CN101074189B - 苯乙烯酸衍生物及其在制备血管靶向剂药物中的应用 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明涉及一种如式(IV)结构的苯乙烯酸衍生物，式中R1、R2、R3、R4、R5为氢、烷基、羟基、烷氧基、胺基、氟、氯或溴，R11为钠、钾、锂、镁、钙、铵或包括氨基酸或肽在内的含有羧基的有机胺，或者是甘油基、烷氧基、包括葡萄糖在内的糖基、包括奎尼酸在内的多羟基环烷酸基。该化合物可用于制备血管靶向剂药物，包括如抗肿瘤药物和抑制眼底血管增生药物等。
Description
技术领域
本发明涉及的是一类苯乙烯酸的盐和酯的衍生物，可被应用于制备血管靶向剂药物。
背景技术
康普瑞丁磷酸二钠(CA4P)是一种二苯乙烯类化合物combretastatin的磷酸二钠盐，结构如式A所示。
combretastatin是George R.Pettit，Ph.D.从非洲一种矮柳树(Combretum Caffrum)中发现并分离得到的一类化合物。CA4P是OXiGENE公司从其中分离筛选的天然化合物combretastatin A4(CA4)的磷酸酯合成产品。CA4P是目前唯一一种正在开发的以破坏肿瘤血管***为机制，利用其靶向肿瘤内不成熟的血管，转换成combretastatin后进入内皮细胞并破坏其内部骨架，改变其形态和阻塞毛细血管，断绝肿瘤的氧供应。其所显示的针对肿瘤血管的特异性靶向和破坏已生成的肿瘤血管的作用，能强效攻击活体肿瘤，导致肿瘤从内到外彻底死亡，可以作为注射剂型抗癌药，用于治疗肺癌、肝癌、***等晚期实体瘤。
US 4,996,237和US 5,561,122，以及J.Org.Chem，2001，66，8135-8138和Journal ofMedicinal Chemistry，1995 Jul 21；38(15)：2994等文献分别对CA4、CA4P及其合成方法等相关研究有所介绍。其中，在对CA4及其类似物的制备方法中，曾有以相应母体结构的苯乙烯酸或其甲酯为中间体经还原反应得到的报道。
发明内容
鉴于目前文献仅报道CA4P具有针对肿瘤血管的特异性靶向性作用，而本发明的发明人发现其某些前体化合物同样可具有血管靶向性作用。据此，本发明首先的目的是提供具有血管靶向性作用的这类苯乙烯酸的盐类和/或酯类衍生物。在此基础上，本发明进一步的目的，是提供这些苯乙烯酸衍生物在制备用于治疗包括抗肿瘤和抑制眼 底血管增生等疾病的血管靶向性药物方面的应用。
本发明的苯乙烯酸衍生物，包括其相应的盐类衍生物及酯类衍生物。
本发明所说的苯乙烯酸盐类衍生物的结构如(I)所示。
式(I)中的M为钠、钾、锂、镁、钙、铵、或包括氨基酸、二肽、三肽、多肽等在内的含有羧基的有机胺；R1、R2、R3、R4、R5为氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基等烷基、羟基、甲氧基、乙氧基、丁氧基等烷氧基、氨基、甲胺基、二甲胺基、二乙胺基等胺基、氟、氯或溴等，其中特别是为羟基、甲氧基或胺基。
当上述盐类衍生物中的M为铵盐的形式时，其结构可如下式(II)所示。
式(II)中的R6、R7、R8、R9可以为氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基等烷基，或带有氧、氮的羟乙基、羟丙基、胺乙基等烷基，或是甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、精氨酸等氨基酸、AQ、GA、GL等二肽、三肽、多肽等结构中含有羧基的链基，或是在R6、R7、R8、R9中的三个基团之间形成如哌啶、吗啉、哌嗪等环烷基、带有氧、氮的环烷基，所说的各烷基或环烷基还可以进一步带有胺基、三乙醇胺基等取代基，如：甲基哌嗪、葡甲胺等。
本发明所说的苯乙烯酸酯类衍生物的结构如(III)所示：
式(III)中的R1、R2、R3、R4、R5为氢、烷基、羟基、烷氧基、胺基、氟、氯、 取代基，其中同样特别是为羟基、甲氧基、胺基；R10为羟乙基、甘油烷基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基等烷基、包括葡萄糖、***糖、木糖醇等糖烷基或包括奎尼酸、葡萄糖酸等多羟基环烷基。
包括上述各种结构形式化合物在内的本发明苯乙烯酸盐类和酯类衍生物的结构，可如通式(IV)所示。其中R1、R2、R3、F4、R5为上述的氢、烷基、羟基、烷氧基、胺基、氟、氯或溴，其中特别是为羟基、甲氧基、胺基；R11为钠、钾、锂、镁、钙、铵或包括氨基酸或肽在内的含有羧基的有机胺，或者是羟乙基、甘油基、包括甲基在内的烷氧基、包括葡萄糖在内的糖基、包括奎尼酸在内的多羟基环烷基。
