CN114957163B - 一种n-甲基高哌嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学及医药技术领域，具体是一种N‑甲基高哌嗪的制备方法。采用N‑苄基‑4‑哌啶酮为起始原料与盐酸羟胺反应，制备得到N‑苄基‑4‑哌啶酮肟，再发生贝克曼重排，制备得到N‑苄基高哌嗪‑5‑酮，N‑苄基高哌嗪‑5‑酮经还原反应得到N‑苄基高哌嗪，N‑苄基高哌嗪再经甲基化反应得到1‑苄基‑4‑甲基‑1，4‑高哌嗪，1‑苄基‑4‑甲基‑1，4‑高哌嗪经脱苄基，制备得到N‑甲基高哌嗪。本发明反应条件温和，操作简便，后处理简单，对环境污染小，纯度高，收率好，适合工业化生产。
Description
一.技术领域
本发明涉及药物化学及医药技术领域，具体是一种N-甲基高哌嗪的制备方法。
二.背景技术
N-甲基高哌嗪及其衍生物是药物合成中的重要中间体，在化学药物的结构修饰和改造中具有极其重要的作用，是抗组胺药物、治疗心血管药物、抗高血压药物的重要中间体。其结构式如下：
N-甲基高哌嗪现有的制备方法主要有以下两种：
(1)该路线以N-甲基-4-哌啶酮为原料，溶于硫酸后加入叠氮酸经Schmidt重排生成酰胺，最后氢化铝锂还原得到N-甲基高哌嗪。文献J.Am.Chem.Soc.，1954，76，5805-5805.采用此方法制备N-甲基高哌嗪，但是此方法使用剧毒原料，反应剧烈，易***，危险性高，后处理复杂，产品不易提纯，可操作性低，不适应于工业化生产的需求。
(2)该路线以2-卤代乙胺化合物为原料，与三氟乙酸乙酯反应得到N-(2-卤代乙基) 三氟乙酰胺，后与甲胺反应得到N-甲基-N’-三氟乙酰基乙二胺，再与1，3-二取代丙烷化合物反应得到N-甲基-N’-三氟乙酰基高哌嗪，最后与氯化氢的乙醇溶液反应得到N-甲基高哌嗪。专利CN107382883采用此方法制备N-甲基高哌嗪，该方法收率低，反应路线长，产品不易提纯，不适合工业化生产。
三.发明内容：
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种N-甲基高哌嗪的制备方法，该方法反应条件温和，操作简便，对环境污染小，适合工业化生产。
本发明涉及一种N-甲基高哌嗪的制备方法，其中包括如下步骤：
采用N-苄基-4-哌啶酮为原料，与盐酸羟胺反应，制备得到N-苄基-4-哌啶酮肟，其经贝克曼重排制备得到N-苄基高哌嗪-5-酮，N-苄基高哌嗪-5-酮经还原反应得到N-苄基高哌嗪， N-苄基高哌嗪经甲基化反应得到1-苄基-4-甲基-1，4-高哌嗪，再经脱苄基反应，制备得到N- 甲基高哌嗪。
优选的，在步骤1中，
所述的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈中的一种或几种；
所述的N-苄基-4-哌啶酮和盐酸羟胺的摩尔质量比为1∶1～1∶5；
所述反应温度范围为0～150℃。
优选的，步骤2中
所述的酸催化剂包括无水氯化锌、无水氯化铝、硫酸、苯磺酰氯、五氯化磷、三氯氧磷中的一种或几种；
所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、***、四氢呋喃、丙酮、DMSO中的一种或几种；
所述的碱包括甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；
所述的N-甲基-4-哌啶酮肟和苯磺酰氯的摩尔质量比为1∶0.5～1∶5；
所述的反应温度范围为-10～100℃。
优选的，步骤3中，
所述的还原剂包括硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂、硼烷-四氢呋喃、硼烷-二甲硫醚、三乙基硼氢化锂中的一种或几种；
所述的溶剂包括***、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、二乙二醇二甲醚、DMSO中的一种或几种；
所述的N-苄基高哌嗪-5-酮和还原剂的摩尔质量比为1∶1～1∶5；
所述的反应温度范围为-10～100℃。
优选的，步骤4中，
所述的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、DMSO中的一种或几种。
所述的碱包括甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、氢化钠、氢化钾、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或几种；
所述的甲基化试剂包括硫酸二甲酯、碘甲烷、对甲苯磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯中的一种或几种；
所述的N-苄基高哌嗪与碱试剂的摩尔质量比为1∶0.5～1∶5；
所述的N-苄基高哌嗪与甲基化试剂的摩尔质量比为1∶0.5～1∶5；
所述的反应温度范围为0～80℃。
优选的，步骤5中，
