CN100593389C - 一种连续动态采集式小动物诱发荧光分子成像*** - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种全方位连续动态采集的双模小动物分子成像***，它包括计算机、小动物旋转平台装置和荧光成像激发与检测装置，小动物旋转平台装置包括小动物悬挂支架和连接支架的旋转电机，荧光成像激发与检测装置包括荧光成像激发模块和荧光成像检测模块，荧光成像检测模块的CCD器件通过一接口控制器连接所述计算机，旋转电机通过RS232接口连接到所述计算机。本发明可以快速高效、无缺损地获取小动物体表全方位数据。本发明可广泛应用于分子影像应用技术。
Description
技术领域
本发明涉及一种成像***，特别是关于一种连续动态采集式小动物诱发荧光分子成像***。
背景技术
医学影像技术经历了结构成像、功能成像后，上世纪90年代开始，随着生物、和基因技术的发展以及成像技术的提高，又出现了新的分子影像技术。在活体生物体内注入示踪剂或标记物以标记特定分子或细胞，通过分子影像技术可以得到与生物体生理或病理过程相关细胞、基因和分子水平上的信息，从而为基因功能定位、细胞生长发育和突变过程的作用机制、新药研发等提供有效的信息获取和分析处理手段。现有的小动物在体分子影像技术主要包括核素成像和光学成像两种，其中光学成像由于具有无损、设备成本较低、探针种类多和标记技术较成熟等优势被认为是很有潜力的分子成像模式。然而，受可见光或近红外光在组织的穿透深度影响，光学成像广泛应用于小动物在体成像，已成为从离体实验过渡到临床应用的一个重要的纽带。
光学分子成像中包括平面成像和断层成像。相对于平面成像只能反映某个投影方向的信息，断层成像通过光在生物组织中的传播模型则可以重建出荧光团浓度的三维分布信息。按照荧光光源类型分类，光学分子断层成像又可以分为自发荧光断层成像(Bioluminescence Tomography，BLT)和诱发荧光分子断层成像(Fluorescence Molecular Tomography，FMT)。在FMT中，荧光团分子吸收外界入射的特定波段的激发光，产生能级跃迁，但经过一定的时间会返回基态，并发出波长长于激发光的荧光。由于诱发荧光团发出的荧光光强与其吸收的激发光强度相关，所以从小动物表面检测到的荧光信号要比BLT的信号强，而且不同的激发情形也提供了丰富的信息量，有利重建。
过去十年中，小动物诱发荧光分子断层成像***经历了几代的发展。最初是将小动物(通常是小白鼠)放入圆柱形的成像腔，从腔表面用光纤引出不同位置的测量信号，这种早期的***的缺点和限制较多，如成像腔中需要填充匹配液，表面的探测数据量太少和重建图像的空间分辨率低等。随后出现的平板检测***使用CCD来检测荧光，与光纤采集模式相比，提高了采样率，空间分辨率可达到亚毫米级，但是因其投影方向受限，所以在垂直探测面方向分辨率很低且仍须使用匹配液。2007年出现了非接触式、环绕小动物全周(360度)检测的FMT***，其避免了成像腔、光纤和匹配液的使用，大大地增加了实验的便利性，该***将激发光源和CCD器件放于动物的对侧，每次将小动物绕其身体长轴旋转一个小角度，然后停下来采集一幅小动物体表某一视场的荧光图像，根据所采集的一周内不同投影方向的图像重建荧光团分布，为了减少惯性带来的器官移位和歪斜，小动物旋转速度须小于5度/秒，在小动物缓慢旋转的过程中CCD处于空闲状态。因此，如果要实现围绕小动物一周的全景采集，需要花费很长时间。此外，由于小动物成像时需处于麻醉状态，长时间反复麻醉将会减少小动物的寿命，不利于连续观察。
