CN101001611B

CN101001611B - 包括含钙化合物和糖醇的微粒

Info

Publication number: CN101001611B
Application number: CN2005800248523A
Authority: CN
Inventors: 雅各布·马蒂森; 卡斯坦·马蒂尼·尼尔森; 佩德·莫尔·奥尔森; 保罗·埃贡·贝特尔森
Original assignee: Nycomed Pharma AS
Current assignee: Wu Tian company limited
Priority date: 2004-05-24
Filing date: 2005-05-24
Publication date: 2013-05-22
Anticipated expiration: 2025-05-24
Also published as: NZ551536A; TWI356712B; UA85717C2; TW200609003A; US10357460B2; IL179411A0; EP1753403A1; MXPA06013608A; EP1753403B1; JP5112860B2; NO339208B1; IL179411A; GEP20094681B; KR20070043714A; NO20065988L; AU2005247060C1; AU2005247060A1; US20080175904A1; EA200602175A1; JP2008500290A

Abstract

本发明涉及包括具有规则形状的含钙化合物如钙盐作为治疗和/或预防活性物质和具有由SEM证明的微结构的可药用糖醇诸如例如山梨糖醇和/或异麦芽酮糖醇的粒状材料和固体剂型，特别是片剂。本发明还涉及制备该粒状材料和固体剂型的方法。该方法涉及通过辊碾压实而将含钙化合物和可药用糖醇聚结。通过辊碾压实得到的粒状材料适用于将粒状材料进一步加工为例如片剂，如咀嚼片。

Description

包括含钙化合物和糖醇的微粒

技术领域

本发明涉及粒状材料(particulate material)和固体剂型，特别是片剂，其包括具有规则形状的含钙化合物如钙盐作为治疗和/或预防活性物质和具有由SEM证明的微结构的可药用糖醇诸如例如山梨醇和/或异麦芽酮糖醇(isomalt)。本发明还涉及制备该粒状材料和固体剂型的方法。该方法涉及通过辊碾压实(roller compaction)使含钙化合物和可药用糖醇聚结(agglomeration)。通过辊碾压实得到的粒状材料适用于将粒状材料进一步加工为例如片剂，如咀嚼片。

本发明基于对含钙化合物聚结的聚结工艺的结果取决于含钙化合物的特定形状和在聚结工艺中用作粘结剂的材料的微结构的发现。

背景技术

钙对体内的许多关键作用是必不可少的，其为离子化钙和钙复合物形式(Campell AK.CIin Sci 1987；72：1-10)。细胞行为和生长通过钙进行调节，钙与肌钙蛋白结合控制肌肉收缩和松弛(Ebashi S.Proc R SocLond 1980；207：259-86)。

钙选择性通道是细胞膜的普遍特征，神经组织的电活性和神经分泌颗粒的放电是胞内和胞外钙水平之间的平衡的函数(Burgoyne RD.Biochim Biophys Acta 1984；779：201-16)。激素的分泌以及关键酶和蛋白质的活性取决于钙。最终，作为磷酸钙复合物的钙赋予骨骼以硬度和强度(Boskey AL.Springer，1988：171-26)。因为骨占身体总钙量的超过99％，因此骨骼钙还起到作为钙的主要的长期储库的作用。

钙盐诸如例如碳酸钙用作钙的来源，特别是对于患有骨质疏松症和处在骨质疏松症危险中的患者。另外，碳酸钙在抗酸剂片剂中用作酸中和剂。

另外，钙还具有抗结肠内癌的作用。数个初步研究已经表明高钙饮食或摄取钙增补剂与结肠直肠癌的降低有关。有越来越多的证据表明钙与阿司匹林(ASA)及其它非甾体抗炎药(NSAIDS)结合可减少结肠直肠癌的危险。

最近的研究表明钙可减轻经前期综合征(PMS)。一些研究人员相信钙调节的破坏是PMS症状发展过程中的基础因素。在一项研究中，在由全美中选出的绝经前妇女组成的466人小组中，一半妇女跟踪三个***并在整个周期中每天给予1200毫克的钙增补剂。最终结果表明接受安慰剂的妇女中有48％患有PMS相关症状。而接受钙片的妇女中只有30％患有PMS相关症状。

钙盐诸如例如碳酸钙用于片剂中，并且由于需要高剂量的钙，这种片剂通常是咀嚼片形式。配制例如含有钙盐并具有令人愉快的味道和可接受的口感并且没有特有的突出的似白垩性的味道或感觉的咀嚼片是一项挑战。

另外，i)高剂量的碳酸钙(通常为每天两次300-600毫克的元素钙，相当于每天两次750-1500毫克的碳酸钙)，ii)具有规则形状的碳酸钙就压片性质如压缩性而言的固有的较差性质，这因此要求需要添加一种或多种可药用的赋形剂以获得适当的压缩性，和iii)钙盐本身极差的味道或口感，特别是光泽黯淡发白(似白垩性)，使得难以制备具有方便患者使用的适当小的尺寸的片剂。当配制咀嚼片时，充分的味道掩盖是另一个主要的挑战。

本发明人发现了通过使用包括含钙化合物的聚结物(agglomerates)的粒状物生产例如包含生理耐受性含钙化合物的咀嚼片的容易的方法。粒状物在不使用任何溶剂(如水)的情况下得到，但是涉及将含钙化合物辊碾压实以形成聚结物，其具有适当的用于进一步加工为固体剂型诸如例如片剂的适当的性质。

EP 0 054 333(Stauffer Chemical Company)描述了通过辊碾压实将磷酸钙的细粒子压缩以得到粉末的方法。得到的粉末具有比起始材料更大的堆密度，这使得其在生产药物片剂时适合作为赋形剂。与EP 0054 333相反，本发明不采用以增加可药用赋形剂的堆密度作为目的辊碾压实，而是采用新的聚结方法，即，将粒子构建成聚结物以增加平均粒径到适于将材料进一步加工为例如片剂，诸如例如具有可接受的味道和/或口感的咀嚼片的大小。

先前已经描述了含钙化合物的性质以及制备包括含钙化合物的药用组合物的方法对于获得咀嚼片的可接受的味道和口感具有很大的重要性(WO 00/28973)。与WO 00/28973相反，本发明的方法不采用通过湿法制粒工艺将粒子结合在一起的步骤，这意味着可以在希望引入对湿气敏感的物质时有利地采用本发明的方法。这种物质的例子是经常在药用剂型中与钙盐包括在一起的维生素D。本发明提供用于得到这种剂型的简单的和成本有效的替代方法，无需涉及例如湿法制粒的步骤。

发明内容

已经令人惊讶地发现将含钙化合物与具有粘结性的可药用糖醇一起辊碾压实改善由此得到的压缩物的药学应用性质。如上所述，在本发明的范围内，应用辊碾压实粉末的方法作为已知的制粒或制粒方法(即湿法制粒或在制备片剂时使用干燥粘结剂直接压缩)的替代方法。本发明人已经发现辊碾压实的方法是非常温和的方法，其不会破坏所得产品具有可接受的口感的可能性并且同时没有突出的白垩样味道或感觉。通常，采用辊碾压实的目的是增加特定物质或组合物的松密度，用于例如将松散材料转变为更容易用于生产药用组合物的较小体积的材料。据本发明人所知，辊碾压实还未曾被用作温和的制粒方法，用于保持或不破坏材料(即含钙化合物)的重要性质，从而获得可接受的味道、口感等。

以制备具有可接受的味道和口感的小型片剂为目的，本发明人发现使用可药用的糖醇作为聚结工艺中的粘结材料特别合适。然而，为了获得包含含钙化合物的辊碾压实组合物的适当性质，有两个主要因素是重要的，即，含钙化合物本身的性质和在聚结工艺中用作粘结剂的糖醇的选择。为此目的，本发明人已经发现，在使用具有规则形状的含钙化合物(其本身具有非常差的压缩性)时，则(为了获得可接受的最终结果)使用的糖醇具有微结构，即具有在辊碾压实工艺过程中能够有某些变形和在整个片剂中充分分布的结构，从而在单个钙(和糖醇)粒子之间建立充分的结合是非常重要的。

在本发明的环境下，与含钙化合物有关的术语“具有规则形状”是用来表示单个粒子，其具有由SEM证明具有近似圆形或光滑的表面的诸如本文的图15中所示的立方型晶体。规则形状产生相对低的比表面积，即，低于1.5m²/g。

在本发明的环境下，与糖醇有关使用的术语“微结构”是用来表示糖醇的单一晶体是诸如包括更小单元的多个晶体或纤维晶体的多晶体，即，所述晶体具有可由SEM检测的可识别的子结构(如参见本文的图16)。微结构在辊碾压实过程中能够发生某种变形和能够在整个片剂中充分分布，从而在单个钙(和糖醇)粒子之间建立充分的结合。另外，需要充分的压缩性，参见本文的实施例。

另外，与药物制剂领域中的常识相反，本发明人发现不适合使用通常推荐的标准性质的糖醇如山梨醇。该标准性质具有约300μm的平均粒径，但是如本文中实施例中所示的，这种平均粒径对于使山梨醇粒子能够在含钙化合物粒子周围充分分布来说太大，产生在抗碎强度方面具有不能接受的性质的片剂。粒径(例如山梨醇的粒径)必须小得多，以便获得良好的可接受的抗碎强度。

因此，本发明使用的可药用糖醇具有至多约150μm的平均粒径，诸如例如，至多约110μm、至多约100μm、至多约90μm、至多约80μm、至多约70μm、至多约60μm、至多约50μm、至多约40μm、至多约30μm、至多约20μm或约10μm。

在具体的实施方案中，使用的可药用糖醇具有约5到约150μm的平均粒径，诸如例如，约5到约110μm，或约5到约80μm。

而且，可以预期使用例如粒径小得多的山梨醇将导致稳定性问题，因为众所周知山梨醇是吸湿的并且较小粒径增加表面积并从而增加从例如周围环境吸收湿气的危险。然而，如本文所述的，使用通过辊碾压实包括含钙化合物和例如具有充分低于300μm的平均粒度的山梨醇的组合物获得的粒状物制备的片剂具有稳定的抗碎强度，即在将片剂在25。和60％RH的开口陪替氏培养皿中储存时，在从生产之后5天开始一直到其余储存期(如1个月、3个月等)的时间段内，片剂的抗碎强度改变至多50％，诸如例如，至多约40％、至多约30％、至多约20％、至多约15％、至多约10％。本发明的片剂的抗碎强度应该为约70到约140N。