以式(IV)结构的苯乙烯酸衍生物为有效活性成分，与药物中可以接受的相应药用辅料或载体等辅助添加成分组合，并按相应的常规制药方法加工处理后，可以制备成为口服、注射或外用型等相应形式的血管靶向剂药物。例如，与口服药物制剂中可以被接受的崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等常用的辅助添加成份混合后，按相应的常规工艺方法处理，即可制成为片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂或适当形式的缓释剂、控释剂等固体制剂形式的口服药物；按注射药物制剂中允许使用的适当溶剂和附加剂配合及相应的工艺操作处理后，可以制备成相应的水针或粉针等肌肉或静脉形式的注射制剂药物；与常用的溶剂、稳定激或聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙二醇、甘油、植物油、凡士林、羊毛脂等亲油性基质和/或水溶性基质混合，按相应的外用药物制剂处理，即可制成为滴眼液或贴膏剂、膏药、凝胶剂、软膏剂、搽剂、涂膜剂等。这些注射液、无菌粉针、无菌冻干粉针等注射制剂，片剂、胶囊、各种缓控释制剂等口服制剂，以及如滴眼液、软膏等外用制剂形式药物等，可分别供治疗包括抗肿瘤药物和抑制眼底血管增生等类疾病使用。
以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
具体实施方式
实施例1
(E)-3-(3′-羟基-4′-甲氧苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-丙烯酸(简称CA4S)的合成
将3，4，5-三甲氧基苯乙酸140g(610mmol)，异香草醛110g(724mmol)，醋酸酐200ml和NEt3 100ml(717mmol)加入到1000ml的圆底烧瓶中，在外温于150℃搅拌回流2.5小时，减压蒸尽溶剂，得油状物，加入1N盐酸约300毫升，室温搅拌过夜，得黄色固体，用乙醇400mL重结晶得淡黄色固体125g，收率56％。mp.228℃～232℃。
TLC检测：展开剂PE∶EA＝1∶1，(加冰乙酸2滴)Rf＝0.45。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.686(s，6H，3′，5′-OCH3)，3.712(s，3H，4′-OCH3)，3.731(s，3H，4-OCH3)，6.436(s，2H，2′，6′-ArH)，6.485(d，J＝2.0Hz，2-ArH)，6.603(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H，5-ArH)，6.806(d，J＝8.4Hz，1H，6-ArH)，7.757(s，1H，C＝CH)，8.962(s，1H，OH)，12.435(s，1H，COOH)；
13C NMR(100MHz，DMSO)δ55.659，56.148，60.299，107.055，111.743，117.391，123.098，127.255，132.276，137.262，139.254，146.059，149.064，153.257，168.727共16组碳，与产物结构相符。ESI-MS：358.9(M-H，100)。
实施例2
(E)-3-(2′，3′-二羟基-4′-甲氧苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-丙烯酸的合成
将3，4，5-三甲氧基苯乙酸140g(610mmol)，2，3-二羟基-4-甲氧基苯甲醛724mmol，醋酸酐200ml和NEt3 100ml(717mmol)加入到1000ml的圆底烧瓶中，在外温150℃下搅拌回流2.5小时，减压蒸尽溶剂，得油状物，加入1N盐酸约300ml，室温搅拌过夜，得黄色固体，用乙醇400ml重结晶得淡黄色固体。
实施例3
(E)-3-(3′-胺基-4′-甲氧苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-丙烯酸的合成
