H)，负517(M-H)。
实施例19
1-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-4-氧代-吡咯烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
部分A：4-羟基-2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯
向在二甲基甲酰胺(DMF，15mL)中的4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄基酯(2.07g，7.81mmol)的溶液加入1-羟基苯并***(HOBt，1.37g，10.15mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI，1.95g，10.15mmol)，R-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺(1.28g，8.95mmol)和二异丙基乙基胺(DIEA，2mL，11.72mmol)。将所得的混合物于室温下搅拌18小时。然后用乙酸乙酯(100mL)稀释，并连续地用5％KHSO4水溶液、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。除去溶剂后，将剩余物与醚一起研磨，得到纯标题化合物(0.7g，88％)。TLC(40％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.18。C23H38N2O4(MW＝394.46)的MS(ES)：正395(M+H)。
部分B：(1-{1-[4-羟基-2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向在甲醇(20mL)中的4-羟基-2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(1.31g，5.07mmol)的溶液加入10％Pd/C(200mg)。将反应混合物于氢气氛(1atm)下搅拌18小时，过滤，然后浓缩得到粗品，将其溶于DMF(20mL)，然后加入2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基′-氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酸(1g，3.31mmol)、HOBt(582mg，4.3mmol)、EDCI(824mg，4.3mmol)和DI EA(0.86mL，4.95mmol)。将所得的混合物于室温下搅拌18小时。然后用乙酸乙酯(100mL)稀释粗反应混合物，连续地用5％KHSO4水溶液、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过快速硅胶柱色谱法纯化粗品混合物，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物(1.4g，80％)。TLC(5％甲醇/二氯甲烷)Rf＝0.31。C29H44N4O6(MW＝544.68)的MS(ES)：正545(M+H)。
部分C：1-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-4-氧代-吡咯烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
向在二氯甲烷(5mL)中的(1-{1-[4-羟基-2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(260mg，0.48mmol)的溶液加入Dess-Martin试剂(448mg，1.06mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩得到对应的酮。然后将粗品酮溶于乙酸乙酯(3mL)，随后加入在1，4-二烷HCl(0.36mL，)中的4M HCl，并在室温下搅拌18小时。减压下浓缩粗品，并用反相HPLC纯化，使用C18 Vydec柱，并用含0.1％TFA的5％-40％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟，得到标题化合物(80mg，30％)。分析HPLC Rt＝10.035分。C24H36N4O4(MW＝442.57)的MS(ES)：正443(M+H)。
实施例20
3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-唑烷-4-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
部分A：4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-唑烷-3-甲酸苄基酯
向在二甲基甲酰胺(DMF，6mL)中的唑烷-3，4-二甲酸3-苄基酯(3.12g，12.42mmol)的溶液加入1-羟基苯并***(HOBt，2.68g，19.9mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI，3.8g，19.82mmol)、R-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺(2.97g，19.91mmol)和二异丙基乙基胺(DIEA，4.33mL，19.9mmol)，并将所得的混合物于室温下搅拌18小时。然后用乙酸乙酯(100mL)稀释，连续地用5％KHSO4水溶液、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。粗品剩余物用快速硅胶柱色谱法纯化，用35％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(4.6g，97％)。TLC(40％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.29。C22H24N2O4(MW＝380.44)的MS(ES)：正381(M+H)。
部分B：3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-唑烷-4-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
向在乙酸乙酯(9mL)中的4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-唑烷-3-羧酸苄基酯(784mg，2.05mmol)的溶液加入20％Pd(OH)2(150mg)和三乙基胺(0.75mL)。将所得的混合物于氢气氛(1atm)下搅拌1.5小时。过滤并减压浓缩得到对应的胺。在单独的烧瓶中放入在四氢呋喃(THF，7mL)中的2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基′-氨基)-丙酰基氨基]-甲基-丁酸(620mg，2.05mmol)、三乙基胺(0.32ml，2.26mmol)，三甲基乙酰基氯和催化性N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP，15mg，0.12mmol)。将所得的混合物于0℃下搅拌1.5小时，然后加入胺。将反应混合物于室温下搅拌18小时，然后用5％KHSO4水溶液终止反应，并用乙酸乙酯(20mL)稀释。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机相，得到粗品，将其不经进一步纯化溶于在乙酸乙酯(1mL)中的2M HCl。将反应混合物于室温下搅拌18小时。减压下浓缩粗品，并用反相HPLC纯化，使用C18 Vydec柱，并用含0.1％TFA的5％-40％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟，得到目标产物(20mg，2.3％)。分析HPLC Rt＝9.017分。C23H34N4O4(MW＝430.54)的MS(ES)：正431(M+H)。
实施例21
3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-噻唑烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺；三氟乙酸盐
部分A：3-{2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基]-噻唑烷-2-甲酸甲基酯
向在四氢呋喃(THF)(40mL)中的2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酸(747mg，2.47mmol)和噻唑烷-2-甲酸甲基酯；盐酸盐(504.4mg，2.75mmol)的溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI，995mg，5.19mmol)和1-羟基苯并***一水合物(HOBt，520mg，3.84mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)和4-甲基吗啉(2mL)。将此混合物于室温下搅拌18小时。用水(20mL)处理反应混合物，然后用乙酸乙酯/水进行分配。用1N HCl(2×25mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。用中压柱硅胶色谱法纯化剩余物用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱，得到标题化合物(565mg，56％)为一种非常浅的黄色油。TLC(50％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.52；C19H33N3O6S(MW＝431.55)的MS(ES)：正432(M+H)，负430(M-H)。
部分B：3-{2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基}-噻唑烷-2-甲酸
向在四氢呋喃(THF)(10mL)、甲醇(MeOH)(1mL)和水(3mL)中的3-{2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基}-噻唑烷-2-羧酸甲基酯(503.5mg，1.17mmol)的溶液加入2N LiOH溶液(3mL，6mmol)。将此混合物于室温下搅拌过夜。用1N HCl(50mL)处理反应混合物，然后用乙酸乙酯进行分配。用盐水溶液(25mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到标题化合物(487mg，＞95％)，为一种无色油。TLC(乙酸乙酯) Rf＝0.1条纹；C18H31N3O6S(MW＝417.52)的MS(ES)：正418(M+H)。
部分C：甲基-(1-{2-甲基-1-[2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-羰基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
向在四氢呋喃(THF)(40mL)中的3-{2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基}-噻唑烷-2-甲酸(424mg，1.01mmol)和(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺(306.9mg，2.08mmol)的溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(510mg，2.66mmol)和1-羟基苯并***一水合物(HOBt)(400mg，2.96mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(0.75mL)和4-甲基吗啉(0.75mL)。将此混合物于室温下搅拌18小时。用水(20mL)处理反应混合物，然后用乙酸乙酯/水进行分配。用1N HCl(2×25mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和盐水溶液(50mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。用中压柱硅胶色谱法纯化剩余物用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱，得到标题化合物(77mg，14％)，为一种褐色固体。TLC(50％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.11；C28H42N4O5S(MW＝546.72)的MS(ES)：正547(M+H)，负545(M-H)。
部分D：3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-噻唑烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺；三氟乙酸盐
将甲基-(1-{2-甲基-1-[2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-羰基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(58mg，0.106mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(5mL)。加入三氟乙酸(TFA)(1.5mL)。室温下搅拌2小时后，蒸发溶剂。用反相HPLC纯化粗品，使用C18 Vydec柱，并用含0.1％TFA的5％-60％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟；收集适宜的馏分，并除去溶剂得到标题化合物，为一种白色固体(20.5mg)。分析HPLC：63.8％，9.44分和34.6％，9.18分；存在二种非对映异构体)；C23H34N4O3S(MW＝446.61)的MS(ES)：正447(M+H)，负445(M-H)。
实施例22
3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-噻唑烷-4-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺三氟-乙酸盐
部分A：4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-甲酸叔丁酯
向在乙酸乙酯(30mL)中的噻唑烷-3，4-二羧酸3-叔丁酯(2.333g，10mmol)的溶液加入丙烷膦酸酐(T3P，50％w/w在乙酸乙酯中的溶液)(18.2mL，30mmol)。将所得的溶液搅拌10分钟。加入1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺(1.37mL，10mmol)，然后加入N-甲基吗啉(NMM，11.0mL，120mmol)。将所得的溶液搅拌3小时，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用5％KHSO4(3×50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤。用Na2SO4干燥溶液和减压下除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.111g，85.8％)TLC(1∶1乙酸乙酯/己烷)Rf：0.73。
部分B：噻唑烷-4-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺；盐酸盐
向在乙酸乙酯(17mL)中的4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-甲酸叔丁酯(3.10g，8.55mmol)的溶液加入在乙酸乙酯(20mL)中的6M HCl。将溶液搅拌1小时，将所得的沉淀过滤，并用***和己烷洗涤得到标题化合物，为一种白色固体(2.430g，95.1％)。
部分C：{2-甲基-1-[4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-羰基]-丙基}-氨基甲酸苄基酯
向在二氯甲烷(6mL)中的2-苄氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.503g，2mmol)和吡啶(0.19mL，2.4mmol)的溶液加入氰尿酸氟化物(0.20mL，2.4mmol)。搅拌2.5小时后滤掉所得的沉淀，并用二氯甲烷洗涤。母液用乙酸乙酯(20mL)稀释；用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)、5％KHSO4(15mL)和盐水(15mL)洗涤；在真空下还原，并回收于二氯甲烷(4mL)。将溶液冷却至-30℃。用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和乙酸乙酯(20mL)分配噻唑烷-4-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺；盐酸盐(0.598g，2mmol)的溶液，进行分层。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，用Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂。将此产物回收于二氯甲烷(4mL)，并加入2，6-二叔丁基-吡啶(0.49mL，2.2mmol)。将此产物加入酸性氟化物溶液。将所得的混合物搅拌18小时；用乙酸乙酯(30mL)稀释；并用5％KHSO4(3×20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤。用Na2SO4干燥溶液和减压下除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.882g，89.0％)。
部分D：3-(2-氨基-3-甲基-丁酰基)-噻唑烷-4-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺氢溴化物
向在HBr(3mL)中的30％乙酸的溶液加入{2-甲基-1-[4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-羰基]-丙基}-氨基甲酸苄基酯(0.882g，1.78mmol)。将所得的溶液搅拌1小时，并用***(20mL)稀释。滤掉所得的沉淀，并用***和己烷洗涤。在真空泵上干燥，并如假定是定量产率的那样使用。
部分E：甲基-(1-{2-甲基-1-[4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-羰基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
向在乙酸乙酯(4mL)中的2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸(0.362g，1.78mmol)的溶液加入丙烷膦酸酐(T3P，50％w/w在乙酸乙酯中的溶液)(3.24mL，5.34mmol)。将所得的溶液搅拌10分钟，然后加入3-(2-氨基-3-甲基-丁酰基)-噻唑烷-4-羧酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺氢溴化物(0.788g，1.78mmol)，随后加入NMM(1.96mL，17.8mmol)。将溶液搅拌3.5小时，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释，用5％KHSO4(3×40mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3×40mL)和盐水(40mL)洗涤。用Na2SO4干燥溶液和减压下除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.587g，66.3％)。TLC(1∶1乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.44。
部分F：3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-噻唑烷-4-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺三氟-乙酸盐
向在乙酸乙酯(2mL)中的甲基-(1-{2-甲基-1-[4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-羰基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.585g，1.07mmol)的溶液加入在乙酸乙酯(3mL)中的6M HCl。将所得的溶液搅拌1小时，并在减压下除去溶剂。在***中研磨粗品得到标题化合物，为一种白色固体(0.440g，91.1％，分析HPLC：86％纯)。用反相HPLC进一步纯化此固体，使用C18 Vydec柱，并用含有0.1％TFA的5％-50％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟，得到标题化合物(0.152g，25.3％)。分析HPLC Rt-8.948分；盐C25H29N3O4(MW＝560.63)MS(ES)正447(M+H)，负445/559(M-H)。
实施例23
3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1，1-二氧代-1λ6-噻唑烷-4-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺三氟-乙酸盐
部分A：(1-{1-[1，1-二氧代-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-1λ6-噻唑烷-3-羰基]-2-乙基-丙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向在乙酸乙酯(3mL)中的甲基-(1-{2-甲基-1-[4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-羰基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.180g，0.33mmol)的溶液加入77％mCPBA(0.224g，1mmol)。将所得的混合物搅拌18小时。用乙酸乙酯(20mL)稀释；用饱和碳酸氢钠溶液(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤；用Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂。粗品通过快速柱色谱法纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.131g，68.9％)。TLC(乙酸乙酯)Rf＝0.59。
部分B：3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1，1-二氧代-1λ6-噻唑烷-4-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺三氟-乙酸盐
向在乙酸乙酯(1mL)中的(1-{1-[1，1-二氧代-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-1λ6-噻唑烷-3-羰基]-2-乙基-丙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.175g，0.302mmol)的溶液加入在乙酸乙酯(0.6mL)中的6M HCl。将所得的溶液搅拌1小时，并在减压下除去溶剂。在***中研磨粗品，并用反相HPLC纯化，使用C18Vydec柱，并用含有0.1％TFA的5％-50％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟，得到标题化合物(35mg，19.6％)。分析HPLC Rt-9.328分。C25H35F3N4O7S(MW＝592.64)的MS(ES)正479(M+H)，负477/591(M-H)。
实施例24
2-甲基氨基-N-{2-氧代-1-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-吡咯烷-3-基}-丙酰胺
部分A：(2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基硫烷基-丁酰基氨基)-乙酸甲基酯
室温和氮气氛下向在二甲基甲酰胺(DMF，50mL)中的2-叔丁氧基羰基氨基4-甲基硫烷基-丁酸(5g，20.24mmol)的溶液加入1-羟基苯并***(HOBt，3.56g，26.32mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI，5.05g，26.32mmol)、甘氨酸甲酯(4.24g，30.36mmol)和二异丙基乙基胺(DIEA，4.6mL，26.32mmol)，并将所得的混合物于室温下搅拌18小时。将反应物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并连续地用5％KHSO4水溶液、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。粗品剩余物用快速硅胶柱色谱法纯化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(5.32g，82％)。TLC(30％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.17。
部分B：({2-氧代-1-[(1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
将(2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基硫烷基-丁酰基氨基)-乙酸甲酯(2.15g，6.74mmol)溶于碘甲烷(13mL，过量)，并将混合物于室温下搅拌7小时。倾析过量的碘甲烷，并将粗品干燥得到碘化锍，将其溶于1∶1的二甲基甲酰胺/二氯甲烷(140mL)的混合物。0℃下向所得的溶液一次性加入氢化物，然后搅拌2.5小时。加入乙酸甲酯(45mL)和H2O(10mL)，并将所得的混合物于室温下搅拌18小时。然后减压浓缩混合物，并用H2O(20mL)和二氯甲烷(20mL)进行分配。用0.5M柠檬酸将水层酸化至pH＝3，并用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并浓缩得到酸性产物。用HOBt(1.18g，8.76mmol)、EDCI(1.68g，8.76mmol)和DIEA(1.5mL，8.76mmol)将此产物直接与R-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺(992mg，6.74mmol)偶联，并将所得的混合物于室温下搅拌18小时。反应物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并连续地用5％KHSO4水溶液、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。粗品剩余物用快速硅胶柱色谱法纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到目标产物(1.3g，50％)。C21H29N3O4(MW＝387.47)的MS(ES)：正388(M+H)。
部分C：2-甲基氨基-N-{2-氧代-1-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-吡咯烷-3-基}-丙酰胺
将({2-氧代-1-[(1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(319mg，0.82mmol)溶于20％TFA/二氯甲烷(3mL)并将混合物于室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将粗品胺回收于DMF(5mL)，然后加入Boc-Me-Ala-OH(259mg，1.27mmol)、HOBt(212mg，1.57mmol)、EDCI(301mg，1.57mmol)和DIEA(0.29mL，1.64mmol)。将所得的混合物于室温下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，连续地用5％KHSO4水溶液、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。将粗剩余物溶于乙酸乙酯(3mL)，然后加入在1，4-二烷(0.62mL)中的4M HCl。将反应混合物于室温下搅拌18小时，然后用反相HPLC纯化，使用C18 Vydec柱，并用含0.1％TFA的5％-40％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟，得到目标产物(50mg，16％)。分析HPLC Rt：7.224分。C20H28N4O3(MW＝372.46)的MS(ES)：正373(M+H)。
实施例25
2-甲基氨基-N-{2-氧代-1-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-哌啶-3-基}-丙酰胺
部分A：(3-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-哌啶-1-基)-乙酸
向在甲醇(150mL)中的Boc-Glu(OBzl)-OH(2g，5.46mmol)的溶液加入乙醛酸(503mg，5.46mmol)。将所得的混合物于氢气氛(1atm)和室温下搅拌18小时。然后在减压下浓缩，并用快速硅胶柱色谱法纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(1.26g，85％)。C12H20N2O5(MW＝272.30)的MS(ES)：正273(M+H)。
部分B：({2-氧代-1-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
向在二甲基甲酰胺(DMF，5mL)中的(3-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-哌啶-1-基)-乙酸(305mg，1.12mmol)的溶液加入1-羟基苯并***(HOB t，242mg，1.79mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDAC，344mg，1.79mmol)、R-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺(231mg，1.57mmol)和二异丙基乙基胺(DIEA，0.32mL，1.79mmoL)；将所得的混合物于室温下搅拌18小时。然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，并连续地用5％KHSO4水溶液、饱和NaHCO3、盐水洗涤，并浓缩得到粗品，用快速硅胶柱色谱法纯化，用15％甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物(387mg，86％)。TLC(5％甲醇/二氯甲烷)Rf＝0.39。
部分C：甲基-(1-{2-氧代-1-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-哌啶-3-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
向在乙酸乙酯(5mL)中的({2-氧代-1-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(401.5mg，0.95mmol)的溶液加入3当量的HCl(0.75mL，4M HCl，在1，4-二烷中)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，浓缩得到剩余物，将其溶于DMF(10mL)，然后加入Boc-Me-Ala-OH(243mg，1.57mmol)、HOBt(243mg，1.79mmol)、(EDAC(343mg，1.79mmoL)和DIEA(0.39mL，2.24mmol)。将所得的溶液于室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯(40mL)稀释，用5％KHSO4水溶液、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。用快速硅胶柱色谱法纯化粗品，用6％甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物(370mg，80％)。TLC(6％甲醇/二氯甲烷)Rf＝0.24。
部分D：2-甲基氨基-N-{2-氧代-1-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-哌啶-3-基}-丙酰胺
