CN101087655A - 通过诱导电流变或磁流变效应控制含生物材料液体流动的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种控制或操纵包含生物材料或生物分子的溶液或液体流动的方法。因此，在溶液或液体中加入颗粒以便为溶液或液体提供流变性。在微通道中提供包含颗粒的溶液或液体，并通过在微通道施加电场和/或磁场可控制液体或溶液的流动。

Description

通过诱导电流变或磁流变效应控制含生物材料液体流动的方法
本发明涉及一种在微流控器件(例如芯片实验室器件或生物传感器)的微通道内控制或操纵包含生物材料或生物分子(例如体液)的液体流动的方法。
“芯片实验室器件”是微尺度芯片上的综合微流控***，也称作微芯片。对该类器件有用的文献是“Microsystem Engineering of Lab-on-a-Chip Devices，Geschke et al.，Wiley，2004”。微芯片可由玻璃、聚合物或硅制成并可包括通道、混频器、储存器、扩散盒、集成电极、泵、阀等。芯片实验室***用各种读出模式集成许多的流体操作，例如混合和/或分离，为了获得非常小体积如纳升级的生物化学或生物学反应的快速分析。在芯片实验室技术中化学合成和/或分析在集成在筒内的微观通道内进行。该***的主要优点是急剧减少反应物体积用量、由于微通道中短扩散长度带来的高反应速率、电和/或光传感器的集成、以及可能制成非常低成本的一次性设备，对这一点生物***尤其感兴趣。
进行反应需要操纵液体流动以用于混合、过滤、萃取、保温和/或传感目的。通常，流体路线由通道、泵和阀的组合确定。但是对于低成本一次性设备，重要的是用低成本技术执行基本功能。抽吸可通过外力(如压力)，通过毛细管力或通过力场如电力、重力等完成。关于阀，可使用主动或被动阀。包括移动部件的主动阀(MEMS)很难制造且缺乏可靠性。基于界面张力的被动阀是非常吸引人的，但仅在流动前沿起作用，而在连续流中就不再起作用。缺乏简易的主动阀可将其集成到一次性筒技术中。
电流变或磁流变(ER或MR)流体是可使用外界电场或磁场容易控制其流变性(粘性、屈服应力、剪切模量等)的灵敏材料。ER或MR流体可在一毫秒内在电或磁场帮助下由液体状材料转换为固体状材料。这种现象被称为ER或MR效应。ER或MR效应的独特特征是ER或MR流体可以由液态可逆连续转变到固态。
电流变流体(ERFs)的性质可电控。ERFs的这些电控流变性质可在需要产生阻尼力或阻力的宽范围技术中使用。这种应用的实例可以是主动振动抑制和运动控制。已开发出几个商业应用，大部分用于汽车工业，例如ERF基发动机架、减震器、离合器和座椅减震器。其它应用包括变阻运动设备、抗震高结构和定位。
在这种磁流变(MR)和电流变(ER)液体的几乎所有应用中，分别使用磁场电场以便引起ER或MR液体粘性升高。该效应可用于泵和传动器中，以及断路器中。
ER或MR效应曾在各种评论文章中集中讨论过。对于ER或MR正面效应通常可接受的观点是颗粒形成原纤维链，其促使流变学参数的陡然增加。
大多数ER或MR流体由分散在液体中的颗粒制成。图2表示了一条包含ER或MR流体的通道8。附图标记9表示存在于ER或MR流体中的颗粒。图3表示在电场或磁场存在下，例如通过电极10在ER或MR流体上施加电场时，ER或MR流体的颗粒9如何由于感应偶极距沿施加场的场线形成链。该结构引起ER或MR流体的粘性、屈服应力和其它性质的改变，这使ER或MR流体以毫秒数量级的对在电场或磁场内变化的响应时间由液体的的稠性改变为粘弹性的东西。