将3，4，5-三甲氧基苯乙酸140g(610mmol)，3-胺基-4-甲氧基苯甲醛724mmol，醋酸酐200ml和NEt3 100ml(717mmol)加入到1000ml的圆底烧瓶中，在外温150℃下搅拌回流2.5小时，减压蒸尽溶剂，得油状物，加入1N盐酸约300ml，室温搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠溶液调pH为5-6，得黄色固体，用乙醇400ml重结晶得淡黄色固体。
实施例4
(E)-3-(3′-氯-4′-甲氧苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-丙烯酸的合成
将3，4，5-三甲氧基苯乙酸140g(610mmol)，3-氯-4-甲氧基苯甲醛724mmol，醋酸酐200ml和NEt3 100ml(717mmol)加入到1000ml的圆底烧瓶中，在外温150℃下搅拌回流2.5小时，减压蒸尽溶剂，得油状物，加入1N盐酸约300ml，室温搅拌过夜，得浅黄色固体，用乙醇400ml重结晶得类白色固体。
实施例5
(E)-3-(3′，5′-二羟基苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-丙烯酸的合成
将3，4，5-三甲氧基苯乙酸140g(610mmol)，3，5-二羟基苯甲醛724mmol，醋酸酐200ml和NEt3 100ml(717mmol)加入到1000ml的圆底烧瓶中，在外温150℃下搅拌回流2.5小时，减压蒸尽溶剂，得油状物，加入1N盐酸约300ml，室温搅拌过夜，得黄色固体，用乙醇400ml重结晶得淡黄色固体。
实施例6
CA4S钠盐的合成
将上述的各CA4S 5.00g加入100ml反应瓶中，加入无水乙醇20ml，二氧化碳-丙酮冷却到-50℃，于-50～-20℃在氩气的保护下，搅拌并滴加等当量乙醇钠的乙醇溶液，约20min滴加完毕，再升温至20℃反应1小时。然后冷却到-20℃，过滤并干燥，得相应CA4S的钠盐结晶产物。
实施例7
CA4S钙盐的合成
将上述的各CA4S 5.00g加入100ml反应瓶中，加入无水乙醇20ml，冷却到-20℃，于-20℃在氩气的保护下，搅拌并滴加等当量氢氧化钙的水溶液，约20min滴加完毕，升温至20℃反应1小时。然后冷却到-20℃，过滤并干燥，得到相应CA4S的钙盐结晶。
实施例8
一种CA4S亮氨酸盐的合成
将上述的各CA4S 5.00g加入100ml反应瓶中，加入丙酮20ml，冷却到-20℃，在氩气的保护下搅拌并滴加等当量亮氨酸的丙酮溶液，约20min滴加完毕，升温至60℃反应1小时。然后减压浓缩，加入20ml乙酸乙酯，加热至80℃回流，冷却至0℃，过滤并干燥，得到相应CA4S的亮氨酸盐结晶。
实施例9
CA4S三乙醇胺盐的合成
将上述的各CA4S 5.00g加入100ml反应瓶中，加入丙酮20ml，冷却到-20℃，于-20℃在氩气的保护下，搅拌并滴加等当量三乙醇胺的丙酮溶液，约20min滴加完毕，然后升温至60℃反应1小时。然后减压浓缩，加入20ml乙酸乙酯，加热至80℃回流，冷却至0℃，过滤并干燥，得到相应CA4S的三乙醇胺盐结晶。
实施例10
CA4S葡甲胺盐的合成
将上述的各CA4S 5.00g加入100ml反应瓶中，加入丙酮20ml，冷却到-20℃，在氩气的保护下搅拌并滴加等当量葡甲胺的丙酮溶液，约20min滴加完毕，升温至60℃反应1小时。然后减压浓缩，加入20ml乙酸乙酯，加热至80℃回流，冷却至0℃，过滤并干燥，得到相应CA4S的葡甲胺盐结晶。
实施例11
(E)-3-(2′，3′-二羟基-4′-甲氧苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-丙烯酸三乙胺盐的合成
将实施例2得到的(E)-3-(2′，3′-二羟基-4′-甲氧苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-丙烯酸5.00g加入100ml反应瓶中，加入丙酮20ml，冷却到0℃，于0℃在氩气的保护下搅拌并滴加等当量三乙胺的丙酮溶液，约20min滴加完毕，升温至20℃反应1小时。然后减压浓缩，加入20ml乙酸乙酯，加热至80℃回流，冷却至0℃，过滤并干燥，得(E)-3-(2′，3′-二羟基-4′-甲氧苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-丙烯酸三乙胺盐的白色结晶。
实施例12
(E)-3-(2′，3′-二羟基-4′-甲氧苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-丙烯酸哌嗪盐的合成