向在乙酸乙酯(2mL)中的甲基-(1-{2-氧代-1-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-哌啶-3-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(307mg，0.76mmol)的溶液加入在1，4-二烷(0.57mL，3eq，)中的4M HCl。将反应混合物于室温下搅拌18小时，减压浓缩，然后用反相HPLC纯化，使用C18 Vydec柱，并用含0.1％TFA的5％-40％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟，得到标题化合物(114mg，30％)。分析HPLC Rt＝7.542分。C21H30N4O3(MW＝386.49)的MS(ES)：正387(M+H)。
实施例26
2-[3-(2-甲基氨基-乙酰基氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-N-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酰胺三氟乙酸盐
部分A：2-氧代-1-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-1，2-二氢-吡啶-3-基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
向在乙酸乙酯(5.4mL)中的[3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]乙酸(.527mg，1.35mmol)的浆加入丙烷膦酸酐(T3P，50％w/w在乙酸乙酯中的溶液)(1.29g，2.02mmol，1.5eq.)，直至得到澄清的均一的混合物。向此溶液加入1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺(238mg，1.62mmol，1.2eq.)，然后加入N-甲基吗啉(NMM，0.74mL，6.75mmol，5eq.)。将该混合物搅拌25分钟，然后用乙酸乙酯稀释至100mL。用20mL 1M HCl洗涤反应物，然后用10mL1M HCl和盐水冼涤。将乙酸乙酯干燥(Na2SO4)，并除去溶剂得到一种油，用快速硅胶柱色谱法纯化，用在乙酸乙酯中的50％己烷洗脱，得到标题化合物，为一种白色固体。TLC(50％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.4。
部分B：2-(3-氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-N-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酰胺
将-氧代-1-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-1，2-二氢-吡啶-3-基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯溶于二氯甲烷/甲醇/二甲基甲酰胺(1∶1∶1)(6mL)。加入二乙基胺，并将混合物搅拌3小时。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应物，并用10mL 1M HCl(2X)萃取。用饱和碳酸氢钠使合并的HCl萃取物变成碱性，并用20mL乙酸乙酯(2X)萃取。干燥(Na2SO4)合并的乙酸乙酯层，并除去溶剂得到97mg油。
部分C：甲基-({2-氧代-1-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸叔丁酯
将Boc-N-Me-丙氨酸(40mg，.20mmol)、2-(3-氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-N-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酰胺(72mg，.22mmol，1.1eq.)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI，57mg，.300mmol，1.5eq.)和1-羟基苯并***(HOBt，36mg，.24mmol，1.2eq.)合并并溶于乙腈(0.79mL，0.25M)。搅拌10分钟后加入二异丙基乙基胺(DIEA，0.17mL，0.98mmol，5eq.)，并将混合物于室温下搅拌18小时。真空下除去乙腈，将混合物再悬浮于50mL乙酸乙酯，并用5mL 1M HCl(2X)、盐水、饱和碳酸氢钠(2X)、盐水洗涤。将乙酸乙酯干燥(Na2SO4)，并除去溶剂，得到标题化合物(98mg)。
部分D：2-[3-(2-甲基氨基-乙酰基氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-N-(1，2，3，4四氢-萘-1-基)-乙酰胺三氟乙酸盐
将甲基-({2-氧代-1-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸叔丁酯溶于乙酸乙酯(3mL)。向此溶液加入4M在二烷中的HCl(1mL，4mmol，20eq.)。将该混合物于室温下搅拌18小时。减压下浓缩反应混合物，则用反相HPLC纯化粗品，使用C18 Vydac柱，并用含0.1％TFA的5％-40％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟，得到标题化合物(0.018g)。C21H26N4O3(MW＝382.4)的MS(ES)：正383.36(M+H)，负381.21(M-H)。分析HPLC Rt＝8.07分。
实施例27
2-甲基氨基-N-{2-氧代-1-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-氮杂环庚-3-基}-丙酰胺三氟乙酸盐
部分A：{2-氧代-1-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-氮杂环庚-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
将(3-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-氮杂环庚-1-基)-乙酸(586mg，18.80mmol)、1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺(362mg，2.46mmol，1.2eq.)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI，588mg，3.07mmol，1.5eq.)和1-羟基苯并***(HOBt，376mg，2.46mmo1，1.2eq.)合并并溶于乙腈(8.19mL，0.25M)。搅拌10分钟后，加入二异丙基乙基胺(DIEA，1.75mL，10.23mmol，5eq.)，并将混合物搅拌18小时。真空下除去乙腈，将混合物再悬浮于100mL乙酸乙酯，并用10mL1M HCl(2X)、盐水、饱和碳酸氢钠(2X)、盐水洗涤。将乙酸乙酯干燥(Na2SO4)，并除去溶剂得到浓稠的黄色油。
部分B：2-(3-氨基-2-氧代-氮杂环庚-1-基)-N-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酰胺；HCl盐
将{2-氧代-1-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-氮杂环庚-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(2.05mmol)溶于乙酸乙酯(6.83mL)。向此溶液加入4M在二烷中的HCl(2.28mL，9.111mmol，4.4eq.)。将该混合物于室温下搅拌18小时，然后在减压下将反应物浓缩至干，得到一种吸湿性褐色泡沫。
部分C：甲基-(1-{2-氧代-1-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-氮杂环庚-3-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
将Boc-N-Me-丙氨酸(35mg，172mmol)、2-(3-氨基-2-氧代-氮杂环庚-1-基)-N-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酰胺；HCl盐(2.05mmol，1.2eq.)、EDCI(49mg，.258mmol，1.5eq.)和HOBt(32mg，0.207mmol，1.2eq.)合并并溶于乙腈(0.7mL，0.25M)。搅拌10分钟后加入DIEA(0.147mL，0.861mmol，5eq.)，并将混合物于室温下搅拌18小时。真空下除去乙腈，将混合物再悬浮于50mL乙酸乙酯，并用5mL 1MHCl(2X)、盐水、饱和碳酸氢钠(2X)、盐水洗涤。将乙酸乙酯干燥(Na2SO4)，并除去溶剂，得到标题化合物(0.105g，95％)。TLC(乙酸乙酯)Rf＝0.18。
部分D：2-甲基氨基-N-{2-氧代-1-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-氮杂环庚-3-基}-丙酰胺三氟乙酸盐
将甲基-(1-{2-氧代-1-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-氮杂环庚-3-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯溶于乙酸乙酯(.686mL)。向此溶液加入4M在二烷中的HCl(0.23mL，0.914mmol，4.4eq.)。将该混合物于室温下搅拌18小时，然后在减压下浓缩反应混合物。用反相HPLC纯化粗品，使用C18 Vydac柱，并用含0.1％TFA的5％-40％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟，得到标题化合物(0.075g，71％)。C22H32N4O3(MW＝400.5)的MS(ES)：正401.35(M+H)，负399.26(M-H)。分析HPLC Rt＝8.3min。
实施例28
6-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-氧代-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺三氟乙酸盐
部分A：2-叔丁氧基羰基氨基-5-羟基-戊酸甲基酯
将2-叔丁氧基羰基氨基-戊二酸1-甲基酯(1.059g，4.05mmol)溶于THF(6.75mL，0.6M)，并冷却至-10℃。加入氯甲酸乙酯(581uL，6.08mmol，1.5eq.)，然后加入三乙基胺(902uL，6.49mmol，1.6eq.)。将此混合物搅拌10分钟，然后过滤至在10mL水中的NaBH4(690mg，18.24mmol，4.5eq.)。用THF冲洗沉淀，并加到反应混合物。20分钟后用HCl将反应混合物中和至～pH7。用乙酸乙酯(100mL)分配反应混合物，并用10mL 1M HCl(2X)、盐水、饱和碳酸氢钠溶液(2X)和盐水洗涤乙酸乙酯层。用硫酸钠干燥有机层，并减压浓缩。用快速柱色谱法纯化粗品，用2/1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。TLC(2/1乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.3。
部分B：2-叔丁氧基羰基氨基-5-氧代-戊酸甲基酯
将2-叔丁氧基羰基氨基-5-羟基-戊酸甲基酯(626mg，2.53mmol)溶于DMSO(12.5mL)和甲苯(12.5mL)，向此溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI，4.86g，25.31mmol，10eq.)，并将所得的悬浮液搅拌。加入二氯乙酸(1.04mL，12.66mmol，5eq.)，其在搅拌20分钟后全部处在溶液中。2/1己烷/乙酸乙酯中的TLC表明原料的消耗。用100mL乙酸乙酯稀释反应物，并用1M HCl(2X)、盐水、饱和碳酸氢钠溶液(2X)、盐水洗涤(10mL)。用硫酸钠干燥有机层，减压浓缩得到粗标题化合物，将其直接用于下一步骤。
部分C：6-叔丁氧基羰基氨基-5-氧代-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-甲酸
将2-叔丁氧基羰基氨基-5-氧代-戊酸甲基酯(2.5mmol)溶于吡啶(69mL，0.037M)。加入4A分子筛(～25)，然后加入半胱氨酸盐酸盐(518mg，3.29mmol，1.3eq.)。将混合物搅拌并加热(～125℃)回流18小时。将所得的褐色混合物过滤，用甲醇冲洗该筛，并将合并的滤液减压浓缩。然后将此产物再悬浮于100mL乙酸乙酯，并用1M HCl(2X)和盐水洗涤(10mL)，干燥(硫酸钠)，并减压浓缩得到粗品标题化合物，将其直接用于下一步的偶联。
部分D：[5-氧代-3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-6-基]-氨基甲酸叔丁酯
将6-叔丁氧基羰基氨基-5-氧代-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-甲酸作为浆与在乙酸乙酯(10.12mL，0.25M)中的1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺(559mg，3.80mmol，1.5eq.)一起搅拌。向此溶液加入N-甲基吗啉(NMM，2.78mL，25.3mmol，10eq.)，然后加入丙烷膦酸酐(T3P，50％w/w在乙酸乙酯中的溶液)(3.21g，5.06mmol，2eq.)，直至得到澄清均-的混合物(20分钟)。然后用乙酸乙酯将混合物稀释至200mL。用20mL 1M HCl洗涤反应物，然后用1M HCl和盐水洗涤10mL。将乙酸乙酯干燥(Na2SO4)，并除去溶剂得到一种油，用快速硅胶柱色谱法纯化该油，用40％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。TLC(40％乙酸乙酯/二氯甲烷)Rf＝0.2。
部分E：6-氨基-5-氧代-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺HCl盐
将[5-氧代-3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-6-基]-氨基甲酸叔丁酯)(0.36g，0.808mmol)溶于乙酸乙酯(6mL)。向此溶液加入4M在二烷中的HCl(2mL，8mmol，9.9eq.)。将该混合物于室温下搅拌18小时。加入甲苯，并在减压下除去溶剂得到粗品标题化合物，为一种浅褐色固体。
部分F：甲基-{1-[5-氧代-3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-6-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
将2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸(25mg，0.123mmol)与6-氨基-5-氧代-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-甲酸(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-酰胺HCl盐(52mg，0.135mmol，1.1eq.)合并，并用乙酸乙酯(0.5mL，0.25M)浆化。向此溶液加入N-甲基吗啉(NMM，0.135mL，1.23mmol，10eq.)，然后加入丙烷膦酸酐(T3P，50％w/w在乙酸乙酯中的溶液)(0.235g，0.369mmol，3eq.)直到得到澄清均一的混合物(15分钟)。然后用乙酸乙酯将混合物稀释至50mL。用10mL 1M HCl洗涤反应物然后用1M HCl和盐水洗涤5mL。将有机层干燥(Na2SO4)，并减压浓缩得到粗标题化合物。将此物质直接用于下一步脱保护步骤。
部分G：6-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-氧代-六氢-噻唑并[3，2a]吡啶-3-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺三氟乙酸盐
将甲基-{1-[5-氧代-3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-6-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.123mmol)溶于乙酸乙酯(6mL)。向此溶液加入4M在二烷中的HCl(2mL，8mmol，65eq.)。将该混合物于室温下搅拌18小时。加入甲苯，并在减压下除去溶剂。用反相HPLC纯化粗品，使用C18 Vydac柱，并用含有0.1％TFA的5％-50％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟，得到(0.025g)。C22H30N4O3S(MW＝430.56)的MS(ES)：正431.29(M+H)，负429.18(M-H)。分析HPLC Rt＝8.19分。
实施例29
6-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吖庚因-3-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
部分A：[2-叔丁氧基羰基氨基-5-氧代-庚-6-烯酸苄基酯
-40℃用乙烯基溴化镁(1M，在THF中)处理在无水THF(64mL)中的Boc-焦谷氨酸苄基酯(3.5g，10.97mmol)的溶液。将所得的混合物于-40℃下搅拌2小时，用乙酸和甲醇的混合物(1∶1，5mL)终止反应，用***稀释。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，并浓缩成剩余物，用快速硅胶柱色谱法纯化剩余物，使用25％乙酸乙酯/己烷得到一种无色油(1.33g，35％)。C19H25NO5(MW＝347.41)的MS(ES)：正348(M+H)。
部分B：2-叔丁氧基羰基氨基-5-羟基-庚-6-烯酸苄基酯
用CeCl3.7 H2O(764mg，2.056mmol)处理在甲醇(6mL)中的[2-叔丁氧基羰基氨基-5-氧代-庚-6-烯酸苄基酯(710mg，2.05mmol)的溶液，并在室温下搅拌10分钟。-15℃下加入固体硼氢化钠(78mg，2.05mmol)，并将所得的混合物搅拌5分钟，用水终止反应，并用***(20mL)稀释。分离有机层，并用***(2×50mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗品剩余物用快速硅胶柱色谱法纯化，用20-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(537mg，75％)。C19H27NO5(MW＝349.42)的MS(ES：正350(M+H)。
部分C：5-乙烯基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-苄基酯1-叔丁酯
0℃下向在二氯甲烷(26 mL)中的-叔丁氧基羰基氨基-5-羟基-庚-6-烯酸苄基酯(700mg，2.00mmol)的溶液加入甲磺酰基氯(0.92mL，11.91mmol)和三乙基胺(1.96mL，14.06mmol)。将搅拌的混合物搅拌过夜，并加热至室温。蒸发溶剂，并通过快速硅胶柱色谱法纯化粗品混合物，用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为一种非对映异构体混合物(431mg，65％)。C19H25NO4(MW＝331.41)的MS(ES)：正332(M+H)。
部分D：1-(2-叔丁氧基羰基氨基-戊-4-烯基)-5-乙烯基-吡咯烷-2-甲酸苄基酯
向在二甲基甲酰胺(DMF，92mL)中的5-乙烯基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-苄基酯1-叔丁酯(282mg，1.31mol)的溶液加入1-羟基苯并***(HOBt，194mg，1.43mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI，276mg，1.44mol)、N-Boc-allyl甘氨酸(192.31mg，0.72mmol)和二异丙基乙基胺(DIEA，0.26mL，1.49mmol)。将反应混合物于室温下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯(92×15mL)稀释。用5％KHSO4水溶液和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，并浓缩。所得的混合物用快速硅胶柱色谱法纯化，用0-35％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(160mg，52％)。C24H32N2O5(MW＝428.52)的MS(ES)：正429(M+H)。
部分E：6-叔丁氧基羰基氨基-5-氧代-2，3，5，6，9，9a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吖庚因-3-甲酸苄基酯
用双(三环己基膦-亚苄基二氯化钌(IV)(80mg)处理在二氯甲烷中的1-(2-叔丁氧基羰基氨基-戊-4-烯基)-5-乙烯基-吡咯烷-2-甲酸苄基酯(210mg，0.49mmol))的溶液，并将混合物于40℃下搅拌18小时。在真空中蒸发二氯甲烷之后，用快速硅胶柱色谱法纯化粗品，使用35％乙酸乙酯/己烷，得到标题化合物(130mg，66％)。C22H28N2O5(MW＝400.47)的MS(ES)：正401(M+H)。
部分F：[5-氧代-3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吖庚因-6-基]-氨基甲酸叔丁酯
室温下向在乙酸乙酯(10mL)中的6-叔丁氧基羰基氨基-5-氧代-2，3，5，6，9，9a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吖庚因-3-甲酸苄基酯(64mg，0.16mmol)的溶液加入10％Pd/C(30mg)。在氢气氛(1atm)将反应混合物搅拌1.5小时。通过过滤除去催化剂并蒸发乙酸乙酯之后，将剩余物溶于DMF(3mL)，然后加入HOBt(35mg，0.16mmol)、EDCI(50mg，0.26mmol)、R-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺和DIEA。将所得的混合物于室温下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。用5％KHSO4、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。用快速硅胶柱色谱法纯化粗品，用10-30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(63.58mg，90％)。C25H35N3O4(MW＝441.56)的MS(ES)：正442(M+H)。
部分G：甲基-{1-[5-氧代-3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吖庚因-6-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
向在乙酸乙酯(5mL)中的[5-氧代-3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吖庚因-6-基]-氨基甲酸叔丁酯(61.8mg，0.14mmol)的溶液加入在1，4-二烷(0.11ml，3eq.)中的4M HCl。将所得的混合物于室温下搅拌18小时，然后在减压下浓缩。将粗品加到在DMF(1mL)中的Boc-N-Me-Ala-OH(53mg，0.20mmol)、HOBt(35mg，0.26mmol)、EDCI(50mg，0.26mmol)、DIEA(56？1，0.32mmol)的溶液，并将所得的混合物于室温下搅拌1 8小时。然后用乙酸乙酯稀释，用5％KHSO4、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，(Na2SO4)，并浓缩。用快速硅胶柱色谱法纯化粗品，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物(44.24mg，60％)。C29H42N4O5(MW＝526.67)的MS(ES)：正：527(M+H)。
部分H：6-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吖庚因-3-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
向在乙酸乙酯(5mL)中的甲基-{1-[5-氧代-3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吖庚因-6-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(73mg，0.14mmol)的溶液加入在1，4-二烷(0.11mL)中的4M HCl。将反应混合物于室温下搅拌18小时，浓缩，并用反相HPLC纯化，使用C18 Vydec柱，并用含0.1％TFA的5％-40％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟，得到2种异构体。第一馏分实施例29a：15mg，分析HPLC RT＝8.535分。C24H34N4O3(MW＝426.55)的MS(ES)：正427(M+H)。第二馏分实施例29b：2mg，C24H34N4O3(MW＝426.55)的MS(ES)：正427(M+H)。
实施例30
5-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
部分A：[4-氧代-2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-5-基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将5-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(FMOC-Haic酸)(0.460g，0.98mmol)溶于二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)，然后加到氨基脱氢萘(0.172g，1.17mmol，1.2eq)和附加的2mL DMF。在氮气氛下搅拌反应混合物，并用冰浴冷却至0℃。向此溶液加入N-甲基吗啉(NMM)(1.08mL，9.8mmol，10eq.)，然后加入丙烷膦酸酐(T3P，50％w/w在DMF中的溶液)(0.44mL，3.6mmol，3.7eq)。搅拌1.5小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，倾入稀盐水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次。连续地用5％KHSO4、饱和NaHCO3，然后用饱和NaCl溶液洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并蒸发至干(澄清的油)。用快速硅胶柱色谱法纯化粗品，用乙酸乙酯/己烷(25-50％)洗脱，得到标题化合物(0.432g，76％)，为一种白色固体。TLC(50％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.4。
部分B：N 5-氨基-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
室温下用二乙基胺(0.1mL，在DMF中的5％二乙基胺的溶液)处理溶于二甲基甲酰胺(DMF，2mL)的[4-氧代-2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-5-基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.136g，0.23mmol)的溶液，并搅拌1小时。此时根据TLC反应完全。然后将反应混合物减压蒸发，与甲醇共沸2次，得到粗品标题化合物，为浅黄色油，使其不经纯化而进行下一步骤。TLC(90/10/1 CH2Cl2/甲醇/乙酸)Rf＝0.15；C23H25N3O2(MW＝375.5)的MS(ES)正376(M+H)，负374(M-H)。
部分C：甲基-{1-[4-氧代-2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-5-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
向在二氯甲烷(2.3mL)中的粗品N 5-氨基-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺(0.086g，0.23mmol，来自前面反应的理论产量)的溶液加入Boc-N-甲基-丙氨酸甲酸(0.056g，0.27mmol，1.2eq.)。然后加入HATU(0.103g，0.27mmol，1.2eq)，最后加入二异丙基乙基胺(0.06mL，0.46mmol，2eq.)。搅拌18小时后，根据TLC反应完全。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并连续地用5％KHSO4、饱和NaHCO3洗涤，然后用饱和NaCl溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并蒸发至干(澄清的油)。用快速硅胶柱色谱法纯化粗品，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(0.1g，73％，经历2步)，为-种澄清的油。TLC(50％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.35。C32H40N4O5(MW＝560.68)的MS(ES)正561(M+H)，负559(M-H)。
部分D：5-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
0℃(冰浴)下向在乙酸乙酯(1.2mL)中的甲基-{1-[4-氧代-2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-5-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.094g，0.17mmol)的溶液加入4M在二烷中的HCl(0.4mL，1.5mmol，8.8eq.)。将反应物搅拌16小时，当冰熔解时缓慢到达室温。根据TLC反应完全，并将溶液蒸发至干，得到粗品标题化合物，为一种油。用反相HPLC纯化粗品，使用C18 Vydec柱，并用含0.1％TFA的5％-40％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟，得到(0.065g，76％).(90/10/1CH2Cl2/甲醇/乙酸)Rf＝0.12；的MS(ES)C27H32N4O3(MW＝460.8)：正461(M+H)。
实施例31
5-(2-二甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
向在DMF(4mL)中的粗品N 5-氨基-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺(0.086g，0.23mmol，来自实施例30的部分B的理论产量)的溶液加入N，N-二甲基-丙氨酸甲酸(0.035g，0.3mmol，1.2eq.)，并将混合物冷却至0℃。然后加入HOBt(0.037g，0.28mmol，1.2eq)和EDCI(0.071g，0.37mmol，1.6eq)，最后加入二异丙基乙基胺(0.2mL，1.15mmol，5eq.)。搅拌18小时后(达到室温过夜)，根据TLC反应完全。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并连续地用饱和NaHCO3/饱和NaCl溶液混合物洗涤，然后用1N氢氧化钠溶液和饱和NaCl溶液洗涤，随后用无水Na2SO4干燥并蒸发至干(澄清的油)。接着将粗品回收于乙醇(10mL)，并冷却至0℃。向此溶液加入在乙酸乙酯中的6M HCl的溶液，并将混合物搅拌16小时，达到室温过夜。用反相HPLC纯化粗品，使用C18 Vydec柱，用含有0.1％TFA的5％-40％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟，得到(0.065g，76％)。TLC(90/10/1 CH2Cl2/甲醇/乙酸)Rf＝0.12；C28H34N4O3(MW＝474.6)的MS(ES)：正475.36(M+H)负473.22(M-H)。
实施例32
2-{[5-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基]-氨基}-丙酸
部分A：2-{[5-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯
将5-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(FMOC-Haic酸)(0.258g，0.55mmol)溶于二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)，然后加到丙氨酸叔丁酯HCl盐(0.12g，0.66mmol，1.2eq)。然后在氮气氛下搅拌反应混合物，并用冰浴冷却至0℃。向此溶液加入N-甲基吗啉(NMM)(0.3mL，2.75mmol，5eq.)，然后加入丙烷膦酸酐(T3P，50％w/w在DMF中的溶液)(1.1g，1.65mmol，3eq)。搅拌1.5小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，倾入稀盐水溶液，并用乙酸乙酯萃取3次。连续地用5％KHSO4、饱和NaHCO3，然后用饱和NaCl溶液洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并蒸发至干(澄清的油)。用快速硅胶柱色谱法纯化粗品，用乙酸乙酯/己烷(25-50％)洗脱，得到标题化合物(0.291g，89％)，为一种白色固体。TLC(50％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.6。
部分B：2-[(5-氨基-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基)-氨基]-丙酸叔丁酯
室温下用二乙基胺(0.1mL，在DMF中的5％二乙基胺的溶液)处理溶于二甲基甲酰胺(DMF，2mL)的2-{[5-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯(0.255g，0.43mmol)的溶液，并搅拌30分钟。此时根据TLC反应完全。然后将反应混合物减压蒸发，与甲醇共沸2次得到粗品标题化合物，为浅黄色油。TLC(1/1乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.1；C20H27N3O4(MW＝373.45)的MS(ES)正374(M+H)，负372.33(M-H)。
部分C：2-({5-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基}-氨基)-丙酸叔丁酯
向在DMF(2mL)中的粗品2-[(5-氨基-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基)-氨基]-丙酸叔丁酯(0.187g，0.43mmol，来自前面反应的理论产量)的溶液加入Boc-N-甲基-丙氨酸羧酸(0.105g，0.52mmol，1.2eq.)。向此溶液加入N-甲基吗啉(NMM)(0.23mL，2.15mmol，5eq.)，然后加入丙烷膦酸酐(T3P，50％w/w在DMF中的溶液)(0.82g，1.3mmol，3eq)。搅拌4 5分钟后，根据TLC反应完全。用乙酸乙酯稀释反应混合物，倾入稀盐水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次。连续地用5％KHSO4、饱和NaHCO3，然后用饱和NaCl溶液洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并蒸发至干(澄清的油)。用快速硅胶柱色谱法纯化粗品，用乙酸乙酯/己烷(30-50％)洗脱，得到标题化合物(0.193g，80％)，为一种米色粘性固体。TLC(1/1乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.2。C29H42N4O7(MW＝558.6)的MS(ES)负557(M-H)。
部分D：2-{[5-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯
0℃(冰浴)下，在二氯甲烷(4mL)中的5 0％v/vTFA的溶液中处理原料，2-({5-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基]-氨基)-丙酸叔丁酯(0.148g，0.27mmol)。搅拌1.5小时后，根据TLC反应完全。然后将反应混合物蒸发至干，得到粗品标题化合物，为一种油。用反相HPLC纯化粗品，使用C18 Vydec柱，并用含有0.1％TFA的5％-50％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟，得到(0.07g，65％)。分析HPLC Rt-5.74分。TLC(90/10/1 CH2Cl2/甲醇/乙酸)Rf＝0.12；C20H26N4O5(MW＝402.4)的MS(ES)：正403(M+H)负401(M-H)。
实施例33
{[5-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基]-氨基}-苯基-乙酸
部分A：{[5-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基1-氨基}-苯基-乙酸叔丁酯
将5-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(FMOC-Haic酸)(0.258g，0.55mmol)溶于二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)，然后加到苯基甘氨酸叔丁酯HCl盐(0.161g，0.66mmol，1.2eq)。在氮气氛下搅拌反应混合物，并用冰浴冷却至0℃。向此溶液加入N-甲基吗啉(NMM)(0.3mL，2.75mmol，5eq.)，然后加入丙烷膦酸酐(T3P，50％w/w在DMF中的溶液)(1.1g，1.65mmol，3eq)。搅拌1.5小时后，根据TLC反应完全。用乙酸乙酯稀释反应混合物，倾入稀盐水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次。连续地用5％KHSO4、饱和NaHCO3，然后用饱和NaCl溶液洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并蒸发至干(澄清的油)。用快速硅胶柱色谱法纯化粗品，用乙酸乙酯/己烷(25-50％)洗脱，得到标题化合物(0.391g，88％)，为一种白色泡沫。TLC(50％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.8。
部分B：[(5-氨基-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基-乙酸叔丁酯
室温下用二乙基胺(0.1mL，5％在DMF中的二乙基胺的溶液)处理溶于二甲基甲酰胺(DMF，2mL)的{[5-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基]-氨基}-苯基-乙酸叔丁酯(0.278g，0.423mmol)的溶液，并搅拌30分钟，此时根据TLC反应完全。然后将反应混合物减压蒸发，与甲醇共沸2次，得到粗品标题化合物，为浅黄色油。TLC(90/10/1二氯甲烷，甲醇，乙酸)Rf＝0.35；C25H29N3O4(MW＝435.52)的MS(ES)正436.31(M+H)，负4 34.20(M-H)。
部分C：({5-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基}-氨基)-苯基-乙酸异丙基酯
向在DMF(2mL)中的粗品[(5-氨基-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基-乙酸叔丁酯(0.184g，0.423mmol，来自前面反应的理论产量)的溶液加入Boc-N-甲基-丙氨酸羧酸(0.103g，0.51mmol，1.2eq.)。向此溶液加入N-甲基吗啉(NMM)(0.23mL，2.12mmol，5eq.)，然后加入丙烷膦酸酐(T3P，50％w/w在DMF中的溶液)(0.8g，1.3mmol，3eq)。搅拌1小时后，根据TLC反应完全。用乙酸乙酯稀释反应混合物，倾入稀盐水溶液，并用乙酸乙酯萃取3次。连续地用5％KHSO4、饱和NaHCO3，然后用饱和NaCl溶液洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥和蒸发至干(澄清的油)。用快速硅胶柱色谱法纯化粗品，用乙酸乙酯/己烷(30-50％)洗脱，得到标题化合物(0.201g，76％)，为一种米色粘性固体。TLC(1/1乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.2。C34H44N4O7(MW＝620.7)的MS(ES)正621.3(M+H)，负619.14(M-H)。
部分D：{[5-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基]-氨基}-苯基-乙酸
0℃(冰浴)下在50％v/v在二氯甲烷(4mL)中的TFA的溶液中处理原料，({5-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基}-氨基)-苯基-乙酸异丙基酯(0.157g，0.25mmol)。搅拌1.5小时后，根据TLC反应完全。然后将反应混合物蒸发至干，得到粗品标题化合物，为一种油。用反相HPLC纯化粗品，使用C18 Vydec柱，并用含有0.1％TFA的5％-50％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟，得到(0.036g，31％)。(90/10/1 CH2Cl2/甲醇/乙酸)Rf＝0.15；C25H28N4O5(MW＝464.5)的MS(ES)：正465.3(M+H)负463.2(M-H)。
实施例34
5-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(1-苯基-乙基)-酰胺
部分A：[4-氧代-2-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-5-基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将5-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(FMOC-Haic酸)(0.330g，0.7mmol)溶于二甲基甲酰胺(DMF)(2.8mL)，然后加到R(+)-α-甲基苄基胺(0.102g，0.85mmol，1.2eq)。然后在氮气氛下搅拌反应混合物，并用冰浴冷至0℃。向此溶液加入N-甲基吗啉(NMM)(0.77mL，7.04mmol，10eq.)然后加入丙烷膦酸酐(T3P，50％w/w在DMF中的溶液)(1.34g，2.11mmol，3eq)。搅拌1.5小时后，根据TLC反应仍未完全，因此加入附加数量的NMM(0.88mL，8mmol，11eq.)，然后加入T3P(2.1g，3.3mmol，4.7eq)，并使反应物达到室温过夜。第二天，根据TLC反应完全，然后用乙酸乙酯稀释，倾入稀盐水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次。连续地用5％KHSO4，接着用饱和NaCl溶液洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并蒸发至干(澄清的油)。用快速硅胶柱色谱法纯化粗品，用乙酸乙酯/己烷(50％)洗脱，得到标题化合物(0.201g，50％)，为一种白色固体。TLC(50％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.35。
部分B：5-氨基-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羧酸(1-苯基-乙基)-酰胺
室温下用二乙基胺(1mL，12.5％在CH2Cl2中的二乙基胺的溶液)处理溶于二氯甲烷(2mL)的[4-氧代-2-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-5-基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.102g，0.18mmol)的溶液，并搅拌2小时。此时根据TLC反应完全。然后将反应混合物减压蒸发，得到粗品标题化合物，为浅黄色油。TLC(1/1乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.1。
部分C：甲基-{1-[4-氧代-2-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-5-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
向在DMF(0.7mL)中的粗品5-氨基-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(1-苯基-乙基)-酰胺(0.063g，0.18mmol，来自前面反应的理论产量)的溶液加入Boc-N-甲基-丙氨酸羧酸(0.037g，0.18mmol，1eq.)。向此溶液加入N-甲基吗啉(NMM)(0.18g，1.8mmol，10eq.)，然后加入丙烷膦酸酐(T3P，50％w/w在DMF中的溶液)(0.344g，0.54mmol，3eq)。搅拌30分钟后根据TLC反应完全。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并连续地用1M HCl、饱和NaCl溶液、饱和NaHCO3洗涤，然后再次用饱和NaCl溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，并蒸发至干(澄清的油)。粗品不经纯化而使用(0.128g)，为一种油。TLC(2/1＝乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.3&0.8。
部分D：5-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(1-苯基-乙基)-酰胺
0℃(冰浴)下在乙酸乙酯(6mL)中处理粗品原料，甲基-{1-[4-氧代-2-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-5-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.063g，0.18mmol，来自前面反应的理论产量)，然后用4M在二恶烷中的HCl的溶液(2mL，8mmols，44eq.)处理。搅拌16小时后根据TLC反应完全。将甲醇加至反应混合物，并过滤和分离所得的粗盐酸盐沉淀。用反相HPLC纯化粗品，使用C18 Vydec柱，并用含有0.1％TFA的5％-50％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟，得到(0.034g，44％，经历3步)。分析HPLC-Rt-8.35分；C25H30N4O3(MW＝434.53)的MS(ES)：正435.33(M+H)负433.21(M-H)。
实施例35
5-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(1-萘-2-基-乙基)-酰胺，type in expdetail
部分A：[2-(1-萘-2-基-乙基氨基甲酰基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-5-基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将5-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(FMOC-Haic酸)(0.341g，0.73mmol)溶于二甲基甲酰胺(DMF)(3mL)，然后加到R(+)-1-(2-萘基)乙基胺(0.15g，0.87mmol，1.2eq)。随后在氮气氛下搅拌反应混合物并用冰浴冷至0℃。向此溶液加入N-甲基吗啉(NMM)(0.735g，7.28mmol，10eq.)，然后加入丙烷膦酸酐(T3P，50％w/w在DMF中的溶液)(3.4g，5.34mmol，7.3eq)。搅拌3小时后，用乙酸乙酯和甲醇(30mL)稀释反应混合物(5mL)，得到标题化合物，为一种白色沉淀，将其过滤和收集(0.192g，TLC(50％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.35)。将粗滤液减压浓缩，并用快速硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(3/2)洗脱得到更多标题化合物(0.098g，合并的沉淀物和脱离柱，0.29g，64％)，为一种白色固体。
部分B：5-氨基-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(1-萘-2-基-乙基)-酰胺
室温下用二乙基胺(1mL，33％在CH2Cl2中的二乙基胺的溶液)处理溶于二氯甲烷(2mL)的[2-(1-萘-2-基-乙基氨基甲酰基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-5-基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.122g，0.2mmol)的溶液，并搅拌3小时。此时根据TLC反应完全。然后将反应混合物减压蒸发，得到粗品标题化合物，为浅黄色油。TLC(1/1乙酸乙酯己烷)Rf＝0.1。
部分C：甲基-{1-[2-(1-萘-2-基-乙基氨基甲酰基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-5-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
向在DMF(0.8mL)中的粗品5-氨基-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(1-萘-2-基-乙基)-酰胺(0.078g，0.20mmol，来自前面反应的理论产量)的溶液加入Boc-N-甲基-丙氨酸羧酸(0.041g，0.20mmol，1eq.)。向此溶液加入N-甲基吗啉(NMM)(0.202g，2mmol，10eq.)，然后加入丙烷膦酸酐(T3P，50％w/w在DMF中的溶液)(0.382g，0.6mmol，3eq)。搅拌3小时后根据TLC反应完全。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并连续地用1M HCl，然后用饱和NaCl溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，并蒸发至干(澄清的油)。粗品不经纯用于下一步反应。
部分D：5-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(1-萘-2-基-乙基)-酰胺
0℃(冰浴)下在二氯甲烷(10mL)中的50％v/v的溶液TFA处理原料，甲基-{1-[2-(1-萘-2-基-乙基氨基甲酰基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-5-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.078g，0.20mmol，来自前面反应的理论产量)。搅拌1.5小时后，根据TLC反应完全。加入庚烷，并将粗反应混合物蒸发至干，得到粗品标题化合物，为一种油。用反相HPLC纯化粗品，使用C18 Vydec柱，并用含有0.1％TFA的5％-50％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟，得到(0.006g，7％)。分析HPLC-Rt-8.35分钟；C29H32N4O3(MW＝484.59)的MS(ES)：正785.36(M+H)负483.24(M-H)。
实施例36
5-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(1-萘-1-基-乙基)-酰胺
部分A：[[2-(1-萘-1-基-乙基氨基甲酰基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-5-基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将5-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(FMOC-Haic酸)(0.325g，0.69mmol)溶于二甲基甲酰胺(DMF)(2.77mL)，然后加到R(+)-1-氨基乙基萘基胺(0.143g，0.83mmol，1.2eq)。随后在氮气氛下搅拌反应混合物，并用冰浴冷至0℃。向此溶液加入N-甲基吗啉(NMM)(0.7g，6.94mmol，10eq.)，然后加入丙烷膦酸酐(T3P，50％w/w在DMF中的溶液)(1.32g，2.1mmol，3eq)。在4小时期间内通过TLC追踪反应进展，要求加入更多的NMM(0.92g，9mmol)和T3P(1.5g，2.4mmol)，直至消耗FMOC-Haic酸原料。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，并连续地用1M HCl、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并蒸发至干(澄清的油)。用乙酸乙酯(3mL)和甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)处理粗品，得到标题化合物，为一种白色沉淀，将其过滤和收集(0.214g，TLC(50％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.3)。将粗滤液减压浓缩，并用快速硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脱得到更多标题化合物(0.126g；组合的沉淀，并且分离自柱0.34g，64％)，为一种白色固体。
部分B：5-氨基-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(1-萘-1-基-乙基)-酰胺
室温下用二乙基胺(1mL，33％在二氯甲烷中的二乙基胺的溶液)处理溶于二氯甲烷(2mL)的[2-(1-萘-1-基-乙基氨基甲酰基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-5-基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.115g，0.18mmol)的溶液，并搅拌3.5小时。此时根据TLC反应完全。然后将反应混合物减压蒸发，得到粗品标题化合物，为浅黄色油。TLC(1/1乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.1
部分C：甲基-{1-[2-(1-萘-1-基-乙基氨基甲酰基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-5-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
向在DMF(0.72mL)中的粗品5-氨基-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-羧酸(1-萘-1-基-乙基)-酰胺(0.072g，0.18mmol，来自前面反应的理论产量)的溶液加入Boc-N-甲基-丙氨酸羧酸(0.037g，0.18mmol，1eq.)。向此溶液加入N-甲基吗啉(NMM)(0.182g，1.8mmol，10eq.)，然后加入丙烷膦酸酐(T3P，50％w/w在DMF中的溶液)(0.344g，0.54mmol，3eq)。搅拌1小时后根据TLC检查反应完全与否。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并连续地用1M HCl、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并蒸发至干(澄清的油)。粗品不经纯化用于下一步反应。
部分D：5-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(1-萘-1-基-乙基)-酰胺
0℃(冰浴)下在50％v/v二氯甲烷(6mL)中的TFA的溶液处理原料，甲基-{1-[2-(1-萘-1-基-乙基氨基甲酰基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-5-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.105g，0.18mmol，来自前面反应的理论产量)。搅拌1.5小时后，根据TLC反应完全。加入庚烷，并将粗反应混合物蒸发至干，得到粗品标题化合物，用反相HPLC纯化，使用C18 Vydec柱，并用含有0.1％TFA的5％-50％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟，得到(0.026g，30％，经历3步)。分析HPLC-Rt-10.28分钟；C29H32N4O3(MW＝484.6)的MS(ES)：正485.31(M+H)负483.2(M-H)。
实施例37
N-[2-苄氧基-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-乙基]-3，N-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰胺；三氟乙酸盐
部分A：[2-苄氧基-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
向在四氢呋喃(THF)(60mL)中的3-苄氧基-2-[(9H-芴-9-基甲氧基羰基)-甲基-氨基]-丙酸(976.2mg，2.26mmol)和(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺(398.0mg，2.70mmol)的溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(840mg，4.38mmol)和1-羟基苯并***一水合物(HOBt)(420mg，3.33mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(0.75mL)和4-甲基吗啉(0.75mL)。将此混合物于室温下搅拌5小时。用水(20mL)处理反应混合物，然后用乙酸乙酯/水进行分配。用1N HCl(2×25mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。用中压柱硅胶色谱法纯化剩余物，用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱，得到标题化合物(1.27g，＞95％)，为一种无色油。TLC(50％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.48；的MS(ES)C36H36N2O4(MW＝560.68)：正561(M+H)。
部分B：3-苄氧基-2-甲基氨基-N-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙酰胺
室温下用二乙基胺(DEA)(1mL)将在二甲基甲酰胺(DMF)(4mL)中的[2-苄氧基-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(891.9mg，1.59mmol)的溶液处理2小时。蒸发DEA，并将所得的溶液不经进一步纯化而用于随后的反应。TLC(乙酸乙酯)Rf＝0.4；C21H26N2O2(MW＝338.44)的MS(ES)：正339(M+H)，负337(M-H)。
部分C：[1-(1-{[2-苄氧基-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向在四氢呋喃(THF)(40mL)中的2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酸(530mg，1.75mmol)和3-苄氧基-2-甲基氨基-N-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丙酰胺(1.59mmol，在DMF中，来自以上反应)的溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(700mg，3.65mmol)和1-羟基苯并***一水合物(HOBt)(400mg，2.96mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)和4-甲基吗啉(1mL)。将此混合物于室温下搅拌18小时。用水(20mL)处理反应混合物，然后用乙酸乙酯/水进行分配。用1N HCl(2×25mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。用中压柱硅胶色谱法纯化剩余物用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱，得到标题化合物(674mg，39％)，为一种无色油。TLC(50％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.26；C35H50N4O6(MW＝622.79)的MS(ES)：正623(M+H)，负621(M-H)。
部分D：N-[2-苄氧基-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-乙基]-3，N-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰胺；三氟乙酸盐
将[1-(1-{[2-苄氧基-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(575.5mg，0.924mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(10mL)。加入三氟乙酸(TFA)(8mL)。室温下搅拌2小时后，蒸发溶剂。用反相HPLC纯化粗品，使用C18 Vydec柱，并用含0.1％TFA的5％-60％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟，得到标题化合物，为一种白色固体(196mg)。分析HPLC Rt-12.24分钟(58.5％)和12.02分钟(37.4％)，旋转流量计)；C30H42N4O4(MW＝522.68)的MS(ES)：正523(M+H)，负521(M-H)。
实施例38
N-[2-苄氧基-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-丙基]-3，N-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰胺；三氟乙酸盐
部分A：[2-苄氧基-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向在四氢呋喃(THF)(40mL)中的3-苄氧基-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丁酸(930mg，2.20mmol)和(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺(510mg，3.43mmol)的溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(1.00g，5.21mmol)和1-羟基苯并***一水合物(HOBt)(500mg，3.70mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(0.75mL)和4-甲基吗啉(0.75mL)。将此混合物于室温下搅拌18小时。用水(20mL)处理反应混合物，然后用乙酸乙酯/水进行分配。用1N HCl(2×25mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。用中压柱硅胶色谱法纯化剩余物用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱，得到标题化合物(996mg，＞95％)，为一种无色油。TLC(50％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.26；的MS(ES)C27H36N2O4(MW＝452.59)：正453(M+H)。
部分B：3-苄氧基-2-甲基氨基-N-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丁酰胺；三氟乙酸盐
将[2-苄氧基-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(605mg，1.34mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(10mL)。加入三氟乙酸(TFA)(6mL)。室温下搅拌1小时后，蒸发溶剂得到标题化合物，为一种油(623mg，＞95％)。C22H28N2O2(MW＝352.47)的MS(ES)：正353(M+H)。