ER或MR流体的分散相既可以是固体(形成悬浮液)也可以是液体(形成乳液)，其颗粒可以是陶瓷、有机物或聚合物。颗粒尺寸和形状对ER或MR效应有影响。颗粒尺寸对ER或MR效应的影响十分不同。尺寸为0.1μm-100μm的颗粒通常用于制备ER或MR流体。如果颗粒太小则认为ER或MR效应弱，因为布朗运动易于与颗粒纤维性颤动竞争。同样认为非常大的颗粒也会显示出弱的ER效应，因为沉淀会阻止颗粒形成纤维性颤动桥。众所周知，多相***的介电性质大部分取决于分散颗粒的几何结构。由于ER效应由外电场诱导，悬浮液的介电性质被认为就如分散颗粒的几何结构一样在ER效应中扮演重要角色。椭圆体颗粒应该比球形颗粒提供更强的ER效应，因为椭圆体颗粒由于更大的电场感应力矩而增强颗粒链的形成。实验结果显示动态模量随颗粒几何纵横比(长度比直径)几乎成直线增加。椭圆体/球体掺合物***比单成分***显示出更强的ER或MR效应。
DE 196 13 024提供了一种在例如食品加工中控制流体流动的不连续流动控制器。将加工流体进料放入含有已加入控制流体的容器中，该控制流体的粘度可通过电、磁或热方式改变，如图1所示。容器2包含控制流体1，其粘度会受电场或磁场或受温度变化影响。以气体5形式的加工流体以取决于控制流体1的粘度的速率穿过入口和出口(分别由图1中的箭头6、7指示)流过容器2，该流体粘度例如通过在位于容器2外部(如图1所示)或内部的电极3上施加的电场或磁场而改变。控制单元4调节容器2内电极3之间的电场或磁场。
DE 196 13 024中，将可以是电或磁流变流体的控制流体1的粘性用于控制加工流体5的流通，从而控制流体用作不连续的阀元件。这类阀中，电或磁流变流体是固定的，而由于粘度改变可控制加工流体的流动。
DE 196 13 024还提供了一种ER或MR流体被置于设备中用作阀并控制气体流动的方法。然而这种设备在微流筒中的应用和集成是相当困难的。一个需要克服的问题是一个或多个这种不连续元件在微流控通道中的定位。这是困难且昂贵的。同样有困难的是包括任何其它阀，如压电阀、电磁阀。另一个问题与这类阀用于控制除气体外流体流动的适用性有关。需要运输的流体须在电流变流体内分散。在气体的情况下，这不困难，但是在电流变流体内分散液体如体液是不容易的。
DE 196 13 024中描述的阀因而不能这样用于控制液体(如体液)在微流设备的微通道内流通，因为在微观尺度上的ER或MR液体内分散体液同时保持其稳定是非常困难的。
本发明的一个目的是提供一种控制包括生物材料(例如体液)的溶液或液体穿过微通道流动的方法。
本发明提供了一种控制或操纵包含生物材料或生物分子的液体(如溶液，特别是水溶液)在包含至少一条微通道的微流控设备的微通道中流动的方法。该方法包括：
-将颗粒加入液体中以为所述液体提供流变性，
-在微通道中提供，例如通过将液体引入其中，以及
-将电场和/或磁场施加到含颗粒的液体上。
在本发明优选实施方案中，包含生物材料或生物分子的液体可以是体液，例如血液、血浆、尿、间质液或其它。
根据本发明，加入液体的颗粒可与生物材料或生物分子相容。颗粒可对生物材料或生物分子显示出高抵抗性，同时在液体中诱导电流变或磁流变效应。
在根据本发明的实施方案中，微流控设备可包括至少两条微通道。电场或磁场可施加在邻近至少两条微通道之间的汇合处。
根据本发明的实施方案中，颗粒可具有表面，而且该方法还可包括在将颗粒加入液体前改性颗粒表面。在一些实施方案中，改性颗粒表面可通过为颗粒提供抗生物材料或生物分子的涂层来进行。在其它实施方案中，改性表面可通过在表面上键合分子来进行。分子键合可通过使用化学方法来进行，例如任何合适的键合方法如共价键、氢键等。键合可例如通过硫醇、硅烷羧基来提供。进行键合可通过使用物理方法，例如使用嵌段共聚物来进行。
在本发明的另外实施方案中，加入液体的颗粒可诱导电流变效应。在其它实施方案中，加入液体的颗粒可诱导磁流变效应。后者的实例可以是包含铁磁性材料，如磁铁矿、铁酸锰、铁酸钡、铁、钴、镍或氮化铁的颗粒。
本发明的具体实施方案中，颗粒可以是不等轴颗粒。
根据本发明的方法可以例如用于芯片实验室器件或生物传感器设备。
