CN101023947B - 用于杀菌、抑菌和抗炎的组合物及其方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种右美沙芬或纳洛酮化合物,或其药用盐或类似物用于治疗细菌感染性疾病的用途;本发明另提供一种NADPH氧化酶抑制剂用于治疗因抑制巨噬细胞分泌TNF-α、IL-6或MCP-1而引起的炎症的用途。本发明还提供包含NADPH氧化酶抑制剂和杀菌化合物的组合物。

Description

用于杀菌、抑菌和抗炎的组合物及其方法
技术领域
本发明涉及杀菌或抑菌方法。本发明还涉及治疗因巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)或单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)引起的炎症的方法。
背景技术
90%的青少年都会长痤疮,但成年人在20-30岁的短期间内也会长痤疮。痤疮(或寻常痤疮)是皮脂腺和毛囊处发生的一种慢性炎症或疾病,其发病原因包括皮脂过度分泌、毛囊表皮异常角度化、寄居在皮肤上的厌氧菌——痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)过度繁殖及其他原因。痤疮一般长在脸上、胸部、背部、颈部和上臂等皮肤最露的部位,症状为黑头粉刺、脓疱、狼疮、小结或疤痕等。
全世界千百万人深受痤疮之苦。目前使用的治疗有各种缺点,包括患者产生不良反应(如起泡、感光过敏、过敏反应)、没有效果或疗效甚微(例如微生物对治疗剂产生抗性)。因此,仍旧需要提供一种用于治疗或控制痤疮特别是寻常痤疮的可替代的治疗手段。
上述角质嵌塞中因细菌繁殖导致毛囊破裂,这时表现为脓疱、丘疹、囊肿和小结症状的疾病发炎期开始出现。尽管已使用了许多不同方法来治疗这种困扰,但没有一种方法普遍有效,而且大多都有不良副作用。
右美沙芬(DM,(+)-3-甲氧基-17-甲基-9a,13a,14a-***喃)为一种广泛使用的非处方镇咳药,是N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)受体的非竞争性拮抗剂,可预防Hcy(高半胱氨酸)及其代谢物引起的不良反应。DM——阿片激动剂左啡诺的右旋异构体,不具有和阿片剂相关的镇痛或镇静效果。DM作为一种NMDA受体的拮抗剂,可抑制由NMDA受体介导的神经冲动和神经信号的传导。另外,据报道DM还可抑制神经元钙通道的活性。
DM是一种镇咳剂,用于治疗和缓解流感或普通感冒等上呼吸疾病引起的咳嗽症状。商业用的DM为DM的氢溴酸盐形式,即DM-HBr(dexromethorphan hydrobromide)。该盐在消化液中易于溶解,其中DM进入血流。体内会立即对该药物进行生物修饰和/或清除。对于体内速释药物,其使用剂量为每4-6小时给药约15-30mg。
DM是一种人工合成的阿片类制剂。DM氢溴酸一般作为药物使用,不过并不排除可使用DM的其他盐类。美国第2,676,177号专利(Schnider等)和Hafliger等人,Helv.Chil.Acta 39,1956:2053中公开了(+)-3-甲氧基-17-甲基-9a,13a,14a-***喃的制备方法。
已知DM可用于冷凝胶绷带透皮给药,但不是作为镇咳剂使用(美国专利5,260,066号)。
右美沙芬(DM)广泛用作咳嗽糖浆,已经证实DM在人体内非常安全,足以作为非处方药使用。单独或者和奎尼丁一起口服给药时其耐受性很好,每天可高达120毫克(mg),而且当给药剂量较小时(如30mg/天)即可观察到有益的疗效(参见美国专利5,206,248号)。
DM是一种较弱的非竞争性NMDA受体拮抗剂,以中高亲和力与该受体复合物的苯环己哌啶位点结合。但是,DM另外具有独特的药理学性质。结合研究表明,它是一种在61位点有高亲和力的配基,最初有人提出将它作为拮抗剂,但最近则认为是一种激动剂(Maurice et.al.,Brain Res.Rev.,2001;37∶116-32)。δ配基还可调节NMDA的反应。
