CN101048419A - 用于不对称加氢甲酰化的配体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及手性磷螯合化合物，包含该化合物作为配体的催化剂以及在该催化剂存在下的不对称合成方法。

Description

用于不对称加氢甲酰化的配体
本发明涉及手性的螯合磷化合物，包含该化合物作为配体的催化剂以及一种在该催化剂存在下的不对称合成方法。
不对称合成是给予下述反应的名称：即由前手性基团生成手性基团，从而不等量地形成立体异构产物(对映体或非对映体)。不对称合成尤其在制药工业非常重要，这因为通常情况为仅有一种特殊光学活性的异构体具有治疗活性。因此不断需要新的不对称合成方法，尤其是对特殊立构中心具有高度不对称诱导效应的催化剂，即所述合成应该以高光学纯度和高化学产率产生所需异构体。
一类重要的反应是在碳-碳和碳-杂原子的多重键上的加成。在C＝X双键(X＝C、杂原子)的两个相邻原子上的加成也称为1，2-加成。加成反应也可以根据加成上的基团类型分类，因此加氢加成为氢原子的加成并且碳加成为含碳片段的加成。因此，1-氢-2-碳-加成为氢和含碳基团的加成。该类反应的重要代表例如为加氢甲酰化、氢氰化和羰基化。另一种非常重要的在碳-碳和碳-杂原子多重键上的加成是氢化。需要具有高催化活性和高立体选择性的用于前手性的烯属不饱和化合物的不对称加成反应的催化剂。
加氢甲酰化或羰基合成是一类重要的工业方法并且用于由烯烃、一氧化碳和氢气来制备醛。合适的话，这些醛可以在相同的方法中借助氢气而氢化为对应的羰基合成醇。不对称加氢甲酰化是合成手性醛的重要方法并且是令人感兴趣的用于制备香料、化妆品、农作物保护剂和药物的手性结构单元的合成路线。加氢甲酰化反应本身强烈放热并且通常在催化剂存在下在超计大气压和升高温度下进行。所用催化剂为Co、Rh、Ir、Ru、Pd或Pt化合物或者可借助含N、P、As或Sb配体进行改性以影响活性和/或选择性的配合物。在具有多于2个碳原子的烯烃的加氢甲酰化反应中，由于CO可以在双键的两个碳原子的每一个上加成，可以形成异构醛的混合物。另外，当使用具有至少四个碳原子的烯烃时，双键的异构化可导致形成异构烯烃和与可能的异构醛的混合物。使用手性催化剂可以导致形成对映醛的混合物。由于这些原因，为了实现有效的不对称加氢甲酰化必需满足以下条件：1.高活性的催化剂，2.对所需醛呈高选择性，和3.利于所需异构体的高立体选择性。
在铑催化的低压加氢甲酰化中，将含磷配体用于稳定和/或活化催化剂金属是已知的。合适的含磷配体例如是膦、次膦酸酯(phosphinite)、亚膦酸酯、亚磷酸酯、亚磷酰胺(phosphoramidite)、磷酯(phosphols)和磷杂苯。目前最广泛使用的配体是三芳基膦，例如三苯基膦和磺化的三苯基膦，因为它们在反应条件下具有足够的稳定性。
WO 00/56451描述了基于亚膦酰胺(phosphinamidite)配体的加氢甲酰化催化剂，其中磷原子和与之连接的氧原子一起形成5元至8元杂环。
WO 02/083695描述了螯合的磷属元素化合物，其中至少一个吡咯基经由吡咯氮原子与每个磷属元素原子连接。这些螯合磷属元素化合物适于作为加氢甲酰化催化剂的配体。
WO 03/018192尤其描述了吡咯-磷化合物，其中结合到稠环体系中的至少一个取代的吡咯基和/或吡咯基经由吡咯氮原子共价连接到磷原子上。这些化合物在用作加氢甲酰化催化剂的配体时显示出非常好的稳定性。
DE-A-103 42 760描述了具有两个磷属元素原子的磷属化合物，其中吡咯基可经由吡咯氮原子而连接于两个磷属元素原子上并且两个磷属元素原子经由亚甲基而连接于桥连基上。这些磷属元素化合物适于作为加氢甲酰化催化剂的配体。
在上述文献中并没有描述手性催化剂。
已知使用具有两个能够配位的基团的螯合配体对不对称加氢甲酰化反应中所达到的立体选择性具有有利的影响。因此，例如M.M.H.Lambers-Verstappen和J.de Vries在Adv.Synth.Catal.2003，345，第4期，第478-482页中描述了铑催化的不饱和腈的加氢甲酰化，但是仅在使用不对称BINAPHOS配体时可以得到令人满意的不对称加氢甲酰化。
EP-A-0 503 884描述了在2位上取代的2’-二苯基膦基-1，1’-联萘的光学活性化合物，基于含有该化合物作为配体的过渡金属配合物的催化剂以及一种使用该催化剂进行对映选择性硅烷化的方法。
EP-A-0 614 870描述了一种通过前手性1-烯烃在铑配合物作为加氢甲酰化催化剂的存在下的加氢甲酰化而制备光学活性醛的方法，其中所述铑配合物包含带有1，1’-联萘骨架的不对称含磷配体。该不对称含磷配体的制备需要复杂的合成。EP-A-0 614 901、EP-A-0 614 902、EP-A-0 614 903、EP-A-0 684 249和DE-A-198 53 748描述了具有相似结构的不对称含磷配体。
WO 93/03839(EP-B-0 600 020)描述了将包含光学活性磷属元素化合物作为配体的光学活性的金属配体配合物作为催化剂，以及在该催化剂存在下的不对称合成方法。
不是现有出版物的德国专利申请P 103 55 066.6涉及一种在包含至少一种第VIII族过渡金属与能够经由非共价键二聚的配体的配合物的手性催化剂存在下不对称合成的方法，该催化剂及其用途。
本发明的目的是提供手性化合物及基于它的适于以高立体选择性和高反应性来制备手性化合物的催化剂。这些催化剂应该尤其适于烯烃的高立体选择性且高反应性的加氢甲酰化。
因此，我们发现了通式I的螯合磷化合物：
Figure A20058003688100091
其中，
Rα和Rβ各自相互独立地为经由环氮原子而连接于磷原子上的5元至7元杂环基，或者Rα和Rβ与它们连接的磷原子一起形成还包含任选取代的氮原子和另一杂原子的5元至7元杂环，其中所述另一杂原子选自均直接连接于磷原子上的氧和任选取代的氮，
Rγ和Rδ各自相互独立地为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基可以具有1、2、3、4或5个选自环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羟基、巯基、聚氧化烯、聚亚烷基亚胺、COOH、羧酸化物基团、SO3H、磺酸化物基团、NE1E2、NE1E2E3X-、卤素、硝基、酰基和氰基的取代基，其中E1、E2和E3为选自氢、烷基、环烷基和芳基的相同或者不同的基团并且X-为平衡阴离子，并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基Rγ和Rδ可以具有1、2、3、4或5个选自烷基和上述对烷基Rγ和Rδ所提及的取代基的取代基，X为O、S、SiRεRξ或NRη，其中Rε、Rξ和Rη各自相互独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，和Y为手性二价桥连基。
对本发明而言，“手性化合物”是具有至少一个手性中心(即至少一个不对称原子，尤其是至少一个不对称C原子或P原子)，手性轴，手性平面或螺旋结构的化合物。
对本发明而言，术语“手性催化剂”应从广义上解释。它既包括具有至少一个手性配体的催化剂，也包括具有本身为非手性但是由于非共价相互作用所致的配体排列和/或配体在配位形式中的排列而具有点手性、轴手性、面手性或螺旋性的配体的催化剂。
“非手性化合物”为不是手性的化合物。
“前手性化合物”是具有至少一个前手性中心的化合物。术语“不对称合成”指由具有至少一个前手性中心的化合物而制备具有至少一个手性中心、手性轴、手性面或螺旋结构的化合物，并且不等量地形成立体异构产物的反应。