近年来，多模态集成成像方式和***由于能从多个角度对被测活体进行观察和分析，成为医学成像发展的一个趋势，它结合不同成像方式，形成信息丰富、分辨率高的多模态图像信息源，并通过配准、分割和融合，实现高精度的空间定位，提供更为全面的信息，为研究人员提供帮助。如医疗器械巨头企业Siemens、GE、Philips都推出了PET-CT，将PET的功能成像与螺旋CT的解剖结构成像融于一体，形成优势互补，为肿瘤诊断作出了很大贡献。
对于小动物在体光学成像***而言，目前也出现了双模成像***，如光学成像与X-ray成像结合，但这类***大都只实现平面成像，还未能实现两种模式下的三维断层成像，同时，这类***的采集模式在时间上大都是串行的，无法同时采集到两种模式下的图像信息。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的是提供一种连续动态采集式小动物诱发荧光分子成像***。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：一种连续动态采集式小动物诱发荧光分子成像***，其特征在于：它包括计算机、小动物旋转平台装置和荧光成像激发与检测装置；所述小动物旋转平台装置包括小动物悬挂支架和连接支架的旋转电机；所述荧光成像激发与检测装置包括荧光成像激发模块和荧光成像检测模块，所述荧光成像激发模块包括激发光源和聚焦与扫描控制单元，所述荧光成像检测模块包括带通滤光片和CCD器件；所述CCD器件通过一接口控制器连接所述计算机，所述旋转电机通过RS232接口连接到所述计算机；所述计算机输入信号为来自所述CCD器件的输出信号，所述计算机输出信号是控制所述旋转电机的转动控制及切换信号、及控制所述CCD器件的信号。
在所述荧光成像激发模块同侧加设一小动物轮廓获取装置。
将环绕悬吊小动物360度的检测空间分隔为四块，所述荧光成像激发模块与检测模块占其中相对的两个分检测空间，并在所述荧光成像检测模块的所述滤光片前加设铅玻璃，在另外的两个检测空间中加设PET成像检测与处理装置，构成PET与荧光断层成像双模***。
将所述PET成像检测及处理装置所占的空间替换为X光发射与探测装置，构成X-CT和诱发荧光断层成像双模成像***。
将环绕悬吊小动物360度的检测空间平均分隔为六块，X光发射与探测装置、PET成像检测与处理装置以及所述荧光成像激发与检测装置各占相对的两个60度的检测空间，构成X-CT、诱发荧光断层成像和PET成像融合的三模成像***。
本发明由于采取以上技术方案，具有以下优点：1、由于本发明采用连续动态采集方式，所以能快速高效地获取环绕小动物360度的全周数据，大大节约了时间，增加了***的检测通量，提高了实验的便利性。2、由于本发明中小动物低速均匀旋转，所以小动物处于一个相对平衡状态，消除了传统步进采集时造成器官移位。3、由于本发明中采用的低速匀速旋转方式，所以控制方法简单方便。4、由于本发明中荧光成像激发与检测装置为一个非接触式的、360度全景检测的***，所以大大提高了测量数据量和准确度，同时为实验带来了极大的便利性。5、由于本发明采取的检测方式可集成P E T或CT等模态的成像***，所以可形成多模成像***，获得丰富的、分辨率高的多模态图像信息。
附图说明
图1是本发明总体组成结构框图
图2是本发明***组成的立体结构图
图3是本发明的成像数据获取过程原理图
图4是荧光探针CY5.5与滤光片XF3113(710AF40)的光谱特性图
图5是本发明修正激发光方式与连续旋转方式下测量值的关系示意图
图6是本发明加设小动物轮廓获取装置后的立体结构图
图7是包含轮廓获取装置的成像数据获取过程原理图
图8是本发明加设PET成像检测及处理装置后的空间结构分布图