这种改善的稳定性表明如本文所述获得的产品适于所谓的3区或4区的国家(如ICH Q1 F中定义的)，即，具有较高的平均温度和相对湿度的国家。

在一个方面中，本发明涉及制备包括一种或多种具有规则形状的含钙化合物作为活性物质和一种或多种具有微结构的可药用糖醇的粒状材料或固体剂型的方法，该方法涉及辊碾压实包含含钙化合物和糖醇的组合物。本发明还涉及所述的粒状材料以及涉及基于该粒状材料的固体剂型。使用的糖醇具有粘结性，并且如山梨醇和异麦芽酮糖醇的情况中那样，优选具有增甜性质。

为了实现令人满意的结果，糖醇(粘结剂)必须以至少约5％w/w的浓度存在于粒状材料中，诸如例如，至少约10％w/w、至少约15％w/w或至少约20％

使用辊碾压实作为聚结含钙化合物的手段以获得适于制备例如具有可接受的味道和口感的咀嚼片的粒状材料有两个关键参数，即碳酸钙晶体的形状和糖醇晶体的结构。此外，可药用糖醇(粘结剂)通常以约5％w/w或约10％w/w的最低浓度存在。

另外，还已经观察到，在采用具有至少约0.7g/ml的堆密度的含钙化合物(诸如例如Scoralite形式的碳酸钙)时，则经受辊碾压实的组合物(包含含钙化合物和糖醇)的松密度不比含钙化合物本身的松密度(即辊碾压实之前的松密度)显著地更高。因此，在使用这种碳酸钙时，辊碾压实前后的松密度不能改变许多，即，以[(d_粒状材料-d_{含钙化合物})/d_粒状材料]×100％计算所获得的粒状材料与使用的含钙化合物之间的堆密度变化至多约40％，诸如例如，至多约30％或至多约20％。

如上所述，本发明涉及包括一种或多种具有规则形状的含钙化合物作为活性物质和一种或多种具有微结构的可药用糖醇的粒状材料。通常，这种粒状材料进一步加工为方便的剂型如片剂，并且这种片剂可具有适当的技术性能用于经受通常的操作等。另外，当制备咀嚼片时，片剂不能太硬，即，不能具有不能接受的高抗碎强度，从而使得它们难以被患者咀嚼。因此，重要的是平衡抗碎强度使其达到可接受的程度。本发明人发现，通过对糖醇进行两种实验，即，i)表明糖醇具有微结构的SEM照片和ii)表明糖醇本身压缩性的实验，有可能确定特定糖醇是否适用于制备本发明的粒状材料。为此目的，当使用11,29mm平面冲压机和25kN的最大压力压缩成含有100％w/w糖醇的片剂时，在使用Schleuniger硬度自动检测仪4或Schleuniger片剂试验仪6D并将片剂以最长尺寸与抗碎强度设备的钳夹垂直放置时，可药用糖醇具有在抗碎强度(按N计量)和7×10³或更大的压缩力(按N计量)之间的相关性斜率。

本发明人已经发现，辊碾压实工艺使用具有粘结性和增甜性质的可药用糖醇非常有利。适当的粘结剂或甜味剂的例子包括山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、果糖、乳糖醇、异麦芽酮糖醇、塔格糖和甘露醇。山梨醇具有0.55的增甜效果(与蔗糖相比)；麦芽糖醇具有＜1的增甜效果；木糖醇具有1的增甜效果，异麦芽酮糖醇具有＜0.5的增甜效果，等等。

为了确保可药用糖醇在辊碾压实过程中在单个含钙化合物粒子之间的充分分布，本发明人发现粘结剂应适当地具有至多约110μm的平均粒径，诸如例如，至多约100μm、至多约90μm、至多约80μm、至多约70μm、至多约60μm、至多约50μm、至多约40μm、至多约30μm、至多约20μm或约10μm。这种材料的例子是山梨醇和异麦芽酮糖醇。

在文献中(参见Pharmaceutical Technology，volume 1(tablettingtechnology)，Michael H.Rubinstein(ed.)，Ellis Horwood Ltd，1987)，其中阐述了山梨醇具有良好的压片性质以及与该赋形剂的混合将提高片剂强度。然而，该文献还阐述为了获得这一效果，山梨醇应该具有通过喷雾干燥生产的“瞬时”性质。已经描述了“瞬时”山梨醇通过过筛分析确定的最佳粒径的60-90％在212-500μm之间。片剂中的推荐浓度是30-80％。然而。在本发明的环境下，山梨醇可以在基于辊碾压实的片剂中用作粘结剂(具有增甜性质)，并且与报告的山梨醇的应用有重要的偏离是必要的：

1.山梨醇应该在含钙化合物粒子之间细碎地分散或分配，以确保最佳的或尽可能好的粘结；这导致对山梨醇粒径的限制。

2.相当于D_0.5＜100μm的山梨醇的粒径似乎是适当的。粒径采用Malvern Mastersizer测量，粒径以D(v；0.5)给出。

3.山梨醇的浓度应该超过5％w/w，并且约20％w/w似乎是很好的。

4.如果使用上述的和相对大的粒径分布，则具有上述“瞬时”性质的山梨醇完全失效。

具体地，有两种糖醇被证明适用于辊碾压实工艺，即，山梨醇和异麦芽酮糖醇。然而，预计其它糖醇也可获得满足以上标准的性质，并且这种糖醇也被考虑适于本发明的应用。以下是提及的满足上述标准的其它糖醇。

在具体的实施方案中，糖醇为山梨醇，特别是平均粒径为约25到约50μm的山梨醇，诸如例如，约35到约45μm、或约30到约45μm的山梨醇。

在另一个实施方案中，糖醇为异麦芽酮糖醇，特别是平均粒径为约20到约50μm的异麦芽酮糖醇，诸如例如，约25到约35μm、或约20到约35μm的异麦芽酮糖醇。

只要采用满足上述标准的糖醇，有可能使用一种或多种不必要满足这些标准但是具有其它作用如作为甜味剂的糖醇。这种糖醇典型地选自甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、肌醇和乳糖醇、及其混合物。例子为分别得自Roquette Freres，Cerestar和SPI Polyols Inc.的Sorbitols、Neosorb P100T、Sorbidex P1666B0、和Sorbogem Fines CrystallineSorbitol；得自Roquette Freres的Maltisorb P90(麦芽糖醇)；得自DaniscoSweeteners的Xylitol CM50、Fructofin CM(果糖)和Lactitol CM50；分别得自Palatinit，Arla Foods和Roquette，Freres的Isomalt ST-PF、IsomaltDC100、Gaio Tagatose和Manitol。适当的糖基粘结剂/甜味剂的其它例子包括蔗糖、右旋糖。当然还可以附加不满足以上标准的山梨醇和异麦芽酮糖醇的具体性质。

在具体的实施方案中，本发明的粒状材料可包括山梨醇和木糖醇的混合物。在此情况下，山梨醇和木糖醇之间的重量比通常为约1∶0.1到约1∶1.5，诸如例如，约1∶1。异麦芽酮糖醇和木糖醇的混合物也是适当的，并且在此情况下，异麦芽酮糖醇和木糖醇之间的重量比通常为约1∶0.1到约1∶1.5，诸如例如，约1∶1。

以下给出的段落是对含钙化合物的说明。然而，如本文前面所述的，用于本发明的辊碾压实工艺的含钙化合物具有规则的形状，例如具有特定性质的钙盐如碳酸钙。在优选的方面，钙盐是碳酸钙，特别是具有相当于Scoralite 1B或Merck 2064的形状和平均粒度。在具体的实施方案中，碳酸钙是Scoralite 1B或Merck 2064。

然而，以上所述的碳酸钙可与其它含钙化合物混合使用，所述的其它含钙化合物诸如例如本文在以下段落中提及的那些，特别是柠檬酸钙、乳酸钙、磷酸钙(包括磷酸三钙)、葡萄糖酸钙、双(氨基乙酸)钙(bisglycino calcium)、柠檬酸马来酸钙(calcium citrate maleate)、羟磷灰石，包括其溶剂合物和混合物。

通常，粒状材料中的具有规则形状的含钙化合物的含量为约40％到约100％w/w，诸如例如，约45％到约98％w/w，约50％到约95％w/w，约55％到约90％w/w，或至少约60％w/w、至少约65％w/w、至少约70％w/w或至少约75％w/w。

通过辊碾压实获得的粒状材料可包括100％w/w的含钙化合物，或者其可以占片剂中包含的含钙化合物总量的约50％到约90％w/w，诸如例如约70到约80％w/w。因此，含钙化合物总量的一部分可以在辊碾压实之后加入。

如上所述，在辊碾压实工艺过程中，碳酸钙和糖醇产生紧密接触并且由于糖醇晶体的微结构，糖醇晶体被挤压在碳酸钙晶体之间。因此，在压缩成片剂时，粒状材料的SEM照片表明可药用糖醇的变形粒子的表面与一种或多种含钙化合物的晶体表面紧密接触。

本发明的粒状材料可另外包括一种或多种可药用的赋形剂或添加剂，或包括一种或多种治疗用、预防用和/或诊断用活性物质。对于在本发明环境下适用的可药用赋形剂的说明在本文中给出。

感兴趣的具体的活性物质为维生素D。

另外，将包含含钙化合物和糖醇的组合物辊碾压实以获得本发明的粒状材料得到具有如下流动性的粒状材料，所述流动性使得，当使用以每分钟至少300片运转的压片机从任选地与至多10％w/w(诸如例如，至多约7.5％w/w或至多约5％w/w)的助流剂混合的粒状材料制备片剂时，获得的片剂的质量变化满足欧洲药典中的要求。压片机可以在例如至少1000片/分钟运转，诸如例如2000片/分钟、3000片/分钟、4000片/分钟、5000片/分钟、6500片/分钟、等等。制备片剂过程中的保压时间至多约1秒。

在具体的实施方案中，本发明的粒状材料包含约60到约95％w/w的含钙化合物和约5％到约40％w/w的可药用糖醇，条件是总和不超过100％w/w。

在另一个具体的实施方案中，本发明的粒状材料包含约60到约94％w/w的含钙化合物，诸如例如约65％到约80％w/w；约5到约35％w/w的可药用糖醇，诸如例如约15到约30％w/w；以及约1到约15％w/w的一种或多种可药用的赋形剂和/或活性物质，条件是各成分的总和等于100％w/w。

更具体地，优选本发明的粒状材料包含约65％到约80％w/w的含钙化合物，诸如例如，约70％到约75％w/w；和约15％到约25％w/w的山梨醇或异麦芽酮糖醇或其混合物，诸如例如约20到约25％w/w。