“立体异构体”是具有相同结构但是具有不同的三维空间原子排列的化合物。
“对映体”是相互为镜像的立体异构体。在不对称合成中所达到的“对映体过量值”(ee)根据下式计算：ee[％]＝(R-S)/(R+S)×100。R和S为根据CIP***对两种对映体的描述并且表示不对称原子的绝对构型。对映体纯的化合物(ee＝100％)也称为“纯手性化合物”。
本发明方法导致富含特殊立体异构体的产物。所达到的“对映体过量值”(ee)通常为至少20％，优选至少50％，尤其是至少80％。
“非对映异构体”是不相互为对映体的立体异构体。
在下文中，表述“烷基”包括直链和支化烷基。这些基团优选直链或支化的C1-20烷基，更优选C1-12烷基，特别优选C1-8烷基，非常特别优选C1-4烷基。烷基的实例尤其是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、2-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-己基-2-甲基丙基、正庚基、2-庚基、3-庚基、2-乙基戊基、1-丙基丁基、正辛基、2-乙基己基、2-丙基庚基、壬基、癸基。
表述“烷基”也包括通常可带有1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基，特别优选1个取代基的取代烷基，其中所述取代基选自环烷基、芳基、杂芳基、卤素、NE1E2、NE1E2E3+、COOH、羧酸化物基团、-SO3H和磺酸化物基团。
对本发明而言，表述“亚烷基”指具有1-4个碳原子的直链或支化的亚烷基。
对本发明而言，表述“环烷基”包括未取代和取代的环烷基，优选C5-C7环烷基如环戊基、环己基或环庚基，若它们被取代，则通常可带有1、2、3、4或5个，优选1、2或3个，特别优选1个选自烷基、烷氧基和卤素的取代基。
对本发明而言，表述“杂环烷基”包括通常具有4-7个，优选5或6个环原子且其中的1个或2个环碳原子由杂原子替代并且可以任选被取代的饱和脂环族基团，其中所述杂原子优选选自元素氧、氮和硫。若它们被取代，则这些杂脂环族基团可以带有1、2或3个取代基，优选1或2个取代基，特别优选1个取代基，其中所述取代基选自烷基、芳基、COORf、COO-M+、NE1E2，优选烷基。该类杂脂环族基团的实例为吡咯烷基、哌啶基、2，2，6，6-四甲基哌啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异唑烷基、哌嗪基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二烷基。
对本发明而言，表述“芳基”包括未取代和取代的芳基，并且优选苯基、甲苯基、二甲苯基、2，4，6-三甲苯基、萘基、芴基、蒽基、菲基或并四苯基，尤其优选苯基或萘基。若它们被取代，则这些芳基通常可带有1、2、3、4或5个，优选1、2或3个，特别优选1个选自烷基、烷氧基、羧基、羧酸化物基团、三氟甲基、-SO3H、磺酸化物基团、NE1E2、亚烷基-NE1E2、硝基、氰基和卤素的取代基。
对本发明而言，表述“杂芳基”包括未取代或取代的杂环芳基，优选吡啶基、喹啉基、吖啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基，以及称为副基(subgroup)的“吡咯基”。若它们被取代，则这些杂环芳基通常可带有1、2或3个选自烷基、烷氧基、羧基、羧酸化物基团、-SO3H、磺酸化物基团、NE1E2、亚烷基-NE1E2、三氟甲基和卤素的取代基。
对本发明而言，表述“吡咯基”指一系列未取代或取代的结构上由吡咯骨架衍生且在杂环中包含吡咯氮原子的杂环芳基，其可以与其它原子如磷属元素原子共价连接。表述“吡咯基”因此包含未取代或取代的基团吡咯基、咪唑基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、吲唑基、苯并***基、1，2，3-***基、1，3，4-***基和咔唑基，若它们被取代，则通常可带有1、2或3个，优选1或2个，特别优选1个选自烷基、烷氧基、酰基、羧基、羧酸化物基团、-SO3H、磺酸化物基团、NE1E2、亚烷基-NE1E2、三氟甲基和卤素的取代基。优选取代的吲哚基是3-甲基吲哚基。
因此，用于本发明的表述“联吡咯基”包括下式的二价基团：
Py-I-Py，
其包含两个通过直接的化学键或经由亚烷基、氧杂、硫、亚胺基、甲硅烷基或烷基亚胺基而连接的吡咯基，例如下式的亚联吲哚基为包含两个直接键接的吡咯基(此时为吲哚基)的联吡咯基的实例，
Figure A20058003688100121
或者下式的亚联吡咯基甲烷为包含两个经由亚甲基连接的吡咯基(此时为吡咯基)的联吡咯基的实例：
Figure A20058003688100122
正如在吡咯基的情况下，联吡咯基也可以为未取代或取代的，并且若它们被取代，则每个吡咯基单元上通常带有1、2或3个，优选1或2个，尤其是1个选自烷基、烷氧基、羧基、羧酸化物基团、-SO3H、磺酸化物基团、NE1E2、亚烷基-NE1E2、三氟甲基和卤素的取代基。在这些可能的取代基数目的表示中，不将吡咯基单元间经由直接的化学键或经由上述基团的连接看作取代。
对本发明而言，羧酸化物和磺酸化物优选羧酸官能团或磺酸官能团的衍生物，尤其是金属羧酸盐或磺酸盐、羧酸酯或磺酸酯官能团或羧酰胺或磺酰胺官能团。该类官能团例如包括与C1-C4链烷醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇的酯。它们也包括伯酰胺及它们的N-烷基和N，N-二烷基衍生物。
以上关于“烷基”、“环烷基”、“芳基”、“杂环烷基”和“杂芳基”的表述所作的说明类似地应用于“烷氧基”、“环烷氧基”、“芳氧基”、“杂环烷氧基”和“杂芳氧基”的表述。
对本发明而言，表述“酰基”指通常具有2-11个，优选2-8个碳原子的烷酰基或芳酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、2-乙基己酰基、2-丙基庚酰基、苯甲酰基或萘甲酰基。
基团NE1E2、NE4E5、NE7E8、NE10E11、NE13E14、NE16E17和NE19E20优选N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N，N-二异丙基氨基、N，N-二正丁基氨基、N，N-二叔丁基氨基、N，N-二环己基氨基或N，N-二苯基氨基。
卤素是氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。
M+是平衡阳离子，即一价阳离子或对应一个正电荷的多价阳离子的部分。阳离子M+仅作为平衡带负电取代基如COO-或磺酸根的电荷的平衡离子并且原则上可自由选择。因此优选使用碱金属离子，尤其是Na+、K+、Li+离子，或者离子如铵离子、单烷基铵离子、二烷基铵离子、三烷基铵离子、四烷基铵离子、离子、四烷基离子或四芳基离子。
类似的情况应用于平衡阴离子X-，其仅作为带正电的取代基如铵离子的平衡离子并且可以自由地选自一价阴离子和对应一个负电荷的多价阴离子的部分。合适的阴离子例如为卤离子X-，如氯离子和溴离子。优选的阴离子为硫酸根和磺酸根如SO4 2-、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根和甲基磺酸根。
x是1-240的整数，优选3-120的整数。
稠环体系可以是通过稠合连接的芳族、氢化芳族和环状的化合物。稠环体系包含两个、三个或多于三个的环。取决于环在稠环体系中的连接方式，对单边稠合(即每个环与每个相邻环分享一个边或两个原子)和其中的碳原子属于多于两个环的迫位稠合加以区别。在稠环体系中，优选单边稠环体系。