Chien-Chuan Wang等人使用LPS诱导的大鼠内毒素血症模型进行研究。在这项研究中,他们检测败血症中细胞活素或NO产量减少是否与DM对内毒素血症动物的有益疗效有关。结果表明DM抑制TNF-α(因此间接抑制了IL-10产量)、NO和过氧化物阴离子,从而减缓了有害影响的发展(包括循环衰竭和死亡)。结果表明,DM具有有益疗效,有望开发用于治疗败血症患者(Wang et al.,J.Biomed Sci,2004;11:739-747)。
纳络酮(Naloxone,商品名为Narcan)是一种用于抑制因过量服用***或***等阿片制剂所造成的有害影响的药物。纳络酮(Naloxone)已经被确定作为治疗***成瘾的急救药盒成分,结果显示其可减少死亡率。该药物还可抑制机体自然产生的内啡肽的镇痛作用。原因可能是这些内啡肽对相同的阿片受体起作用。
美国专利第5,366,980号公开了一种治疗皮炎特别是对非处方药治疗反应差的严重皮炎患者的方法。使用通常在止咳糖浆中作为镇咳剂的DM治疗这些病人。如果病人是所谓的“快代谢者”(extensive metabolizer),可合用抗氧化药物(如奎尼丁),来抑制异喹胍(debrisoquin)羟化酶的DM降解活性,其中异喹胍羟化酶是一种会快速将DM转化成其代谢产物右啡烷的酶。结果显示,上述治疗可高效治疗严重皮炎,多数病人对上述药物组合物不会产生明显的不良副作用。
敲除小鼠的使用已经暗示,动脉粥样硬化症中,细胞活素趋化因子(化学激素)和单核细胞趋化蛋白(MCP-1)可吸引、募集巨噬细胞。与动脉粥样硬化危险因素有关的巨噬细胞活化刺激物包括氧化的低密度脂蛋白(oxLDL,`坏胆固醇')、糖尿病晚期糖基化终产物(AGEs)、血管紧张素II和内皮素。大量研究工作已阐明,oxLDL通过巨噬细胞清道夫受体(MSRs),特别是MSRA和CD36,激活巨噬细胞。活化的巨噬细胞表达可杀伤细胞并降解细胞外基质的效应分子。这些分子包括Fas-L和一氧化氮(NO)。巨噬细胞NO得自高输出量可诱导性一氧化氮合酶(iNOS)途径,并上调血管平滑肌(VSMC)细胞表面Fas,促使它们凋亡。活化的巨噬细胞可表达与细胞毒性T-淋巴细胞和天然杀伤细胞类似的表面Fas-L。因为VSMCs可提高斑块稳定性,所以VSMC凋亡也能促进斑块破裂。巨噬细胞表达多种金属蛋白酶(如基质裂解素)和丝氨酸蛋白酶(如尿激酶),这些酶可降解细胞外基质,削弱斑块稳定性并使其易于破裂。
巨噬细胞还可分泌大量其他效应物,包括活性氧簇(reactive oxygenspecies)、二十烷类(eicosanoid)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)和白细胞介素-6(IL-6)。来源于巨噬细胞的转化生长因子β可促进组织纤维化。现有的心血管治疗药物包括血管紧张素II受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂、阿司匹林,特别是抑制素等的胆固醇还原剂,可抑制巨噬细胞。NO供体与巨噬细胞的相互作用和凋亡很复杂,且具有双重功能。传统的抗炎剂,如糖皮质激素和环磷酰胺,都有很严重的副作用并且可能不太适用。
发明内容
发明概要
本发明提供一种化合物用于治疗细菌感染性疾病的用途。
本发明另提供一种NADPH氧化酶抑制剂用于治疗因抑制巨噬细胞分泌TNF-α、IL-6或MCP-1而引起的炎症的用途。
本发明还提供包含NADPH氧化酶抑制剂和杀菌化合物的组合物。
发明详述
多数细菌感染性疾病或失调都涉及病原体的大量繁殖和例如发炎的不良副作用。虽然目前已有许多可杀死病原体或抑制病原体生长的抗生素及某些炎症治疗药物,但是一些疑难病如痤疮,并不能获得好的治疗效果。
本发明显示,取代的***喃(如右美沙芬)对细菌(如痤疮丙酸杆菌)有杀菌和抑菌活性。
因此,本发明涉及一种结构通式I或结构通式II的化合物或其药用盐或类似物用于治疗细菌感染性疾病的用途,
Figure S061B2160020060822D000041
其中
R1是C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基-C1-6烷基、或C2-6烯烃,R2为H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6烯烃。