根据本发明的方法可以例如用于分子诊断学、生物样品分析或化学样品分析。
本发明还提供进行测试包含生物材料或生物分子的液体的成套装置，该装置包括：
-适于装满为液体提供流变性的颗粒的第一容器，
-包含生物材料或生物分子的液体的入口，
-使所述包含生物材料或生物分子的液体和所述颗粒混合的装置，以及
-微流控设备，该微流控设备包括至少一条微通道和在至少一条微通道上施加磁场和/或电场的装置，以及
-用于防止所述成套装置在使用前被污染的卫生密封。
该成套装置还包括驱动所述在微流控设备的至少一条微通道上施加磁和/或电场的装置的动力源。可提供用于装满洗涤溶液的第二容器。还可提供用于读出诊断结果的装置，如直接通过显微镜的方式或间接的例如电子读出。
本发明的优点是它使液体中的生物材料或生物分子能够通过加入的颗粒毫无障碍的被检测出。
本发明的这些和其它特性、特征和优点将通过以下详细说明结合附图变得明白，其通过实例的方法说明本发明的原理。该说明仅给出实例，而不限制本发明的范围。以下引用的图号参照附图。
图1是根据现有技术使用流变效应控制流体流过的设备的示意图。
图2和图3所示为根据现有技术，流变流体中的颗粒在电场或磁场影响下的方向。
图4所示为可用在本发明一个实施方案中的电荷中性盐的实例。
图5和图6所示为根据本发明一个实施方案，电场或磁场对流体中不等轴颗粒方向的影响。
图7-图10所示为根据本发明的实施方案，包含了带有电流变或磁流变颗粒的体液的微流控设备的工作过程。
图11显示了根据本发明另一个实施方案的流控设备。
在不同附图中，相同参考标记代表相同的或类似的元件。
本发明将通过特定实施方案并参照一些附图来进行描述，但本发明不限于那些而仅通过权利要求限定。权利要求中的任何附图标记不应解释为限制其范围。描述的附图仅是示意性的而且非限制性。附图中，一些元件的尺寸可能是夸大的，为说明的目的未按比例绘制。本说明书和权利要求中使用术语“包含”的地方，并不排斥其它元件或步骤。当使用单数名词例如″一种″或″这种″用于不确定或确定的物品时，其包括该名词的复数，除非另外特别说明。
另外，说明书和权利要求数中的术语第一、第二、第三和同类的表达，用作区分类似的元件，并不必用于描述顺序或时间次序。应理解的是这里所使用的术语在适当情况下可互换，而且这里描述的本发明的实施方案可以其它顺序操作而不按照这里描述或说明的。
本发明提供了一种方法用于增强体液(例如血液、血浆、尿、间质液或其它)的流变性，其在例如芯片实验室设备或生物传感器的微流控设备中的微观通道或微通道中被分析用于探测这些体液中的目标分子，例如抗体、核酸(如DNR、RNA)、毒素、蛋白质、肽、寡聚或多聚糖或糖。
例如在微流控设备的微通道中分析的体液的流动速率可通过流变效应控制。体液中的该流变效应可根据本发明通过在体液本身中而不是控制流体中加入电流变(ER)或磁流变(MR)颗粒来获得。
因此，根据本发明，提供了包含待分析的生物成分的流体，例如体液，如血液、血浆、尿、间质液或其它。分析意味着探测至少一种目标分子或目标组合物，例如抗体、毒素、蛋白质、肽、脂质、膜、糖蛋白类、细胞如病原体、淋巴细胞、血细胞。在进一步的说明中，包含生物成分的流体将意指体液，特别是动物或人类体液。必须理解的是本发明不限于此，本发明还可用于其它包含生物成分的流体。这里，体液样品，例如血液样品，取自例如人类或动物。然后，第一步，将ER或MR颗粒加入体液样品并与体液样品混合。在将ER或MR颗粒加入体液样品前需要对其做出正确选择。因此，有很多条件优选被考虑和优选必须被执行。这些ER或MR颗粒优选必须遵守的条件将在此后讨论。
从而本发明利用添加剂，即ER和/或MR颗粒或EMR颗粒，它们可改变需要分析的流体性质以便能够控制或能够更好的控制流体的流动性。根据本发明，添加这些额外成分，即电和/或磁流变颗粒，起到控制需要分析的包含生物成分(例如体液)的流体流动性的作用。