本发明的粒状材料可直接使用，但是通常将其制成适当的固体剂型。为了制备剂型，可加入一种或多种可药用赋形剂。剂型计划用于口服给药，例如作为单一或多个单位剂型的形式，诸如例如，片剂、胶囊、小袋、小珠、丸剂等的形式。

在优选实施方案中，本发明的固体剂型为片剂形式。

在具体的实施方案中，片剂具有基本上如本文中图24所示的形状和尺寸。该形状特别设计成片剂能碎开为基本上具有相同大小的两半，即包含基本上相同量的钙。通过将片剂置于平面如桌子然后使用例如两个手指同时揿压片剂的每个端部提供破坏。由于片剂与桌子只在一个点上接触，因此这是可能的。

本发明的固体剂型可包含相当于约300到约1200mg的钙的一种或多种含钙化合物，诸如例如相当于约400到约600mg的钙。通常，剂型中一种或多种含钙化合物的总浓度为约40％到约99％w/w，诸如例如，约45％到约98％w/w，约50％到约95％w/w，约55％到约90％w/w，或至少约60％w/w、至少约65％w/w、至少约70％w/w。

在具体的实施方案中，剂型中包含的粒状材料的总浓度为约65％到约100％w/w，诸如例如，约70％到约98％w/w、约75％到约95％w/w、约80％到约95％w/w或约85％到约95％w/w。

在另一个具体的实施方案中，本发明的固体剂型包含约60％到约95％w/w的含钙化合物和约5％到约40％w/w的可药用糖醇，条件是总和不超过100％w/w。或者，固体剂型包含约60到约94％w/w的含钙化合物，诸如例如约65％到约80％w/w的含钙化合物；约5到约35％w/w的可药用糖醇，诸如例如，约15到约30％w/w的可药用糖醇；以及约1到约15％w/w的一种或多种可药用赋形剂和/或活性物质，条件是各成分的总和等于100％w/w。

固体剂型的破裂面的SEM照片表明，变形的糖醇粒子的表面与一种或多种含钙化合物的表面紧密接触。

如本文前述提及的，本发明的固体剂型是稳定的。因此，当片剂在25℃和60％RH的开口陪替氏培养皿中储存时，在从生产之后的5天开始和经过其余储存期的时间内，所述片剂的抗碎强度改变至多50％，诸如例如，至多约40％，至多约30％，至多约20％，至多约15％，至多约10％。如果在开口陪替氏培养皿中的整个储存期(如1个月、3个月)过程中片剂具有约70到约140N的抗碎强度，则获得可接受的稳定性。

在优选的方面中，固体剂型为可咀嚼、可吮吸、和/或可吞咽的片剂形式。对于咀嚼片来说，重要的是味道，本发明的这种片剂必需在由至少6名检测人员组成的专业人员/技术人员感官评价专门小组检验的在甜味、风味和似白垩性方面具有可接受的味道。

本发明的固体剂型可包括选自以下的甜味剂：右旋糖、果糖、甘油、葡萄糖、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、塔格糖、海藻糖、木糖醇、埃利坦(alitame)、天冬甜素、丁磺氨钾、环己烷氨基磺酸、环己烷氨基磺酸盐(如环己烷氨基磺酸钙、环己基氨基磺酸钠)、新橙皮苷二氢查耳酮、索马甜(thaumatin)、糖精、糖精盐(如糖精铵、糖精钙、糖精钾、糖精钠)、及其混合物。

本发明还涉及制备上述定义的粒状材料的方法，该方法包括辊碾压实包括具有规则形状的含钙化合物和一种或多种具有微结构的可药用糖醇的组合物。在涉及粒状材料的附加的权利要求和上述说明书中出现的涉及这个方面的细节可加以必要的改动适用于本发明的这个和其它方面。

本发明另外的方面是将粒状材料的生产和片剂的生产相联合。通过在辊碾压实器上使用小型辊，可以将粉末混合物直接转变为固体剂型，即片剂。

本发明另外的方面是制备包括含钙化合物的片剂的方法，该方法包括：

i)制备本文定义的粒状材料，

ii)任选地混合一种或多种可药用的赋形剂或添加剂和/或一种或多种活性物质，和

iii)将材料压缩为片剂。

通常，步骤iii)的压缩在相对于片剂的直径和所需高度进行调节的压力下进行，使得在获得具有约16mm直径的片剂或为囊形(9.4×18.9mm)并且获得的高度至多约10mm(诸如例如，约9mm、约8mm、或约7mm、或约6mm)时，施加的压力至多约80kN，诸如例如，至多70kN、至多60kN、至多50kN、至多40kN、至多30kN、或至多20kN。

具体地，本发明涉及用于制备包括以下的片剂的方法：

i)碳酸钙，

ii)山梨醇和/或异麦芽酮糖醇，

iii)维生素D，和

iv)任选的一种或多种可药用赋形剂。

片剂可包括：

i)约50％约90％w/w的含钙化合物，

ii)约5到约30％w/w的山梨醇和/或异麦芽酮糖醇，

iii)约0.01到约1％w/w的维生素D，和

iv)任选的一种或多种可药用赋形剂，

条件是各成分的总量相当于约100％w/w。

含钙化合物

在本发明生产的粒状材料中包含的含钙化合物是具有生理学耐受性的含钙化合物，其具有治疗和/或预防活性。

如上所述，钙在哺乳动物体内，特别是人体内具有许多重要的作用。另外，在许多动物模型中，长期的低钙摄取导致骨质减少。骨质减少对松质骨的影响大于对皮层质骨的影响，并且不能通过钙的增补完全逆转。如果动物生长时钙摄取减少则导致发育不良。在早产的人新生儿中，钙摄取越高，则骨骼钙增加提高越大，如果增加足够高，可与妊娠期钙潴留相等。在生长过程中，长期钙质缺乏引起佝偻病。在***前后的健康儿童中增补钙都导致增加骨质量。在青少年中，钙摄取越高，则钙潴留越大，在***刚刚过后具有最高的钙潴留。合起来，这些数据暗示了在认为摄取足够钙的儿童和青少年中，通过增补含钙的膳食可以优化骨的峰质量。涉及在生长过程中优化钙在骨骼中沉积的机制是未知的。它们大概是矿化过程的固有性质，如果钙供应高，则所述矿化过程确保类骨质(osteoid)的最佳钙化。在钙质缺乏中影响生长发育不良的因素还是未知的，但是明显牵涉调节骨骼大小的生长因子。

在成人中，钙增补将降低年龄相关性骨损失的速率(Dawson-Hughes B.Am J Clin Nut 1991；54：S274-80)。钙增补对于不能和不会从食物中实现最佳钙摄取的个体来说是重要的。另外，钙增补在预防和治疗骨质疏松症等中是重要的。

用于本发明的含钙化合物可以是例如双(氨基乙酸)钙、乙酸钙、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、柠檬酸苹果酸钙、cornate钙、氟化钙、葡乳醛酸钙(calcium glubionate)、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、磷酸氢钙、羟磷灰石钙(calcium hydroxyapatite)、乳酸钙、乳糖酸钙(calciumlactobionate)、乳糖葡萄糖酸钙(calcium lactogluconate)、磷酸钙、氧脯氨酸钙(calcium pidolate)、硬脂酸钙和磷酸三钙。其它的钙来源可能是水溶性钙盐，或诸如海藻酸钙、钙-EDTA等的复合物或含钙有机化合物诸如例如有机磷酸钙。不鼓励使用骨粉、白云石及其它未精炼钙来源，因为这些来源可能含有铅及其它有毒污染物。然而这种来源如果被纯化到所需程度则也可使用。

含钙化合物可单独使用或与其它的含钙化合物组合使用。

特别感兴趣的是双(氨基乙酸)钙、乙酸钙、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、柠檬酸苹果酸钙、cornate钙、氟化钙、葡乳醛酸钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、磷酸氢钙、羟磷灰石钙、乳酸钙、乳糖酸钙、乳糖葡萄糖酸钙、磷酸钙、氧脯氨酸钙、硬脂酸钙和磷酸三钙。还可以使用不同的含钙化合物的混合物，从本文的例子显然可知，碳酸钙特别适用作含钙化合物，并且碳酸钙具有高的钙含量。

特别感兴趣的是碳酸钙。

通常，根据本发明制备的片剂含有的含钙化合物的量相当于约100到约1000mg Ca，诸如例如，约150到约800毫克，约200到约700毫克，约200到约600毫克，或约200到约500毫克Ca。

碳酸钙

碳酸钙可具有三种不同的晶体结构：方解石、文石和球文石(vaterite)。在矿物学上，这些是特定的矿物相，它们涉及晶体结构中钙、碳和氧原子的不同排列。这些不同相影响晶形的形状和对称性。例如，方解石以四种不同的形状获得：偏三角面体、棱柱体、球体和菱形体，并且文石晶体可作为例如离散的或集簇的针状形状获得。还可获得其它的形状，诸如例如立方体形状(Scoralite 1A+B，得自Scora)。

如本文中实施例所示，碳酸钙的特别适当的性质是具有至多60μm平均粒径的碳酸钙，诸如例如，至多50μm或至多40μm。

另外，感兴趣的碳酸钙的性质是具有低于2g/mL的松密度。

碳酸钙2064 Merck(得自Merck，Darmstadt，Germany)具有10-30μm的平均粒度，0.4到0.7g/mL的表观松密度和0.3m²/g的比表面积；

碳酸钙2069 Merck(得自Merck，Darmstadt，Germany)具有约3.9μm的平均粒度，0.4到0.7g/mL的表观松密度；

Scoralite 1A(得自Scora Watrigant SA，France)具有5到20μm的平均粒度，0.7到1.0g/mL的表观松密度和0.6m²/g的比表面积；

Scoralite 1B(得自Scora Watrigant SA，France)具有10-25μm的平均粒度，0.9到1.2g/mL的表观松密度和0.4到0.6m²/g的比表面积；

Scoralite 1A+B(得自Scora Watrigant SA，France)具有7-25μm的平均粒度，0.7到1.2g/mL的表观松密度和0.35到0.8m²/g的比表面积；

Pharmacarb LL(得自Chr.Hansen Mahawah，New Jersie)L具有12-16μm的平均粒度，1.0到1.5g/mL的表观松密度和0.7m²/g的比表面积；