在第一个实施方案中，在通式I的螯合磷化合物中的取代基Rα和Rβ是经由任选取代的氮原子而连接于磷原子上的含杂原子的基团，Rα和Rβ并不相互连接。因此Rα和Rβ优选为经由吡咯氮原子而连接于磷原子上的吡咯基。这里术语“吡咯基”的意义对应在开头给出的定义。
优选其中的Rα和Rβ基团独立地选自式II.a至II.k的螯合磷化合物：
Figure A20058003688100141
Figure A20058003688100151
其中
Alk为C1-C4烷基，并且
Ra、Rb、Rc和Rd各自相互独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、酰基、卤素、三氟甲基、C1-C4烷氧羰基或羧基。
特别优选基团Rα和Rβ中的至少一个为尤其选自II.e至II.i的未取代或取代吲哚基。
在式II.e至II.i的化合物中，Ra和Rb基团优选独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素。当至少一个Ra和Rb基团是C1-C4烷基时，则它特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。当Ra和Rb基团中的至少一个是C1-C4烷氧基时，则它特别是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。当Ra和Rb基团中的至少一个是卤素时，它特别是氯。
在具体的实施方案中，式II.e至II.i的化合物中的Ra和Rb基团均为氢。在另一个具体的实施方案中，式II.e至II.i的化合物中的Ra和Rb基团之一是氢，而另一个是除氢外的基团，特别是甲基、甲氧基或氯。因此除氢外的基团优选存在于吲哚骨架的4、5或6位上。
特别优选Rα和Rβ基团均为这种未取代或取代的吲哚基。
为了说明，以下列出某些有利的吡咯基：
Figure A20058003688100152
特别有利的是式II.f1的3-甲基吲哚基(粪臭素基)。基于具有一个或多个连接于磷原子上的3-甲基吲哚基的配体的加氢甲酰化催化剂具有特别高的稳定性并因而具有特别长的催化剂寿命。
此外，特别有利的螯合磷化合物是其中的Rα和Rβ基团独立地选自以下基团的那些：
Figure A20058003688100171
在本发明的另一个有利的实施方案中，Rα和Rβ与它们连接的磷原子一起形成具有两个连接于磷原子上的环杂原子的5元至7元杂环，其中这些环杂原子的至少一个为任选取代的氮原子。优选第二个连接于磷原子上的环杂原子也是任选取代的氮原子。因此特别优选取代基Rα和取代基Rβ一起形成经由吡咯氮原子而连接于磷原子上的联吡咯基。这里术语“联吡咯基”的意义对应于在开头给出的定义。
优选Rα和Rβ一起形成5元至7元杂环，所述杂环还任选与一个、两个、三个或四个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基稠合，其中所述杂环和存在的话稠合的基团可以各自相互独立地带有一个、两个、三个或四个选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、巯基、聚氧化烯、聚亚烷基亚胺、烷氧基、卤素、COOH、羧酸化物基团、SO3H、磺酸化物基团、NE4E5、NE4E5E6X-、硝基、烷氧羰基、酰基和氰基的取代基，其中E4、E5和E6为选自氢、烷基、环烷基和芳基的相同或不同的基团并且X-为平衡阴离子。
优选取代基Rα和取代基Rβ一起形成具有下式的包含经由吡咯氮原子连接于磷原子上的吡咯基的二价基团：
Py-I-W，
其中
Py是吡咯基，
I是化学键或O、S、SiR1R2、NR3或任选取代的C1-C10亚烷基，优选CR4R5，W是环烷氧基或环烷基氨基、芳氧基或芳氨基、杂芳氧基或杂芳氨基，和R1、R2、R3、R4和R5各自相互独立地是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中这里所用的表示具有开头所述的意义。
式Py-I-W的合适二价基团例如为：
Figure A20058003688100181
优选其中的Rα和Rβ与它们连接的磷原子一起形成具有式II.1-II.3之一的基团的螯合磷化合物：
其中，
R6和R7各自相互独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、甲磺酸化物基团、甲苯磺酸化物基团或三氟甲磺酸化物基团，
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27各自相互独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、W’COORf、W’COO-M+、W’(SO3)Rf、W’(SO3)-M+、W’PO3(Rf)(Rg)、W’(PO3)2-(M+)2、W’NE13E14、W’(NE13E14E15)+X-、W’ORf、W’SRf、(CHRgCH2O)xRf、(CH2NE13)xRf、(CH2CH2NE13)xRf、卤素、三氟甲基、硝基、酰基或氰基，
其中W’为单键、杂原子、含杂原子的基团或具有1-20个桥连原子的二价桥连基，
Rf、E13、E14、E15为选自氢、烷基、环烷基和芳基的相同或不同的基团，R9为氢、甲基或乙基，
M+为平衡阳离子，
X-为平衡阴离子，和
x为1-240的整数，
其中R8-R27的两个相邻基团也可以与它们连接的环碳原子一起形成具有1、2或3个额外环的稠环体系。
式II.1基团中的R6和R7基团优选独立地选自氢；C1-C4烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基；C5-C6环烷基，尤其是环己基；以及芳基，尤其是苯基。
式II.1基团中的R8、R9、R10和R11基团优选各自为氢。
特别优选其中的Rα和Rβ和磷原子一起形成式II.1手性基团的式I螯合磷属元素化合物。
式II.2基团中的R12、R13、R14、R15、R16和R17基团优选各自为氢。
也优选其中的R12与R13和/或R16与R17与它们连接的吡咯环的碳原子一起形成具有1、2或3个额外环的稠环体系的式II.2基团。所述额外环优选稠合的芳环。稠合的芳环优选苯或萘。稠合苯环优选未被取代或具有1、2或3个，尤其是1或2个优选选自烷基、烷氧基、卤素、SO3H、磺酸化物基团、NE7E8、亚烷基-NE7E8、三氟甲基、硝基、羧基、烷氧羰基、酰基和氰基的取代基。稠合萘优选未被取代或在未稠合环和/或稠环中具有1、2或3个，尤其是1或2个上述对稠合苯环提及的取代基。稠合芳基上的烷基取代基优选C1-C4烷基，尤其是甲基、异丙基或叔丁基。烷氧基取代基优选C1-C4烷氧基，尤其是甲氧基。烷氧羰基优选C1-C4烷氧羰基。卤素取代基特别优选氟或氯。
式II.3基团中的R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27基团优选各自为氢。
也优选其中(R20与R21)或(R21与R22)和/或(R23与R24)或(R24与R25)与它们连接的苯环的碳原子一起形成具有1、2或3个额外环的稠环体系的式II.3基团。所述额外环优选稠合芳环。稠合芳环优选苯或萘。需要的话，这些基团可以如上对II.2基团所述被取代。
为了说明，以下列出某些有利的II.1-II.3基团：
R＝CH3
对甲苯磺酰基
Figure A20058003688100211
Figure A20058003688100212