结构通式I的优选盐是右美沙芬氢溴酸盐或右美沙芬磷酸盐。结构通式II的优选化合物是17-烯丙基-4,5α-环氧-3,14-二羟基***喃-6-酮(纳络酮)或17-(环丙甲基)-4,5α-环氧-3,14-二羟基***喃-6-酮(纳曲酮)。结构通式I的优选化合物是(+)-3-甲氧基-17-甲基-9α,13α,14α-***喃(右美沙芬)。大多数可使人上瘾的、有镇静作用的阿片制剂,如***、可待因和***,都是左旋立体异构体(它们在所谓左手方向使偏振光旋转)。它们都有四个被称为“***喃"结构的分子环构型。许多***的右旋类似物并不像左旋化合物那样使人上瘾。一些右旋类似物,包括美沙芬和右啡烷,都是***喃结构的对映异构体。这些对映异构体中,从第9和13位C原子延伸出的环和上述结构中所画方向相反。
本发明还涉及一种NADPH氧化酶抑制剂用于治疗因抑制巨噬细胞分泌TNF-α、IL-6或MCP-1而引起的炎症的用途。
根据本发明,其中的感染性细菌为革兰氏阳性或革兰氏阴性菌。丙酸杆菌(Propionibacterium)是生长缓慢、不形成孢子的革兰氏阳性厌氧菌。它们可能是杆状或分支的,并可能单个、成对或成群出现。一般分解葡萄糖,产生乳酸、丙酸和醋酸。痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)是寄居在成人皮肤内的革兰氏阳性菌。虽然它与痤疮形成有关,但一般来说它是作为无害的共生生物寄居在皮脂囊内。它还与内心膜炎、角膜溃疡等其他疾病有关。但是,脆弱类杆菌(Bacteroides fragilis,为革兰氏阴性杆菌)约占人体内正常菌群的1%-2%。这些细菌常常与动物和人的肠道外感染,如脓肿和软组织感染以及腹泻性疾病有关。所以,感染性细菌的较佳实例是痤疮丙酸杆菌和脆弱类杆菌。感染性细菌的最佳实例为引起痤疮的痤疮丙酸杆菌。
单一剂量的药物组合物含有至少一种治疗有效量的活性化合物(即结构通式I的化合物或其药用盐),最好由一种或多种药物剂量单位组成。所选剂量可按已知或适当的给药方法给需要上述治疗的哺乳动物如病人投用治疗有效量的结构通式I的化合物或其药用盐或其类似物,所说的给药方法包括局部施用(如制成软剂或软膏)、口服、直肠施用(如制成栓剂)、肠道外注射、或者***内、鼻内、支气管内、耳内或眼内输注。优选实例是将上述化合物用于被细菌感染的哺乳动物的皮肤或粘膜表面。最优选的哺乳动物实例是病人。
“治疗有效量”是指给需要治疗的哺乳动物投药时,本发明的化合物的用量足以通过抑制细菌活性达到缓解疾病状况的治疗效果。本发明化合物达到治疗效果的使用量将根据所使用的具体化合物、疾病状况及其严重程度、待治疗的哺乳动物的特性等因素的不同由医生按常规确定。
给需要治疗的病人投用上述化合物的有效量一般为10000ppm-1ppm,优选为5000pm-1ppm,更优选为1000ppm-1ppm,最优选为1ppm。
本文使用的术语“药用盐”是指药物上可接受的并具有所需的药理学特性的任何盐。这些盐包括由无机或有机酸,或无机或有机碱,包括氨基酸衍生的,没有任何毒性或不良副作用的盐。适当的无机盐包括与碱性金属,如纳和钾、镁、钙和铝形成的盐。适当的有机盐包括与有机碱,如氨基,又如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等形成的盐。这些盐还包括与无机盐(如盐酸、溴酸)与有机酸(如醋酸、柠檬酸、马来酸,烷烃与芳烃磺酸,如甲基磺酸、苯磺酸、磺酸和磷酸形成的酸加成盐。存在两个酸性基团时,药用盐可以是单酸单盐或二盐;同样,当存在两个以上酸性基团时,其中一些或全部基团可以成盐。
已经发现有使用NADPH氧化酶抑制剂来治疗因抑制巨噬细胞分泌TNF-α、IL-6或MCP-1而引起的炎症的先例。
本文使用的术语“NADPH氧化酶抑制剂”被限定为包含所有的化合物,包括该化合物的药用盐、其衍生物、其二聚体及其可被代谢转换成NADPH氧化酶或突发性氧化抑制剂的前体药物。只要安全有效,任何的NADPH氧化酶抑制剂都可以在本发明的方法中使用。这类化合物的适当实例包括公开号为WO97/19679的国际专利申请和美国第6090851号专利中提到的化合物。优选的NADPH氧化酶抑制剂为结构通式I或II的化合物或其药用盐或类似物
Figure S061B2160020060822D000071
其中