将实施例2得到的(E)-3-(2′，3′-二羟基-4′-甲氧苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-丙烯酸5.00g加入100ml反应瓶中，加入丙酮20ml，冷却到0℃，于0℃在氩气的保护下搅拌并滴加等当量哌嗪的丙酮溶液，约20min滴加完毕，然后升温至20℃反应1小时。减压浓缩，加入20ml乙酸乙酯，加热至80℃回流，冷却至0℃，过滤并干燥，得(E)-3-(2′，3′-二羟基-4′-甲氧苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-丙烯酸哌嗪盐的白色结晶。
实施例13
(E)-3-(2′，3′-二羟基-4′-甲氧苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-丙烯酸异丙胺盐的合成
将实施例2得到的(E)-3-(2′，3′-二羟基-4′-甲氧苯基)-2-(3′，4′，5′-三甲氧苯基)-2-丙烯酸5.00g加入100ml反应瓶中，加入丙酮20ml，冷却到0℃，于0℃在氩气的保护下 搅拌并滴加等当量异丙胺的丙酮溶液，约20min滴加完毕，然后升温至20℃反应1小时。减压浓缩，加入20ml乙酸乙酯，加热至80℃回流，冷却至0℃，过滤并干燥，得(E)-3-(2′，3′-二羟基-4′-甲氧苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-丙烯酸异丙胺盐的白色结晶。
实施例14
(E)-3-(3′，5′-二羟基苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-丙烯酸羟乙酯的合成
将(E)-3-(3′，5′-二羟基苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-丙烯酸5.00g加入100ml反应瓶中，加入乙二醇20ml，冷却到0℃，于0℃在氩气的保护下搅拌并滴加1ml浓硫酸，在氩气的保护下升温至100℃反应1小时。然后减压浓缩，加入20ml乙酸乙酯，水洗至中性，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得(E)-3-(3′，5′-二羟基苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-丙烯酸羟乙酯的白色结晶。
实施例15
(E)-3-(3′，5′-二羟基苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-奎尼酸酯的合成
将(E)-3-(3′，5′-二羟基苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-丙烯酸5.00g加入100ml反应瓶中，加入2-奎尼酸10g，冷却到0℃，乙酸乙酯50ml，于0℃在氩气的保护下搅拌并加入DCC 6g，在氩气的保护下升温至室温反应1小时。过滤掉不溶性固体物，再加入20ml乙酸乙酯，水洗至中性，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得产品用柱层析分离，得(E)-3-(3′，5′-二羟基苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-奎尼酸酯的白色结晶。
实施例16
含苯乙烯酸钠盐和0.9％氯化钠的静脉注射药物：
注射剂1：
CA4S钠盐 1500g
氯化钠 180g
注射用水 20000ml
按注射剂的常规操作共制成20ml的注射剂1000支，每支含CA4S钠盐1.5克。
注射剂2：
CA4S葡甲胺盐 3000g
氯化钠 2250g
注射用水 2000,000ml
按注射剂的常规操作共制成1000ml的注射剂1000瓶，每瓶含CA4S葡甲胺盐3 克。
注射剂3：
CA4S钾盐 1.0g
枸橼酸 1.0g
枸橼酸钠 0.5g
葡萄糖 100g
注射用水 2,000ml
按注射剂的常规操作共制成2ml的注射剂1000支，每支含CA4S钾盐1毫克。
注射剂4：
CA4S葡甲胺盐 1500g
葡萄糖 1000g
注射用水 20,000ml
按注射剂的常规操作共制成20ml的注射剂1000支，每支含CA4S葡甲胺盐1.5克。
注射剂5：
CA4S三乙醇氨盐 3000g
葡萄糖 10,000g
注射用水 2,000,000ml
按注射剂的常规操作共制成1000ml的注射剂1000瓶，每瓶含CA4S三乙醇氨盐3克。