Rγ和Rδ优选相互独立地为没有相互连接的取代基。因此Rγ和Rδ优选独立地选自可带有1、2、3、4或5个上述取代基的芳基和杂芳基。优选Rγ和Rδ中的至少一个或者两个均为可带有1、2或3个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及其组合的芳基。因此优选的Rγ和Rδ基团例如为苯基、邻甲苯基、间二甲苯基和3，5-二甲基-4-甲氧基苯基。
桥连基Y为优选具有至少一个手性中心、手性轴或手性面的手性基团。
桥连基Y优选选自式III.a和III.b的基团：
Figure A20058003688100221
其中，
RI、RI′、RII、RII′、RIII、RIII′、RIV、RIV′、RV、RVI、RVII、RVIII、RIX、RX、RXI和RXII各自相互独立地是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、巯基、聚氧化烯、聚亚烷基亚胺、烷氧基、卤素、SO3H、磺酸化物基团、NE10E11、亚烷基-NE10E11、三氟甲基、硝基、烷氧羰基、羧基、酰基或氰基，其中E10和E11为选自氢、烷基、环烷基和芳基的相同或不同的基团。
Y也优选其中的RIV和RV各自相互独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的式III.a基团。RIV和RV优选选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基和甲氧基。在这些化合物中，RI、RII、RIII、RVI、RVII、RVIII优选各自为氢。
Y也优选其中的RI和RVIII各自相互独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的式III.a基团。RI和RVIII特别优选叔丁基。在这些化合物中，RII、RIII、RIV、RV、RVI、RVII特别优选各自为氢。在这些化合物中，也优选RIII和RVI各自相互独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。RIII和RVI特别优选独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基和甲氧基。
Y也优选其中的RII和RVII各自为氢的式III.a基团。在这些化合物中，优选RI、RIII、RIV、RV、RVI和RVIII各自相互独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。RI、RIII、RIV、RV、RVI和RVIII特别优选独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基和甲氧基。
Y也优选其中的RI至RXII各自为氢的式III.b基团。
Y也优选其中的RI和RXII各自相互独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的式III.b基团。尤其是RI和RXII独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基和烷氧羰基，优选甲氧羰基。在这些化合物中，RII-RXI基团特别优选各自为氢。
为了说明，以下图示几个合适的配体：
Figure A20058003688100231
Figure A20058003688100241
本发明进一步提供一种包含至少一种元素周期表中第VIII族过渡金属配合物的手性催化剂，其包含至少一种如上定义的手性螯合磷化合物作为配体。
本发明的手性催化剂和本发明所用的手性催化剂具有至少一种上述化合物作为配体。除上述配体以外，它们还可以包含至少一种额外的优选选自如下的配体：卤化物、胺、羧酸化物、乙酰丙酮化物、芳基磺酸化物或烷基磺酸化物、氢化物、CO、烯烃、二烯、环烯烃、腈、含N杂环、芳族化合物、杂芳族化合物、醚、PF3、磷酯、磷杂苯、单齿膦、双齿膦、多齿膦、次膦酸酯、亚膦酸酯、亚磷酰胺和亚磷酸酯配体。
过渡金属优选元素周期表中第I、VI、VII或VIII族的过渡金属。所述过渡金属特别优选选自第VIII族过渡金属(即Fe、Co、Ni、Ru、Rh、Pd、Os、Ir、Pt)。所述过渡金属尤其是铱、钌、铑、钯或铂。
本发明进一步提供一种通过使包含至少一个烯属不饱和双键的前手性化合物与底物在上述手性催化剂存在下反应而制备手性化合物的方法。仅需要至少一种所用配体或催化活性种总的具有手性。通常而言，特殊的过渡金属配合物在制备手性化合物的各个方法的反应条件下作为催化活性种而形成。因此，例如加氢甲酰化条件导致由催化剂或用于特定情况中的催化剂前体形成通式HxMy(CO)zLq的催化活性种，其中M为过渡金属，L为螯合磷化合物并且q、x、y、z是取决于金属的化合价和类型及由配体L占据的配位点数量的整数。优选z和q各自相互独立地具有至少为1的值，例如1、2或3。z和q的总和优选1-5。需要的话，配合物还可以包含至少一种上述的额外配体。
催化活性种优选作为在合适溶剂中的均匀单相溶液而存在。该溶液可以额外包含游离配体。
本发明的制备手性化合物的方法优选氢化、加氢甲酰化、氢氰化、羰基化、加氢酰化(分子内和分子间)、加氢酰胺化、加氢酯化、氢化硅烷化、硼氢化、氨解(加氢胺化)、醇解(羟基-烷氧基加成)、异构化、转移氢化、易位、环丙烷化、羟醛缩合、烯丙基烷基化或[4+2]环加成(Diels-Alder反应)。
本发明的制备手性化合物的方法特别优选1，2-加成，尤其是氢化或1-氢-2-碳加成。对本发明而言，1，2-加成是在C＝X(X＝C、杂原子)双键的两个相邻原子上的加成。1-氢-2-碳加成是其中反应后氢连接到双键的一个原子上并且含碳基团连接到双键的另一个原子上的加成反应。在加成过程中允许双键的异构化。对本发明而言，术语1-氢-2-碳加成并不表示优选碳片段加成到不对称底物的C2原子上，这因为加成的取向的选择性通常取决于待加成的试剂和所用催化剂。“1-氢-2-碳”因此与1-碳-2-氢”具有相同意义。
本发明的制备手性化合物的方法的反应条件通常除所用的手性催化剂以外对应于不对称方法的反应条件。合适的反应器和反应条件因此可以由各方法的相关文献得到并且可以为本领域熟练技术人员常规地采用。合适的反应温度通常为-100℃至500℃，优选-80℃至250℃。合适的反应压力通常为0.0001-600巴，优选0.5-300巴。本方法通常可以连续、半连续或分批进行。连续反应的合适反应器为本领域熟练技术人员已知并且例如描述于Ullmanns Enzyklopdie der technischen Chemie，第1卷，第3版，1951，第743页及随后各页中。合适的压力额定反应器同样为本领域熟练技术人员已知并且例如描述于Ullmanns Enzyklopdie der technischenChemie，第1卷，第3版，1951，第769页及随后各页中。
本发明方法可以在各反应条件下为惰性的合适溶剂中进行。通常合适的溶剂例如为芳族化合物如甲苯和二甲苯、烃类或烃的混合物。其它合适的溶剂是卤代烃，尤其是氯代烃，例如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷。其它溶剂为脂族羧酸与链烷醇的酯如乙酸酯或Texanol，醚类如叔丁基甲基醚、1，4-二氧六环和四氢呋喃，以及二甲基甲酰胺。在配体足够亲水的情况下，也可以使用醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇，酮类如丙酮和甲乙酮等。此外，“离子液体”也可以用作溶剂。它们是液态盐，例如N，N’-二烷基咪唑盐如N-丁基-N’-甲基咪唑盐；四烷基铵盐如四正丁基铵盐；N-烷基吡啶盐如N-丁基吡啶盐；四烷基盐如三己基(四癸基)盐，例如四氟硼酸盐、乙酸盐、四氯铝酸盐、六氟磷酸盐、氯化物和甲苯磺酸盐。各反应的原料、产物或副产物也可以用作溶剂。