R1是C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基-C1-6烷基、或C2-6烯烃,以及
R2是H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6烯烃。
更优选的NADPH氧化酶抑制剂为(+)-3-甲氧基-17-甲基-9α,13α,14α-***喃(右美沙芬)、17-烯丙基-4,5α-环氧-3,14-二羟基***喃-6-酮(纳络酮)或17-(环丙甲基)-4,5α-环氧-3,14-二羟基***喃-6-酮(纳曲酮)。最优选的NADPH氧化酶抑制剂是右美沙芬氢溴酸盐或右美沙芬磷酸盐。
巨噬细胞的主要作用是清除病原体和坏死细胞。后一功能在慢性炎症中更为重要。巨噬细胞还将摄入的、和MHCII类分子结合的病原体片段(称为抗原)呈递到其细胞膜上。辅助性T细胞识别该抗原后,释放淋巴因子并将此信息传递至B细胞。之后B细胞产生和释放抗该特定抗原即上述病原体的特异抗体。因为巨噬细胞特别受到带抗体的细胞的吸引,所以它又开始发挥作用。
巨噬细胞活化是一个改变了其形态和功能活性,使其变成活跃的吞噬细胞的过程。该活化过程由淋巴因子,如巨噬细胞活化因子(maf)与巨噬细胞移动抑制因子(mmif)、免疫复合体、c3b和各种多肽、多糖以及免疫佐剂启动。巨噬细胞集落刺激因子是使群落化细胞系增殖并成熟为巨噬细胞的糖蛋白生长因子。
由于巨噬细胞具有吞噬作用,所以它们与许多免疫***的疾病有关。例如,它们参与可能由大量疾病引起的肉芽肿和炎性病灶的形成。
已经阐述了一些罕见的,由无效的吞噬作用和巨噬细胞功能导致的疾病。巨噬细胞功能的异常活化与自体免疫疾病以及慢性或急性炎性过程有关。
多形核嗜中性白细胞(PMNs)在炎症中发挥主要作用。它们是抵御感染性微生物入侵的第一防线。PMNs所包含的含有蛋白水解酶和其他细胞毒性酶的微粒用于这一目的。除了释放酶之外,PMNs还有吞噬和将氧转化成高活性氧簇(ROS)的功能。吞噬后,被摄入的微生物在吞噬体内受酶活性与ROS产物的联合作用而被杀死。尽管PMNs刺激形成ROS是对宿主有益的生理反应,但在许多炎症状态下也可能是有害的,其中这些基团有造成过多组织损伤的危险。所以,目前正在寻找一种抗炎化合物,它能在不影响PMN的其它杀伤能力前提下阻止这种有害ROS的产生。
PMNs控制微生物的一种机理是突发性呼吸。依靠这种机理,分子氧被称为NADPH氧化酶的多成分酶转化成过氧化物阴离子。吞噬过程中,NADPH氧化酶聚集在吞噬体膜上,过氧化物阴离子和其他ROS聚集在吞噬体内紧靠被摄入的微生物。
令人惊讶的是,一些NADPH氧化酶抑制剂(如右美沙芬)不仅表现出抗炎活性,而且具有杀菌或抑菌活性。这种作用对治疗痤疮或其他皮肤或粘膜表面是特别重要和有用的。
因此本发明提供一种组合物,它包括NADPH氧化酶抑制剂和结构通式I或II的化合物或其药用盐或类似物
Figure S061B2160020060822D000081
其中
R1为C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基-C1-6烷基,或C2-6烯烃,R2为H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6烯烃,以及药用载体。
在一优选实施例中,NADPH氧化酶抑制剂和结构通式I的化合物都是(+)-3-甲氧基-17-甲基-9α,13α,14α-***喃(右美沙芬)、17-烯丙基-4,5α-环氧-3,14-二羟基***喃-6-酮(纳络酮)或17-(环丙甲基)-4,5α-环氧-3,14-二羟基***喃-6-酮(纳曲酮)。
本发明的组合物可以制成软膏、软剂、洗剂、矿物油、化妆品、洗发水、止痒软膏、皮肤药膏,或其它经表皮吸收或透皮给药的剂型。
本发明可用于选自切口、撕裂伤、擦伤、刺伤、水泡、皮肤裂伤、供体或移植部位、切割伤、灼伤或辐射伤的创伤愈合。
附图说明
图1显示右美沙芬治疗对LPS诱导的巨噬细胞释放TNF-α(A)和IL-6(B)的影响。THP-1细胞培养物用所示浓度的右美沙芬预处理1小时,然后再用100ng/ml LPS刺激。24小时后收获上清液,用来检测TNF-α和IL-6。结果以3次实验的平均值±SD表示。**p<0.01和***p<0.001是与LPS处理后的培养物进行比较。