图9是PET与生物自发光断层成像双模一体成像***的立体结构图
图10是PET与生物自发光断层成像双模一体成像***成像数据获取原理图
实施发明的最佳方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行详细的描述。
如图1所示，本发明包括计算机1、小动物旋转平台装置2和荧光成像激发与检测装置3组成。小动物旋转平台装置2由小动物悬挂支架和连接支架的旋转电机组成。荧光成像激发与检测装置3包括荧光成像激发模块31和荧光成像检测模块32，荧光成像激发模块31包括激发光源311和聚焦与扫描控制单元312，荧光成像检测模块32包括带通滤光片321、CCD器件323(包括镜头和CCD相机)。激发光源311为荧光探针的激发提供初始能量，它可以是一个广谱的白炽灯泡和不同波段滤光片的组合或特定波段的激光器。聚焦与扫描控制单元312中，聚焦是为了缩小投射到小动物体表的光斑面积，扫描用以控制小动物体表的光斑位置。在荧光成像检测模块32中，带通滤光片321滤除激发光和外界干扰光。CCD器件322中的镜头具有大数值孔径，CCD相机外接循环水致冷机，以降低芯片工作温度，减小暗电流噪声。CCD相机与计算机1的信息交互由一个接口控制器完成，CCD采集到的信号输入到计算机后进行图像重建。小动物旋转平台装置中的旋转平台由旋转电机带动，旋转电机通过RS232接口连接到计算机1。旋转电机由计算机软件控制实现水平步进或连续旋转(步长与速度均可调节)以及竖直方向的移位。计算机1输入信号为来自CCD器件322的输出信号，输出信号为旋转电机的转动控制及切换信号，对CCD器件322的控制，以及根据重建方法得到数字图像信号。
如图2所示，小动物旋转平台装置2是本发明的核心部件，小动物的上肢通过夹具连接到电机的旋转台面，动物处于竖直的自由悬挂状态，通过位置调节校验保证被测小动物(如小白鼠)的身体中心轴线同旋转台面的轴线重合。荧光成像激发模块与检测模块位于旋转平台的对侧。为无缺损地获得环绕被测小动物360度全景荧光图像，计算机1控制旋转电机带动小动物绕其身体长轴以一定速率作匀速旋转，CCD器件同时进行连续动态采集。采集完一周数据后，根据检测视场大小和不同的成像要求，电机也可以控制小动物作竖直方向(即沿旋转轴线的方向)的移动。
如图3所示(宽箭头表示光信号流通，实线箭头表示电信号流通)，动物体内荧光物质受到激发之后，发出波长较激发光更长的极微弱荧光信号，荧光穿过小动物组织被光电器件所检测。荧光成像激发与检测装置3为一个非接触式的、360度全景检测的***，荧光成像激光模块31中的激发光源311发出的激光经聚焦与扫描控制单元312后，照射到活体小动物的表面后再进入小动物体内。活体小动物体内用来标记特定分子或细胞的荧光探针受激发光激发后将发出荧光，从小动物表面穿透出的荧光到达荧光成像检测模块32，经过带通滤光片321滤除激发光和外界干扰光后，到达CCD器件322。CCD器件322采集到的信号输入到计算机1后进行图像重建，确定荧光探针的三维位置。本实施例中荧光探针采用CY5.5，滤光片采用美国OMEGA OPTICAL公司的XF3113(710AF40)滤光片(荧光探针CY5.5与XF3113滤光片光谱特性如图4所示，其中，粗实线代表XF3113通透率，虚线代表Cy5.5激发光光谱，细实线代表Cy5.5荧光光谱。)来滤除干扰信号，CCD采用英国Andor公司的DU-897。
本发明具体操作步骤如下：
1、标记准备阶段，将特定的荧光标记物注入活体小动物体内用以标记细胞或组织；
2、固定被测动物，将小动物麻醉后通过夹具竖直悬挂于旋转平台；