部分C：[1-(1-{[2-苄氧基-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-丙基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向在四氢呋喃(THF)(40mL)中的2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酸(507mg，1.68mmol)和3-苄氧基-2-甲基氨基-N-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-丁酰胺；三氟乙酸盐(623mg，1.34mmol)的溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(740mg，3.86mmol)和1-羟基苯并***一水合物(HOBt)(358mg，2.64mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(1.5mL)和4-甲基吗啉(2mL)。将此混合物于室温下搅拌18小时。用水(20mL)处理反应混合物，然后用乙酸乙酯/水进行分配。用1N HCl(2×25mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。用中压柱硅胶色谱法纯化剩余物用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱，得到标题化合物(334.5mg，39％)，为一种无色油。TLC(50％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.18；C36H52N4O6(MW＝636.82)的MS(ES)：正637(M+H)，负635(M-H)。
部分D：N-[2-苄氧基-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-丙基]-3，N-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰胺；三氟乙酸盐
将[1-(1-{[2-苄氧基-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-丙基]-甲基-氨基甲酰基}-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(277mg，0.435mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(10mL)。加入三氟乙酸(TFA)(5mL)。室温下搅拌3小时后，蒸发溶剂。通过HPLC(反相；H2O和0.1％TFA，乙腈)纯化剩余物，收集适宜的馏分，并除去溶剂得到标题化合物，为一种白色固体(21.5mg)。分析HPLCRt-12.68分钟)；C31H44N4O4(MW＝536.71)的MS(ES)：正537(M+H)，负535(M-H)。
实施例39
{5-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-6-[4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-己基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯三氟乙酸盐
部分A：4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-甲酸叔丁酯
将噻唑烷-3，4-二甲酸3-叔丁酯(6.63g，28.42mmol)与在乙酸乙酯(113.7mL，0.25M)中的1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺(5.021g，34.10mmol，1.2eq.)一起搅拌成浆。向此溶液加入N-甲基吗啉(NMM，31.2mL，284.2mmol，10eq.)，然后加入丙烷膦酸酐(T3P，50％w/w在乙酸乙酯中的溶液)(54.25g，85.26mmol，3eq.)，直到得到澄清均一的混合物(20min)。然后用乙酸乙酯将混合物稀释至1L。用200mL 1MHCl洗涤反应物，然后用1M HCl和盐水洗涤100mL。将乙酸乙酯干燥(Na2SO4)，并除去溶剂，得到标题化合物。
部分B：噻唑烷-4-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺HCl盐
将4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-甲酸叔丁酯溶于乙酸乙酯(75mL)。向此溶液加入4M在二烷中的HCl(25mL，100.1mmol，4.4eq.)。将该混合物于室温下搅拌18小时。通过加入二***将反应物作1/2稀释，将所得的沉淀过滤，用醚冲洗，并在真空下干燥，得到标题化合物。
部分C：{5-叔丁氧基羰基氨基-6-氧代-6-[4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-己基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将2-叔丁氧基羰基氨基-6-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-己酸(470mg，1.0mmol)和噻唑烷-4-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺HCl盐(600mg，2.01mmol，1.3eq.)与乙酸乙酯(4.01mL，0.25M)一起搅拌成浆。向此浆加入N-甲基吗啉(NMM，1.10mL，10.0mmol，10eq.)，然后加入丙烷膦酸酐(T3P，50％w/w在乙酸乙酯中的溶液)(1.915g，3.0mmol，3eq.)，直到得到澄清均一的混合物(20min)。用5g硅胶预吸收该混合物，并进行硅胶色谱处理，用33％在乙酸乙酯中的己烷洗脱，得到标题化合物。TLC(33％在乙酸乙酯中的己烷)Rf＝0.3。
部分D：{5-氨基-6-氧代-6-[4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-己基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯HCl盐
将{5-叔丁氧基羰基氨基-6-氧代-6-[4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-己基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯溶于乙酸乙酯(6mL)。向此溶液加入4M在二烷中的HCl(2mL，8mmol，8.7eq.)。将该混合物于室温下搅拌18小时。通过加入二***将反应物作1/2稀释，将所得的沉淀过滤，用醚冲洗，并在真空下干燥，得到标题化合物。
部分E：{5-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-6-氧代-6-[4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-己基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸(142mg，0.7mmol)与{5-氨基-6-氧代-6-[4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-己基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯HCl盐(.499mg，0.769mmol，1.1eq.)合并，并用乙酸乙酯(2.8mL，0.25M)浆化。向此浆加入N-甲基吗啉(NMM，0.77mL，6.99mmol，10eq.)，然后加入丙烷膦酸酐(T3P，50％w/w在乙酸乙酯中的溶液)(1.33g，2.09mmol，3eq.)，直到得到澄清均一的混合物(15min)。然后用乙酸乙酯将该混合物稀释至100mL。用20mL 1M HCl洗涤反应物，然后用1M HCl和盐水洗涤10mL。将有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过快速硅胶柱色谱法纯化此物质，用纯乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。TLC(乙酸乙酯)Rf＝0.4。
部分F：{5-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-6-[4-(1，2，3，4四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-己基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯三氟乙酸盐
将{5-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-6-氧代-6-[4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-己基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(50mg，0.06mmol)溶于二氯甲烷(1mL，0.06M)。加入TFA(1mL，0.06M)，并将混合物搅拌3小时。加入庚烷，并在减压下除去溶剂。用反相HPLC纯化粗品，使用C18 Vydac柱，并用含有0.1％TFA的5％-50％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟。C39H47N5O5S(MW＝697.89)的MS(ES)：正698.29(M+H)，分析HPLCRt＝13.98分钟。
实施例40
6-(6-羟基-3-氧代-3H-呫吨-9-基)-N-{5-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-6-[4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-己基}-间苯二甲氨酸
部分A：(1-{5-氨基-1-[4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-羰基]-戊基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向在DMF(3mL)中的{5-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-6-氧代-6-[4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-己基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.250g，0.31mmol)的溶液加入二乙基胺(35.2(L，0.34mmol)。将溶液搅拌3小时，然后在减压下浓缩该反应混合物，并与二氯甲烷共沸，得到标题化合物(0.178g，＞99％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
部分B：N-{5-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-6-氧代-6-[4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-己基}-6-(6-羟基-3-氧代-3H-吨-9-基)-间苯二甲氨酸
向在二氯甲烷(3mL)中的(1-{5-氨基-1-[4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-羰基]-戊基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.178g，0.31mmol)的溶液加入4-(6-羟基-3-氧代-3H-吨-9-基)-间苯二甲酸3-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)酯(0.147g，0.31mmol)。将所得的混合物搅拌48小时，并过滤除去固体。减压浓缩滤液，回收于乙酸乙酯(20mL)，用5％KHSO4(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤；用Na2SO4干燥，并减压浓缩。粗品通过快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物(47mg，16.2％)。
部分C：6-(6-羟基-3-氧代-3H-呫吨-9-基)-N-{5-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-6-[4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-己基}-间苯二甲氨酸
向在二氯甲烷(5mL)中的N-{5-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-6-氧代-6-[4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-己基}-6-(6-羟基-3-氧代-3H-吨-9-基)-间苯二甲氨酸(47mg，0.05mmol)的溶液加入TFA(1.5mL)。将所得的溶液搅拌5小时，然后在减压下浓缩反应混合物。用反相HPLC纯化粗品，使用C18 Vydac柱，并用5％-50％在水中的乙腈梯度洗脱30分钟，得到标题化合物(10mg，24％)。分析HPLC Rt-10.125分。C45H47N5O9S(MW＝833.31)的MS(ES)：正834.22(M+H)，负831.61(M-H)。
实施例41
8-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-9-氧代-六氢-吡唑并[1，2-a][1，2]二吖庚因-1-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
部分A：1-(10，10-二甲基-3，3-二氧代-3λ6-硫杂-4-氮杂-三环[5.2.1.01，5]癸-4-基)-丙酮
将在矿物油(1.22g，27.85mmol，1.5eq)中氢化钠分散液于0℃下悬浮在甲苯(20mL)。向此溶液加入在甲苯(5mL)中的(R)-樟脑磺内酰胺手性助剂(4g，18.56mmol)，并将反应混合物于0℃下搅拌30分钟，加热至室温。将丙烯酰氯(0.44mL，5.57mmol，1.2eq.)回收于甲苯(2mL)，并缓慢加到反应混合物。将所得的混合物于室温下搅拌1.5小时，用冰水(14mL)终止反应，然后用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，并浓缩成剩余物，用快速硅胶柱色谱法纯化，使用30％乙酸乙酯/己烷得到一种固体，用甲醇将其重结晶，得到标题化合物(0.4g，40％)。TLC(30％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.55。
部分B：(3，4-二氢-2H-吡唑-3-基)-(10，10-二甲基-3，3-二氧代-3λ6-硫杂-4-氮杂-三环[5.2.1.01，5]癸-4-基)-甲酮
用三甲基甲硅烷基二偶氮甲烷(2M，在己烷中，1mL，2.01mmol，1.5eq.)处理在1∶1的甲苯/己烷混合物(27mL)中的1-(10，10-二甲基-3，3-二氧代-1λ6-硫杂-4-氮杂-三环[5.2.1.01，5]癸-4-基)-丙酮(370mg，1.37mmol)的溶液。将所得的混合物于室温下搅拌，直至TLC表示反应完全(2天)，然后减压浓缩。将粗品中间产物溶于二氯甲烷(0.1M溶液14mL)，然后用三氟乙酸(0.12mL，1.51mmol，1.1eq.)处理。将所得的混合物于室温下搅拌30分钟，然后用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应。用二氯甲烷萃取水层，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。粗品剩余物用快速硅胶柱色谱法纯，用(2∶1己烷/乙酸乙酯)洗脱，得到标题化合物(220mg，52％)。MS(C14H21N3O3S(MW＝311.40)的ES：正312(M+H)。
部分C：3-(10，10-二甲基-3，3-二氧代-3λ6-硫杂-4-氮杂-三环[5.2.1.01，5]癸烷-4-羰基)-吡唑烷-1-甲酸苄基酯
向在乙酸(11mL)中的(3，4-二氢-2H-吡唑-3-基)-(10，10-二甲基-3，3-二氧代-3λ6-硫杂-4-氮杂-三环[5.2.1.01，5]癸-4-基)-甲酮(1.06g，3.4mol)的溶液加入氰基硼氢化钠(0.535g，8.5mmol，2.5eq.)。将反应混合物于室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释，并通过加入饱和碳酸钾水溶液终止反应。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，并浓缩。将所得的剩余物回收于二氯甲烷(12mL)，用氯甲酸苄基酯(0.54mL，3.74mmol，1.1eq.)和三乙基胺(0.5mL 3.57mmol，1.05eq.)处理，并将所得的溶液搅拌1小时。用水终止反应混合物反应，并用二氯甲烷(3x)萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。用快速硅胶柱色谱法纯化粗品，用25-35％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为一种无色油(500mg，33％)。C22H29N3O5S(MW＝447.55)的MS(ES)：正448(M+H)。
部分D：吡唑烷-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯
在1∶1二氯甲烷/甲醇(15mL)中的3-(10，10-二甲基-3，3-二氧代-3λ6-硫杂-4-氮杂-三环[5.2.1.01，5]癸烷-4-羰基)-吡唑烷-1-甲酸苄基酯(500mg，1.12mmol)的溶液，并将溶液冷却至0℃。向此溶液加入甲醇镁，(Mg(OCH3)2，6-10％，在甲醇中)(2.73mL，2.01mmol)，并将混合物于0℃下搅拌1小时。用二氯甲烷(25mL)稀释反应混合物，并用饱和氯化铵溶液(25mL)终止反应，随后用二氯甲烷(5×20mL)萃取，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。用快速硅胶柱色谱法纯化粗品，使用50％乙酸乙酯/己烷，得到标题化合物(130mg，66％)。TLC(50％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.2。C13H16N2O4(MW＝264.28)的MS(ES)：正265(M+H)。
部分E：2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊-4-烯酸
0℃下向在蒸馏水(21mL)中的Boc-烯丙基甘氨酸(3g，13.95mmol)和碳酸钠(1.48g，13.95mmol)的溶液加入N-乙氧基羰基邻苯二甲酰亚胺(3.07g，13.95mmol)。将反应混合物剧烈搅拌10分钟，然后过滤，并用6N HCl将滤液酸化至pH-3。然后用乙酸乙酯萃取多次，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。用快速硅胶柱色谱法纯化粗品，用乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(1.2g，35％)。C13H11NO4(MW＝245.23)的MS(ES)：正246(M+H)。
部分F：2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊-4-烯基]-吡唑烷-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯
0℃下向在无水***(4 mL)中的2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊-4-烯酸(430mg，1.66mmol 2eq.)的溶液加入二氯化磷(PCl5，380.25mg，1.83mmol，2.2eq.)。搅拌所得的混合物，经1.5小时加热至室温，然后在减压下浓缩(与甲苯共沸)。将粗品酸性氯化物回收于甲苯(3mL)，并加到在甲苯(3mL)中的吡唑烷-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯(220mg，0.83mmol，1eq.)和10％碳酸氢钠水溶液(5mL)的混合物。将所得的混合物于室温下搅拌2小时，此时根据TLC反应完全。然后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并用乙酸乙酯萃取多次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，并浓缩。用快速硅胶柱色谱法纯化粗品，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物TLC(50％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.4.(400mg，98％)。C26H25N3O7(MW＝491.49)的MS(ES)：正：492(M+H)。
部分G：2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5-羟基-戊酰基]-吡唑烷-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯
将Borane-甲基硫化物配合物(0.199mL，1.99mmol，2.5eq.)溶于四氢呋喃(2.8mL)，冷却至0℃，用2-甲基-2-丁烯(0.43mL，3.95mmol，5eq.)处理，并将所得的溶液于0℃下搅拌1小时。将在四氢呋喃(3mL)中的2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊-4-烯酰基]-吡唑烷-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯(390mg，0.79mmol)加到反应混合物，并将所得的混合物于室温下搅拌4小时。通过加入四氢呋喃(10mL)稀释反应混合物，并用饱和乙酸钠溶液(4mL)处理，然后缓慢加入过氧化氢水溶液(30wt.％，4mL)。将所得的混合物再搅拌8小时，并用***稀释。用***(3×10mL))萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。用快速硅胶柱色谱法纯化粗品，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(230mg，57％)。TLC(50％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.15。C26H27N3O8(MW＝509.51)的MS(ES)：正：510(M+H)。
部分H：2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5-氧代-戊酰基]-吡唑烷-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯
向在二氯甲烷(6mL)中的2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5-羟基-戊酰基]-吡唑烷-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯(230mg，0.45mmol)的溶液加入Dess-Martin试剂(248mg，0.59mmol，1.3eq.)。将反应混合物于室温下搅拌3小时，然后通过加入饱和碳酸氢钠溶液和饱和硫代硫酸钠溶液来终止反应。将二氯甲烷层干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。用快速硅胶柱色谱法纯化粗品，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(143mg，63％)。TLC(50％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.25。
部分I：88-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-9-氧代-六氢-吡唑并[1，2-a][1，2]二吖庚因-1-甲酸甲基酯
向在乙酸乙酯(25mL)中的甲基-{1-[5-氧代-3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吖庚因-6-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(143mg，0.28mmol)的溶液加入Pd/C(10％，143mg)。在氢气氛下将反应混合物搅拌过夜，过滤并浓缩得到一种粗品，将其不经进一步纯化用于下一步骤。C18H19N3O5(MW＝357.36)的MS(ES)：正：358(M+H)。
部分J：8-氨基-9-氧代-六氢-吡唑并[1，2-a][1，2]二吖庚因-1-甲酸甲基酯
向在MeOH(3mL)中的甲基-{1-[5-氧代-3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吖庚因-6-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.28mmol，来自前一步骤的理论产量)的溶液加入水合物肼(34.26μ，0.7mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，浓缩，并用快速硅胶柱色谱法纯化，用5-15％MeOH/DCM洗脱得到标题化合物(45mg，68％)。TLC(15％MeOH/DCM)Rf＝0.37。C10H17N3O3(MW＝227.26)的MS(ES)：正228(M+H)。
部分K：8-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-9-氧代-六氢-吡唑并[1，2-a][1，2]二吖庚因-1-甲酸甲基酯
向在DMF(2mL)中的甲基-{1-[5-氧代-3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吖庚因-6-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(20.45mg，0.09)的溶液加入HOBt(24.3mg，0.18mmol)、EDAC(34.5mg，0.18mmol)、Boc-Me-AlaOH(36.6mg，0.18mmol)、(iPr)2EtN。将反应混合物于室温下搅拌过夜，用EtOAc(10mL)稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，并浓缩成剩余物，用快速硅胶柱色谱法将其纯化，用40％EtOAc/己烷洗脱得到标题化合物(30mg，80％)。TLC(50％EtOAc/己烷)Rf＝0.12。C19H32N4O6(MW＝412.48)的MS(ES)：正413(M+H)。
部分L：8-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-9-氧代-六氢-吡唑并[1，2-a][1，2]二吖庚因-1-甲酸
向在THF(1mL)中的甲基-{1-[5-氧代-3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吖庚因-6-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(73mg，0.19mmol)的溶液加入在H2O(0.19mL)中的1MLiOH。将反应混合物于室温下搅拌1小时，用H2O稀释，冻干，并将所得的粗品直接用于下一步骤。
部分M：甲基-{1-[5-氧代-3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-六氢-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂-6-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
将以上粗品溶于DMF(1mL)。向此溶液加入HOBt(34mg，0.22mmol)、EDAC(53.24mg，0.278mmol)、1，2，3，4-四氢萘基胺(32.68mg，0.22mmol)和NMM(31μL，0.28mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(NaSO4)，并浓缩成剩余物，用快速硅胶柱色谱法将其纯化，用10％MeOH/DCM洗脱得到标题产物(26mg，27％)和C28H41N5O5(MW＝527.66)的MS(ES)：正428(M+H)。
部分N：8-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-9-氧代-六氢-吡唑并[1，2-a][1，2]二吖庚因-1-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
向在DCM(3mL)中的甲基-{1-[5-氧代-3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吖庚因-6-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(26mg，0.05mmol)的溶液加入TFA(3mL)。将反应混合物于室温下搅拌1.7小时，浓缩，并用HPLC纯化，得到目标产物(18mg，66％)。分析HPLC：RT7.5分。C23H33N5O3(MW＝427.54)的MS(ES)：正428(M+H)。
实施例42
(5-{3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基}-氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐
部分A：(5-{[1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基}-戊基)-氨基甲酸苄基酯
将(5-氧代-戊基)-氨基甲酸苄基酯(500mg，4.2mmol)和2-氨基-N-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酰胺(1.00g，4.16mmol)的溶液溶于DCM(20mL)，然后加入NaCNBH3(264mg，4.2mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜，并用饱和NaHCO3终止反应，用DCM(100mL)萃取。干燥有机相，浓缩。使用MeOH/DCM(5-10％)色谱纯化剩余物，得到标题化合物(1g，56％)。
部分B：(5-{(2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基}-戊基)-氨基甲酸苄基酯
将(5-{[1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-戊基)-氨基甲酸苄基酯(974mg，2.3mmol)和L-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(911mg，4.2mmol)溶于DCM/NMP(20ml，1∶1)，然后加入HATU(1.92g，5.04mmol)和Et3N(1.4mL，10.08mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后用水(20mL)处理，然后用乙酸乙酯/水进行分配。用1N HCl(2×25mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。用中压柱硅胶色谱法纯化剩余物用MeOH/DCM(7％)洗脱，得到标题化合物(1.26g，65％)。C35H50N4O6(MW＝622.79)的MS(ES)：正623(M+H)。
部分C：(5-{3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基}-氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐。
将(5-{(2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基}-戊基)-氨基甲酸苄基酯(1.7g，2.73mmol)溶于在EtOAc(4N，15mL)中的HCl。将混合物于室温下搅拌1小时，然后蒸发至干。将剩余物溶于DCM/NMP(50mL，1∶1)，然后加入L-2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基-丙酸(555mg，2.73mmoL)、HATU(1.25g，3.28mmol)和Et3N(0.91mL，6.55mmol)。将此混合物于室温下搅拌18小时。用水(20mL)处理反应混合物，然后用乙酸乙酯/水进行分配。用1N HCl(2×25mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。将剩余物溶于TFA/DCM(30％，15mL)，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干，并用HPLC纯化，得到标题化合物(60，3％)。C36H50F3N4O6(MW＝636.82)的MS(ES)：正637(M+H)。
实施例43
7-[3-甲基)-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1，4-二硫杂-7-氮杂-螺[4，4]壬烷-8-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)酰胺
部分A：4-羟基-2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯
4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄基酯
向在DMF中的4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄基酯(2.70g，7.81mmol)和1，2，3，4-四氢-萘-1-基-胺(1.28g，8.59mmol)的溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(1.95g，10.17mmol))和1-羟基苯并***一水合物(HOBt)(1.37g，10.15mmol，)，然后加入三乙基胺(2.00mL，11.72mmol)。将此混合物于室温下搅拌18小时。用EtOAc(150mL)和水(100mL)稀释反应混合物，并用1N HCl(100mL)、饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。将剩余物与醚一起研磨，得到标题化合物(2.7g，88％)。C23H26N2O4(MW＝394.46)的MS(ES)：正395(M+H)。
部分B：{1-[4-羟基-2-(1，2，3，4)四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基丙基}-氨基甲酸叔丁酯
将4-羟基-2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(1.31g，3.31mmol)溶于乙基乙酸酯(100mL)，然后加入Pd/C(10％)。将该混合物搅拌过夜，然后通过C盐滤垫过滤。将粗品和2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酸(1.00g，3.31mmol)溶于DMF，然后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(0.82g，4.3mmol))和1-羟基苯并***一水合物(HOBt)(0.58g，3.32mmol)，10.15mmol，)和二异丙基乙基胺(2.00mL，4.95mmol)。将此混合物于室温下搅拌18小时。用EtOAc(150mL)和水(100mL)稀释反应混合物，并用1N HCl(100mL)、饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。将剩余物与醚一起研磨，得到标题化合物(1.4g，80％)。C29H44N4O6(MW＝544.68)的MS(ES)：正545(M+H)。
部分C：甲基-(1-{2-甲基-1-[4-氧代-2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基氨基甲酰基}-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
向在DCM中的{1-[4-羟基-2-(1，2，3，4)四氢-萘-1-基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基丙基}-氨基甲酸叔丁酯(1.15g，2.1mmol)的溶液加入Dess-Martin试剂。将混合物于室温下搅拌2小时，用饱和NaHCO3水溶液终止反应，并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥有机相，并蒸发至干。用中压柱硅胶色谱法纯化剩余物，用MeOH/DCM(7％)洗脱，得到标题化合物(1g，88％)。C29H42N4O6(MW＝542.67)的MS(ES)：正543(M+H)。
部分D：7-[3-甲基-2-(2-甲基氨基)-丁酰基]-1，4-二硫杂-7-氮杂-螺[4，4]壬烷-8-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
将甲基-(1-{2-甲基-1-[4-氧代-2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1g，1.85mmol)溶于DCM，然后加入乙烷-1，2-二硫醇和三氟硼烷。室温下搅拌过夜后，用EtOAc稀释反应，并蒸发溶剂。通过HPLC(反相；H2O和0.1％TFA，乙腈)纯化剩余物，收集适宜的馏分，并除去溶剂得到标题化合物，为一种白色固体(21.5mg)。C26H38N4O3S2(MW＝518.74)的MS(ES)：正519(M+H)。
实施例44
2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-6-(甲苯-4-磺酰基氨基)-己酸
(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺；含三氟乙酸的化合物
部分A：[1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯
向在乙腈(MeCN)(14.6mL)中的2-叔丁氧基羰基氨基-6-(甲苯-4-磺酰基氨基)-己酸(1.462g，3.65mmol)和(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺(645mg，4.38mmol)的溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)1.049g，5.48mmol)和1-羟基苯并***一水合物(HOBt)(.670mg，4.38mmol)，然后加入二异丙基乙基胺(0.3.12mL，18.25mmol)。将此混合物于室温下搅拌18小时。对反应混合物抽气，并再悬浮在200mL乙酸乙酯(EtOAC)中。用1N HCl(2×20mL)、盐水溶液(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2×20mL)和盐水溶液(20mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。用中压柱硅胶色谱法纯化剩余物，用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脱，得到标题化合物(1.605g，83％)，为一种粉色泡沫。TLC(50％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.33；C27H36N2O4(MW＝529.69)的MS(ES)：正530(M+H)。
部分B：2-氨基-6-(甲苯-4-磺酰基氨基)-己酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺；盐酸盐
将[1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯(270mg，.497mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(3mL)。加入HCl饱和的甲醇(3mL)。室温下搅拌10分钟后，蒸发溶剂得到标题化合物，为一种白色固体(225mg，＞95％)。C23H31N3O3S(MW＝429.58)的MS(ES)：正430(M+H)。
部分C：甲基-(1-{2-甲基-1-[1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-戊基氨基甲酰基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
向在乙腈(MeCN)(2mL)中的2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酸(.120mg，.40mmol)和2-氨基-6-(甲苯-4-磺酰基氨基)-己酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺；盐酸盐(222mg，.48mmol)的溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(114mg，.60mmol)和1-羟基苯并***一水合物(HOBt)(73mg，.48mmol)，然后加入二异丙基乙基胺(0.34mL，1.98mmol)。将此混合物于室温下搅拌18小时。对反应混合物抽气，并再悬浮于200mL乙酸乙酯(EtOAC)。用1N HCl(2×20mL)、盐水溶液(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2×20mL)和盐水溶液(20mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。用中压柱硅胶色谱法纯化剩余物，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(218mg，84％)，为一种白色固体。RP-HPLC Rt＝17.1分钟；C37H55N5O7S(MW＝713.93)的MS(ES)：正715(M+H)，负713(M-H)。
部分D：2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-6-(甲苯-4-磺酰基氨基)-己酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺；含三氟乙酸的化合物
将甲基-(1-{2-甲基-1-[1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-戊基氨基甲酰基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(218mg，0.311mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(5mL)。加入三氟乙酸(TFA)(5mL)。室温下搅拌1小时后，蒸发溶剂。通过HPLC(反相；H2O和0.1％TFA，乙腈)纯化剩余物，收集适宜的馏分，并除去溶剂得到标题化合物，为一种白色固体(182mg，82％)。分析HPLC Rt-11.92分钟)；C32H47N5O5S(MW＝613.33)的MS(ES)：正614(M+H)，负612(M-H)。
实施例45
半胱天冬酶-9拯救试验
使用荧光底物Ac-LEHD-7-酰氨基-4-甲基香豆素，通过测定半胱天冬酶-9再激活来测试BIR3抑制剂导致的BIR3-介导的半胱天冬酶-9抑制作用的减小。将缺少N-末端半胱天冬酶复原结构域的截断形式的人半胱天冬酶-9(ΔPro-半胱天冬酶-9或p35/p12)用于此试验。这种形式的酶具有完全催化活性以及与Apaf-1/细胞色素C/dATP/半胱天冬酶-9重组体系中的全长蛋白相同的底物特异性。将大鼠或鸡BIR3用于此试验。在典型的试验中，150-μL反应混合物包含处在pH为6.5的试验缓冲液(20mM Hepes、0.1mM EDTA，0.1％Chaps、10％蔗糖和15mM二硫苏糖醇)中的37.5nM半胱天冬酶-9、45nM BIR3、50μMAc-LEHD-amc和各种浓度的试验化合物。将此混合物培养40分钟以在25℃下达到平衡，然后通过在460nm下使用360nm的激发波长随时监测荧光性7-酰氨基-4-甲基香豆素的形成来进行试验。在这些实验条件下，不含拯救剂化合物或BIR3抑制剂的对照混合物通常抑制70-80％的半胱天冬酶-9活性。受试BIR3抑制剂或半胱天冬酶-9的EC50值由含有系列稀释浓度的受试化合物的混合物中半胱天冬酶-9再激活的百分率来计算。通常产生10点的曲线用于这种EC50测定，其中化合物浓度范围为50nm-50μm。
用于减少BIR3-介导的半胱天冬酶-9抑制作用的本发明提供的化合物的平均EC50在表1中给出。
实施例46
用于测定SMAC模拟物对来自大鼠XIAP的BIR3的Ki的荧光极化试验
通过竞争性荧光探针置换法，利用荧光极化各向异性测定本发明提供的化合物对于大鼠BIR3的结合亲合力。将在大肠杆菌中表达为含有N-末端His-tag和凝血酶裂解位点的融合蛋白，纯化成均一的，并在50mM Tris pH8.0(HCl)、120mM NaCl中重组的大鼠XIAP(GenbankID AF183429的aa 241-355)的BIR3结构域用作受体。将在具有5-羧基荧光素的C-末端赖氨酸的epsilon-氨基上共价修饰的六肽H-Ala-Val-Pro-Phe-Ala-Lys-OH用作探针(探针1)。用于BIR3的探针1的结合常数(Kd)测定为96nM。将最终浓度通常为100μM至1nM之间的BIR3拮抗剂的系列稀释液在半区域黑色96孔微滴平板上与在最终体积为100μl的结合缓冲液(50mM Tris pH8.0(HCl)，120mMNaCl，0.1％牛γ-球蛋白)中的80nM受体和5nM探针混合，并用Analyst AD 96孔平板读数器(LJL，Molecular Dynamics，Sunnyvale，CA)，利用荧光素光学测定溶液的各向异性。在各平板上设定对照条件，其包括单独的游离探针1(5nM)、完全边界探针(5μM BIR3+5nM探针1)和结合缓冲液空白。用SoftMax Pro 4.6软件包(MolecularDynamics，Sunnyvale，CA)，通过4参数拟合所测定的各向异性来计算结合的EC50。在Microsoft Excel 2000(Redmond，Washington)中执行Z.Wang，FEBS Letters 360：111-114(1995)提出的运算法则计算抑制常数(Ki)。
作为可替代的选择，用探针2代替探针1：6-(6-羟基-3-氧代-3H-呫吨-9-基)-N-{5-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-6-[4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-己基}-间苯二甲氨酸，用于大鼠BIR3，并改变试验组分的浓度。将最终浓度通常为1μM-0.1nM的BIR3拮抗剂的系列稀释液与在最终体积为100μl的结合缓冲液中的15nM受体和1nM探针混合，并如上述测定各向异性。相应地调整对照物。
本发明提供的化合物对大鼠XIAP的BIR3结构域结合的平均EC50在表1中给出。
由于修改发明对本领域技术人员来说是明显的，因此期望本文要求专利保护的主题仅受所附的权利要求的范围限制。
Claims (214)
1.下式的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
M为CO、SO或SO2；
X和Y各自独立地选自含有1或2个杂原子的4-7元杂环和杂芳环；
s和p各自独立地为0-3；
R1和R2各自独立地选自以下：
(i)R1为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；而R2选自氢、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、OR11、NR15R16和
其中nx为0-6；R为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R10、OR11或NR15R16；而R6和R7各自独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；或者
(ii)R1和R2与它们所取代的氮原子一起形成杂环或杂芳环；
R3、R4和R5各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R3和R4各自独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、炔基、低级环烷基、低级杂环基；而R5选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和NR15R16；
(ii)R5和R3或R5和R4与它们所取代的原子一起形成杂环或杂芳环，而另一个R3或R4选自(i)；
R5x为氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；
R8和R9各自独立地选自如下的(i)、(ii)或(iii)：
(i)R8和R9各自独立地选自低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、C(A)R10、卤代、假卤代、OR11、氧代、硫代、S(D)nR12、NR15R16、N+R15R16R17、＝NR25和＝CR13R14；
(ii)R8和R9与它们所取代的原子一起形成环烷基、芳基、杂环或杂芳环；或者
(iii)2个R8取代基与它们所取代的碳原子一起形成环烷基、芳基、杂芳基或杂环基环；
A为O、S或NR25；
R10为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R26、卤代、假卤代、OR25、SR25、NR27R28和SiR22R23R24；
R11为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R29、NR30R31和SiR22R23R24；
D为O或NR25；
n为0、1或2；
如果n为1或2，则R12选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、卤代、假卤代、OR25、SR25和NR32R33；
如果n为0，则R12选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、SR25和C(A)R29；
R13和R14各自独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R29、OR25或NR32R33；
R15、R16和R17各自独立地选自如下的(a)和(b)：
(a)氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R29、OR25或NR32R33；或者
(b)R15、R16和R17中的任意2个一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基，而另一个基团选自(a)；
R18和R19各自独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基或OR25，或者R18和R19一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R20和R21各自独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25和NR32R33，或者R20和R21一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R22、R23和R24各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R22、R23和R24各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25或NR32R33；或者
(ii)R22、R23和R24中的任意2个一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；而另一个选自(i)；
R25为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基；
R26为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25或NR32R33，其中R34和R35各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR36或NR32R33，或者R34和R35一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基，其中R36为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基；
R27和R28各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R27和R28各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25、NR37R38或C(A)R39，其中R37和R38各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基，或者一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；而R39为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33，其中R40为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基；或者
(ii)R27和R28一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R29为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33；
R30和R31各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基或C(A)R41，其中R41为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33，或者R30和R31一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R32和R33各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基，或者R32和R33一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R、R5x和R1-R33各自独立地未被取代或被一或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Q1；
Q1为卤代、假卤代、羟基、氧代、硫代、腈、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含1-2个双键的链烯基、含1-2个叁键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亚烷基、芳基亚烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟代烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫代、叠氮基、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(＝O)(R50)2、OP(＝O)(R50)2、-NR60C(＝O)R63、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷基硫代、芳基硫代、全氟代烷基硫代、羟基羰基烷基硫代、氰硫基、异氰硫基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或者2个按1，2或1，3排列取代原子的Q1基团一起形成亚烷二氧基(即-O-(CH2)y-O-)、硫代亚烷氧基(即-S-(CH2)y-O-)或亚烷二硫氧基(alkylenedithioxy)(即-S-(CH2)y-S-)，其中y为1或2；或者2个取代相同原子的Q1基团一起形成亚烷基；和
各个Q1独立地未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Q2；
各个Q2独立地为卤代、假卤代、羟基、氧代、硫代、腈、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含1-2个双键的链烯基、含1-2个叁键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亚烷基、芳基亚烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟代烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫代、叠氮基、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(＝O)(R50)2、OP(＝O)(R50)2、-NR60C(＝O)R63、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷基硫代、芳基硫代、全氟代烷基硫代、羟基羰基烷基硫代、氰硫基、异氰硫基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或者2个按1，2或1，3排列取代原子的Q2基团一起形成亚烷二氧基(即-O-(CH2)y-O-)、硫代亚烷氧基(即-S-(CH2)y-O-)或亚烷二硫氧基(alkylenedithioxy)(即-S-(CH2)y-S-)，其中y为1或2；或者2个取代相同原子的Q2基团一起形成亚烷基；
R50为羟基、烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR70R71，其中R70和R71各自独立地为氢、烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，或者R70和R71一起形成亚烷基、氮杂亚烷基、氧杂亚烷基或硫杂亚烷基；
R51、R52和R53各自独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
R60为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；和
R63为烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR70R71，
条件是当a)Y为环中有1个杂原子的7元杂环，b)X为环中有1个杂原子的5元杂环，c)R8和R9与它们所取代的原子一起形成苯环，和d)nx为0，则R、R6和R7不为杂环基或杂芳基。
2.权利要求1的化合物，其中R、R5x和R1-R33各自独立地未被取代或被1、2或3个Q1取代基取代。
3.权利要求1或2的化合物，其中该化合物具有下式：
4.权利要求1-3之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
其中
X为NH、NR8、S、O、CH2、CHR8或C(R8)2
CR0为CH或CR8；
n1和n2各自独立地为0-3，而s和p各自独立地选自以下：
如果n1为0，则p为0或1；
如果n1为1，则p为0、1或2；
如果n1为2，则p为0、1、2或3；
如果n1为3，则p为0、1、2、3或4；
如果n2为0，则s为0或1；
如果n2为1，则s为0、1或2；
如果n2为2，则s为0、1、2或3；和
如果n2为3，则s为0、1、2、3或4。
5.权利要求1-3之任一项的化合物，其中
M为CO；
n1为3，而n2为1；
R1为氢或低级烷基；
R2为取代或未取代的芳基、NR15R16或者
其中nx为0或1；R6选自氢和取代或未取代的烷基；R7选自氢、取代或未取代的烷基，和取代或未取代的环烷基；
R为氢或取代或未取代的烷基；
R3、R4和R5各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R3和R4各自独立地为氢或取代或未取代的烷基；和R5选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基和NR15R16；
(ii)R5和R3或R5和R4与它们所取代的原子一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环，而另一个R3或R4选自(i)；
R5x为氢或低级烷基；
R8和R9各自独立地选自如下的(i)、(ii)或(iii)：
i)R8和R9各自独立地选自取代或未取代的低级烷基和氧代；
ii)R8和R9与它们所取代的原子一起形成取代或未取代的芳基环，其中取代基如果存在的话选自Q1；或者
(iii)2个R8取代基与它们所取代的碳原子一起形成芳基环，而R9选自(i)。
6.权利要求1-5之任一项的化合物，其中R1为氢。
7.权利要求1-6之任一项的化合物，其中R2选自氢、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基和NR15R16。
8.权利要求1-6之任一项的化合物，其中R2选自羧基芳烷基、芳基、环烷基和芳基烷基胺。
9.权利要求1-6之任一项的化合物，其中R2选自苄基甲基、羧基苄基、萘基、四氢萘基和甲基苯基胺。
10.权利要求1-4之任一项的化合物，其中R2选自
其中n8为0-3。
11.权利要求1-4和10之任一项的化合物，其中R2选自
12.权利要求1-11之任一项的化合物，其中X环为环中有2个杂原子的5元杂环。
13.权利要求1-12之任一项的化合物，其中X环为噻唑环。
14.权利要求1-12之任一项的化合物，其中X环为吡咯烷环。
15.权利要求1-12之任一项的化合物，其中Y环为吡咯烷环。
16.权利要求1-12之任一项的化合物，其中Y环为7元环。
17.权利要求1-12之任一项的化合物，其中X和Y环一起选自：
其中Yy为S、O或NR8，而Xx为S、O或NR9。
18.权利要求1-12之任一项的化合物，其中X和Y环一起选自：
和
19.权利要求1-12之任一项的化合物，其中X和Y环形成：
20.权利要求1-19之任一项的化合物，其中R8和R9选自：(i)R8和R9与它们所取代的原子一起形成芳基环，或者(ii)2个R8取代基与它们所取代的碳原子一起形成芳基环。
21.权利要求1-20之任一项的化合物，其中R8和R9与它们所取代的原子一起形成苯环。
22.权利要求1-21之任一项的化合物，其中R3和R4各自独立地为氢或低级烷基。
23.权利要求1-22之任一项的化合物，其中R3为氢。
24.权利要求1-22之任一项的化合物，其中R3为低级烷基。
25.权利要求1-22之任一项的化合物，其中R3为甲基。
26.权利要求1-22之任一项的化合物，其中R4为氢或低级烷基。
27.权利要求1-22之任一项的化合物，其中R4为甲基。
28.权利要求1-27之任一项的化合物，其中R5为氢、烷基、环烷基烷基或芳烷基。
29.权利要求1-25之任一项的化合物，其中R5为甲基、环己基甲基、环丙基甲基、异丙基、苄基或苯基丙基。
30.权利要求1-21之任一项的化合物，其中R5和R3或R5和R4与它们所取代的原子一起形成杂环或杂芳环，而另一个R3或R4选自氢和低级烷基。
31.权利要求1-21和30之任一项的化合物，其中R5和R3形成如下的杂环：
32.权利要求1-21和30之任一项的化合物，其中R5和R3形成如下的杂环：
33.权利要求1-32之任一项的化合物，其中R5x为氢或低级烷基。
34.权利要求1-33之任一项的化合物，其中R5x为氢或甲基。
35.权利要求1或2的化合物，其中该化合物具有下式：
36.权利要求1-10之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
37.权利要求1-10之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
38.权利要求1-10之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
39.权利要求1-10之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
其中n3为1-3，Q4和Q5各自独立地为烷基、环烷基、芳基，或者Q4和Q5与它们所取代的碳原子一起形成环烷基或芳基环。
40.权利要求1-10之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
41.权利要求1-10之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
其中Q6和Q7各自独立地为烷基、环烷基、芳基，或者Q6和Q7与它们所取代的碳原子一起形成环烷基或芳基环。
42.权利要求1-10之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
其中q为1-3。
43.权利要求1-10之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
44.下式的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
M为CO、SO或SO2；W1为含有1或2个杂原子的5-7元杂环或杂芳基环；
R01和R02各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R01为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；而R02选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、OR11、NR15R16，或者
(ii)R01和R02与它们所取代的氮原子一起形成杂环或杂芳环；
R03、R04和R05各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R03和R04各自独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、炔基、低级环烷基、低级杂环基；和R05选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和NR15R16；
(ii)R05和R03或R05和R04与它们所取代的原子一起形成杂环或杂芳环，而另一个R03或R04选自(i)；
R05x为氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；
R06和R07各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；