图2显示纳络酮(Naloxone)治疗对LPS诱导的巨噬细胞经释放TNF-α(A)、IL-6(B)和MCP-1(C)的影响。
具体实施方式
以下实施例是非限制性的,仅作为本发明各个方面及特征的典型实例。
实施例1:DM对痤疮丙酸杆菌(革兰氏阳性厌氧菌)的抗菌作用
制备DM贮备液500,000ppm(50%)。将0.25g DM加到250μl DMSO中,搅拌至充分混匀。然后将500,000ppm DM进行系列稀释。
离心分离RCM(强化梭菌培养基)中培养的5ml痤疮丙酸杆菌培养物。用培养基20倍稀释,将细菌细胞浓度调节到大约OD595=0.1×106CFU/ml。取等量的200μl含细菌细胞的培养基加到96孔板的每个孔中。将含有细菌细胞的培养基与2μl DM混和,各浓度三份样品。细菌在无氧条件下37℃培养96小时,然后测定OD595。MIC是指足以抑制细菌生长(如生长抑制)的最低抗菌剂浓度。
将0.1ml OD595值约为0.1×106CFU/ml的含细菌细胞的培养基铺敷在RCM琼脂平板上。覆盖0.8cm滤纸,然后将20μl DM滴在滤纸上。细菌在无氧条件下37℃培养96小时,然后测定抑菌圈大小。
结果
表1:痤疮丙酸杆菌的MIC试验(最小抑制浓度试验,试验的DM单位以ppm和百分比%表示)
(+:生长抑制;-:无生长抑制)
  DM(ppm)   5000   2500   1250   1000   500   250   125
  DM百分比(%)   5   2.5   1.25   1   0.5   0.25   0.125
  生长抑制   +   +   +   +   +
表2:DM圆盘扩散对厌氧菌的生长抑制:痤疮丙酸杆菌菌苔在无氧条件下37℃培养96小时
Figure S061B2160020060822D000101
实施例2:DM对脆弱类杆菌(革兰氏阴性厌氧菌)的抗菌作用
脆弱类杆菌在硫代硫酸盐肉汤中无氧生长18-24小时后,用于配制Mac Faland 0.5细菌细胞悬浮液。用无氧的硫代硫酸盐肉汤稀释0.5g/mlDMSO贮备液。将1000μl无氧的硫代硫酸盐肉汤加到1000μl DM中,按1∶1比例稀释,然后放到无氧温箱中培养24小时。
表3:脆弱类杆菌的MIC试验(最小抑制浓度试验,试验的DM单位以ppm和百分比%表示)
(+:生长抑制;-:无生长抑制)
  DM(ppm)   5000   2500   1250   1000   500   阴性对照
  DM百分比(%)   5   2.5   1.25   0.6   0.3
  生长抑制   +   +   +
“阴性对照”是指含细菌的硫代硫酸盐肉汤中没有加DM。
实施例3:DM对革兰氏阳性需氧菌大肠杆菌的抗菌作用
用于抗微生物圆盘扩散敏感性试验的基质由Mueller HintonII琼脂(Becton,Dickinson and Company,France)制成。
在1升双蒸水中悬浮38g Mueller HintonII琼脂粉来制备MuellerHintonII琼脂。将上述琼脂在121℃高压灭菌15分钟。然后倒入每个琼脂平板中,等待凝固。将100μl含1×105CFU大肠杆菌的培养基平铺在琼脂板上,培养96小时。
表4:DM圆盘扩散对革兰氏阳性需氧菌的生长抑制:大肠杆菌菌苔37℃培养96小时。
Figure S061B2160020060822D000111
实施例4:DM对***金黄色葡萄球菌的抗菌作用
用于抗微生物圆盘扩散敏感性试验的基质由Mueller Hinton II琼脂(Becton,Dickinson and Company,France)制成。
在1升双蒸水中悬浮38g琼脂粉以制备Mueller HintonII琼脂。将上述琼脂在121℃高压灭菌15分钟。然后倒入每个琼脂平板中,等待凝固。将100μl含1×105CFU金黄色葡萄球菌的培养基平铺在琼脂板上,培养96小时。
表5:DM圆盘扩散对需氧菌的生长抑制:金黄色葡萄球菌菌苔37℃培养96小时。
Figure S061B2160020060822D000121
实施例5:
方法和结果