所述的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃中的一种或几种；
所述的催化剂包括钯碳、硝酸铈铵、2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌、钠的液氨溶液、三氟乙酸中的一种或几种；
所述压力范围为0.1～5MPa；
所述的反应温度范围为0～100℃。
本发明的优势主要体现在：1)操作简便，反应条件更加温和，产生的杂质较少；2)三废少，对环境污染小；3)产率和纯度较高，适合工业化大生产。
四.附图说明
图1是N-甲基高哌嗪核磁图
五.具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限与此：
实施例1
称取盐酸羟胺(51.47g，740.4mmol)，加入到1L三口瓶中，并量取乙醇600ml，溶解，并保温在20-25℃下，分批加入碳酸氢钠(139.37g，1.659mol)，加入完毕后降温到0-5℃，滴加N-苄基-4-哌啶酮(105.36g，556.7mmol)，滴加完毕后升温到20-25℃保温搅拌3h，TLC 监控反应，反应完全加水300ml，加压浓缩掉乙醇，用300ml乙酸乙酯萃取2次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到白色固体为94.95g，收率为83.5％。
称取N-苄基-4-哌啶酮肟(95.62g，468.1mmol)，并量取丙酮450ml加入到反应瓶中，降温到0-5℃，称取苯磺酰氯(99.22g，561.72mmol)缓慢滴加入反应液中，滴加完毕后，保温0-5℃搅拌30min，称取氢氧化钠(22.47g，561.72mmol)溶解于240ml水中，并在0-5℃下缓慢滴加入反应液中，1h内滴加完毕，滴加完毕后，升温至20-30℃，保温搅拌18h，TLC 监控反应，反应完全后用10N的氢氧化钠溶液调节pH值至11-12，减压浓缩至干，加水500ml 稀释，再用500ml*2乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩至干，制备得到产品98.98g，收率103.5％，再用乙醇500ml重结晶，制备得到纯品90.10g，收率94.2％。
称取N-苄基高哌嗪-5-酮(31.87g，156.0mmol)，加入到2L三口瓶中，并加入四氢呋喃1L，氮气保护并降温至20℃，称取四氢铝锂(14.80g，390.0mmol)，分批缓慢加入到反应液中，30分钟加完，升温20-30℃，保温搅拌过夜，TLC监控，反应完全，加入50ml淬灭反应，反应完全加碳酸钾100g，搅拌，抽滤，减压浓缩掉溶剂，再加入甲醇100ml重结晶，得到产品15.18g，收率51.2％。
称取N-苄基高哌嗪(12.08g，63.6mmol)，并量取N，N-二甲基甲酰胺60ml加入到反应瓶中，加入碳酸钾(26.37g，190.8mmol)，再称取碘甲烷(18.05g，127.2mmol)缓慢滴加入反应液中，升温至80℃，保温搅拌3h，TLC监控反应，反应完全后减压浓缩至干，残留物加入水100ml溶解，用200ml*3乙酸乙酯，浓缩至干，再加入75ml甲醇重结晶，得到产品 10.72g，收率为82.5％。
称取1-苄基-4-甲基-1，4-高哌嗪(8.05g，39.4mmol)，并量取甲醇50mL加入到反应瓶中，称取1.6g 10％Pd/C加入到反应液中，并通氢气压力在1MPa，反应4h，反应完全后，抽滤，减压浓缩至干，再经减压蒸馏，得到产品4.12g，收率为91.6％。
实施例2
称取盐酸羟胺(51.47g，740.4mmol)，加入到1L三口瓶中，并量取乙醇600ml，溶解，并保温在20-25℃下，分批加入碳酸钠(175.84g，1.659mol)，加入完毕后降温到0-5℃，滴加N-苄基-4-哌啶酮(105.36g，556.7mmol)，滴加完毕后升温到20-25℃保温搅拌3h，TLC 监控反应，反应完全加水300ml，加压浓缩掉乙醇，用300ml乙酸乙酯萃取2次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到白色固体为95.95g，收率为84.5％。
称取N-苄基-4-哌啶酮肟(95.62g，468.1mmol)，并量取四氢呋喃450ml加入到反应瓶中，降温到0-5℃，称取苯磺酰氯(99.22g，561.72mmol)缓慢滴加入反应液中，滴加完毕后，保温0-5℃搅拌30min，称取氢氧化钠(22.47g，561.72mmol)溶解于240ml水中，并在0-5℃下缓慢滴加入反应液中，1h内滴加完毕，滴加完毕后，升温至20-30℃，保温搅拌18h，TLC监控反应，反应完全后用10N的氢氧化钠溶液调节pH值至11-12，减压浓缩至干，加水500ml稀释，再用500ml*2乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩至干，制备得到产品98.98g，收率103.5％，再用乙醇500ml重结晶，制备得到纯品90.10g，收率94.2％。