p1为0-4；
R08选自
i)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R10、卤代、假卤代、OR11、氧代、硫代、S(D)nR12、NR15R16、N+R15R16R17、＝NR25和＝CR13R14；或
ii)2个R08取代基与它们所取代的原子一起形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环基环；
A为O、S或NR25；
R10为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R26、卤代、假卤代、OR25、SR25、NR27R28和SiR22R23R24；
R11为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R29、NR30R31和SiR22R23R24；
D为O或NR25；
n为0、1或2；
如果n为1或2，则R12选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、卤代、假卤代、OR25、SR25和NR32R33；
如果n为0，则R12选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、SR25和C(A)R29；
R13和R14各自独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R29、OR25或NR32R33；
R15、R16和R17各自独立地选自如下的(a)和(b)：
(a)氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R29、OR25或NR32R33；或者
(b)R15、R16和R17中的任意2个一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基，而另一个选自(a)；
R18和R19各自独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基或OR25，或者R18和R19一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R20和R21各自独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25和NR32R33，或者R20和R21一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R22、R23和R24各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R22、R23和R24各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25或NR32R33；或者
(ii)R22、R23和R24中任意2个一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；和另一个选自(i)；
R25为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基；
R26为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25或NR32R33，其中R34和R35各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR36或NR32R33，或者R34和R35一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基，其中R36为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基；
R27和R28各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R27和R28各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25、NR37R38或C(A)R39，其中R37和R38各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基，或者一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；和R39为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33，其中R40为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基；或者
(ii)R27和R28一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R29为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33；
R30和R31各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基或C(A)R41，其中R41为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33，或者R30和R31一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R32和R33各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基，或者R32和R33一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R01-R08、R05x和R10-R33各自独立地未被取代或被一或多个取代基取代、所述取代基各自独立地选自Q1；
Q1为卤代、假卤代、羟基、氧代、硫代、腈、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含1-2个双键的链烯基、含1-2个叁键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亚烷基、芳基亚烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟代烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫代、叠氮基、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(＝O)(R50)2、OP(＝O)(R50)2、-NR60C(＝O)R63、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷基硫代、芳基硫代、全氟代烷基硫代、羟基羰基烷基硫代、氰硫基、异氰硫基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或者2个按1，2或1，3排列取代原子的Q1基团一起形成亚烷二氧基(即-O-(CH2)y-O-)、硫代亚烷氧基(即-S-(CH2)y-O-)或亚烷二硫氧基(alkylenedithioxy)(即-S-(CH2)y-S-)，其中y为1或2；或者2个取代相同原子的Q1基团一起形成亚烷基；和
各个Q1独立地未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Q2；
各个Q2独立地为卤代、假卤代、羟基、氧代、硫代、腈、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含1-2个双键的链烯基、含1-2个叁键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亚烷基、芳基亚烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟代烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫代、叠氮基、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(＝O)(R50)2、OP(＝O)(R50)2、-NR60C(＝O)R63、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷基硫代、芳基硫代、全氟代烷基硫代、羟基羰基烷基硫代、氰硫基、异氰硫基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或2个按1，2或1，3排列取代原子的Q2基团一起形成亚烷二氧基(即-O-(CH2)y-O-)、硫代亚烷氧基(即-S-(CH2)y-O-)或亚烷二硫氧基(alkylenedithioxy)(即-S-(CH2)y-S-)，其中y为1或2；或者2个取代相同原子的Q2基团一起形成亚烷基；
R50为羟基、烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR70R71，其中R70和R71各自独立地为氢、烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，或者R70和R71一起形成亚烷基、氮杂亚烷基、氧杂亚烷基或硫杂亚烷基；
R51、R52和R53各自独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
R60为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；和
R63为烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR70R71；
条件是如果环W1为环中有1个杂原子的杂环，p1为0，R01为氢，R05x为氢或甲基，而R05为任选被卤素、羟基、烷氧基、巯基、烷基硫代、氰硫基、假卤素取代的烷基，则R02不为氢、烷基、环烷基、萘基或COR10，其中R10为烷基或苯基。
45.权利要求44的化合物，其中R01-R08、R5x和R10-R33各自独立地未被取代或被1、2或3个Q1取代基取代。
46.权利要求44或45的化合物，其中各个Q1取代基独立地被1、2或3个Q2取代基取代。
47.权利要求44-46之任-项的化合物，其中该化合物具有下式：
其中W1为含有1或2个杂原子的5-7元杂环；
M为CO；
R01为氢、烷基、链烯基或炔基；而R02选自氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、NR15R16；
R03、R04和R05各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R03和R04各自独立地为氢和烷基，而R05选自氢、烷基、芳基或NR15R16；
(ii)R05和R03或R05和R04与它们所取代的原子一起形成杂环，而另一个R03或R04选自(i)；
R06和R07各自独立地为氢、烷基和环烷基；
p1为0-2；
R08选自
i)烷基或氧代，或者
ii)2个R08取代基与它们所取代的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环基环；
R01-R08各自独立地未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Q1。
48.权利要求44-47之任一项的化合物，其中R01为氢或取代或未取代的低级烷基。
49.权利要求44-48之任一项的化合物，其中R01为氢。
50.权利要求44-49之任一项的化合物，其中R02选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基和NR15R16。
51.权利要求44-50之任一项的化合物，其中R02选自羧基芳烷基、芳烷基、双环芳基、双环环烷基和芳基烷基胺。
52.权利要求44-51之任一项的化合物，其中R02选自苄基甲基、2-苄基-3-苯基丙基、羧基苄基、萘基、四氢萘基和甲基苯基胺。
53.权利要求44-50之任一项的化合物，其中R02选自：
n8为0-3。
54.权利要求44-50之任一项的化合物，其中R02选自
55.权利要求44-54之任一项的化合物，其中W1环为环中有2个杂原子的5元杂环。
56.权利要求44-55之任一项的化合物，其中W1环为噻唑环。
57.权利要求44-55之任一项的化合物，其中W1环为吡咯烷环。
58.权利要求44-55之任一项的化合物，其中W1环选自：
其中n9为0-5。
59.权利要求44-55之任一项的化合物，其中W1环选自：
60.权利要求44-59之任一项的化合物，其中R03和R04各自独立地为氢或低级烷基。
61.权利要求44-60之任一项的化合物，其中R03为氢。
62.权利要求44-60之任一项的化合物，其中R03为低级烷基。
63.权利要求44-60之任一项的化合物，其中R03为甲基。
64.权利要求44-60之任一项的化合物，其中R04为氢。
65.权利要求44-60之任一项的化合物，其中R04为低级烷基。
66.权利要求44-60之任一项的化合物，其中R04为甲基。
67.权利要求44-66之任一项的化合物，其中R05为氢、烷基、环烷基烷基、芳烷基或NR15R16，其中R15和R16各自独立地为氢或低级烷基。
68.权利要求44-67之任一项的化合物，其中R05为甲基、环己基甲基、环丙基甲基、异丙基、苄基、苯基丙基或NH2。
69.权利要求44-57之任一项的化合物，其中R05和R03或R05和R04与它们所取代的原子一起形成杂环或杂芳环，而另一个R03或R04选自氢和低级烷基。
70.权利要求44-57和69之任一项的化合物，其中R05和R03形成如下的杂环：
71.权利要求44-57和69-70之任一项的化合物，其中R05和R03形成如下的杂环：
72.权利要求44-71之任一项的化合物，其中R5x为氢或低级烷基。
73.权利要求44-71之任一项的化合物，其中R5x为氢或甲基。
74.权利要求44-54之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
其中W为S、N、NH、NR08、CH或CHR08；x为1-3。
75.权利要求44-47之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
或
76.权利要求44-47之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
77.权利要求44-47之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
78.权利要求44-47之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
其中n3为1-3、Q04和Q05各自独立地为烷基、环烷基、芳基，或者
Q04和Q05与它们所取代的碳原子一起形成环烷基或芳基环。
79.权利要求44-47之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
80.权利要求44-47之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
81.权利要求44-47之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
其中Q06和Q07各自独立地为烷基、环烷基、芳基，或者Q06和Q07与它们所取代的碳原子一起形成环烷基或芳基环。
82.权利要求44-47之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
其中q0为1-3。
83.权利要求44-4 7之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
其中n10为0-2。
84.权利要求44-47之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
或
85.权利要求44-47之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
86.权利要求44-47之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
或
87.下式的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中：
M为CO、SO或SO2；
R1s和R2s选自如下：
(i)R1s为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；而R2s选自氢、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、OR11、NR15R16，或者
(ii)R1s和R2s与它们所取代的氮原子一起形成杂环或杂芳环；
R3s、R4s和R5s各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R3s为氢或烷基；R4s为烷基；和R5s选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基和NR15R16；
(ii)R5s和R3s或R5s和R4s与它们所取代的原子一起形成杂环或杂芳环，而另一个R3s或R4s选自(ii)；
R6s为氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；
R7s为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
R07s、R8s和R9s各自选自如下：
(i)R8s和R9s各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和R07s为烷基、芳基或环烷基；或者
(ii)R8s和R07s或R9s和R07s与它们所取代的原子一起形成环中有1或2个杂原子的5-7元杂环或杂芳基环；
R11为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R29、NR30R31和SiR22R23R24；
A为O、S或NR25；
R15、R16和R17各自独立地选自如下的(a)和(b)：
(a)氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R29、OR25或NR32R33；或者
(b)R15、R16和R17中的任意2个一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基，而另一个选自(a)；
R22、R23和R24各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R22、R23和R24各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25或NR32R33；或者
(ii)R22、R23和R24中的任意2个一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；而另一个选自(i)；
R25为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基；
R29为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33；
R30和R31各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基或C(A)R41，其中R41为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33，或者R30和R31一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R32和R33各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基，或者R32和R33一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R1s-R9s、R07s和R10-R33各自独立地未被取代或被一或多个取代基取代、所述取代基各自独立地选自Q1；
Q1为卤代、假卤代、羟基、氧代、硫代、腈、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含1-2个双键的链烯基、含1-2个叁键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亚烷基、芳基亚烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟代烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫代、叠氮基、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(＝O)(R50)2、OP(＝O)(R50)2、-NR60C(＝O)R63、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷基硫代、芳基硫代、全氟代烷基硫代、羟基羰基烷基硫代、氰硫基、异氰硫基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或2个按1，2或1，3排列取代原子的Q1基团一起形成亚烷二氧基(即-O-(CH2)y-O-)、硫代亚烷氧基(即-S-(CH2)y-O-)或亚烷二硫氧基(alkylenedithioxy)(即-S-(CH2)y-S-)，其中y为1或2；或者2个取代相同原子的Q1基团一起形成亚烷基；和
各个Q1独立地未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Q2；
各个Q2独立地为卤代、假卤代、羟基、氧代、硫代、腈、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含1-2个双键的链烯基、含1-2个叁键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亚烷基、芳基亚烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟代烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫代、叠氮基、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(＝O)(R50)2、OP(＝O)(R50)2、-NR60C(＝O)R63、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷基硫代、芳基硫代、全氟代烷基硫代、羟基羰基烷基硫代、氰硫基、异氰硫基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或2个按1，2或1，3排列取代原子的Q2基团一起形成亚烷二氧基(即-O-(CH2)y-O-)、硫代亚烷氧基(即-S-(CH2)y-O-)或亚烷二硫氧基(alkylenedithioxy)(即-S-(CH2)y-S-)，其中y为1或2；或者2个取代相同原子的Q2基团一起形成亚烷基；
R50为羟基、烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR70R71，其中R70和R71各自独立地为氢、烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，或者R70和R71一起形成亚烷基、氮杂亚烷基、氧杂亚烷基或硫杂亚烷基；
R5s、R52和R53各自独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
R60为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；和
R63为烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR70R71。
88.权利要求87的化合物，其中R1s-R9s、R07s和R10-R33各自独立地未被取代或被1、2或3个Q1取代基取代。
89.权利要求87或88的化合物，其中各个Q1取代基独立地被1、2或3个Q2取代基取代。
90.权利要求87-89之任一项的化合物，其中
或其药学上可接受的衍生物，
其中：
M为CO、SO或SO2；
R1s为氢；
R2s选自芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基和杂环基；
R3s、R4s和R5s各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R3s为氢或烷基；R4s为烷基；和R5s选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基和NR15R16；
(ii)R5s和R3s或R5s和R4s与它们所取代的原子一起形成杂环或杂芳环，而另一个R3s或R4s选自(ii)；
R6s为氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；
R7s为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
R07s、R8s和R9s各自选自如下：
(i)R8s和R9s各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和R07s为烷基、芳基或环烷基；或者
(ii))R8s和R07s或R9s和R07s与它们所取代的原子一起形成环中有1或2个杂原子的5-7元杂环或杂芳基环。
91.权利要求87-90之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
其中M为CO；
R1s为氢；和R2s选自芳基、杂芳基、环烷基环烷基烷基和杂环基；
R3s、R4s和R5s各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R3s为氢或烷基；R4s为烷基和R5s选自氢、烷基和芳基；
(ii)R5s和R3s或R5s和R4s与它们所取代的原子一起形成杂环，而另一个R3s或R4s选自(i)；
R6s为氢，或者低级烷基；
R7s为氢或烷基；
R07s、R8s和R9s各自选自如下：
(i)R8s和R9s各自独立地为氢或烷基；而R07s为低级烷基；或者
(ii)R8s和R07s或R9s和R07s与它们所取代的原子一起形成环中含1个杂原子的5-7元杂环或杂芳基环；
R1s-R8s和R07s各自独立地未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Q1。
92.权利要求87-91之任一项的化合物，其中R1s为氢和R2s选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的环烷基烷基烷基。
93.权利要求87-92之任一项的化合物，其中R2s选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的环烷基。
94.权利要求87-93之任一项的化合物，其中R2s为环烷基。
95.权利要求87-94之任一项的化合物，其中R2s为四氢萘基。
96.权利要求87-92之任一项的化合物，其中R2s选自：
n8为0-3。
97.权利要求87-92之任一项的化合物，其中R2s选自
98.权利要求87-97之任一项的化合物，其中R3s为氢或低级烷基。
99.权利要求87-98之任一项的化合物，其中R3s为氢。
100.权利要求87-98之任一项的化合物，其中R3s为低级烷基。
101.权利要求87-98之任一项的化合物，其中R3s为甲基。
102.权利要求87-98之任一项的化合物，其中R4s为低级烷基。
103.权利要求87-98之任一项的化合物，其中R4s为甲基。
104.权利要求87-98之任一项的化合物，其中R5s为氢、烷基、环烷基烷基或芳烷基。
105.权利要求87-104之任一项的化合物，其中R5s为低级烷基。
106.权利要求87-105之任一项的化合物，其中R5s为甲基。
107.权利要求87-106之任一项的化合物，其中R5s和R3s或R5s和R4s与它们所取代的原子一起形成杂环或杂芳环，而另一个R3s或R4s选自氢和低级烷基。
108.权利要求87-98和107之任一项的化合物，其中R5s和R3s形成如下的杂环：
109.权利要求87-98和107之任一项的化合物，其中R5s和R3s形成如下的杂环：
110.权利要求87-109之任一项的化合物，其中R6s为氢或低级烷基。
111.权利要求87-110之任一项的化合物，其中R6s为氢或甲基。
112.权利要求87-111之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
其中a为1-3，而b为0-4并选自如下：
如果a为1，则b为0、1或2，
如果a为2，则b为0、1、2或3，
如果a为3，则b为0、1、2、3或4。
113.权利要求87-89之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
其中d为0-3。
114.权利要求87-89之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
115.权利要求87-89之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
其中n4为1-3，Q4s和Q5s各自独立地为烷基、环烷基、芳基，或者Q4s和Q5s与它们所取代的碳原子一起形成环烷基或芳基环。
116.权利要求87-89之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
117.权利要求87-89之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
其中Q6s和Q7s各自独立地为烷基、环烷基、芳基，或者Q6s和Q7s与它们所取代的碳原子一起形成环烷基或芳基环。
118.权利要求87-89和117之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
其中n5为1-3。
119.权利要求87-118之任一项的化合物，其中R7s选自：
其中nx为1-6；
X1和X2选自如下：
(i)X1选自氢、烷基、芳基、芳烷基，而X2选自氢、烷基、芳基、芳烷基、NX4X5，和CAX3，或者
(ii)X1和X2与它们所取代的氮原子一起形成杂芳基或杂环；
X3为氢、烷基、芳基或NH2；
A为O、S或NX4；
X4为氢、烷基，或者芳基；
Y1为烷基、芳基、芳烷基；
Z1氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、芳基、芳烷基、硝基和COX3；和
X1、X2和Y1可以被1、2或3个选自Z1的取代基取代。
120.权利要求87-118之任一项的化合物，其中R7s为氢、苄氧基甲基、苄氧基乙基、苄氧基苄基、苄基、4-苄氧基羰基氨基丁基、5-苄氧基羰基氨基戊基或甲基。
121.权利要求87-118之任一项的化合物，其中R7s为氢、苄氧基甲基、苄氧基乙基、苄氧基羰基氨基丁基或甲基。
122.权利要求87-118之任一项的化合物，其中R7s为烷基或芳烷基。
123.权利要求87-118之任一项的化合物，其中R7s为甲基或2-苯基乙基。
124.权利要求87-118之任一项的化合物，其中R7s为氢、烷基、芳烷氧基羰基氨基烷基或芳烷氧基烷基。
125.权利要求87-119之任一项的化合物，其中R7s为氢、苄氧基甲基、苄氧基乙基、苄氧基羰基氨基丁基或甲基。
126.权利要求87-119之任一项的化合物，其中R07s为甲基。
127.权利要求87-119之任一项的化合物，其中R8s为氢或低级烷基。
128.权利要求87-119之任一项的化合物，其中R8s为氢或异丙基。
129.权利要求87-128之任一项的化合物，其中R9s为氢或低级烷基。
130.权利要求87-129之任一项的化合物，其中R9s为氢。
131.权利要求44-86之任一项的化合物，其中R06和R07各自独立地为氢或烷基。
132.权利要求44-86和131之任一项的化合物，其中R06为氢或烷基。
133.权利要求44-86和132之任一项的化合物，其中R06为氢、叔丁基或异丙基。
134.权利要求44-86和1131之任一项的化合物，其中R07为氢。
135.下式的化合物：
或其药学上可接受的衍生物、其中：
M为CO、SO或SO2；
R1a为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；而R2a选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、OR11、NR15R16或者
R2a选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基和取代或未取代的环烷基，
R3a、R4a和R5a各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R3a和R4a各自独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、炔基、低级环烷基、低级杂环基；而R5s选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基和NR15R16；
(ii)R5a和R3a或R5a和R4a与它们所取代的原子一起形成杂环或杂芳环，而另一个3s或R4s选自(ii)；