可用于本发明方法的前手性烯属不饱和化合物原则上为包含一个或多个烯属不饱和碳-碳或碳-杂原子双键的所有前手性化合物。它们通常包括前手性烯烃(加氢甲酰化、分子间加氢酰化、氢氰化、氢化硅烷化、羰基化、加氢酰胺化、加氢酯化、氨解、醇解、环丙烷化、硼氢化、Diels-Alder反应、易位)、未取代和取代醛(分子内加氢酰化、羟醛缩合、烯丙基烷基化)、酮(氢化、氢化硅烷化、羟醛缩合、转移氢化、烯丙基烷基化)和亚胺(氢化、氢化硅烷化、转移氢化、曼尼希反应)
合适的前手性烯属不饱和烯烃为下式的化合物：
Figure A20058003688100261
通常而言，RA与RB和/或RC与RD为具有不同定义的基团。不言而喻，选择与用于制备本发明手性化合物的前手性烯属不饱和化合物进行反应的底物以及有时涉及将特殊取代基加成到C-C双键的特殊碳原子上的立体选择性以得到至少一个手性碳原子。
考虑上述条件，RA、RB、RC和RD优选独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羟基、巯基、聚氧化烯、聚亚烷基亚胺、COOH、羧酸化物基团、SO3H、磺酸化物基团、NE16E17、NE16E17E18X-、卤素、硝基、酰基、酸基和氰基，其中E16、E17和E18为选自氢、烷基、环烷基和芳基的相同或不同的基团并且X-为平衡阴离子，
其中所述烷基可以具有1、2、3、4、5或更多个选自环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羟基、巯基、聚氧化烯、聚亚烷基亚胺、COOH、羧酸化物基团、SO3H、磺酸化物基团、NE19E20、NE19E20E21X-、卤素、硝基、酰基、酸基和氰基的取代基，其中E19、E20和E21为选自氢、烷基、环烷基和芳基的相同或不同的基团并且X-为平衡阴离子，
并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基RA、RB、RC和RD可以各自具有1、2、3、4、5或更多个选自烷基和上述对烷基RA、RB、RC和RD提及的取代基的取代基，或者RA、RB、RC和RD基团中的两个或更多个与它们连接的C-C双键一起形成单环或多环化合物。
合适的前手性烯烃为具有至少4个碳原子和末端双键或内部双键且具有线性、支化或环状结构的烯烃。
合适的α-烯烃例如为1-丁烯、1-戊烯、1-己烯、1-庚烯、1-辛烯、1-壬烯、1-癸烯、1-十一碳烯、1-十二碳烯、1-十八碳烯等。
合适的线性(直链)内烯烃优选C4-C20烯烃，例如2-丁烯、2-戊烯、2-己烯、3-己烯、2-庚烯、3-庚烯、2-辛烯、3-辛烯、4-辛烯等。
合适的支化内烯烃优选C4-C20烯烃，例如2-甲基-2-丁烯、2-甲基-2-戊烯、3-甲基-2-戊烯、支化的内庚烯混合物、支化的内辛烯混合物、支化的内壬烯混合物、支化的内癸烯混合物、支化的内十一碳烯混合物、支化的内十二碳烯混合物等。
用于加氢甲酰化的其它合适烯烃为C5-C8环烯烃，例如环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯以及其衍生物，如它们的具有1-5个烷基取代基的C1-C20烷基衍生物。
用于加氢甲酰化的其它合适烯烃为乙烯基芳族化合物，例如苯乙烯、α-甲基苯乙烯、4-异丁烯苯乙烯等；2-乙烯基-6-甲氧基萘、3-乙烯基苯基苯基酮；4-乙烯基苯基2-噻吩基酮；4-乙烯基-2-氟联苯；4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)苯乙烯；2-乙烯基-5-苯甲酰基噻吩；3-乙烯基苯基苯基醚；丙烯基苯；2-丙烯基苯酚；异丁基-4-丙烯基苯；苯基乙烯基醚和环状烯酰胺，例如2，3-二氢-1，4-嗪如2，3-二氢-4-叔丁氧羰基-1，4-嗪。用于加氢甲酰化的其它合适烯烃为α，β-烯属不饱和的单羧酸和/或二羧酸、它们的酯、单酯和酰胺，例如丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸、富马酸、巴豆酸、衣康酸、3-戊烯酸甲酯、4-戊烯酸甲酯、油酸甲酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯；不饱和腈，例如3-戊烯腈、4-戊烯腈、丙烯腈；乙烯基醚，例如乙烯基甲醚、乙烯基***、乙烯基丙醚等；氯乙烯；烯丙基氯；C3-C20链烯醇、C3-C20链烯二醇和C3-C20链二烯醇，例如烯丙基醇、1-己烯-4-醇、1-辛烯-4-醇、2，7-辛二烯-1-醇。其它合适的底物为具有孤立双键或共轭双键的二烯或多烯。它们例如包括1，3-丁二烯、1，4-戊二烯、1，5-己二烯、1，6-庚二烯、1，7-辛二烯、1，8-壬二烯、1，9-癸二烯、1，10-十一碳二烯、1，11-十二碳二烯、1，12-十三碳二烯、1，13-十四碳二烯、乙烯基环己烯、二环戊二烯、1，5，9-环辛三烯以及丁二烯的均聚物和共聚物。
作为用于合成的重要结构单元的其它前手性烯属不饱和化合物例如为对异丁基苯乙烯、2-乙烯基-6-甲氧基萘、3-乙烯基苯基苯基酮、4-乙烯基苯基2-噻吩基酮、4-乙烯基-2-氟联苯、4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)苯乙烯、2-乙烯基-5-苯甲酰基噻吩、3-乙烯基苯基苯基醚、丙烯基苯、2-丙烯基苯酚、异丁基-4-丙烯基苯、苯基乙烯基醚和环状烯酰胺，例如2，3-二氢-1，4-嗪如2，3-二氢-4-叔丁氧羰基-1，4-嗪。
上述烯烃可以单独使用或者以混合物形式使用。
在优选实施方案中，本发明的手性催化剂和用于本发明的手性催化剂在用于反应的反应器中原位制备。然而，需要的话，本发明催化剂也可以分开制备并通过常规方法进行分离。对于原位制备本发明催化剂，例如可以在各反应条件下(例如在加氢甲酰化条件、氢氰化条件下等)使至少一种本发明所用的配体、过渡金属化合物或配合物、合适的话至少一种其它配体和合适的话活化剂在惰性溶剂中反应。合适的活化剂例如为布朗斯台德酸，路易斯酸如BF3、AlCl3、ZnCl2及路易斯碱。
合适的催化剂前体通常为过渡金属、过渡金属化合物和过渡金属配合物。
合适的铑化合物或配合物例如为铑(II)盐和铑(III)盐，例如氯化铑(III)、硝酸铑(III)、硫酸铑(III)、硫酸铑钾，铑(II)或铑(III)的羧酸盐，铑(II)和铑(III)的乙酸盐、铑(III)的氧化物，铑(III)酸盐，六氯铑酸(III)三铵等。还合适的是铑配合物如Rh4(CO)12、二羰基-乙酰丙酮铑、二(乙烯)乙酰丙酮铑(I)等。
钌盐或化合物也是合适的。合适的钌盐例如为氯化钌(III)、钌(IV)的氧化物、钌(VI)的氧化物、钌(VIII)的氧化物，钌的含氧酸的碱金属盐如K2RuO4或KRuO4，或者配合物如RuHCl(CO)(PPh3)3、(Ru(对异丙基苯甲烷)Cl)2、(Ru(苯)Cl)2、(COD)Ru(2-甲代烯丙基)2、Ru(acac)3。钌的羰基金属也可以用于本发明方法，例如十二羰基合三钌或十八羰基合六钌或者其中的CO由式PR3配体部分取代的混合形式如Ru(CO)3(PPh3)2。
合适的铁化合物例如为乙酸铁(III)和硝酸铁(III)以及铁的羰基配合物。
合适的镍化合物为氟化镍和硫酸镍。适于制备镍催化剂的镍配合物例如为二(1，5-环辛二烯)镍(0)。
其它合适的催化剂前体是铱和锇的羰基配合物、卤化锇、辛酸锇、氢化钯、卤化钯、铂酸、硫酸铱等。
上述以及其它合适的过渡金属化合物和配合物在原则上是已知的并且在文献中已详细描述，或者它们可以由本领域熟练技术人员使用与用于已知化合物类似的方法而制备。