称取N-苄基高哌嗪-5-酮(31.87g，156.0mmol)，加入到2L三口瓶中，并加入四氢呋喃 1L，氮气保护并降温至20℃，称取硼氢化钠(14.75g，390.0mmol)，分批缓慢加入到反应液中，30分钟加完，升温20-30℃，保温搅拌过夜，TLC监控，反应完全，加入50ml淬灭反应，反应完全加碳酸钾100g，搅拌，抽滤，减压浓缩掉溶剂，再加入甲醇100ml重结晶，得到产品12.21g，收率39.1％。
称取N-苄基高哌嗪(12.08g，63.6mmol)，并量取DMF60ml加入到反应瓶中，加入氢氧化钠(7.63g，190.8mmol)，再称取碘甲烷(18.05g，127.2mmol)缓慢滴加入反应液中，升温至80℃，保温搅拌3h，TLC监控反应，反应完全后减压浓缩至干，残留物加入水100ml 溶解，用200ml*3乙酸乙酯，浓缩至干，再加入75ml甲醇重结晶，得到产品10.72g，收率为 82.5％。
称取1-苄基-4-甲基-1，4-高哌嗪(8.05g，39.4mmol)，并量取乙醇50mL加入到反应瓶中，称取1.6g 10％Pd/C加入到反应液中，并通氢气压力在1MPa，反应4h，反应完全后，抽滤，减压浓缩至干，再经减压蒸馏，得到产品4.12g，收率为91.6％。
Claims (6)
1.一种N-甲基高哌嗪的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：
采用N-苄基-4-哌啶酮为原料，与盐酸羟胺反应，制备得到N-苄基-4-哌啶酮肟，其经贝克曼重排制备得到N-苄基高哌嗪-5-酮，N-苄基高哌嗪-5-酮经还原反应得到N-苄基高哌嗪，N-苄基高哌嗪经甲基化反应得到1-苄基-4-甲基-1,4-高哌嗪，再经脱苄基反应，制备得到N-甲基高哌嗪。
2.根据权利要求1所述的一种N-甲基高哌嗪的制备方法，其特征在于，在步骤1中，
溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈中的一种或几种；
所述的N-苄基-4-哌啶酮和盐酸羟胺的摩尔质量比为1:1～1:5；
反应温度范围为0～150℃。
3.根据权利要求1所述的一种N-甲基高哌嗪的制备方法，其特征在于，在步骤2中，
酸催化剂包括无水氯化锌、无水氯化铝、硫酸、苯磺酰氯、五氯化磷、三氯氧磷中的一种或几种；
溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、***、四氢呋喃、丙酮、DMSO中的一种或几种；
碱包括甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；
所述的N-甲基-4-哌啶酮肟和苯磺酰氯的摩尔质量比为1:0.5～1:5；
反应温度范围为-10～100℃。
4.根据权利要求1所述的一种N-甲基高哌嗪的制备方法，其特征在于，在步骤3中，
还原剂包括硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂、硼烷-四氢呋喃、硼烷-二甲硫醚、三乙基硼氢化锂中的一种或几种；
溶剂包括***、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、二乙二醇二甲醚、DMSO中的一种或几种；
所述的N-苄基高哌嗪-5-酮和还原剂的摩尔质量比为1:1～1:5；
反应温度范围为-10～100℃。
5.根据权利要求1所述的一种N-甲基高哌嗪的制备方法，其特征在于，在步骤4中，
碱包括甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、氢化钠、氢化钾、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或几种；
甲基化试剂包括硫酸二甲酯、碘甲烷、对甲苯磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯中的一种或几种；
所述的N-苄基高哌嗪与碱试剂的摩尔质量比为1:0.5～1:5；
所述的N-苄基高哌嗪与甲基化试剂的摩尔质量比为1:0.5～1:5；
反应温度范围为0～80℃。
6.根据权利要求1所述的一种N-甲基高哌嗪的制备方法，其特征在于，在步骤5中，
溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃中的一种或几种；
催化剂包括钯碳、硝酸铈铵、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌、钠的液氨溶液、三氟乙酸中的一种或几种；
压力范围为0.1～5MPa；
反应温度范围为0～100℃。
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