Sturcal H具有约4μm的平均粒径、0.48到0.61g/mL的表观松密度；

Sturcal F具有约2.5μm的平均粒径、0.32到0.43g/mL的表观松密度；

Sturcal M具有7μm的平均粒径、0.7到1.0g/mL的表观松密度、和1.0m²/g的比表面积；

Mikhart 10、SPL、15、40、和65(得自Provencale，Provencale，France)；

Mikhart 10具有10μm的平均粒径，

Mikhart SPL具有20μm的平均粒径，

Mikhart 15具有17μm的平均粒径，

Mikhart 40具有30μm的平均粒径、1.1到1.5g/mL的表观松密度；

Mikhart 65具有60μm的平均粒径、1.25到1.7g/mL的表观松密度；

Omyapure 35(得自Omya S.A.S，Paris，France)具有5-30μm的平均粒径、2.9m²/g的比表面积；

Socal P2PHV(得自Solvay，Brussels，Belgium)具有1.5μm的平均粒径、0.28g/mL的表观松密度、和7.0m²/g的比表面积；

Calci Pure 250 Heavy、Calci Pure 250 Extra Heavy和Calci PureGCC HD 212具有10-30μm的平均粒径、0.9-1.2g/ml的表观松密度、和0.7m²/g的比表面积(得自Particle Dynamic Inc.，St.Louis Montana)。

根据本发明生产的片剂中含钙化合物的含量为约40％到约100％w/w，诸如例如，约45％到约98％w/w，约50％到约95％w/w，约55％到约90％w/w，或至少约60％w/w，至少约65％w/w，至少约70％w/w或至少约75％w/w。

通常，用于治疗和预防目的钙的剂量为每天约350毫克(例如新生儿)到约1200毫克(授乳妇)。片剂中含钙化合物的量可以进行调节使得片剂适用于每天给药1-4次，优选每天1或2次。

如上所述，根据本发明的方法获得的粒状物可直接使用，但是，其还可非常适用于被进一步制成固体剂型，诸如例如，片剂、胶囊或小袋(sachets)。

本领域技术人员知道如何调整组成和不同的工艺参数以获得希望的含钙产物。

在本发明的一个实施方案中，意在将通过本发明的方法获得的粒状物制成片剂。通常有必要加入一种或多种可药用的赋形剂(如润滑剂)，用于避免获得的粒状物的粘着和/或增加获得的粒状物的流动性。因此，该方法也可包括将获得的粒状物与一种或多种可药用的赋形剂混合的步骤。

在希望包括含钙化合物之外的其它活性物质时，该方法还可包括向获得的粒状物中添加一种或多种治疗、预防和/或诊断活性物质的步骤。

这些物质包括一种或多种营养物质，诸如例如，一种或多种维生素或矿物质。在具体的实施方案中，另外的活性物质为D维生素，诸如例如，D₃维生素、D₂维生素或其衍生物。

维生素D族或其它活性物质

根据本发明获得的粒状材料以及片剂可包括另外的治疗和/或预防活性物质。特别感兴趣的是一种或多种维生素D族化合物。非限制性例子为得自Roche的干维生素D3，100 CWS和得自BASF的干维生素D3 100 GFP。

根据本发明制备的粒状物或片剂可包括另外的治疗和/或预防活性物质，或者其可含有一种或多种营养物质，诸如例如一种或多种维生素或矿物质。特别感兴趣的是例如维生素B、维生素C、维生素D和/或维生素K，以及矿物质诸如例如锌、镁、硒等等。

特别感兴趣的是一种或多种维生素D族化合物，诸如例如维生素D₂(麦角钙化甾醇)和维生素D₃(胆钙化甾醇)，包括得自Roche的干燥维生素D₃，100 CWS和得自BASF的维生素D₃ 100 GFP。

除了维生素D对钙和骨骼的作用之外，维生素D还参与调节体内几种重要***。维生素D的作用通过主要在肾中产生的1，25-(OH)₂维生素D与维生素D受体(VDR)形成的复合物在基因组处用药治疗。维生素D受体广泛分布在许多细胞类型中。1，25-(OH)₂维生素D/VDR复。合物在细胞分化和免疫***中具有重要的调节作用。一些作用可能依赖于某些组织而不是肾的能力，从而局部产生1，25-(OH)₂维生素D，并起副分泌剂的作用(Adams JS et al.Endocrinology 1996；137：4514-7)。

在人体中，维生素D缺乏引起儿童佝偻病和成人软骨病。基础异常是由成骨细胞调节的类骨质的矿化速率延迟(Peacock M.LondonLivingstone，1993：83-118)。不清楚这种延迟是否是由于成骨细胞中1，25-(OH)₂维生素D依赖性机制的破坏或由于钙和辅助磷酸盐供应减少以致于吸收障碍或两者兼而有之。伴随矿化延迟，具有钙和磷酸盐供应的减少，伴有低钙血症和低磷酸盐血症的严重继发性甲状旁腺功能亢进和骨更新增加。

维生素D不足，作为维生素D缺乏症的临床前阶段，还引起钙供应减少和继发性甲状旁腺功能亢进，虽然比发现维生素D缺乏症时的程度轻微些。如果这种状态长期保持，则导致骨质减少。该钙不足状态的生化过程基础多半是由于1，25-(OH)₂维生素D的底物25-OHD的减少所致的1，25-(OH)₂维生素D的水平不适当(Francis RM et al.Eur JClin Invest 1983；13：391-6)。维生素D不足的状态最通常在老年人中发现。随着老年化，由于日光暴露降低和可能的皮肤合成降低，血清25-OH维生素D减少。另外，在老年人中，该状况由于钙摄取减少和似是而非的钙吸收减少而加重。随着老年化，肾作用的降低产生肾1，25-(OH)₂维生素D生产的减少可能是起作用的因素。许多研究针对维生素D增补对老年人骨损失的作用。一些老人没有增补钙，其它人增补钙。从研究看出，尽管维生素D增补是逆转缺乏和不足所必需的，但是当考虑骨骼时，提供钙增补就更显得重要了，因为主要的骨骼缺陷是钙质缺乏。在基于临床试验的文献中，新近的发现暗示了老年人患者需要更高剂量的维生素D的趋势(Compston JE.BMJ 1998；317：1466-67)。每年注射150.000-300.000 IU维生素D(相当于每天约400-800 IU)的开放伪随机研究表明，总体骨折速率明显减少，但是在治疗患者中臀骨折的速率不明显减少(Heikinheimo RJ et al.Calcif Tissue lnt 1992；51：105-110)。

从以上可知，钙和维生素D的组合是感兴趣的。钙和维生素D3的每日推荐剂量(RDA)如下(European Commission，Report onosteoporosis in the European Community.Action for prevention.Officefor official Publications of the European Communities，Luxembourg1998)：

组年龄(岁) 钙(mg)^* 维生素D₃(μg)

新生儿 0-0.5 400 10-25

0.5-1.0 360-400 10-25

儿童 1.0-3.0 400-600 10

4.0-7.0 450-600 0-10

8.0-10 550-700 0-10

男性 11-17 900-1000 0-10

18-24 900-1000 0-15

25-65 700-800 0-10

65+ 700-800 10

女性 11-17 900-1000 0-15

18-24 900-1000 0-10

25-50 700-800 0-10

51-65 800 0-10

65+ 700-800 10

孕妇 700-900 10

授乳妇 1200 10

*钙的RDA随国家与国家之间的不同而有差异并且正在许多国家中进行再次评价。

维生素D对潮湿非常敏感并且经历降解。因此，维生素D通常在保护基质中进行给药。因此，当制备含有维生素D的片剂时，非常重要的是在压片步骤中施加的压缩力不降低基质的保护作用，从而不损害维生素D稳定性。为此目的，在还在组合物中添加维生素D的情况中，在根据本发明制备的粒状物或片剂中不同成分的组合被证明是非常适当的，因为有可能在压片过程中采用相对低的压缩力并仍然达到具有适当的机器强度(抗碎强度、易碎性等)的片剂。

如上所述，预期包含维生素D的片剂满足以下关于稳定性的要求：

在25℃和60％相对湿度(RH)的密闭容器中储存至少6个月之后，诸如例如至少1年、至少1.5年、至少2年、或至少5年，片剂中维生素D族的含量减少至多约15％w/w，诸如例如，至多约10％w/w或至多约5％w/w。

在40℃和75％相对湿度(RH)的密闭容器中储存至少1个月之后，诸如例如，2个月、至少4个月或至少6个月，片剂中维生素D族的含量减少至多约15％w/w，诸如例如，至多约10％w/w或至多约5％w/w。

在具体的实施方案中，本发明提供可片剂，其包括：

i)含钙化合物作为活性物质，

ii)维生素D，和

iii)任选的一种或多种可药用的赋形剂或活性物。更具体地，片剂可包括：

i)至少200mg的含钙化合物(正常范围200-1500mg)，

ii)至少5μg的维生素D(正常范围5-100μg-1μg＝40IU)，和

iii)任选的一种或多种可药用的赋形剂或活性物。

在具体的实施方案中，本发明提供片剂，其包括：

i)约50％到约90％w/w的含钙化合物，

ii)约0.00029％到约0.0122％w/w的维生素D，和

iii)任选的一种或多种可药用的赋形剂或活性物，

条件是各成分的总量相当于约100％w/w。

特别地，片剂可包括：

i)约50％到约90％w/w的含钙化合物，

ii)约5到约40％w/w的甜味剂，

iii)约0.12％到约4.9％w/w的维生素D，包括保护基质，

iv)任选的一种或多种可药用的赋形剂或活性物，

条件是各成分的总量相当于约100％w/w。

可药用赋形剂

在本发明的环境下，术语“可药用赋形剂”是用来表示任何本身基本上不具有任何治疗和/或预防作用的惰性材料。可将可药用赋形剂添加到活性药物中，从而也可能获得具有可接受的技术性能的药用组合物。虽然可药用赋形剂可能对活性的药物物质的释放有一些影响，但是用于改进释放的材料不包括在这个定义中。

也可将含钙化合物和糖醇在辊碾压实之前或之后与一种或多种可药用赋形剂混合。这种赋形剂包括通常用于固体剂型的制剂中的那些，诸如例如，填料、粘结剂、崩解剂、润滑剂、调味剂、着色剂(包括甜味剂)、pH调节剂、稳定剂、等等。

典型地，崩解剂选自：交联羧甲纤维素钠(羧甲基纤维素钠的交联聚合物)、交聚维酮、淀粉NF；波拉克林钠或钾和淀粉羟基乙酸钠。本领域技术人员应该理解希望可压缩片在30分钟内崩解，更希望在10分钟内崩解，最希望在5分钟内崩解；因此，优选使用的崩解剂引起片剂在30分钟内，更优选在10分钟内，最优选在5分钟内崩解。