上述的各处方中，为提高CA4S的稳定性，还可以分别加入药物中常用的稳定剂，如环糊精包合物、聚乙烯吡咯烷酮等；抗氧化剂，如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、半胱氨酸等；pH值调节剂可选用如柠檬酸、富马酸、谷氨酸、L-天冬氨酸、乳酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸、抗坏血酸、盐酸、醋酸等。
实施例17 含苯乙烯酸钠盐和0.9％氯化钠的滴眼液药物
CA4S钠盐 1.0g
枸橼酸 1.0g
枸橼酸钠 0.5g
氯化钠 18g
注射用水 2000ml。
按滴眼液的常规制备方式制剂，共制成2ml的注射剂1000支，每支含CA4S钠1毫克。
为提高CA4S的稳定性，还可以分别加入如上述注射剂药物所用形式稳定剂，抗氧化剂，pH值调节剂等常用辅助性成分。
实施例18 含CA4S的无菌粉针剂
处方1：CA4S亮氨酸盐无菌粉 1g
氯化钠无菌粉 18g
按无菌粉针剂的常规操作共制成2ml粉针剂1000支，每支含CA4S亮氨酸盐1毫克。
处方2：CA4S甘氨酸盐无菌粉 1500g
氯化钠无菌粉 180g
按无菌粉针剂的常规操作共制成20ml粉针剂1000支，每支含CA4S甘氨酸盐1.2克。
处方3：CA4S葡甲胺盐无菌粉 3000g
按无菌粉针剂的常规操作共制成5ml粉针剂1000支，每支含CA4S葡甲胺盐3克。
处方4：CA4S甘氨酸盐 1g
葡萄糖无菌粉 100g
按无菌粉针剂的常规操作共制成2ml粉针剂1000支，每支含CA4S甘氨酸盐1毫克。
处方5：CA4S亮氨酸盐无菌粉 1500g
葡萄糖无菌粉 1000g
按无菌粉针剂的常规操作共制成20ml粉针剂1000支，每支含CA4S亮氨酸盐1.2克。
实施例19 CA4S的无菌冻干粉针剂
将实施例16中各配方产品经冻干设备冷冻干燥制得CA4S氯化钠的无菌冻干粉针剂。
实施例20 CA4S片剂：
(E)-3-(3′，5′-二羟基苯基)-2-(3″，4″，5″-
三甲氧苯基)-2-丙烯酸羟乙酯 1.00g
淀粉 184.00g
聚乙烯吡咯烷酮 5.00g
硬脂酸镁(120目) 10.00g
共计： 200.00g
其中的填充剂可选用如淀粉、糊精、糖粉、预胶化淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、碳酸钙、硫酸钙、碳酸氢钙等；黏合剂可选用如羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊***、糖浆、胶浆、海藻酸钠、聚乙二醇、桃胶、***胶等；崩解剂可选用常用的如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素柠檬酸、酒石酸、酸酐、碳酸氢钠、碳酸钠等。
共制成1000片，每片(E)-3-(3′，5′-二羟基苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-丙烯酸羟乙酯1mg。
实施例21 CA4S胶囊剂：
(E)-3-(3′，5′-二羟基苯基)-2-(3″，4″，5″-
三甲氧苯基)-2-奎尼酸酯 100.00g
淀粉 85.00g
聚乙烯吡咯烷酮 5.00g
硬脂酸镁(120目) 10.00g
共计： 200.00g
其中的填充剂可选用如淀粉、糊精、糖粉、预胶化淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、碳酸钙、硫酸钙、碳酸氢钙等；黏合剂可选用如羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊***、糖浆、胶浆、海藻酸钠、聚乙二醇、桃胶、***胶等。
共制成1000胶囊，每粒胶囊含(E)-3-(3′，5′-二羟基苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-奎尼酸酯100mg。
对本发明上述的苯乙烯酸衍生物进行的抗肿瘤作用的试验结果
材料与方法
细胞系与细胞培养 A549细胞株为人肺癌细胞，贴壁生长于RPMI1640(GIBCO公司)培养液中，内含10％小牛血清(成都哈里生物工程有限公司)，1mmol/L谷胺酰胺及100μg/ml链霉素。于37℃，5％CO2的饱和湿度孵箱中培养，每2-3天换液传代一次。
药物处理 用PBS溶解配成母液，再用1640完全培养液稀释，过滤除菌。