需要考虑的一个因素是加入体液中的ER或MR颗粒的表面性质。当生物分子与这些ER或MR颗粒接触时，它们也许例如被吸附到这些流变颗粒表面上。这通常导致流体中待分析的生物学分子或生物分子的流动性降低，其会阻碍它们的正确检测。
因此，用于在体液中获得ER或MR效应的添加剂优选不显示与存在于流体中的生物分子的高相互作用。优选地，添加剂对体液中至少一种生物分子是生物性正交的。该生物正交性意味着ER或MR颗粒表面应具有对生物分子的高抵抗性以至生物分子不会吸附到ER或MR颗粒表面上。通过施加合适的表面处理，生物分子对ER或MR颗粒表面的吸附可在很大程度上得到降低。
例如具有一个或多个以下结构特征的ER或MR颗粒表面显示出对生物分子的高抵抗性：
*亲水颗粒
*整体呈电中性的颗粒
*具有氢键受体但不具有氢键供体的颗粒
*包含一个或多个选自羟基、烷氧基、胺、烷基取代胺、羧胺，酸酐聚氨酯及尿素的基团的分子是合适的。添加剂可以是生物相容的。生物相容性意指添加剂不影响生物分子的功能区，否则会阻止或防止检测。
阴离子和阳离子键合到同一分子上形成电荷中性***的各种盐也是合适的分子，其显示出对生物分子良好的抵抗性。电荷中性盐的具体实例如图4所示。
本发明的实施方案中，ER或MR颗粒表面可改性以防止要探测的目标分子的吸附。在根据本发明的一个实施方案中，这可以通过例如在ER或MR颗粒表面提供涂层来完成。该涂层可具有一个或多个如下结构特征以显示出上述对生物分子的高抵抗性。
可用于ER或MR颗粒表面改性的分子的具体实例可以是环氧乙烷聚合物或低聚物，其有效的起作用。根据本发明可使用的其它类分子可以是带有羟基的分子，如醇和糖，其看来似乎也非常合适。
具体实例可以例如是乙二醇的硫醇SH-(CH2CH2O)6-CH3，其作为抗生物分子有效起作用，这意味着没有生物分子吸附到用该分子改性的表面上。以同样的方式，包含聚苯乙烯(如分子量3000)和polylene oxide(如分子量1000)的嵌段共聚物当用其改性ER或MR颗粒表面时阻碍生物分子对这些颗粒表面的吸附。
另外，根据本发明带有硫醇硅烷端基的分子也可用于改性ER或MR颗粒表面。硅烷可与ER或MR颗粒表面的OH基反应，同时公知硫醇基与各种金属表面如金和银反应。还可使用带有极性和非极性部分的嵌段共聚物。ER或MR颗粒可用这类共聚物涂覆，通过这类共聚物聚合物的非极性部分附着在ER或MR颗粒表面，而极性部分可形成涂覆的ER或MR颗粒的外表面，其显示出对生物分子的高抵抗性。
在例如芯片实验室设备或生物传感器的微流控设备中的微观通道或微通道，可典型的具有的宽度和高度数量级在几十微米到一毫米之间，可具有的长度为几个毫米。流体流经微通道的速率量级在0.1-1mm/s。依据微通道的尺寸，ER或MR颗粒尺寸可选择为0.1-100μm。当使用高密度的无机颗粒时，颗粒尺寸大多可优选为0.1-1μm，以避免沉淀问题。当使用有机颗粒和组合物时，密度差别可大大变小，以至还可使用更大的颗粒。在那种情况下，优选的颗粒尺寸可以是1-10μm。
另外，使用的ER或MR颗粒可以优选它们不改变存在于待分析的流体如体液中的生物分子的特性，如流动性。由于体液中待检测的生物分子浓度也许非常低且也许仅可使用小量体液，通常为1μl-1ml，待检测的生物分子的内在流动性不会通过加入ER或MR颗粒很大程度上得到降低。如果加入的ER或MR颗粒会降低待探测的生物分子流动性或通过例如吸附使生物分子完全固定，那么存在于流体中的生物分子不能被准确检测。因此，优选ER或MR颗粒使待检测的目标分子不会吸附到ER或MR颗粒表面上，因为否则会引起检测的目标分子的量降低，从而引起已进行的检测的结果不正确。吸附还可导致凝聚，以及颗粒和分子从溶液中沉淀出来或絮凝。这会对体液流经微通道带来问题，最坏的情况下，这会在微通道内部引起阻塞。