可使用的崩解剂的例子为例如纤维素衍生物，包括微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素(如LH22、LH21、LH20、LH32、LH31、LH30)；淀粉，包括马铃薯淀粉；交联羧甲纤维素钠(即交联的羧甲基纤维素钠盐；例如Ac-Di-Sol)；海藻酸或海藻酸盐；聚乙烯聚吡咯烷酮(如Polyvidon

CL、Polyvidon

CL M、Kol-lidon

CL、PolyplasdoneXL、Polyplasdone

XL-10)；羧甲基淀粉钠(如Primogel

和Explotab

)。

填料/稀释剂/粘结剂可包括例如多元醇、蔗糖、山梨醇、甘露醇、赤藓糖醇(Erythritol

)、塔格糖(Tagatose

)、乳糖(如，喷雾干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tabletose、不同等级的Pharmatose

、Microtose或Fast-Floc

)、微晶线性纤维素(如，不同等级的Avicel

，如Avicel

PH101、Avicel

PH102或Avicel

PH105、Elcema

P100、Emcocel

、Vivacel

、Ming Tai

、和Solka-Floc

)、羟丙基纤维素、L-羟丙基纤维素(低取代的)(如L-HPC-CH3 1、L-HPC-LM1、LH22、LH21、LH20、LH32、LH31、LH30)、糊精、麦芽糖糊精(如Lodex

5和Lodex

10)、淀粉或变性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉和米淀粉)、氯化钠、磷酸钠、硫酸钙、碳酸钙。

在根据本发明制备的药用组合物中，已经证明特别是微晶纤维素、L-羟丙基纤维素、糊精、麦芽糖糊精、淀粉和变性淀粉是很适当的。

在本发明的具体实施方案中，可将含钙化合物与一种或多种可药用粘结剂在一起辊碾压实，或者可以在辊碾压实之后加入粘结剂。适当的粘结剂包括在药学领域中通常使用的那些，虽然通常用于湿法制粒工艺的粘结剂不太可能在聚结过程中在基本上没有液体存在时以相同的程度起作用。更具体地，例子包括：

纤维素衍生物，包括甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC，L-HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、微晶纤维素(MCC)、羧甲基纤维素钠(Na-CMC)、等等；

单-、二-、低聚-、多聚-糖，包括右旋糖、果糖、葡萄糖、异麦芽酮糖醇、乳糖、麦芽糖、蔗糖、塔格糖、海藻糖、菊粉和麦芽糖糊精；

多元醇，包括糖醇，诸如例如，乳糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇和肌醇；

聚乙烯吡咯烷酮，包括Kollidon K30、Kollidon 90F、或KollidonVA64；和

蛋白质，包括酪蛋白。

助流剂和润滑剂可包括例如硬脂酸、硬脂酸金属盐、滑石、具有高熔融温度的蜡和甘油酯、胶态二氧化硅、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇和烷基硫酸盐。

表面活性剂可采用例如非离子型(例如，聚山梨酯20、聚山梨酯21、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯61、聚山梨酯61、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、脱水山梨醇单异硬脂酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、甘油单油酸酯和聚乙烯基醇)；阴离子型(例如多库酯钠和十二烷硫酸钠)和阳离子型(例如苯扎氯铵、苄索氯铵和溴化十六烷基三甲铵)或其混合物。

其它适当的可药用赋形剂可包括着色剂、调味剂和缓冲剂。

从权利要求可以看出，本发明还提供包括通过辊碾压实使获得的粒状材料加工为固体剂型的步骤的方法。可为提供这种剂型包衣，条件是包衣不会显著地延迟活性药物物质从组合物的释放。典型地，可以采用薄膜包衣。

适当的润滑剂包括滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油等。优选地，使用硬脂酸镁。

适当的增量剂包括木糖醇、甘露醇、可压缩的糖、乳糖、磷酸钙和微晶纤维素。

适当的人工甜味料包括右旋糖、果糖、甘油、葡萄糖、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、塔格糖、海藻糖、木糖醇、埃利坦、天冬甜素、丁磺氨钾、环己烷氨基磺酸、环己烷氨基磺酸盐(如环己烷氨基磺酸钙、环己基氨基磺酸钠)、新橙皮苷二氢查耳酮、索马甜、糖精、糖精盐(如糖精铵、糖精钙、糖精钾、糖精钠)、及其混合物。

如果希望，可向组合物加入已知的香味素和已知的FD&C着色剂。

与设计用于剂量分配机器的片剂设计有关的具体方面。

当今世界，全球保健领域面临重大变革。未来随着越来越多的需要长期护理的老年人群而进一步需要医药进步。为了改善例如老年人群的顺从性，日单位/多剂量包装(“剂量分配”)形式的药物的包装在越来越多的国家例如欧洲各国被使用。通常，药物剂量给用历时两星期，并且日剂量包装包含例如用于上午、中午、晚上和夜间药物的包装/袋。在每个袋上，印刷关于人和药物的信息。

当将片剂配制成咀嚼片时，开发具有足够坚固从而可以通过剂量分配机器进行分配的片剂是一项特别的挑战。通常，咀嚼片不具有剂量分配机器所要求的足够技术性能(例如，片剂太脆，并且当暴露于填充设备下时它们释放灰尘，使得填充变得困难或不可能)。现在，市场上没有包括含钙化合物作为治疗和/或预防活性物质并且是可咀嚼的(即具有可接受的味道和口感)并且同时具有能够通过剂量分配机器进行分配所需的足够技术性能的产品。因此，患者不可能获得通过剂量分配机器包装的日剂量包装，该包装包括一个或多个含钙咀嚼片。本发明人通过提供足够坚固以经得起剂量分配机器的包装并同时为患者或使用者提供选择其是否希望咀嚼、吮吸和/或吞咽所述片剂的自由(即改善的技术性能不削弱可接受的味道和口感)的片剂解决了以上问题。

从上可知，本发明解决了提供具有可接受的味道(该片剂还可进行吮吸或吞咽)并具有当片剂通过剂量分配机器进行分配时适用的机械性质和大小的咀嚼片。

通常，在采用剂量分配机器时产量改善和成本降低是一些优点，这可通过例如以下实现：

i)减少分配时间，这增加了人员效率并可分流工作人员进行其它工作，

ii)减少开处方、配放和/或给药误差的发生率，

iii)通过清楚标记的单位剂量/多剂量包装改善病人监护，这帮助患者在适当时候接受正确的药物，和/或

iv)减少药物浪费。

如上所述，对通过剂量分配机器进行分配的片剂的规范要求相对高，它们在应用、药物类型、稳定性等方面随着国家与国家之间的不同而不同。

目前，市场上有三种重要类型的剂量分配机器，即，Tosho机器型Main-Topra 2441 CE。该机器在小塑料袋中分配剂量和分配多达244种不同组合物。另一种类型Main-Topra 4001 CE以与Main-Topra 2441 CE相同的速度(45袋/分钟)分配多达400种不同组合物。

美国的Automed Technologies Inc在欧洲市场上具有例如ATC 212型剂量分配机器。该机器在小塑料袋中分配剂量并分配多达212种不同组合物。该机器每分钟包装25袋。其它的新类型在待包装的不同组合物的数目(330或520种)方面有所改善，并且速度增加到60袋/分钟。

Hyupshin Medical Co.Ltd具有剂量分配机器，ATDPS，其在小塑料袋中分配剂量并且配制多达352种不同组合物。速度是60袋/分钟。另外，已经开发了新型机器(ATDPS JV-500SL和ATDPS JV-352SL)，它们以相同的速度(60袋/分钟)配制多达500种不同组合物。

由于片剂和胶囊的不同尺寸和形状，机器装备有不同类型的盒和旋转部件，它们确保同时只配制一种片剂或胶囊。盒的主体充分蔽光，并且绝尘和防潮，从而所述盒非常适于储存药物。不可能将盒放错地方因为有安全锁。片剂和胶囊在盒中不会储存超过设定的时段，从而可确保组合物的质量。所述机器在组合物储存于盒中超过所述时段时将发出警告。

关于片剂的尺寸，应当满足以下要求以确保片剂可以用剂量分配机器进行包装：所述要求是动态的并且可以随时间改变。

圆形片剂

卵形片剂

以上所述的圆形片剂或卵形片剂的尺寸可以改变并且仍然能符合于具体说明的剂量分配机器。通过本发明人进行的实验，表明在±20％范围内是可接受的，优选在±10％范围内。关于尺寸，本发明人面临的主要问题是减少片剂的厚度。这一问题通过使用一种或多种活性成分和可药用的赋形剂的适当组合并通过小心选择含钙化合物的适当粒径和/或晶形、赋形剂的性质和制备方法得以解决。

重要的是片剂不能产生灰尘，并且如上所述，所述片剂必须足够坚固以经得起由于使用剂量分配机器而使用的机器应力。

本发明人发现有可能在片剂上施用薄膜包衣，以例如增加可咀嚼性和为了使任何的灰尘问题或与抗碎强度或易碎性有关的问题最小化。为此目的，人们注意到施用薄膜包衣不能补偿关于抗碎强度或易碎性的实质问题，但是其恰好可以在正确方向上给出最终推进。另外，必须只施用薄膜包衣以保持可接受的口感，即，包衣可施用的量，基于无包衣片剂的重量，相当于片剂重量增加的至多约2％w/w，诸如例如至多约1.5％w/w，至多约1％w/w，或在约0.25％到0.75％w/w的范围内。

在以下给出市售的含碳酸钙的片剂的尺寸。

含碳酸钙的片剂的尺寸

	长度[mm]	高度[mm]	宽度[mm]
				Calcipos-D吞咽片(卵形/胶囊)	19.3	5.6	8.7
Calcipos-D咀嚼片(圆形)	17.2	7.0	--
				Calcichew咀嚼片(圆形)	16.1	7.0	--
Ideos咀嚼片(方形)	19.6	4.8	19.6