通常而言，在反应介质中的金属浓度为约1ppm至10000ppm。单磷属元素配体与过渡金属的摩尔比通常为约0.5∶1至1000∶1，优选1∶1-500∶1。
使用负载型催化剂也是有用的。为此，可以将上述催化剂以合适的方式固定在合适的载体如玻璃、硅胶、合成树脂、聚合物等之上，其中所述合适的方式例如为经由适于作为结合团的官能团的连接、吸附、接枝等。然后它们适合用作固相催化剂。
在第一个优选的实施方案中，本发明方法为氢化(1，2-H，H-加成)。在该反应中，使包含至少一个烯属不饱和双键的前手性化合物与氢在上述手性催化剂存在下进行反应以形成对应的具有单键的手性化合物。前手性烯烃形成含手性碳的化合物，前手性酮形成手性醇且前手性亚胺形成手性胺。
在另一个优选的实施方案中，本发明方法为与一氧化碳和氢气的反应，在下文称为加氢甲酰化。
加氢甲酰化可以在一种上述溶剂存在下进行。
单(假)磷属元素配体与第VIII族过渡金属的摩尔比通常为约1∶1至1000∶1，优选2∶1-500∶1。
优选其中的加氢甲酰化催化剂是通过在加氢甲酰化的条件下使至少一种可用于本发明的配体、过渡金属化合物和配合物和合适的话活化剂在惰性溶剂中反应而在原位制备的方法。
过渡金属优选元素周期表的第VIII族过渡金属，特别优选钴、钌、铱、铑或钯。特别优选使用铑。
用于本发明方法的包含一氧化碳和氢气的合成气体的组成可以在宽范围内变化。一氧化碳与氢气的摩尔比通常为约5∶95至70∶30，优选约40∶60至60∶40。特别优选使用一氧化碳与氢气的摩尔比为约1∶1。
加氢甲酰化反应的温度通常为约20℃至180℃，优选约50℃至150℃。压力通常为约1巴至700巴，优选1-600巴，尤其是1-300巴。反应压力可以作为本发明所用的加氢甲酰化催化剂活性的函数而变化。本发明的基于含磷化合物的催化剂通常允许反应在低压，例如在1-100巴下进行。
本发明所用的加氢甲酰化催化剂和本发明的加氢甲酰化催化剂可以通过本领域熟练技术人员已知的常规方法与加氢甲酰化反应的产物分离，而且通常可以再用于加氢甲酰化。
本发明方法的不对称加氢甲酰化显示出高的立体选择性。有利的是本发明的催化剂和本发明所用的催化剂通常也显示出高的区域选择性。此外，所述催化剂通常在加氢甲酰化条件下具有高稳定性，从而使用它们通常比使用现有技术中已知的基于常规螯合配体的催化剂可达到更长的催化剂操作寿命。本发明的催化剂和本发明所用的催化剂也有利地显示出高活性，从而通常高产率地得到对应的醛和醇。
另一种重要的1-氢-2-碳加成是与氰化氢的反应，在下文中称为氢氰化。
用于氢氰化的催化剂也包含第VIII族过渡金属的配合物，尤其是钴、镍、钌、铑、钯、铂，优选镍、钯或铂，非常特别优选镍的配合物。金属配合物的制备可以如上所述进行。本发明的氢氰化催化剂同样应用原位制备。氢氰化方法描述于在此引入作为参考的J.March，Advanced OrganicChemistry，第4版，第811-812页中。
在另一个优选的实施方案中，1-氢-2-碳加成为与一氧化碳和至少一种含有亲核基团的化合物的反应，在下文中称为羰基化。
羰基化的催化剂也包含第VIII族过渡金属的配合物，尤其是镍、钴、铁、钌、铑或钯，尤其是钯的配合物。金属配合物的制备可以如上所述进行。本发明羰基化的催化剂同样应用原位制备。
含有亲核基团的化合物优选选自水、醇、硫醇、羧酸酯、伯胺及仲胺。
优选的羰基化反应是借助一氧化碳和水而将烯烃转化为羧酸(氢羧基化)。
羰基化可以在活化剂存在下进行。合适的活化剂例如为布朗斯台德酸，路易斯酸如BF3、AlCl3、ZnCl2及路易斯碱。
另一种重要的1，2-加成为加氢酰化。在不对称分子内加氢酰化中，使不饱和醛反应以形成光学活性的环状酮。在不对称分子间加氢酰化中，使前手性烯烃与酰卤在上述手性催化剂存在下进行反应以形成手性酮。合适的加氢酰化方法描述于在此引入作为参考的J.March，Advanced OrganicChemistry，第4版，第811页中。
另一种重要的1，2-加成为加氢酰胺化。这里使包含至少一个烯属不饱和双键的前手性化合物与一氧化碳和氨、伯胺或仲胺在上述手性催化剂存在下进行反应以形成手性酰胺。
另一种重要的1，2-加成为加氢酯化。这里使包含至少一个烯属不饱和双键的前手性化合物与一氧化碳和醇在上述手性催化剂存在下进行反应以形成手性酯。
另一种重要的1，2-加成为硼氢化。这里使包含至少一个烯属不饱和双键的前手性化合物与硼烷或硼烷源在上述手性催化剂存在下进行反应以形成可以氧化为伯醇(例如借助NaOH/H2O2)或羧酸的手性三烷基硼烷。合适的硼氢化方法描述于在此引入作为参考的J.March，Advanced OrganicChemistry，第4版，第783-789页中。
另一种重要的1，2-加成为氢化硅烷化。这里使包含至少一个烯属不饱和双键的前手性化合物与硅烷在上述手性催化剂存在下进行反应以形成甲硅烷基官能化的手性化合物。前手性烯烃生成甲硅烷基官能化的手性链烷烃。前手性酮生成手性甲硅烷醚或甲硅烷醇。在氢化硅烷化催化剂中，过渡金属优选选自Pt、Pd、Rh、Ru和Ir。有利的是可以使用上述催化剂之一与其它催化剂的组合或混合物。合适的其它催化剂例如包括呈细碎形式的铂(“铂黑”)、氯化铂，以及铂配合物，例如六氯铂酸或二乙烯基二硅氧烷-铂配合物如四甲基二乙烯基二硅氧烷-铂配合物。合适的铑催化剂例如为(RhCl(P(C6H5)3)3)和RhCl3。RuCl3和IrCl3也是合适的。其它合适的催化剂为路易斯酸如AlCl3或TiCl4以及过氧化物。
合适的硅烷例如为卤代硅烷如三氯硅烷、甲基二氯硅烷、二甲基氯硅烷和三甲基甲硅烷氧基二氯硅烷；烷氧基硅烷如三甲氧基硅烷、三乙氧基硅烷、甲基二甲氧基硅烷、苯基二甲氧基硅烷、1，3，3，5，5，7，7-七甲基-1，1-二甲氧基四硅氧烷；以及酸基硅烷。
硅烷化的反应温度优选0-140℃，特别优选40-120℃。反应通常在大气压下进行，但是也可以在超计大气压如约1.5巴至20巴下进行或在减压如200-600毫巴下进行。
该反应可以在没有溶剂下或在合适溶剂存在下进行。优选的溶剂例如为甲苯、四氢呋喃和氯仿。
另一种重要的1，2-加成为氨解(加氢胺化)。这里使包含至少一个烯属不饱和双键的前手性化合物与氨、伯胺或仲胺在上述手性催化剂存在下进行反应以形成手性的伯胺、仲胺或叔胺。合适的加氢胺化方法描述于在此引入作为参考的J.March，Advanced Organic Chemistry，第4版，第768-770页中。
另一种重要的1，2-加成为醇解(氢-烷氧基加成)。这里使包含至少一个烯属不饱和双键的前手性化合物与醇在上述手性催化剂存在下进行反应以形成手性的醚。合适的醇解方法描述于在此引入作为参考的J.March，Advanced Organic Chemistry，第4版，第763-764页中。
另一种重要的反应是异构化。这里使包含至少一个烯属不饱和双键的前手性化合物在上述手性催化剂存在下转化为手性化合物。
另一种重要的反应是环丙烷化。这里使包含至少一个烯属不饱和双键的前手性化合物与重氮化合物在上述手性催化剂存在下进行反应以形成手性的环丙烷类化合物。
另一种重要的反应是易位。这里使包含至少一个烯属不饱和双键的前手性化合物与另一种烯烃在上述手性催化剂存在下进行反应以形成手性的烃。
另一种重要的反应是羟醛缩合。这里使前手性酮或醛与甲硅烷基烯醇醚(silylenol ether)在上述手性催化剂存在下进行反应以形成手性羟醛。
另一种重要的反应是烯丙基烷基化。这里使前手性酮或醛与烯丙基烷基化剂在上述手性催化剂存在下进行反应以形成手性的烃。
另一种重要的反应是[4+2]-环加成。这里使二烯与亲二烯体在上述手性催化剂存在下进行反应以形成手性的环己烯化合物，其中所述二烯和亲二烯体中的至少一种化合物为前手性的。