会带来的另一个问题是ER或MR颗粒沉淀。优选ER或MR颗粒以防止它们沉淀。如果ER或MR颗粒会在微通道内部沉淀，它们会干扰在如芯片实验室器件或生物传感器的微流控设备上的例如传感器位置处待探测的目标分子。此外，加入颗粒的表面与生物分子应是生物相容的和/或生物性相交的。该颗粒表面的生物相容状态或生物性相交状态可对减少颗粒的沉淀问题产生正面影响，从而保持它们在流体中的流动性。
此外，加入体液样品中的ER或MR颗粒的浓度也是重要的。ER或MR颗粒的浓度或密度不应过高，因为否则会在微通道内产生过高压力。这在靠毛细管力驱动流体流动的体系中是非常关键的。例如，水基溶液的毛细管力可产生的压降量级例如为50mbar。这可足够以1mm/s的速率运送水穿过高度为50μm、长度为1m的通道。改变水基溶液的粘度，速率将相反地改变。根据本发明，相对于原收到的生物流体，该粘度变化可少于100倍，可优选少于10倍。
文献中，描述了各种ER或MR颗粒。根据本发明的方法中，选择合适的ER颗粒适用于低离子导电率的体系。对于MR的情况，导电物质如水的存在不是问题。根据本发明一个方面，需注意以使材料表面对生物分子有抵抗性。
以下，用实例方式描述两类根据本发明可用于在包含生物材料的流体中诱导ER或MR效应的材料，但本发明并不限于这两类。
第一种可使用的材料既可引入ER也可诱导EM效应。这类材料被称作不等轴颗粒。具有高的纵横比的不等轴颗粒显示出电流变效应。它们可以是棒状、盘状或具有任何其它合适的、也许随机的形状。然而它们优选的纵横比是5-100。没有电场时(见图5)，用水平条纹30表示的颗粒长轴沿着微通道31内的体液流动方向排列，该方向在图5中用箭头32表示。在两个电极33间施加电场时，电场的方向在图6中用箭头34表示，并在图解的实例中与体液的流动方向完全垂直，由于不等轴颗粒沿电场线方向即图解实例中垂直于流动方向的方向排列它们的长轴，这在图6中由垂直条纹30表示，箭头32方向上的流动被停止。
不等轴颗粒可使用各种方法制备，但没有良好的形状控制并具有较大的尺寸分布。一种方法基于在覆盖有释放涂料的衬底上的材料薄层蒸发，颗粒应由此材料形成，随后剥离薄层并将其“研磨”至小颗粒尺寸。其它方法包括使用也能被研磨的自然存在的矿物，例如云母。硅和铝颗粒可以在液体中制造。以上材料具有随机的形状和尺寸。具有特定形状和尺寸的颗粒也可使用平版印刷方法制造，如胶版印刷、微接触印刷和喷墨打印。所有这些技术中，除喷墨打印外，使用图案化的表面或用图案化的方式(例如通过使用印模)将油墨转移其上的表面来将油墨转移到包含待图案化层的另一表面上。油墨依据其类型可被用作正型或负型抗蚀剂。如果用作负型抗蚀剂，待图案化的材料可通过刻蚀从未被油墨覆盖或改性的区域选择性得被除去。如果油墨被用作正型抗蚀剂，提供更高抗蚀性的油墨第二层仅被施加到表面上目前还未改性的区域(如通过溶液自组装而沉积)。在这种情况下，在随后的刻蚀步骤中，材料从已用第一油墨(具有较低抗蚀性的那种)改性的区域除去。其它油墨-刻蚀方案也是可能的，包括已经沉积在表面上的油墨的局部(图案化)化学改性。
为诱导ER效应，不等轴颗粒可由例如介电材料，如聚合物、陶瓷；以及由金属材料或半导体形成。它还可以是组合物材料或多层式体系。为使用不等轴颗粒获得MR效应，颗粒优选包含磁层或磁颗粒，例如磁铁矿、锰铁氧体、钡铁氧体、铁、钴、镍、高导磁率铁镍合金、铁氮。
根据本发明可使用的第二种材料是MR材料，其无需是不等轴的。它们的尺寸可以是0.1-10μm。这些材料与施加的磁场起反应。铁磁性颗粒，如磁铁矿、锰铁氧体、钡铁氧体、铁、钴、镍、高导磁率铁镍合金、铁氮，或涂覆这种铁磁性材料或与它们形成组合材料的颗粒，可在不需要颗粒在形状上不等轴的情况下诱导MR效应。包含铁磁性材料的或用铁磁性材料涂覆的小颗粒易于获得或它们可容易制备。