以下非限制性实施例是用于举例说明本发明。

附图说明

图1表示颗粒内的山梨醇、颗粒外的山梨醇或没有山梨醇作为粘结剂的应用。研究片剂硬度作为压缩力的函数。

图2表示压缩力对粒径分布的影响。

图3表示粒状物的粒径分布的变化对片剂硬度的影响。

图4表示山梨醇粒径的变化。研究片剂硬度作为压缩力的函数。

图5表示山梨醇的量的变化和微晶纤维素的添加。研究片剂硬度作为压缩力的函数。

图6表示周围空气中的含水量对片剂硬度的影响。

图7表示加入其它糖醇即麦芽糖醇对片剂硬度的影响。

图8表示省略将38μm山梨醇团块破碎(lumb breaking)对片剂硬度的影响。

图9表示粒状物的粒径分布的变化。研究对在压片过程中抽样测定维生素D₃的影响。

图10表示混合聚维酮K30对片剂硬度的影响。

图11表示糖醇类型和粒径的影响。Scoralite用作钙来源。

图12表示糖醇类型和粒径的影响。Merck2064用作钙来源。

图13表示不同粒径的山梨醇的颗粒外混合物的影响。Scoralite用作钙来源。

图14表示山梨醇的颗粒内或颗粒外混合物的颗粒大小的影响。Scoralite用作钙来源。

图15表示具有规则形状的碳酸钙晶体的SEM照片(分别为Merck2064和Scoralite)。

图16表示具有微结构的糖醇(分别为异麦芽酮糖醇和山梨醇)的SEM照片。

图17表示没有微结构的糖醇(分别为麦芽糖醇、木糖醇、和甘露醇)的SEM照片。

图18表示分别由Scoralite和山梨醇、和Merck 2064和木糖醇组成的辊碾压实材料的SEM照片。

图19表示糖醇的压缩性质。

图20表示使用Scoralite 1B的稳定性。

图21表示使用Merck 2064的稳定性。

图22表示混合时间对抗碎强度稳定性的影响。

图23表示在有或没有超级崩解剂(superdisintegrant)的存在下的吸水性的DVS Mass绘图。

图24表示本发明的片剂的适当的设计和尺寸。

图25表示如何通过在两端提供压力而将片剂断开为基本上相同大小的两部分。片剂具有图24所示的设计。

材料清单

实施例

实施例1

研究颗粒内混合山梨醇对片剂强度的影响

研究基于以下制剂：

表1.制剂组成

1碳酸钙(Scoralite) 71.40％

2山梨醇(110μm) 22.28％

3聚维酮K30 2.08％

4天冬甜素 0.06％

5胆钙化甾醇-过筛的250μm(维生素D₃) 0.25％

6橙味香料颗粒 3.60％

7硬脂酸镁 0.34％

将山梨醇在Cone Mill(Quadra U20)中团块破碎，然后与碳酸钙在高剪切混合器(Diosna P250，低叶轮速度，没有切碎器)中预混合60秒。

将预混合物在辊碾压实器(Gerteis 3W-Polygran)上制粒，然后将压缩的颗粒与聚维酮K30、天冬甜素、D₃维生素和香料在高剪切混合器(Diosna P250，低叶轮速度，没有切碎器)中混合60秒。最后在高剪切混合器(Diosna P250，低叶轮速度，没有切碎器)中用硬脂酸镁润滑，进行25秒。

辊压基于使用有纹辊和对照的装置。关键的设定参数为：间隙宽度(GW)、力(F)、辊速(RS)和筛孔大小。

获得的粒状材料为粒状物，将其在具有16mm圆形标准凹面片剂设计的充分仪表化的压片机Fette PT1090上压片。片重为约1,750mg。所有的进行中的重量和硬度数据使用Schleuniger AT4获得。

在这个实施例中，用于辊碾压实的条件如下：

表1：辊碾压实条件

与没有混合山梨醇相比，具有混合的山梨醇(具有通过Malvern激光分粒器测定的约110μm的平均粒径)对片剂硬度的影响如图1中所示。

在图1中，可以表明，与只由碳酸钙形成的片剂相比，山梨醇的存在引起片剂硬度值增加。另外，说明在颗粒内或颗粒外混合山梨醇110μm对片剂硬度有相同的影响。

实施例2

辊碾压实力的变化对片剂强度的影响

根据实施例1进行这个实验，具有如表2中所述的变化。

表2：GW、F、RS和筛孔大小的实测值

另外，山梨醇具有约38μm的平均粒径。

获得的粒径分布和硬度变化曲线在图2和3中表示。图2和3说明即使辊碾压实力的变化引起粒径的变化，但是片剂硬度特性保持不变。然而，由于低于125μm级分减少，压缩力的增加改善粒状物的流动性。

实施例3

山梨醇粒径的变化对片剂强度的影响

根据实施例1进行这个实验，有以下变化：

GW、F、RS和筛孔大小的实测值如下：

GW 3.5mm，

F 12kN/cm，

RS 10rpm，

筛孔大小 1.5mm.

使用三种性质的山梨醇，平均粒径为约11μm、或38μm或110μm。通过碾磨110μm物质获得11μm和38μm物质。

片剂设计为具有双半径的14mm圆形凹面。

山梨醇粒径变化的影响如图4中所示。

从图4看出，山梨醇的尺寸引起在固定压缩力下片剂的硬度显著增加。

实施例4

山梨醇的颗粒内浓度的变化和微晶纤维素的存在对片剂强度的影响

这个实验根据实施例1进行，有表3和表4中所述的以下变化。在所有情况中单独对碳酸钙和山梨醇进行辊碾压实，其后混合所列举的其它赋形剂。

表3.使用的制剂组成

表4：GW、F、RS和筛孔大小的实测值

图5(其包括得自实施例1的批料H310001sb 10)表示在使用的山梨醇的量和粒径不同时对片剂硬度的影响。这说明重要的是具有尽可能完全在钙粒子之间的山梨醇分布。不适当的分布可能是太大粒径或太低浓度的结果。另外，图5说明，与山梨醇的影响相比，微晶纤维素(mcc)对片剂硬度的影响是次要的。

实施例5

在使用山梨醇作为粘结剂时周围空气中的含水量对片剂强度的影响

这个实验根据实施例1进行，有表5中所述的以下变化。

表5.GW、F RS、和筛孔大小的实测值

另外，片剂设计为具有双半径的14mm圆形凹面。

生产在冬季和夏季条件下进行。在冬季条件下，周围空气中的RH低于50％，而在夏季期间RH高于70％。

周围空气中含水量的变化对片剂硬度的影响如图6中所示。

图6表明，在使用平均粒径为110μm的山梨醇时，粒状物对湿气非常敏感。

基于约38μm的山梨醇平均粒径的片剂没有表现出对进行压片时的季节的敏感性。

实施例6

包含钙盐的辊碾压实制剂的堆密度

由辊碾压实引起的堆密度变化在图6中表示。

表6.堆密度的变化

根据上述表中的数据，显而易见，由辊碾压实过程引起的密度增加是最小的。

这个实验根据实施例1进行，有以下变化：

·只生产粒状物。聚维酮30、天冬甜素、D3维生素和香料的混合从略。

·GW、F、RS和筛孔大小的实测值如下：

实施例7

使用的粘结剂类型的变化对片剂硬度的影响

这个实验根据实施例1进行，有表7和表8中所述的以下变化。

在所有情况中对碳酸钙和山梨醇或麦芽糖醇进行辊碾压实，其后混合所列举的其它赋形剂。

表7.使用的制剂组成

表8.GW、F、RS和筛孔大小的实测值

另外，片剂设计为囊形，9.4mm*18.9mm。

获得的硬度变化曲线如图7中所示。

从图7看出，使用麦芽糖醇作为粘结剂不能赋予如使用山梨醇时所获得的良好的粘结性。

实施例8

山梨醇的非最佳混合对片剂硬度的影响

这个实验根据实施例1进行，有表9中所述的变化。

表9.GW、F、RS和筛孔大小的实测值如下：

山梨醇具有约38μm的平均粒径。

图8表示在混合之前未团块破碎的山梨醇对片剂硬度的影响。

从图8可以看出，团块破碎是重要的。另外，这说明获得山梨醇粒子在钙粒子之间的最佳分布的重要性。

有了最佳分布，片剂硬度具有很高的可重现性，如图8中所示。

实施例9

对基于颗粒内混合细粒级山梨醇的片剂的D3维生素测定的研究这个实验根据实施例1进行，有表10中所述变化。

表10：GW、F、RS和筛孔大小的实测值

山梨醇具有约38μm的平均粒径。

在图9中，D3维生素测定是已经进行压缩2小时内的样品的结果。

可以看出，在生产规模时有可能混合少量的D3维生素。趋势线的斜率

接近0，并且在这个实施例中试验的2个批料中几乎相同。

实施例10

混合粘结剂Povidone K30(典型的湿法粘结剂的例子)对片剂硬度的影响

这个实验根据实施例1进行，有表11和表12中所述的变化。

表11.Gw、F、RS和筛孔大小的实测值

表12.组合物和压片的变化

图10表示混合干燥的聚维酮K30对片剂硬度没有有利的影响。

实施例11

碳酸钙类型和糖醇的类型和粒径变化对片剂硬度的影响

这个实验如下所述进行：

在所有的以下所述的实验1-24中，钙盐的量为最终片剂质量的76.22％w/w，糖醇的量为23.78％w/w，除在实验4和20中糖醇的23.78％w/w替换为14.63％w/w的糖醇和9.15％w/w的Precirol之外。实际的钙来源类型和糖醇类型在表13中描述。

表13钙和糖醇来源的类型

^*：ps：平均粒径(使用Malvern Mastersizer测定的d(v；0.5))

将钙盐和糖醇以6kg的总量在Fielder高剪切混合器中混合。在混合之前将糖醇通过筛孔尺寸300μm过筛。进行两次6kg的混合，并将获得的总计12kg在行星式混合器中混合。其后，使用以下的GW、F、RS和筛孔大小值将混合物辊碾压实(颗粒内糖醇)。(对于实验25-26，在辊碾压实之后用手混合糖醇(颗粒外的糖醇))。

GW： 3.5mm

F： 12kN/cm

RS： 5 rpm

筛孔大小 1.5mm

将压缩物与0.34％w/w的硬脂酸镁混合。

使用18.9mm×9.4mm囊形冲头设计和1683mg的理论片剂质量在Fette 1090上进行压缩。对于每个实验，发现片剂压缩力和抗碎强度之间的相关性。使用Schleuniger Autotest 4和n＝20测量抗碎强度。获得的硬度变化曲线如图11-13中所示。

从图11-12看出，与特定的山梨醇或异麦芽酮糖醇细粒颗粒内混合的Scoralite和Merck 2064碳酸钙产生具有比使用木糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、或特定的山梨醇和异麦芽酮糖醇粗粒可以获得的高得多的抗碎强度。另外，观察到在实验过程中使用甘露醇、木糖醇或麦芽糖醇产生有顶裂(capping)倾向的片剂。