R6a为氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；
R7a为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、C(A)R29、杂芳基、环烷基或杂环基；
R8a和R9a各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基；
A为O、S或NR25；
R10为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R26、卤代、假卤代、OR25、SR25、NR27R28和SiR22R23R24；
R11为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R29、NR30R31和SiR22R23R24；
R15和R16各自独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R29、OR25或NR32R33；或者
R22、R23和R24各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R22、R23和R24各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25或NR32R33；或者
(ii)R22、R23和R24中的任意2个一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；而另一个选自(i)；
R25为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基；
R26为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25或NR32R33，其中R34和R35各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR36或NR32R33，或者R34和R35一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基，其中R36为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基；
R27和R28各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R27和R28各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25、NR37R38或C(A)R39，其中R37和R38各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基，或者一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；和R39为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33，其中R40为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基；或者
(ii)R27和R28一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R29为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33；
R30和R31各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基或C(A)R41，其中R41为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33，或者R30和R31一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R32和R33各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基，或者R32和R33一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R1a-R9a和R10-R33各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基取代、所述取代基各自独立地选自Q1；
Q1为卤代、假卤代、羟基、氧代、硫代、腈、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含1-2个双键的链烯基、含1-2个叁键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亚烷基、芳基亚烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟代烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫代、叠氮基、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(＝O)(R50)2、OP(＝O)(R50)2、-NR60C(＝O)R63、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷基硫代、芳基硫代、全氟代烷基硫代、羟基羰基烷基硫代、氰硫基、异氰硫基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或2个按1，2或1，3排列取代原子的Q1基团一起形成亚烷二氧基(即-O-(CH2)y-O-)、硫代亚烷氧基(即-S-(CH2)y-O-)或亚烷二硫氧基(alkylenedithioxy)(即-S-(CH2)y-S-)，其中y为1或2；或者2个取代相同原子的Q1基团一起形成亚烷基；和
各个Q1独立地未被取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Q2；
各个Q2独立地为卤代、假卤代、羟基、氧代、硫代、腈、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含1-2个双键的链烯基、含1-2个叁键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、次烷基、芳基次烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟代烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫代、叠氮基、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(＝O)(R50)2、OP(＝O)(R50)2、-NR60C(＝O)R63、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷基硫代、芳基硫代、全氟代烷基硫代、羟基羰基烷基硫代、氰硫基、异氰硫基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或2个按1，2或1，3排列取代原子的Q2基团一起形成亚烷二氧基(即-O-(CH2)y-O-)、硫代亚烷氧基(即-S-(CH2)y-O-)或亚烷二硫氧基(alkylenedithioxy)(即-S-(CH2)y-S-)，其中y为1或2；或者2个取代相同原子的Q2基团一起形成亚烷基；
R50为羟基、烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR70R71，其中R70和R71各自独立地为氢、烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，或者R70和R71一起形成亚烷基、氮杂亚烷基、氧杂亚烷基或硫杂亚烷基；
R51、R52和R53各自独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
R60为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；和
R63为烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR70R71。
136.权利要求135的化合物，其中该化合物具有下式：
或其药学上可接受的衍生物、其中：
R2a选自取代或未取代的芳基烷基和取代或未取代的环烷基；
R3a、R4a和R5a各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R3a和R4a各自独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、炔基、低级环烷基、低级杂环基；和R5a选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基和NR15R16；
(ii)R5a和R3a或R5a和R4a与它们所取代的原子一起形成杂环或杂芳环，而另一个R3a或R4a选自(ii)；
R6a为氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；
R7a为氢、烷基、链烯基、炔基、C(A)R29、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
R8a和R9a各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基；和
R29为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基，
R1a-R9a各自独立地未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Q1。
137.权利要求135或136的化合物，其中R1a为氢；和R2s选自芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基和杂环基。
138.权利要求135-137之任一项的化合物，其中R1a为氢。
139.权利要求135-139之任一项的化合物，其中R2a选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基和取代或未取代的环烷基。
140.权利要求135-139之任一项的化合物，其中R2a选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的环烷基。
141.权利要求135-140之任一项的化合物，其中R2a选自双环芳基和双环环烷基。
142.权利要求135-141之任一项的化合物，其中R2a为四氢萘基。
143.权利要求135-139之任一项的化合物，其中R2a选自：
n8为0-3。
144.权利要求135-139之任一项的化合物，其中R2a选自取代或未取代的芳基烷基和取代或未取代的环烷基。
145.权利要求135-139之任一项的化合物，其中R2a选自：
其中nx为1-6。
146.权利要求135-139之任一项的化合物，其中R3a为低级烷基或氢。
147.权利要求135-139之任一项的化合物，其中R3a为氢。
148.权利要求135-139之任一项的化合物，其中R3a为甲基。
149.权利要求135-139之任一项的化合物，其中R4a为低级烷基。
150.权利要求135-139之任一项的化合物，其中R4a为甲基。
151.权利要求135-150之任一项的化合物，其中R5a为氢、烷基、环烷基烷基或芳烷基。
152.权利要求135-151之任一项的化合物，其中R5a为甲基。
153.权利要求135-145之任一项的化合物，其中R5a和R3a或R5a和R4a与它们所取代的原子一起形成杂环或杂芳环，而另一个R3a或R4a选自氢和低级烷基。
154.权利要求135-145之任一项的化合物，其中R5a和R3a形成选自以下的任选取代的杂环：
155.权利要求135-145之任一项的化合物，其中R5a和R3a形成选自以下的杂环：
156.权利要求135-139之任一项的化合物，其中R6a为氢或低级烷基。
157.权利要求135-139之任一项的化合物，其中R6a为氢或甲基。
158.权利要求135-145之任一项的化合物，其中R7a为
其中nx为1-6、X1选自氢、烷基、芳基、芳烷基；
X2选自氢、烷基、芳基、芳烷基、COX3，其中X3为烷基或芳基；
Y1为烷基、芳基、芳烷基；
Z1氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、芳基、芳烷基、硝基和COX3；和
X1、X2和Y1可以被1、2或3个选自Z1的取代基取代。
159.权利要求135-145之任一项的化合物，其中R7a为氢、苄氧基甲基、苄硫基甲基、2-苄氧基乙基、苄氧基苄基、苄基、4-氨基丁酰基、3-氨基丙基、4-苄氧基羰基氨基丁酰基、3-苄氧基羰基氨基丙基、4-(苄氧基羰基氨基)苄基、4-(2-氯代苄氧基羰基氨基)丁基、4-(对甲苯基磺酰基氨基)丁酰基、3-(对甲苯基磺酰基氨基)丙基、丁酰基、5-苄氧基羰基氨基戊基、环己基、甲基、4-甲基磺酰基氨基丁酰基、4-(4-丁基)-磺酰基氨基丁酰基、4-苄基磺酰基氨基丁酰基、4-三氟甲基磺酰基氨基丁酰基、4-(4-甲氧基苯基磺酰基氨基)丁酰基、4-(4-硝基苯基磺酰基氨基)丁酰基、苄氧基羰基甲基、2-(苄氧基羰基)乙基、2-氨基乙基、丙基、4-(N、N-二甲基氨基)丁酰基、4-(N、N-二丁酰基氨基)丁酰基、 4-乙酰基氨基丁酰基、2-羟基乙基和苯基。
160.权利要求135-139之任一项的化合物，其中R7a为氢、烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基羰基氨基烷基或芳烷氧基烷基。
161.权利要求158的化合物，其中Y1为甲基、丁基、苄基、甲苯基、三氟甲基、甲氧基苯基和硝基苯基。
162.权利要求158的化合物，其中X1为苄基或氯苄基。
163.权利要求158的化合物，其中X2选自氢、甲基、丁基和乙酰基。
164.权利要求158的化合物，其中X3为烷基、芳基或芳烷基。
165.权利要求158的化合物，其中X3为甲基。
166.权利要求135-145之任一项的化合物，其中R8a为氢或烷基。
167.权利要求135-145之任一项的化合物，其中R8a为氢、异丙基或叔丁基。
168.权利要求135-145之任一项的化合物，其中R9a为氢或烷基。
169.权利要求135-145之任一项的化合物，其中R9a为氢。
170.权利要求135-145之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
171.权利要求135-145之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
172.权利要求135-145之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
173.权利要求135-145之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
174.下式的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
M为CO、SO或SO2；
R1a和R2a选自如下：
(i)R1a为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；和R2a选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、OR11、NR15R16或者
(ii)R1a和R2a与它们所取代的氮原子一起形成杂环或杂芳环；条件是R1a和R2a都不为氢，
R3a、R4a和R5a各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R3a和R4a各自独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、炔基、低级环烷基、低级杂环基；而R5s选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基和NR15R16；
(ii)R5a和R3a或R5a和R4a与它们所取代的原子一起形成杂环或杂芳环，而另一个R3s或R4s选自(ii)；
R6a为氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；
R7a为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、C(A)R29、杂芳基、环烷基或杂环基；
R8a和R9a各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基；
A为O、S或NR25；
R10为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R26、卤代、假卤代、OR25、SR25、NR27R28和SiR22R23R24；
R11为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R29、NR30R31和SiR22R23R24；
R15和R16各自独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R29、OR25或NR32R33；或者
R22、R23和R24各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R22、R23和R24各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25或NR32R33；或者
(ii)R22、R23和R24中的任意2个一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；而另一个选自(i)；
R25为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基；
R26为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25或NR32R33，其中R34和R35各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、QR36或NR32R33，或者R34和R35一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基，其中R36为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基；
R27和R28各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R27和R28各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25、NR37R38或C(A)R39，其中R37和R38各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基，或者一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；和R39为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33，其中R40为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基；或者
(ii)R27和R28一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R29为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33；
R30和R31各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基或C(A)R41，其中R41为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33，或者R30和R31一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R32和R33各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基，或者R32和R33一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R1A-R9A和R10-R33各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基取代、所述取代基各自独立地选自Q1；
Q1为卤代、假卤代、羟基、氧代、硫代、腈、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含1-2个双键的链烯基、含1-2个叁键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亚烷基、芳基亚烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟代烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫代、叠氮基、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(＝O)(R50)2、OP(＝O)(R50)2、-NR60C(＝O)R63、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷基硫代、芳基硫代、全氟代烷基硫代、羟基羰基烷基硫代、氰硫基、异氰硫基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或2个按1，2或1，3排列取代原子的Q1基团一起形成亚烷二氧基(即-O-(CH2)y-O-)、硫代亚烷氧基(即-S-(CH2)y-O-)或亚烷二硫氧基(alkylenedithioxy)(即-S-(CH2)y-S-)，其中y为1或2；或者2个取代相同原子的Q1基团一起形成亚烷基；和
各个Q1未被取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Q2；
各个Q2独立地为卤代、假卤代、羟基、氧代、硫代、腈、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含1-2个双键的链烯基、含1-2个叁键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亚烷基、芳基亚烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟代烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫代、叠氮基、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(＝O)(R50)2、OP(＝O)(R50)2、-NR60C(＝O)R63、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷基硫代、芳基硫代、全氟代烷基硫代、羟基羰基烷基硫代、氰硫基、异氰硫基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或2个按1，2或1，3排列取代原子的Q2基团一起形成亚烷二氧基(即-O-(CH2)y-O-)、硫代亚烷氧基(即-S-(CH2)y-O-)或亚烷二硫氧基(alkylenedithioxy)(即-S-(CH2)y-S-)，其中y为1或2；或者2个取代相同原子的Q2基团一起形成亚烷基；
R50为羟基、烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR70R71，其中R70和R71各自独立地为氢、烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，或者R70和R71一起形成亚烷基、氮杂亚烷基、氧杂亚烷基或硫杂亚烷基；
R51、R52和R53各自独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
R60为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；和
R63为烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR70R71。
175.权利要求174的化合物，其中该化合物具有下式：
其中X1选自氢、烷基、芳基和芳烷基；
X1任选被1-3个选自Z的取代基取代；
Z1为氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、芳基、芳烷基、硝基、烷基羰基或芳基羰基；而nx为1-5。
176.权利要求174的化合物，其中该化合物具有下式：
其中X1选自氢、烷基、芳基和芳烷基；
X1任选被1-3个选自Z的取代基取代；
Z1为氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、芳基、芳烷基、硝基、烷基羰基或芳基羰基；而nx为1-5。
177.权利要求176的化合物，其中该化合物为：
178.下式的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中W2为任选取代的含1-3个选自O、S和N的杂原子的5-7元杂芳基环，其中所述取代基如果存在的话选自R08；
R01和R02各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R01为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；和R02选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、OR11、NR15R16，或者
(ii)R01和R02与它们所取代的氮原子一起形成杂环或杂芳环；
R03、R04和R05各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R03和R04各自独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、炔基、低级环烷基、低级杂环基；和R05选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和NR15R16；
(ii)R05和R03或R05和R04与它们所取代的原子一起形成杂环或杂芳环，而另一个R03或R04选自(i)；
R05x为氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；
R06和R07各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；
p1为0-4；
R08选自
i)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R10、卤代、假卤代、OR11、氧代、硫代、S(D)nR12、NR15R16、N+R15R16R17、＝NR25和＝CR13R14；或者
ii)2个R08取代基与它们所取代的原子一起形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环基环；
A为O、S或NR25；
R10为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R26、卤代、假卤代、OR25、SR25、NR27R28和SiR22R23R24；
R11为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R29、NR30R31和SiR22R23R24；
D为O或NR25；
n为0、1或2；
如果n为1或2，则R12选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、卤代、假卤代、OR25、SR25和NR32R33；
如果n为0，则R12选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、SR25和C(A)R29；
R13和R14各自独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R29、OR25或NR32R33；
R15、R16和R17各自独立地选自如下的(a)和(b)：
(a)氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R29、OR25或NR32R33；或者
(b)R15、R16和R17中的任意2个一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基，而另一个选自(a)；
R18和R19各自独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基或OR25，或者R18和R19一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R20和R21各自独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25和NR32R33，或者R20和R21一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R22、R23和R24各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R22、R23和R24各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25或NR32R33；或者
(ii)R22、R23和R24中任意2个一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；而另一个选自(i)；
R25为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基；
R26为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25或NR32R33，其中R34和R35各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR36或NR32R33，或者R34和R35一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基，其中R36为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基；
R27和R28各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R27和R28各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25、NR37R38或C(A)R39，其中R37和R38各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基，或者一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；和R39为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33，其中R40为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基；或者
(iI)R27和R28一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R29为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33；
R30和R31各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基或C(A)R41，其中R41为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33，或者R30和R31一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R32和R33各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基，或者R32和R33一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R01-R08、R05x和R10-R33各自独立地未被取代或被一或多个取代基取代、所述取代基各自独立地选自Q1；
Q1为卤代、假卤代、羟基、氧代、硫代、腈、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含1-2个双键的链烯基、含1-2个叁键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亚烷基、芳基亚烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟代烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫代、叠氮基、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(＝O)(R50)2、OP(＝O)(R50)2、-NR60C(＝O)R63、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷基硫代、芳基硫代、全氟代烷基硫代、羟基羰基烷基硫代、氰硫基、异氰硫基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或2个按1，2或1，3排列取代原子的Q1基团一起形成亚烷二氧基(即-O-(CH2)y-O-)、硫代亚烷氧基(即-S-(CH2)y-O-)或亚烷二硫氧基(alkylenedithioxy)(即-S-(CH2)y-S-)，其中y为1或2；或者2个取代相同原子的Q1基团一起形成亚烷基；和