为了通过微流控设备如芯片实验室器件或生物传感器分析体液，加入ER或MR颗粒的体液被应用到微流控设备，如芯片实验室器件或生物传感器，以便分析体液。根据本发明一个实施方案的微流控设备的功能将通过实例在以下解释。然而，该实例仅为了易于解释而不限制本发明。
图7-10图解了根据一个具体实施例的微流控设备20的功能，根据本发明微流控设备20包含加入ER或MR颗粒的体液样品。微流控设备20可包含第一和第二流体室或分别对应储器21、22，测量室23以及第一和第二电极组24、25。首先，如图4所示，第一和第二流体室或储器21、22可充满空气并可包含干态即不在溶液中的ER或MR颗粒。接着，第一流体室21可充满体液。如果ER或MR颗粒存在于流体室21中，然后可加入体液并与ER或MR颗粒混合。如果流体室21中没有ER或MR颗粒，在将体液引入第一流体室21之前将ER或MR颗粒加入体液。第二流体室22可充满洗涤溶液，例如生物化验中通常使用的磷酸盐缓冲溶液。该流体，即带有ER或MR颗粒的体液和洗涤溶液，在加入之后直接通过毛细抽吸被分别吸入微通道26、27中。
通过电极组24、25在微通道26、27上施加电场或磁场，根据加入到体液样品中的分别是ER还是MR颗粒，流体流动停止在第一和第二电极组24、25的位置上。电场或磁场可通过芯片上或芯片外电场或磁场产生装置来施加。一个需要满足的条件是电场或磁场产生装置应位于靠近微通道26、27处，以使至少产生的电场或磁场的一部分穿过微通道26、27。优选地，电极不直接接触液体以避免电解。电极组优选沿着表示在通道相对侧两个通道壁位置之间距离最小的方向放在穿过通道的位置。为制造的原因，优选地，电极组24、25可集成在衬底上和/或盖板上，如在背面上。优选地，将电场或磁场在两个微通道26、27汇合处施加在微通道26、27内的液体上。用那种方式，在电场或磁场施加在微通道26、27上的时刻，流体流通立即停止。微通道设备中的流体路线可通过在(微通道内或外部)或靠近微流控设备的微通道壁处应用电场或磁场产生装置来完成。给出的实施例中，如图所示，将ER颗粒加入体液，并可通过芯片上电场产生装置即通过电极组24、25施加电场。例如，当电压加在第一电极组24和第二电极组25上时，如图8所示，电场分别施加在第一微通道26和第二微通道27上。通过这样，带有在给出的实施例中的ER颗粒的体液样品的流动和洗涤溶液的流动都分别在电池组24和电池组25位置处的微通道26、27内停止。
如图9所示的下一步中，当除去第一电极组24上的电压同时保持第二电极组25上的电压时，测量室23可充满体液样品，同时洗涤溶液流动仍旧停在第二电极25位置处。只要保持关闭第一电极组24上电压，体液样品就流经测量室23，并且可在体液样品上进行测试，如特殊目标分子(如抗体、肽、脂质......)的测定。
当测试完成且测量室23中不再需要体液时，第一电极组24上的电压再次开启，体液样品流动在电极组24位置处停止。随后，关闭第二电极组25上的电压。现在洗涤溶液流经测量室，其中它可完成清洁功能。这些如图10所示。之后，可在另一部分可用的体液样品上进行另外的测试或测量步骤。
上述方法允许流体方便应用而没有顺序上的即时的不受控制的开始。通过关闭第一电极组24和第二电极组25上的电压，体液样品和洗涤溶液可分别以需要的顺序引入测量室23中，例如如上述实施例所述。流体流通的时间可由电压加在电极组24和/或25上的时间决定。还可提供控制该流通时间的控制单元。
考虑到的是对可以用这种方式构造的电路没有复杂性的限制。流体的驱动力可以是毛细抽吸只要仍有空体积或可以是在入口处向流体施加的压力。对于流动顺序，不必精确控制压力，这大大简化了微通道26、27位于其中的筒与控制和执行测量的设备间的界面。值得注意的是以上测量方法仅作为实例而不限制本发明。代替加入ER颗粒和施加电场，体液流通可通过加入MR颗粒到体液中然后对微通道26、27内的溶液或流体施加磁场来控制。