不束缚于理论，不同的糖醇对片剂抗碎强度的影响可以描述为取决于它们的粘结性和在片剂中的分布。糖醇在片剂中的分布是决定性的，因为具有规则形状的碳酸钙晶体不太可能建立获得粘在一起的片剂所需的粘着，参见图15。能够获得在片剂中均匀分布的糖醇特别适合。这种糖醇的例子是山梨醇和异麦芽酮糖醇，如图16中说明的，其中表明单独的山梨醇和异麦芽酮糖醇晶体具有微结构或未压缩微结构，即单独的晶体具有一些变形能力，用于被挤压在其它粒子类型之间。这与其中没有相同类型的微结构的甘露醇、麦芽糖醇、和木糖醇的晶体相反，如图17中说明的。这种微结构被假定为通过在片剂压缩过程中破坏而促进在片剂中的进一步分布。这种微结构使得糖醇的分布有可能如图18中所示。因此，包括具有所述微结构的糖醇的含碳酸钙的片剂很可能为粘在一起的片剂，具有令人满意的抗碎强度，与基于没有所述微结构的糖醇的片剂相比。

然而，即使存在有微结构，还需要糖醇粒子充分小，如图11和12中所示，其中可以看出，由特定的山梨醇和异麦芽酮糖醇细粒产生的片剂比由粗粒获得的片剂具有高得多的抗碎强度。

基于以上对糖醇的粒径和微结构的重要性的描述，可以容易地解释图13中所示的结果。即使由曲线Sorb300说明的片剂是基于Pharmaceutical Technology VoI 1(Tabletting technology，editor M.H.Rubinstein)的教导，在将60-90％的粒径分布在212-500μm的瞬时山梨醇作为颗粒外糖醇混合时，抗碎强度非常低，即使在高的压缩力下时。通过利用具有更细粒径的山梨醇可以显著增加抗碎强度，参见图13(曲线Sorb38)。即使实施例1的不同的冲头设计使得与使用110μm性质的山梨醇难以进行直接比较，在山梨醇的颗粒内和颗粒外混合之间没有区别。因此，当使用山梨醇作为颗粒外的糖醇时，粒径是非常关键的。这适用于其它糖醇。

然而，压缩纯的碳酸钙产生具有极低粘结能力的粒状物，如图14中所见的非常大的粒度级分低于125μm所说明的。这意味着通过加入颗粒外的糖醇而不是颗粒内的糖醇，用于压片的最终混合物具有非常差的流动特性，使得在生产规模中很难压片。

另外，从图11可以看出，加入Precirol增加抗碎强度而不改变抗碎强度对主压缩力(main compression force)的变化的敏感性，也就是说，Precirol作为粘结剂不是最佳的。

实施例12

不同糖醇的压缩性的试验

将包括山梨醇110μm、山梨醇38μm、异麦芽酮糖醇27μm、麦芽糖醇、甘露醇或木糖醇的片剂在仪表化的Fette Exacta 1/F单冲头压片机上压缩，只记录上部冲头上的最大压缩力。在压缩每个片剂之前，将冲头端部和模口内腔用硬脂酸镁在丙酮中的5％悬浮液润滑。在压缩片剂之前将丙酮蒸发。

将糖醇称重，转移到模口内腔中，然后压缩，参见表14。在脱模之后，立即测量片剂的抗碎强度。

表14

假设获得的糖醇的片剂抗碎强度与粒径基本上无关，使用具有两种不同的平均粒径(38μm和110μm)的山梨醇进行这个试验。从图19(每个点为三次测量的平均值)看出，设想是正确的。因此，没有对其它糖醇重复关于粒径的试验。

从图19可以看出，山梨醇具有良好的压缩性，产生压缩力和抗碎强度之间的相关性的最陡斜率。山梨醇之后是异麦芽酮糖醇，而麦芽糖醇、甘露醇和木糖醇具有非常差的压缩性。这些结果支持在实施例11和图17-18中讨论的结果。因此，可以推断具有多晶体结构的糖醇得到的片剂比无多晶体结构的糖醇得到的片剂更强。

实施例13

碳酸钙的变化和糖醇的类型和粒径对片剂抗碎强度稳定性的影响

根据实施例11生产片剂。对初始抗碎强度在70N到100N之间的片剂试验稳定性。稳定性试验的条件为在25℃/60％(25/60)相对湿度(RH)的开口陪替氏培养皿中储存14天。在稳定性试验即将开始之前、开始之后的2天、7天和14天试验抗碎强度。使用Schleuniger-2E硬度试验机测量抗碎强度，n＝10。

抗碎强度稳定性如图20-21中所示。

从图20和21看出，与特定的山梨醇或异麦芽酮糖醇细粒(都分别是细粒和粗粒)混合的颗粒内的Scoralite和Merck 2064碳酸钙都产生具有令人满意的抗碎强度稳定性的片剂。然而，使用粗粒山梨醇产生的片剂在25℃/60％RH的开口陪替氏培养皿中储存过程中抗碎强度降低。

对观察到的包含粗粒山梨醇或细粒山梨醇或异麦芽酮糖醇(两者都是细粒和粗粒)的片剂的稳定性差异的可能的解释如下：为了获得具有所需初始抗碎强度的包含山梨醇的片剂，包含粗粒山梨醇的片剂比包含细粒山梨醇的片剂需要显著更高的主压缩力。即使基于粗粒山梨醇的片剂具有较少的多孔性，在稳定性试验的前两天过程中抗碎强度显著降低。这可能是由于粗粒山梨醇在片剂中的均匀分布差得多所引起的。

对于异麦芽酮糖醇，在两种情况中使用细粒或粗粒都获得令人满意的抗碎强度稳定性。这可能是由于异麦芽酮糖醇具有比山梨醇显著更差的吸湿性所引起的。

实施例14

包含碳酸钙的片剂的生产

根据实施例1生产片剂，有以下所述的例外。在所有的情况中，在碳酸钙和山梨醇上进行辊碾压实，其后混合所列举的其它赋形剂。施加如下所述的成膜液体。

片剂制剂：

表15

使用囊形冲头(9.4mm×18.9mm)在Fette PT1090上压缩粒状物。

使用以下参数用Accella Coater 150(Manesty Inc.)将成膜液体施加在片剂上：

^*入口空气温度 50℃

^*出口空气温度 45℃

^*包衣锅的rpm 2.2

^*投料量 75kg

获得的片剂具有133N的抗碎强度和低于12分钟的崩解时间。

实施例15

包含碳酸钙的片剂的生产

根据实施例14生产粒状物，有以下例外：

表16

使用囊形冲头(9.4mm×18.9mm)在Fette PT 2090上压缩粒状物。

使用以下参数用O’Hara FC-660(O’Hara)将片剂包衣。

^*入口空气温度 50℃

^*产品温度 45℃

^*包衣锅的rpm 2.0

^*过程空气流量 8000m³

^*液体流速 300g/min

^*投料量 600kg

获得的片剂具有135N的抗碎强度和低于2分钟的崩解时间。

实施例16

糖醇和香料的使用对感观性质的影响

Kalcipos

-D

根据生产商提供的成分：

- 碳酸钙

- 维生素D₃

- 麦芽糖糊精

- 交联羧甲纤维素钠

- 明胶

- 蔗糖

- 玉米淀粉

- 胶态二氧化硅

- 硬脂酸镁

- 羟丙甲纤维素

- Macrogol 6000

- 石蜡

- 氢化大豆油

- 氢化棉子油

在上述的Kalcipos

-D和如实施例15所述生产的片剂之间进行感观比较。

根据ISO-5495使用8名经过训练的人进行成对比较试验。这可以表现出参考(Kalcipos

-D)和实施例15的片剂之间是否有5％水平的显著差异。

对产品进行以下性质的比较：

* 甜味

* 柠檬味

* 似白垩性

结果证明，与Kalcipos

-D相比，实施例15的片剂在所有的三个性质方面有显著差异，有更多的甜味、更多的柠檬味、和更少的似白垩性。

实施例17

包含碳酸钙的片剂的生产

使用以下制剂根据实施例14生产片剂：

表17

调节各自的量使得每个组合物包含1250mg的碳酸钙并且总量不超过100％。使用以下冲头设计在Fette PT 2090上压缩片剂：

^*圆形浅的凹面16mm

^*圆形的复合杯状物14mm

^*囊状9.4×18.9mm

^*囊状8.6×18.9mm

获得抗碎强度大于70N和对于包含最少约0.5％的交联羧甲纤维素钠的片剂(这种片剂意在用于通过吞咽口服)为崩解时间小于15分钟的片剂。任选地，可对片剂施加标准的水溶性包衣(例如本领域技术人员已知的常规的包衣)，在任何情况中，崩解时间应该低于30分钟。

如果片剂只用于咀嚼，则与崩解时间无关。

实施例18

研究不同的生产方式对碳酸钙片剂大小的影响

这个实验的进行以约40.000片的批量大规模生产。进行实验是为了研究用于生产产品用粒状物的技术是否对片剂尺寸有任何影响，特别是对片剂的高度的影响。

考虑的技术：

i)流化床制粒，和

ii)辊碾压实。

批料1的生产：

通过将IV溶解在X1中生产粒状物流体。将III通过适当的筛孔并与I在Glatt流化床制粒机中混合。通过将粒状物流体喷雾在粉末层上同时进行流化工艺使粉末混合物粒化。将赋形剂VII、IX和X的其余部分混合到粒状物中并使用Fette PT1090和囊状冲头设计(9.4×18.9mm)压缩片剂。

批料2的生产

使II通过适当的筛孔并在220 I高剪切混合器中与I混合在一起，在110rpm的叶轮速度和1500rpm的切碎器速度下混合1分钟。根据实施例1使用辊碾压实器使粉末混合物粒化。使用高剪切混合器(DiosnaP250)混合其余的赋形剂V、VI、VIII、和X，在低叶轮速度、没有切碎器下进行60秒，最后使用Fette PT1090和囊状冲头设计(9.4×18.9mm)压缩片剂。

批料1和2的比较表明，通过辊碾压实获得最小的片剂高度。

实施例19

碳酸钙片剂的稳定性

这个实验以约693,000片的批量大规模生产进行，生产了3个批料。

进行实验是为了研究包衣片剂在开口陪替氏培养皿中的稳定性和三个混合间隔的抗碎强度的重现性。

组合物：每片的量

表18

根据以下说明生产批料：

预混合和辊碾压实

将碳酸钙加入到翻滚混合器中。将山梨醇过筛通过2.0mm的筛孔大小并转移到翻滚混合器中。将碳酸钙和山梨醇在翻滚混合器中预混合。搅拌时间15分钟，速度6rpm。将预混合物用有纹辊碾压实，筛孔大小1.5mm。设置：间隙3.5mm，力12kN/cm，辊度15rpm。