各个Q1独立地未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Q2；
各个Q2独立地为卤代、假卤代、羟基、氧代、硫代、腈、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含1-2个双键的链烯基、含1-2个叁键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亚烷基、芳基亚烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟代烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫代、叠氮基、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(＝O)(R50)2、OP(＝O)(R50)2、-NR60C(＝O)R63、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷基硫代、芳基硫代、全氟代烷基硫代、羟基羰基烷基硫代、氰硫基、异氰硫基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或2个按1，2或1，3排列取代原子的Q2基团一起形成亚烷二氧基(即-O-(CH2)y-O-)、硫代亚烷氧基(即-S-(CH2)y-O-)或亚烷二硫氧基(alkylenedithioxy)(即-S-(CH2)y-S-)，其中y为1或2；或者2个取代相同原子的Q2基团一起形成亚烷基；
R50为羟基、烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR70R71，其中R70和R71各自独立地为氢、烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，或者R70和R71一起形成亚烷基、氮杂亚烷基、氧杂亚烷基或硫杂亚烷基；
R51、R52和R53各自独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
R60为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；和
R63为烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR70R71。
179.权利要求178的化合物，其中W2为5元环。
180.权利要求178或179的化合物，其中该化合物具有下式：
181.权利要求178-180之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
182.权利要求178-181之任一项的化合物，其中该化合物为：
183.下式的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中
W3为任选取代的含1-3个选自O、S和N的杂原子的5-7元杂芳基环，其中取代基如果存在的话选自R08；
Rw为氢、卤代、假卤代、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、C(A)R10、OR11、氧代、硫代、S(D)nR12或NR15R16；
R03、R04和R05各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R03和R04各自独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、炔基、低级环烷基、低级杂环基；和R05选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和NR15R16；
(ii)R05和R03或R05和R04与它们所取代的原子一起形成杂环或杂芳环，而另一个R03或R04选自(i)；
R05x为氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；
R06和R07各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；
A为O、S或NR25；
R10为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R26、卤代、假卤代、OR25、SR25、NR27R28和SiR22R23R24；
R11为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R29、NR30R31和SiR22R23R24；
D为O或NR25；
n为0、1或2；
如果n为1或2，则R12选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、卤代、假卤代、OR25、SR25和NR32R33；
如果n为0，则R12选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、SR25和C(A)R29；
R15和R16各自独立地选自如下的(a)和(b)：
(a)氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、C(A)R29、OR25或NR32R33；或者
(b)R15和R16一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基，而另一个选自(a)；
R22、R23和R24各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R22、R23和R24各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25或NR32R33；或者
(ii)R22、R23和R24中的任意2个一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；而另一个选自(i)；
R25为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基；
R26为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25或NR32R33，其中R34和R35各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR36或NR32R33，或者R34和R35一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基，其中R36为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基；
R27和R28各自独立地选自如下的(i)或(ii)：
(i)R27和R28各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR25、NR37R38或C(A)R39，其中R37和R38各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基或杂环基，或者一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；和R39为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33，其中R40为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基；或者
(ii)R27和R28一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R29为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33；
R30和R31各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基或C(A)R41，其中R41为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基、OR40或NR32R33，或者R30和R31一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R32和R33各自独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳、环烷基、杂环基，或者R32和R33一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、杂亚烷基；
R03、R04、R05、R06、R07、R05x和R10-R33各自独立地未被取代或被一或多个取代基取代、所述取代基各自独立地选自Q1；
Q1为卤代、假卤代、羟基、氧代、硫代、腈、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含1-2个双键的链烯基、含1-2个叁键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亚烷基、芳基亚烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟代烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′， N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫代、叠氮基、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(＝O)(R50)2、OP(＝O)(R50)2、-NR60C(＝O)R63、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷基硫代、芳基硫代、金氟代烷基硫代、羟基羰基烷基硫代、氰硫基、异氰硫基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或2个按1，2或1，3排列取代原子的Q1基团一起形成亚烷二氧基(即-O-(CH2)y-O-)、硫代亚烷氧基(即-S-(CH2)y-O-)或亚烷二硫氧基(alkylenedithioxy)(即-S-(CH2)y-S-)，其中y为1或2；或者2个取代相同原子的Q1基团一起形成亚烷基；和
各个Q1独立地未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Q2；
各个Q2独立地为卤代、假卤代、羟基、氧代、硫代、腈、硝基、甲酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含1-2个双键的链烯基、含1-2个叁键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亚烷基、芳基亚烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟代烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳基硫代、叠氮基、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(＝O)(R50)2、OP(＝O)(R50)2、-NR60C(＝O)R63、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷基硫代、芳基硫代、全氟代烷基硫代、羟基羰基烷基硫代、氰硫基、异氰硫基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或2个按1，2或1，3排列取代原子的Q2基团一起形成亚烷二氧基(即-O-(CH2)y-O-)、硫代亚烷氧基(即-S-(CH2)y-O-)or亚烷二硫氧基(alkylenedithioxy)(即-S-(CH2)y-S-)，其中y为1或2；或者2个取代相同原子的Q2基团一起形成亚烷基；
R50为羟基、烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR70R71，其中R70和R71各自独立地为氢、烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，或者R70和R71一起形成亚烷基、氮杂亚烷基、氧杂亚烷基或硫杂亚烷基；
R51、R52和R53各自独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
R60为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；和
R63为烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR70R71。
184.权利要求183的化合物，其中Rw为氢、C(A)R10或NR15R16。
185.权利要求183或184的化合物，其中W3为5元环。
186.权利要求183-185之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
187.权利要求183-186之任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
188.权利要求183-187之任一项的化合物，其中该化合物为：
189.选自以下的化合物：
2-甲基氨基-N-{2-氧代-1-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-氮杂环庚-3-基}-丙酰胺；含三氟乙酸的化合物
5-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
1-[2-(2-异丁基氨基-丙酰基氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-N-苯乙基-N-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰胺TFA盐
1-{2-[2-(环丙基甲基-氨基)-丙酰基氨基]-3，3-甲基-丁酰基}-吡咯烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-噻唑烷-4-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
1-[3，3-二甲基-2-(2-丙基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
N-{2，2-二甲基-1-[2-(N′-甲基-N′-苯基-肼基羰基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺
6-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吖庚因-3-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-唑烷-4-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
1-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-八氢-吲哚-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-噻唑烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
{5-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-6-[4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-己基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1，1-二氧代-116-噻唑烷-4-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
[5-{甲基-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-氨基}-5-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-戊基]-氨基甲酸苄基酯
8-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-9-氧代-六氢-吡唑并[1，2-a][1，2]二吖庚因-1-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
N-[2-苄氧基-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-乙基]-3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰胺
1-[3，3-二甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸二苯甲基-酰胺
3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-噻唑烷-4-甲酸二苯甲基-酰胺
3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-噻唑烷-4-甲酸(1-苄基-2-苯基-乙基)-酰胺
N-{1-[4-(N′，N′-二苯基-肼基羰基)-噻唑烷-3-羰基]-2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺
N-{1-[4-(N′，N′-二苄基-肼基羰基)-噻唑烷-3-羰基]-2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺
5，5-二甲基-3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-噻唑烷-4-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-甲酸二苯甲基-酰胺
2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-甲酸(1-苄基-2-苯基-乙基)-酰胺
2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-甲酸(1-苄基-2-苯基-乙基)-酰胺
[5-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-5-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-戊基]-氨基甲酸苄基酯
1-[3，3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸(3，3-二苯基-丙基)-酰胺
N-{1-[2-(N′，N′-二苄基-肼基羰基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺
N-{1-[3-(N′，N′-二苯基-肼基羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺
7-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1，4-二硫杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷-8-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
[4-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-丁基]-氨基甲酸苄基酯
6-氨基-2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-己酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
[3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-丙基]-氨基甲酸苄基酯
8-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5，9-二氧代-六氢-吡唑并[1，2-a][1，2]二吖庚因-1-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
[5-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-5-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-戊基]-氨基甲酸2-氯代苄基酯
2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-6-(甲苯-4-磺酰基氨基)-己酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-己酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
5-氨基-2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-戊酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
(5-{[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基}-戊基)-氨基甲酸苄基酯
N-[3-苄氧基-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-丙基]-3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰胺
3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-N-[1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-乙基]-丁酰胺
N-[环己基-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰胺
N-{3，7-二氧代-1-戊基-2-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-[1，2]二氮杂环庚-4-基}-2-甲基氨基-丙酰胺
6-甲磺酰基氨基-2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-己酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-6-苯基甲磺酰基氨基-己酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-6-三氟甲磺酰基氨基-己酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
6-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-己酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-6-(4-硝基-苯磺酰基氨基)-己酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
6-(丁烷-1-磺酰基氨基)-2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-己酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
4-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-硫代吗啉-3-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
(S)-2-((S)-N，3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰氨基)-N-((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-5-(3-H甲苯磺酰基胍基)戊酰胺；2，2，2-三氟乙酸盐
3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-N-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-琥珀酸苄基酯
4-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-丁酸苄基酯
N-[3-氨基-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-丙基]-3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰胺
N-[3-羟基-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-丙基]-3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰胺
6-二甲基氨基-2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-己酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-噻唑烷-4-甲酸茚满-1-基酰胺
6-乙酰基氨基-2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-己酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-N-[苯基-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰胺
3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-N-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰胺
6-二丁基氨基-2-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-己酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-N-[2-苯基-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-乙基]-丁酰胺
3-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-N-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-琥珀酸，和
4-[3-甲基-2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基氨基]-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-丁酸。
190.药物组合物，其含有在药学上可接受的载体中的权利要求1-188之任一项的化合物。
191.含有包装材料和权利要求1-188之任一项的化合物的制品。
192.治疗、预防或改善一种或多种通过半胱天冬酶-9活性调节的疾病或病症的症状的方法，所述方法包括给予需要的受试者有效量的权利要求1-188之任一项的化合物。
193.权利要求192的方法，其中该疾病选自过度增殖性疾病、自身免疫疾病、牛皮癣、增生和再狭窄。
194.权利要求193的方法，其中该过度增殖性疾病为癌症。
195.权利要求194的方法，其中该癌症选自成神经细胞瘤、肠癌如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉病癌和遗传性非多发性息肉结肠直肠癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、髓状甲状腺癌、乳突状甲状腺癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、***、宫体癌、子宫内膜癌、绒膜癌、胰腺癌、***癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿癌、黑素瘤、脑肿瘤如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑脊膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性髓细胞白血病(AML)、慢性髓细胞白血病(CML)、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、成视网膜细胞瘤、脉络膜黑素瘤、***瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、Ewing肉瘤和浆细胞瘤。
196.权利要求195的方法，其中该自身免疫疾病选自胶原病、播散性红斑狼疮、Sharp综合征、CREST综合征、皮肌炎、血管炎、肾病、内分泌病、自身免疫多内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良、自身免疫甲状旁腺机能亢进、恶性贫血、性腺不足、自发性Morbus Addison、甲状腺机能亢进、桥本甲状腺炎、原发性粘液水肿、皮肤病、肝病、神经元病、血液和感染性疾病。
197.权利要求196的方法，其中该自身免疫疾病选自类风湿性关节炎、钙质沉着、Raynaud综合征、食道运动障碍、毛细血管扩张、Goodpasture综合征、快速发展的肾小球肾炎和膜-增生性肾小球肾炎II型、I型糖尿病、寻常性天疱疮、水疱性类天疱疮、妊娠疱疹、大疱性表皮松解、重症多形性红斑、原发性胆汁性肝硬变、自身免疫胆管炎、自身免疫肝炎I型、自身免疫肝炎II型、原发性硬化性胆管炎、多发性硬化、重症肌无力、肌无力Lambert-Eaton综合征、获得性神经性肌强直、Guillain-Barr é综合征、Stiff-man综合征、小脑变性、运动失调、opsoklonus、感觉神经病、驰缓不能、自身免疫溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、AIDS、疟疾和Chagas病。
198.诱导细胞凋亡的方法，所述方法包括给予需要的受试者有效量的权利要求1-188之任一项的化合物。
199.促进细胞凋亡的方法，所述方法包括给予需要的受试者有效量的权利要求1-188之任一项的化合物。
200.调节IAP的BIR结构域的方法，所述方法包括给予需要的受试者有效量的权利要求1-188之任一项的化合物。
201.调节XIAP的BIR结构域的方法，所述方法包括给予需要的受试者有效量的权利要求1-188之任一项的化合物。
202.调节XIAP的BIR3结构域的方法，所述方法包括给予需要的受试者有效量的权利要求1-188之任一项的化合物。
203.拮抗IAP的BIR结构域的方法，所述方法包括给予需要的受试者有效量的权利要求1-188之任一项的化合物。
204.拮抗XIAP的BIR结构域的方法，所述方法包括给予需要的受试者有效量的权利要求1-188之任一项的化合物。
205.拮抗XIAP的BIR3结构域的方法，所述方法包括给予需要的受试者有效量的权利要求1-188之任一项的化合物。
206.拮抗XIAP的方法，所述方法包括给予需要的受试者有效量的权利要求1-188之任一项的化合物。
207.降低XIAP的抑制效果的方法，所述方法包括给予需要的受试者有效量的权利要求1-188之任一项的化合物。
208.降低IAP的抑制效果的方法，所述方法包括给予需要的受试者有效量的权利要求1-176之任一项的化合物。
209.拯救半胱天冬酶-9的方法，所述方法包括给予需要的受试者有效量的权利要求1-176之任一项的化合物。
210.上调半胱天冬酶-9活性的方法，所述方法包括给予需要的受试者有效量的权利要求1-188之任一项的化合物。
211.促进细胞死亡的方法，所述方法包括给予需要的受试者有效量的权利要求1-188之任一项的化合物。
212.与标记结合的权利要求1-188之任一项的化合物。
213.权利要求112的化合物，其中该化合物为6-(6-羟基-3-氧代-3H-呫吨-9-基)-N-{5-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-6-[4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-己基}-间苯二甲氨酸。
214.权利要求213的组合物，还包括一种或多种选自蒽环类抗生素家族的药物、长春花属药物、丝裂霉素类、博来霉素类、细胞毒性核苷类、蝶啶类家族的药物、二炔烯类、美登素类、埃坡霉素类、紫杉烷类和鬼臼毒素类的活性试剂。
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