培养单核细胞THP-1并使其分化成巨噬细胞。用各种浓度的右美沙芬或纳洛酮将这些巨噬细胞预处理1小时,随后加入脂多糖(LPS)培养24小时。LPS刺激之后,可见经右美沙芬或纳洛酮预处理的含THP-1细胞的培养基中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)和单核细胞趋化蛋白-l(MCP-1)的浓度明显降低。
材料制备
RPMI 1640培养基,佛泼醇-12-肉豆蔻酸-13-乙酸酯(PMA)、LPS(Escherichia coli 0111:B4)和纳洛酮均购自Sigma。人单核细胞系THP-1购自台湾Hsin Chu食品工业研究与发展中心。培养基中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的水平用基于ELISA试剂盒(购自R&D Systems(Minneapolis,MN,USA))的单克隆抗体检测,所有动物实验都得到动物护理和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee)的批准。
细胞培养
使THP-1细胞在含10%胎牛血清的RPMI 1640培养基、5%CO2和37℃条件下生长。培养物经用100nM PMA处理24小时后,细胞分化成巨噬细胞。向组织培养板的各孔内加入0.5mL细胞悬浮液(5×105)。用无菌水溶解LPS,分成多份储存于-70℃下。在处理组中,THP-1细胞培养物用各种浓度的右美沙芬或纳洛酮预处理1小时,然后用10μg/mL LPS处理达到24小时。在对照组中,THP-1细胞培养物只用10μg/mL LPS处理24小时。收获上清液。用ELISA试剂盒检测上清液中的TNF-α、IL-6和MCP-1水平。
DM对LPS诱导的巨噬细胞激活的影响
少于0.01μM的右美沙芬即可抑制炎性反应。在右美沙芬存在下,用LPS(1Unit/ml)处理THP-1细胞24小时,然后用ELISA试剂盒检测释放到培养基中的TNF-α和IL-6(图1)。图1显示右美沙芬处理对LPS诱导的巨噬细胞TNF-α(A)和IL-6(B)释放的影响。THP-1细胞培养物在用100ng/ml LPS刺激之前,先经所示浓度的右美沙芬预处理1小时。24小时后收获上清液以检测TNF-α和IL-6。结果以3次实验的平均值±SD表示。**p<0.01和***p<0.001是与LPS处理后的培养物进行比较。
纳洛酮对LPS诱导的巨噬细胞活化的影响
纳络酮(Naloxone)处理对LPS诱导的巨噬细胞TNF-α(A)、IL-6(B)和MCP-1(C)释放的影响。THP-1细胞培养物在用100ng/ml LPS刺激之前,先经所示浓度的右美沙芬预处理1小时。24小时后收获上清液以检测TNF-α和IL-6。结果以3次实验的平均值±SD表示。*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001是与LPS处理后的培养物进行比较。
所属领域的技术人员很容易理解,本发明适于达到所提到的及固有的目的,并获得预期的结果和有益效果。细胞系、动物及其制备方法只是作为优选实施例给出,而不构成对本发明范围的限制。所属领域的技术人员会想到变更及其他应用。这些变更均包含于本发明的精神内,受权利要求范围的限定。
显而易见,在不脱离本发明范围和精神前提下,所属领域的技术人员对本文公开的发明可能作出各种不同替换和变更。
本说明书提到的所有专利和出版物代表了本发明所属领域普通技术人员的水平。本文中提到的所有专利和出版物均被列为参考文献。
可以在缺少其中并未特别公开的任一要素或多个要素、任一限制或多个限制的情况下操作本文举例描述的发明。文中所用的术语或表述是说明性的、而非限制性的,并非想要使用这些术语和表述将任何与其所显示、描述的特征等同物或部分等同物排除在外。但是应认识到,在本发明权利要求范围内可能做出各种变更。因此,应该明白,尽管本发明通过优选实施例和可选特征作了特定的公开,但是所属领域的技术人员可能会对其作出变更和改动,而这些变更和改动应认为是在权利要求限定的本发明范围内。

Claims (1)

1.(+)-3-甲氧基-17-甲基-9α, 13α, 14α-***喃在用于制备一种抗痤疮丙酸杆菌的药物中的应用。
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