另外，微流控设备可包含不止两个微通道26、27，每个微通道在其入口处具有流体室或储器21、22，其中例如这些流体室或储器21、22之一可包含洗涤溶液，而其它流体室或储器21、22可包含相同或不同的体液样品，其中每个样品包含ER和/或MR颗粒。不同流体室或储器21、22中的体液样品既可包含相同的也可优选包含不同的ER或MR颗粒。通过这样，可能同时测试不同体液样品，借此测量室23可用洗涤溶液在不同测试之间被清洗。
在根据本发明的其它实施方案中，磁场和电场都可分别或同时施加在微通道26、27中的溶液或流体上。通常涉及协同效应，观察到的电磁流变(EMR)效应比仅施加电场的电流变(ER)效应或仅施加磁场的磁流变(MR)效应更强。此时，将加入电磁流变(EMR)材料到待分析的体液样品中。
在这种EMR材料的具体实施例中，通过在聚合物层顶部的金、铁和金的连续蒸发来制备薄膜。金/铁/金层的总厚度可以是100nm。根据该具体实施例，接着通过溶解聚合物层将金/铁/金层从聚合物层上剥离，之后将金/铁/金层切割为小块，例如1-10μm的块，例如5μm的块。外部金表面是反应性的，随后例如通过在给出的具体实施例中使用聚乙二醇硫醇被改性。这使颗粒表面对生物分子极具抵抗性。随后，颗粒混合入1mg/mL液体标记蛋白中，其在给出的实施例中可以是在0.01M的PBS缓冲液(pH≈7.3)中的BSA-FITC(异硫氰酸荧光素标记的牛血清白蛋白)，产自Sigma，作为模型蛋白。颗粒浓度可以是1％。通过施加和移除磁场获得MR效应，颗粒的排列因此可改变，从而改变其中加入颗粒的液体的流动性质。可以同样方式施加电场到样品上以获得ER效应。
在根据本发明的其它实施方案中，测量室23可用于混合流体。例如，体液可能需要与特殊试验液体如用于DNA萃取的分析缓冲液或包含附着到液体中待探测的生物分子上的标记的液体混合，以便能在体液上进行特殊测试。因此，使用根据本发明的方法，首先可将电场或磁场施加到包含特殊液体的第二微通道27上，同时没有电场也没有磁场被施加到包含体液的微通道26上。那样，体液可流入测量室23。当需要量的体液在测量室23中时，关闭第二微通道27上的电或磁场，并在第一微通道26上施加电场或磁场，那样停止体液流通并启动测试液体流通。接着，第二微通道27上的电场或磁场可重新打开，同时第一微通道26上的电场或磁场保持打开。不再有液体进入测量室23，而且现在体液能够在进行测试前与测试液体混合。
此外本发明提供一种设备如成套装置或筒40，用于在包含生物材料或生物分子的流体上进行测试，成套装置40包含微流控设备20，其包含至少一条微通道26、27，和用于在微通道26、27上施加电场和/或磁场的装置。成套装置40如图11所示。成套装置40包含容器41，其适于充满颗粒(如上说明)，如在合适流体中的颗粒，然后可用作加入到包含生物材料或生物分子的流体中的颗粒源。成套装置可提供已经在容器41中的颗粒。此外成套装置40包含流体入口42，该流体包含生物材料或生物分子，例如体液，如血液。入口可以使分析物液体通过毛细抽吸而被吸入设备中。另外，成套装置40包括使颗粒与包含生物材料或生物分子的流体混合的装置43，其在容器41和入口42间形成连接。包含颗粒的液体接着可进入微流控设备20，并在其中分析液体。包含颗粒并存在于微流控设备20中至少一个微通道26、27中的液体的流动可根据本发明的方法被控制。
容器41、入口42、使颗粒与包含生物材料或生物分子的流体混合的装置43以及微流控设备20，如图11所示，用卫生密封44密封以防止成套装置40在使用前被污染。