仪器 Heraeus CO2孵箱，Olympus倒置显微镜，BioRAO Model 550酶联免疫检测仪。
实验方法
细胞形态观察 取对数生长期A549细胞以培养液调至细胞浓度为2×105个/ml，分为未加药阴性组及给药组，不同浓度药物处理24小时后，在倒置显微镜下观察细胞形态。
细胞生长状况观察 对数生长期细胞以细胞浓度2×105个/ml接种于培养瓶中，待细胞完全贴壁后再分组。分为未加药组、药物处理组(5、10、40μg/ml等浓度的药物加入细胞刺激)，加药后逐日取药物处理组和未加药组细胞各三瓶，胰酶消化细胞，台盼兰染色，光镜下计活细胞数，以三瓶细胞数均值，计算生长抑制率。
MTT法测抑制率 取对数生长期细胞制成1.5×105，接种于96孔培养板内，每孔100μl，设三个复孔。加药物浓度为0，1，2，4，8，16，32，64μg/ml及MTX0.5μg/ml对照孔及调零孔加100μl培养液，继续培养48h，于结束前4h，加10μl MTT，调零组不加MTT(5mg/ml)，继续培养4小时，吸去全部上清液，仅留少量残液，每孔加100μlDMSO摇匀振荡。使结晶充分溶解，于酶联免疫检测仪上测各孔吸光值，波长490nm。按下列公式计算抑制率：
抑制率＝(1-给药孔吸收光度值/对照孔吸收光度值)×100％
实验结果
细胞形态学观察
光镜下形态：A549细胞与CA4-P，(E)-3-(3′-羟基-4′-甲氧苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-丙烯酸甘氨酸盐(简称CAG)，(E)-3-(3′-氨基-4′-甲氧苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-丙烯酸三乙醇胺盐(简称CAS)，(E)-3-(3′，5′-二羟基苯基)-2-(3″，4″，5″-三甲氧苯基)-2-奎尼酸酯(简称CAK)共同孵育24-48小时。在光镜下不少细胞悬浮死亡，以及细胞变形，细胞变圆，与邻近细胞脱离，胞浆浓缩，瘤巨细胞不明显，部分细胞出现空泡，有些细胞体积缩小，胞膜皱缩，细胞核固缩，破碎，并有调亡小体形成等。
细胞生长增殖观察 表明CA4-P，CAG，CAS，CAK均能明显抑制A549细胞的增殖，抑制效应随浓度增加而有增加。
表1 几种化合物对A549细胞增殖抑制作用(24h) 
MTT法测抑制率 药物对A549细胞的生长抑制率与药物的浓度有明显的依赖关 系，随着药物浓度增加，生长抑制率增加。CA4P，CAG，CAS，CAK作用于A549细胞48h的IC50均约小于16μg/ml。
上述的实验结果表明，本发明提出的苯乙烯酸衍生物CAG，CAS，CAK，能具有与CA4P基本一致的血管靶向作用，明显抑制A549细胞的增殖，抑制效应随浓度增加而有增加。因此，本发明提出的苯乙烯酸衍生物具有与CA4P基本一致的满意的血管靶向作用，在用于制备血管靶向剂药物，例如包括抗肿瘤药物和抑制眼底血管增生药物等方面，具有积极的意义和前景。
Claims (8)
1.苯乙烯酸衍生物，结构如(IV)所示：
式中的R1、R2、R3、R4、R5为氢、烷基、羟基、烷氧基、胺基、氟、氯或溴，R11为钠、钾、锂、铵，或者是羟乙基、甘油基、烷基。
2.如权利要求1所述的苯乙烯酸衍生物，其特征是所说的R11为M的式(I)所示结构：
式中M为钠、钾、锂、铵；R1、R2、R3、R4、R5为氢、烷基、羟基、烷氧基、胺基、氟、氯或溴。
3.如权利要求2所述的苯乙烯酸衍生物，其特征是所说的M为铵时的结构如式(II)所示
式中R6、R7、R8、R9为氢，烷基或羟乙基、羟丙基、胺乙基。
4.如权利要求1所述的苯乙烯酸衍生物，其特征是所说的R11为R10的式(III)所示结构：
式中的R10为羟乙基、甘油基、烷基。
5.如权利要求1至4之一所述的苯乙烯酸衍生物，其特征是所说的R1、R2、R3、R4、R5为羟基、甲氧基、胺基。
6.如式(IV)结构的苯乙烯酸衍生物在制备血管靶向剂药物中的应用，所说的血管靶向剂药物为抗肿瘤药物和抑制眼底血管增生药物
式中R1、R2、R3、R4、R5为氢、烷基、羟基、烷氧基、胺基、氟、氯或溴，R11为钠、钾、锂、铵，甘油基、烷基。
7.如权利要求6所述的在制备血管靶向剂药物中的应用，其特征是所说的R1、R2、R3、R4、R5为羟基、甲氧基、胺基。
8.如权利要求6所述的在制备血管靶向剂药物中的应用，其特征是所说的血管靶向剂药物为注射型制剂的药物、口服型制剂的药物和外用型制剂的药物。
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