本发明进一步提供包含至少一种第VIII族过渡金属与至少一种配体的配合物的上述催化剂在加氢甲酰化、氢氰化、羰基化、加氢酰化、加氢酰胺化、加氢酯化、氢化硅烷化、硼氢化、氢化、氨解、醇解、异构化、易位、环丙烷化或[4+2]-环加成中的用途。
本发明方法适于制备多种有用的光学活性化合物。这里，立体选择性地产生了手性中心。可以通过本发明方法制备的光学活性化合物的实例是取代和未取代的醇或酚、胺、酰胺、酯、羧酸或酸酐、酮、烯烃、醛、腈和烃。优选通过本发明的不对称加氢甲酰化方法制备的光学活性醛例如包括S-2-(对异丁基苯基)丙醛、S-2-(6-甲氧基萘基)丙醛、S-2-(3-苯甲酰基苯基)丙醛、S-2-(对噻吩酰基苯基)丙醛、S-2-(3-氟-4-苯基)苯基丙醛、S-2-[4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)苯基]丙醛、S-2-(2-甲基乙醛)-5-苯甲酰基噻吩等。其它的可通过本发明方法制备的光学活性化合物(包括任何衍生物的形成)描述于在此引入作为参考的Kirk-Othmer，Encyclopedia ofChemical Technology，第3版，1984，和The Merck Index，An Encyclopediaof Chemicals，Drugs and Biologicals，第11版，1989中。
本发明方法可以高对映选择性和需要的话高区域选择性地制备光学活性的产物，例如在加氢甲酰化中。可以达到至少为50％，优选至少60％，尤其是至少70％的对映体过量值(ee)。
所得的产物通过本领域熟练技术人员已知的常规方法进行分离。这些方法例如包括溶剂萃取、结晶、蒸馏、例如在刮板式薄膜蒸发器或降膜式蒸发器中的蒸发等。
通过本发明方法得到的光学活性化合物可以进行一个或多个下游反应。这些方法为本领域熟练技术人员所知。它们例如包括醇的酯化、醇氧化为醛、酰胺的N-烷基化、醛加成到酰胺上、腈的还原、酮借助酯的酰化、胺的酰化等。例如可以将通过本发明不对称加氢甲酰化而得到的光学活性醛氧化为羧酸、还原为醇、羟醛缩合为α，β-不饱和化合物、还原胺化为胺、胺化为亚胺等。
转化为衍生物优选包括使通过本发明的不对称加氢甲酰化方法而制备的醛氧化为对应的光学活性羧酸。可以以此方式制备多种重要的药物化合物，例如S-布洛芬、S-萘普生、S-酮洛芬、S-舒洛芬、S-氟比洛芬(S-fluorobiprofen)、S-吲哚洛芬、S-噻洛芬酸等。
某些优选的衍生物的形成列于下表，烯烃原料，醛中间产物和终产物：
烯烃 醛 产物
对异丁基苯乙烯2-乙烯基-6-甲氧基萘3-乙烯基苯基苯基酮4-乙烯基苯基2-噻吩基酮4-乙烯基-2-氟联苯1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基苯乙烯2-乙烯基-5-苯甲酰基噻吩3-乙烯基苯基苯基醚丙烯基苯异丁基-4-丙烯基苯苯基乙烯基醚氯乙烯2-乙烯基-6-甲氧基萘2-乙烯基-6-甲氧基萘5-(4-羟基)苯甲酰基-3H-吡咯里嗪2，3-二羟基[1，4]嗪-4-羧酸叔丁酯2，3-二羟基[1，4]嗪-4-甲醛乙酸1-苯基乙烯酯 S-2-(对异丁基苯基)丙醛S-2-(6-甲氧基萘基)丙醛S-2-(3-苯甲酰基苯基)丙醛S-2-(对噻吩酰基苯基)丙醛S-2-(3-氟-4-苯基)苯基丙醛S-2-(4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)苯基)-丙醛S-2-(2-甲基乙醛)-5-苯甲酰基噻吩S-2-(3-苯氧基)丙醛S-2-苯基丁醛S-2-(4-异丁基苯基)丁醛S-2-苯氧基丙醛S-2-氯丙醛S-2-(6-甲氧基萘基)丙醛S-2-(6-甲氧基萘基)丙醛5-(4-羟基)苯甲酰基-1-甲酸基-2，3-二氢吡咯里嗪3-甲酸基吗啉-4-羧酸叔丁酯吗啉-3，4-二甲醛乙酸1-苯基乙烯酯 S-布洛芬S-萘普生S-酮洛芬S-舒洛芬S-氟比洛芬S-吲哚洛芬S-噻洛芬酸S-非诺洛芬S-α-苯基丁酰胺，S-布替他酯S-布替布芬非奈西林S-2-氯丙酸S-萘普醇S-萘普生(Na盐)酮洛酸或衍生物3-羟基甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯3-羟基甲基吗啉-4-甲醛乙酸3-甲基氨基-1-苯基丙酯
实施例
配体的合成
实施例1：BINASKAT
Figure A20058003688100361
                                 BINASKAT
将150ml THF放置于用保护气体吹洗的烧瓶中。搅拌下加入14.5g(110mmol)PCl3。在15-20℃下缓慢滴加入在30ml THF中的27.7g的3-甲基吲哚(220mmol)和25.6g的NEt3(250mmol)的混合物。随后用20mlTHF冲洗滴液漏斗两次。将反应溶液在回流下搅拌。在4小时的反应时间后，GC监测显示目标产物为70％。除去THF并且将保留的残留物取出到160ml甲苯中。
将15ml该溶液取出到50ml甲苯中。将1.7g的NEt3(16.5mmol)加入该溶液中。搅拌下，在室温下缓慢滴加入3.0g(6.6mmol)R-二苯基膦基-2’-羟基-1，1’-联萘在20ml甲苯中的溶液。室温下将该溶液搅拌一夜。然后在减压下除去溶剂并且通过柱色谱法纯化保留的残留物。得到3.63g(理论的74％)的无色晶体粉末。
31P-NMR(145MHz)：δ＝103.1，-12.3ppm
不对称加氢甲酰化
实施例2：使用Rh/BINASKAT的苯乙烯加氢甲酰化
将18.8mg的Rh(CO)2acac和216mg的BINASKAT在高压釜中溶解于15.8g甲苯中并且将该混合物在50℃和借助合成气体而设定在9巴的反应压力下搅拌16个小时。加入1.75g苯乙烯以后，将该混合物在60℃和9巴的合成气体下搅拌3小时。转化率为98％。通过气相色谱法测定的ee值为60％。
实施例3：使用Rh/BINASKAT的乙酸乙烯酯的加氢甲酰化
将18.9mg的Rh(CO)2acac和200mg的BINASKAT在高压釜中溶解于15.7g甲苯中并且将该混合物在50℃和借助合成气体而设定在9巴的反应压力下搅拌4个小时。加入1.75g苯乙烯以后，将该混合物在50℃和9巴的合成气体下搅拌24小时。转化率为93％。通过气相色谱法测定的ee值为66％。
实施例4：配体2的制备
Figure A20058003688100371
将1.28g的6-甲氧基吲哚(8.70mmol)和0.62g三氯化磷(4.51mmol)与10ml THF一起放置于250ml的四口烧瓶中。在-78℃下将2.02g(20.0mmol)三乙胺在5ml THF中的溶液在一个小时内滴加入以上溶液中。随后移去冷却浴并且将该反应混合物搅拌一夜，然后在室温下滴加入2.03g(4.47mmol)(R)-(+)-2-二苯基膦基-2’-羟基-1，1’-联萘在10ml THF中的溶液。将该混合物搅拌一夜，然后从反应混合物中过滤出固体。蒸发所得溶液并且将残留物在乙醇中重结晶。
得到2.78g(3.58mmol，80％)的浅黄色固体配体。
类似地制得了以下化合物：
实施例5：使用配体2的苯乙烯的不对称加氢甲酰化
将17.1mg的Rh(CO)2acac(66μmol)和207mg配体2(267μmol)与18.7g甲苯一起放置在已经由5巴的合成气体(CO/H2＝1∶1)吹洗了三次的100ml高压釜中。将该高压釜在50℃的温度下用9巴的合成气体(CO/H2＝1∶1)加压90分钟，然后借助锁加入2.0g苯乙烯(19mmol)。将合成气体(CO/H2＝1∶1)的压力设定为20巴以后，使加氢甲酰化在50℃下进行15小时。这导致99％的原料转化为2-苯基丙醛和3-苯基丙醛。其中总计为77％为2-苯基丙醛(异构选择性：78％)，所达到的ee值为62％。