在成套装置40准备好使用前，电源(图11中未示出)可连接在或加入成套装置40中。电源可例如连接交流电源或电池，并应具有足够电力以驱动向微流控设备20的微通道26、27施加电场和/或磁场的装置。接着可打破卫生密封44，并将分析物液体供入入口42中。例如，然后可在入口42处提供一滴需分析的液体，如血液，并且例如可压下按钮(未示于图中)以启动液体从入口42流动并启动颗粒从容器41向用于颗粒与待分析的液体混合的装置43流动。接着液体-颗粒混合物可进入微流控设备20被分析。电源能驱动用于向微流控设备20的微通道36、27施加电场和/或磁场的装置以便控制液体通过微通道26、27的流动，并可接着进行所需的分析。
此外成套装置40可包括读出已经进行的分析的诊断结果的装置(未示出)。
在根据本发明的一些实施方案中，成套装置40可包括至少另一个可包含洗涤溶液的容器。通过控制在微通道26、27上施加电场和/或磁场，可交替控制待分析液体的流动和洗涤溶液的流动以便在已经引入成套装置40中的相同的液体上进行不止一个测试。
本发明的一个优点是具有一种无需阀门的控制微通道中体液流通的方法，阀门则需要更大的空间和更复杂的用于分析和/或测定体液中的目标分子的微流控设备结构。
应理解的是尽管已经在这里讨论了根据本发明的设备的优选的实施方案、具体结构和构造以及材料，可以在不脱离本发明范围和主旨的情况下作出各种形式和细节上的变化或改进。

Claims (17)

1.一种控制或操纵包含生物材料或生物分子的液体在微流控设备(20)的微通道(26，27)中流动的方法，所述微流控设备(20)包含至少一条微通道(26，27)，该方法包括：
-将颗粒加入液体以为所述液体提供流变性，
-将所述液体引入所述微通道(26，27)，以及
-向所述液体(26，27)施加电场和/或磁场。
2.根据权利要求1的方法，其中所述液体为体液。
3.根据权利要求2的方法，其中所述体液是血液、血浆、尿或间质液之一。
4.根据权利要求1的方法，其中所述颗粒与所述生物材料或生物分子是生物相容的和/或生物性相交的。
5.根据权利要求1的方法，所述微流控设备(20)包含至少两条微通道(26，27)，其中将所述电场或磁场在邻近至少两条微通道(26，27)间的汇合处施加到液体上。
6.根据权利要求1的方法，所述颗粒包含表面，其中该方法还包括：
-在将颗粒加入液体前改性所述颗粒的所述表面。
7.根据权利要求6的方法，其中通过为所述颗粒提供对所述生物材料或生物分子具有抵抗性的涂层来进行所述颗粒表面改性。
8.根据权利要求6的方法，其中通过在所述表面上键合分子来进行所述颗粒表面改性。
9.根据权利要求1的方法，其中所述颗粒诱导电流变效应。
10.根据权利要求1的方法，其中所述颗粒诱导磁流变效应。
11.根据权利要求10的方法，其中所述颗粒包括铁磁性材料，如磁铁矿、铁酸锰、铁酸钡、铁、钴、镍或氮化铁。
12.根据权利要求1的方法，其中所述颗粒是不等轴颗粒。
13.根据权利要求1的方法，其中所述微流控设备是芯片实验室器件或生物传感器设备。
14.将根据权利要求1的方法用于分子诊断学、生物样品分析或化学样品分析的用途。
15.一种用于在包含生物材料或生物分子的液体上进行测试的成套装置(40)，该成套装置(40)包括：
-适于充满为液体提供流变性的颗粒的第一容器(41)，
-包含生物材料或生物分子的液体入口(42)，
-使所述包含生物材料或生物分子的液体与所述颗粒混合的装置(43)，以及
-微流控设备20，该微流控设备(20)包含至少一条微通道(26，27)和用于在该至少一条微通道(26，27)上施加磁场和/或电场的装置，以及
-防止所述成套装置(40)在使用前被污染的卫生密封(44)。
16.根据权利要求15的成套装置(40)，其还包括用于充满洗涤溶液的第二容器。
17.根据权利要求15的成套装置(40)，其还包括读出诊断结果的装置。
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