混合

将除硬脂酸镁之外的其余赋形剂混合到使用6rpm速度的翻滚混合器中的粒状物中，3个批料的搅拌时间如表19所示。

表19：混合时间间隔

将硬脂酸镁混合5分钟，速度为6rpm。

压片

将粒状物在Fette 2090压片机上压缩，使用囊状冲头设计(18.9×9.4mm)，获得110N的抗碎强度。

包衣

包衣参数如实施例15中所述。

施加的包衣薄膜的量相当于0.75％的理论重量增加。

在25℃/60％RH的开口陪替氏培养皿中进行了稳定性研究。结果如图22中所示。即使使用平均粒径为38μm的山梨醇，也观察到降低。这种降低与实施例13的基于山梨醇110μm的片剂的降低相似。降低是由于加入了额外的赋形剂。然而，抗碎强度对于允许操作仍然是足够高的，因此是可接受的。

实施例20

超级崩解剂对吸水性的影响

如实施例18所述将72.26％碳酸钙(Scoralite)和22.26％山梨醇(38μm)的混合物辊碾压实。

将辊碾压实的粒状物与以下成分混合：

表20.基于单片含量的试验1和2的组合物

使用囊状冲头设计(9.4×18.9mm)压缩片剂。

使用以下组合物进行片剂的包衣

	赋形剂	％(w/w)
			I	羟丙甲纤维素	2.5
II	滑石	1.5
			III	丙二醇	0.5
IV	纯净水	95.5

使用以下参数在实验室规模的包衣器(Combi Cota，Niro，Denmark)进行包衣：

入口空气温度 48-50℃

液体流速 3-4克/分钟

喷雾压力： 2巴

将片剂在25℃和60％RH下在DVS(Dynamic Vapour Sorption)设备(Surface Measurement System，UK)中进行试验。每个试验基于5个片剂。结果如图23中所示。从图23可以看出，加入超级崩解剂只产生较小的吸水率增加，意味着可以预期的是，加入超级崩解剂对于片剂技术特性的稳定性只有较小的影响。

Claims

1.包括一种或多种具有规则形状的含钙化合物作为活性物质和包括一种或多种具有微结构的可药用糖醇的通过辊碾制备的压实体的粒状材料，其中一种或多种糖醇的平均粒径为5μm到150μm，其中所述具有规则形状的含钙化合物表示单个粒子由SEM证明具有圆形或光滑的表面，和所述具有微结构的糖醇表示糖醇的单一晶体是具有可由SEM检测的可识别的子结构的晶体，其中一种或多种含钙化合物为比表面积为0.3m²/g到1.5m²/g的晶体形式，其中可药用糖醇为山梨醇或异麦芽酮糖醇或其混合物，其中含钙化合物为碳酸钙，以及其中该粒状材料包含60到95％w/w的含钙化合物和5％到40％w/w的可药用糖醇，条件是总和不超过100％w/w。

2.权利要求1的粒状材料，其中在将可药用糖醇压缩为包含100％w/w糖醇的片剂时，可药用糖醇的抗碎强度以N计和压缩力以N计之间的相关性的斜率为至少7×10^-3。

3.权利要求1或2的粒状材料，其中可药用糖醇具有粘结性。

4.前述权利要求中任一项的粒状材料，其中粒状材料中的可药用糖醇的浓度为5％w/w到40％w/w。

5.前述权利要求中任一项的粒状材料，其中使用的可药用糖醇的平均粒径为5到150μm。

6.权利要求5的粒状材料，其中可药用糖醇为山梨醇。

7.权利要求6的粒状材料，其中山梨醇的平均粒径为25到50μm。

8.权利要求5的粒状材料，其中可药用糖醇为异麦芽酮糖醇。

9.权利要求8的粒状材料，其中平均粒径为20到50μm。

10.前述权利要求中任一项的粒状材料，其中在将粒状材料压缩为片剂时，粒状材料的SEM照片表明可药用糖醇的变形粒子的表面与一种或多种含钙化合物的晶体表面紧密接触。

11.前述权利要求中任一项的粒状材料，另外包括一种或多种可药用的赋形剂或添加剂，或一种或多种治疗用、预防用和/或诊断用活性物质。

12.前述权利要求中任一项的粒状材料，另外包括维生素或矿物质。

13.前述权利要求中任一项的粒状材料，包括一种或多种选自以下的第二含钙化合物：柠檬酸钙、乳酸钙、磷酸钙、葡萄糖酸钙、双(氨基乙酸)钙、柠檬酸马来酸钙、羟磷灰石，和混合物。

14.前述权利要求中任一项的粒状材料，其具有流动性，所述流动性使得在使用以每分钟至少300片运转的压片机从与至多10％w/w的助流剂混合的粒状材料制备片剂时，所得片剂的质量变化满足欧洲药典中的要求。

15.权利要求14的粒状材料，其中片剂制备过程中的保压时间为至多1秒。

16.前述权利要求中任一项的粒状材料，其包含60到94％w/w的含钙化合物；5到35％w/w的可药用糖醇；以及1到15％w/w的一种或多种可药用赋形剂，条件是各成分的总和等于100％w/w。

17.权利要求16的粒状材料，其包含65％到80％w/w的含钙化合物；和15％到25％w/w的山梨醇或异麦芽酮糖醇或其混合物。

18.固体剂型，其包括权利要求1-17中任一项所述的粒状材料和一种或多种可药用的赋形剂或添加剂。

19.权利要求18的固体剂型，其为单一单位剂型或多单位剂型。

20.权利要求19的固体剂型，其为片剂、胶囊、小袋、小珠、丸剂形式。

21.权利要求20的固体剂型，其为片剂形式。

22.权利要求18-21中任一项的固体剂型，其包含相当于250到1000mg钙的量的一种或多种含钙化合物。

23.权利要求18-22中任一项的固体剂型，其中一种或多种含钙化合物的量相当于400到600mg的钙。

24.权利要求18-23中任一项的固体剂型，其中剂型中的一种或多种含钙化合物的总浓度为40％到99％w/w。

25.权利要求18-24中任一项的固体剂型，其中剂型中包含的粒状材料的总浓度为65％到100％w/w。

26.权利要求18-25中任一项的固体剂型，其包含60％到95％w/w的含钙化合物和5％到40％w/w的可药用糖醇，条件是总和不超过100％w/w。

27.权利要求18-26中任一项的固体剂型，其包含60到94％w/w的含钙化合物；5到35％w/w的可药用糖醇；以及1到15％w/w的一种或多种可药用赋形剂，条件是各成分的总和等于100％w/w。

28.权利要求18-27中任一项的固体剂型，其中固体剂型的破裂面的SEM照片表明可药用糖醇的变形粒子的表面与一种或多种含钙化合物的晶体表面紧密接触。

29.权利要求18-28中任一项的固体剂型，所述固体剂型为片剂形式，其中当所述片剂在25℃和60％RH的开口陪替氏培养皿中储存时，在从生产后5天开始和经过一个月的剩余储存期间，所述片剂的抗碎强度改变至多50％。

30.权利要求18-29中任一项的固体剂型，其为可咀嚼、可吮吸和/或可吞咽的片剂形式。

31.制备权利要求1-17中任一项所述的粒状材料的方法，该方法包括辊碾压实包括具有规则形状的比表面积为0.3m²/g到1.5m²/g的晶体形式的碳酸钙和一种或多种具有微结构的可药用糖醇的组合物，其中一种或多种具有微结构的可药用糖选自山梨醇、异麦芽酮糖醇或其混合物以及平均粒径为5μm到150μm，并且经过辊碾压实的组合物包含60到95％w/w的碳酸钙和5％到40％w/w的可药用糖醇，条件是总和不超过100％w/w。

32.权利要求31的方法，其中在将可药用糖醇压缩为包含100％w/w糖醇的片剂时，可药用糖醇的抗碎强度以N计和压缩力以N计之间的相关性的斜率为至少7×10^-3。

33.权利要求31或32的方法，其中可药用糖醇具有粘结性。

34.权利要求31-33中任一项的方法，其中可药用糖醇为山梨醇。

35.权利要求34的方法，其中山梨醇的平均粒径为25到50μm。

36.权利要求31-33中任一项的方法，其中糖醇为异麦芽酮糖醇。

37.权利要求36的方法，其中异麦芽酮糖醇的平均粒径为20到50μm。

38.权利要求31-37中任一项的方法，其中经过辊碾压实的组合物包含60到94％w/w的碳酸钙；5到35％w/w的可药用糖醇；以及1到15％w/w的一种或多种可药用赋形剂，条件是各成分的总和等于100％w/w。

39.权利要求38的方法，其中组合物包含65％到80％w/w的碳酸钙；和15％到25％w/w的山梨醇或异麦芽酮糖醇或其混合物。

40.权利要求31-39中任一项的方法，其中使用的可药用糖醇在其与碳酸钙混合之前进行团块破碎。

41.权利要求31-40中任一项的方法，另外包括向已经经过辊碾压实的组合物中混合一种或多种可药用的赋形剂或添加剂的步骤。

42.权利要求31-41中任一项的方法，另外包括将得到的粒状材料成形为固体剂型的步骤。

43.权利要求42的方法，其中固体剂型如权利要求18-30中任一项所述。

44.制备包括含钙化合物的片剂的方法，该方法包括：

i)制备权利要求1-17中任一项所述的粒状材料，

ii)混合一种或多种可药用的赋形剂或添加剂，和

iii)将材料压缩为片剂。

45.权利要求44的方法，其中步骤iii)的压缩在相对于片剂的直径和所需高度进行调节的压缩力下进行，使得当得到直径为16mm和所得高度为至多10mm时，施加的压力为至多80kN。

46.权利要求44或45的方法，所述方法用于制备包括以下的片剂：

i)碳酸钙，

ii)山梨醇和/或异麦芽酮糖醇，和

iii)维生素D，和

iv)一种或多种可药用赋形剂。

47.权利要求44或45的方法，所述方法用于制备包括以下的片剂：

i)碳酸钙，

ii)山梨醇和/或异麦芽酮糖醇，和

iii)维生素D，和

iv)一种或多种可药用赋形剂。

48.权利要求46的方法，其中片剂包括：

i)50％到90％w/w的碳酸钙，

ii)5到30％w/w的山梨醇和/或异麦芽酮糖醇，和

iii)0.01到1％w/w的维生素D，

条件是各成分的总量相当于100％w/w。

49.权利要求47的方法，其中片剂包括：

i)50％到90％w/w的碳酸钙，

ii)5到30％w/w的山梨醇和/或异麦芽酮糖醇，

iii)0.01到1％w/w的维生素D，和

iv)一种或多种可药用的赋形剂或活性物，

条件是各成分的总量相当于100％w/w。