转化率分析(GC，直接注射)
柱：Macherei Nagel OV-1，25m×0.32mm×0.5μm；检测器：FID；
温度程序：50℃ 2min，5℃/min至90℃，90℃ 5min，20℃/min至300℃；
保留时间：RT苯乙烯＝10.8min，RT 2-苯基丙醛＝18.4min，RT 3-苯基丙醛＝19.5min。
ee分析(GC，直接注射)
柱：BGB-174S，30m×0.25mm×0.25μm；检测器：FID；温度程序：
70℃ 10min，20℃/min至120℃，120℃ 7min，20℃/min至180℃ 5min；
保留时间：(R)对映体：12.1min，(S)对映体：12.7min。
实施例6-10
使用配体3-7而进行的苯乙烯的不对称加氢甲酰化的结果以类似方式得到并且以表格形式给出：
配体 转化为2-和3-苯基丙醛[％]  转化为2-苯基丙醛[％]  异构选择性[％]  ee[％](产物的构型)
3-甲基羧基(7) 62  58  94  67(R)
4-甲氧基(3) 98  73  75  58(R)
5-甲氧基(4) 60  92  76  60(R)
5-氯(5) ＞99  73  73  61(R)
6-氯(6) ＞99  75  75  65(R)

Claims (14)

1.一种通式I的螯合磷化合物
Figure A2005800368810002C1
其中，
Rα和Rβ各自相互独立地为经由环氮原子而连接于磷原子上的5元至7元杂环基，或者Rα和Rβ与它们连接的磷原子一起形成还包含任选取代的氮原子和另一杂原子的5元至7元杂环，其中所述另一杂原子选自均直接连接于磷原子上的氧和任选取代的氮，
Rγ和Rδ各自相互独立地为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基可以具有1、2、3、4或5个选自环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羟基、巯基、聚氧化烯、聚亚烷基亚胺、COOH、羧酸化物基团、SO3H、磺酸化物基团、NE1E2、NE1E2E3X-、卤素、硝基、酰基和氰基的取代基，其中E1、E2和E3为选自氢、烷基、环烷基和芳基的相同或者不同的基团并且X-为平衡阴离子，并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基Rγ和Rδ可以具有1、2、3、4或5个选自烷基和上述对烷基Rγ和Rδ所提及的取代基的取代基，
X为O、S、SiRεRξ或NRη，其中Rε、Rξ和Rη各自相互独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，和
Y为手性二价桥连基。
2.根据权利要求1的化合物，其中Rα和Rβ各自相互独立地选自式II.a至II.k：
Figure A2005800368810002C2
其中
Alk为C1-C4烷基，并且
Ra、Rb、Rc和Rd各自相互独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、酰基、卤素、三氟甲基、C1-C4烷氧羰基或羧基。
3.根据权利要求1的化合物，其中Rα和Rβ一起形成5元至7元杂环，所述杂环还任选与一个、两个、三个或四个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基稠合，其中所述杂环和存在的话稠合的基团可以各自相互独立地带有一个、两个、三个或四个选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、巯基、聚氧化烯、聚亚烷基亚胺、烷氧基、卤素、COOH、羧酸化物基团、SO3H、磺酸化物基团、NE4E5、NE4E5E6X-、硝基、烷氧羰基、酰基和氰基的取代基，其中E4、E5和E6为选自氢、烷基、环烷基和芳基的相同或不同的基团并且X-为平衡阴离子。
4.根据权利要求3的化合物，其中Rα和Rβ与它们连接的磷原子一起形成具有式II.1-II.3之一的基团：
Figure A2005800368810004C1
其中，
R6和R7各自相互独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、甲磺酸化物基团、甲苯磺酸化物基团或三氟甲磺酸化物基团，
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27各自相互独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、W’COORf、W’COO-M+、W’(SO3)Rf、W’(SO3)-M+、W’PO3(Rf)(Rg)、W’(PO3)2-(M+)2、W’NE13E14、W’(NE13E14E15)+X-、W’ORf、W’SRf、(CHRgCH2O)xRf、(CH2NE13)xRf、(CH2CH2NE13)xRf、卤素、三氟甲基、硝基、酰基或氰基，
其中W’为单键、杂原子、含杂原子的基团或具有1-20个桥连原子的二价桥连基，
Rf、E13、E14、E15为选自氢、烷基、环烷基和芳基的相同或不同的基团，
R9为氢、甲基或乙基，
M+为平衡阳离子，
X-为平衡阴离子，和
x为1-240的整数，
其中R8-R27的两个相邻基团也可以与它们连接的环碳原子一起形成具有1、2或3个额外环的稠环体系。
6.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中式I中的所述桥连基Y选自式III.a和III.b中的基团：
Figure A2005800368810005C1
其中，
RI、RI′、RII、RII′、RIII、RIII′、RIV、RIV′、RV、RVI、RVII、RVIII、RIX、RX、RXI和RXII各自相互独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、巯基、聚氧化烯、聚亚烷基亚胺、烷氧基、卤素、SO3H、磺酸化物基团、NE10E11、亚烷基-NE10E11、三氟甲基、硝基、烷氧羰基、羧基、酰基或氰基，其中E10和E11为选自氢、烷基、环烷基和芳基的相同或不同的基团。
7.一种包含至少一种过渡金属配合物的催化剂，其包含至少一种权利要求1-6中任一项所定义的式I化合物作为配体。
8.根据权利要求7的催化剂，其中所述金属选自钌、铑、铱、钯和铂。
9.一种通过使包含至少一个烯属不饱和双键的前手性化合物与底物在权利要求7或8中所定义的手性催化剂存在下反应而制备手性化合物的方法。
10.根据权利要求9的方法，其中所述前手性化合物选自烯烃、醛、酮和亚胺。
11.根据权利要求9或10的方法，其为氢化、加氢甲酰化、氢氰化、羰基化、加氢酰化、加氢酰胺化、加氢酯化、氢化硅烷化、硼氢化、氨解、醇解、异构化、易位、环丙烷化、羟醛缩合、烯丙基烷基化或或[4+2]-环加成。
12.根据权利要求9-11中任一项的方法，其为1，2-加成，优选1-氢-2-碳加成。
13.根据权利要求9-12中任一项的方法，其为加氢甲酰化。
14.根据权利要求9-11中任一项的方法，其为氢化。
15.根据权利要求7或8的催化剂在氢化、加氢甲酰化、氢氰化、羰基化、加氢酰化、加氢酰胺化、加氢酯化、氢化硅烷化、硼氢化、氨解、醇解、异构化、易位、环丙烷化、羟醛缩合、烯丙基烷基化或[4+2]-环加成中的用途。
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