3、数据采集，悬挂动物的旋转平台由旋转电机控制绕竖直方向作低速匀速旋转运动，荧光成像激发模块持续发射激发光至动物表面，荧光成像检测模块连续采集信号，并将采集到的原始数据送入计算机。
4、采集完一周数据后，根据检测视场大小和成像要求，旋转电机控制小动物沿旋转轴线上下移动。
由于从小动物体内出来的荧光信号较弱，为保证探测信号质量如信噪比，检测器件CCD需要若干秒的曝光时间。若小动物以1度/s的速度匀速旋转，CCD采集一幅图像的曝光时间为5s，则在CCD采集一帧图像的时间里小动物相对于身体轴心旋转了5度，激发光在动物表面的光斑位置发生了微小改变，CCD采集到的也是小动物不同表面位置荧光图像的混叠。为降低动态采集所产生的数据混叠的影响，在图像重建中需进行以下修正：
(1)对所述CCD器件采集到的每帧图像，重建时将所述激发光源近似为位置固定的点光源，其位置为实际照射到小动物表面的激发光斑在曝光时间内所产生的位移的中心。
(2)与小动物各个***相对应的每帧图像数据，重建时只取其相对于小动物旋转轴线的中间90度范围的数据，左右两边数据则舍弃。
为了验证上述修正方法，分别在计算机上模拟了采用上述修正激发光位置后的荧光测量图像和小动物连续匀速旋转时对应的荧光测量图像，证明在低于一定转速情况下，测量图像数据吻合的很好。例如，在转速为1度/s的情况下，模拟了一个圆柱形的且与生物组织光学特性相似的仿体在两种情况下的测量图像。取小动物开始旋转的第一帧图像，选择此幅图像对应于小动物表面的、相对于旋转轴线的中间90度的210个测量点(如图5所示，其中，实线代表修正激发光位置情况下的测量值，实心圆点代表连续匀速旋转情况下测量值)。
如图6所示，在上述诱发荧光断层成像的基础上，加设一小动物轮廓获取装置4，该轮廓获取装置4位于荧光成像激发模块31同侧，在采集荧光图像时，同步获取被测小动物的三维表面轮廓信息。根据一组包括小动物表面轮廓360度信息的照片，用反投影法可重建出小动物的三维表面轮廓(加设轮廓获取装置后的成像数据获取过程原理如图7所示)。本实施例中的轮廓获取装置4为一连接计算机1的摄像头。
本发明测量空间还可以集成其他形式的成像装置，形成信息丰富的双模或多模的成像***。
如图8所示，在上述诱发荧光断层成像基础上，加设一PET成像检测及处理装置5，形成一个诱发荧光断层成像和PET双模成像***。荧光成像激发与检测装置3和PET成像检测及处理装置5采用分空间的测量模式，两个正交于旋转平台中心轴线的平面将环绕小动物一周360度的测量空间均匀分隔为四块，每块占90度的测量空间，荧光成像激发模块31和荧光成像检测模块32分别占(a)与(c)两个相对的1/4测量空间，PET成像检测及处装置5分别占(b)与(d)两个1/4的测量空间。
如图9、图10所示(宽箭头表示光信号流通，实线箭头表示电信号流通)，PET成像检测及处理装置5用以检测注入活体小动物体内标记特定组织和细胞的核素所发出的γ光子对(由核素衰变形成的正电子与组织器官中的电子发生湮灭现象产生)，它包括闪烁晶体51和位置灵敏型光电倍增管52和放大与符合单元53三部分。为防止γ光子损坏CCD器件322，所以需在荧光成像检测模块32的滤光片321前加设一组铅玻璃323。PET成像检测及处理装置5的输出通过数据采集卡连接到计算机1。PET成像检测及处理装置5中，γ光经闪烁晶体材料51转换为可见光，再经位置灵敏型光电倍增管52转化为电信号。放大和符合单元53首先对电信号进行A/D转换和放大，然后通过符合电路***对不同探测处输出的脉冲信号到达时间作符合运算，最后输出信号经适当调理后由采集***送入计算机1处理。计算机1输入信号为来自经过PET成像检测及处理装置5的放大与符合单元53的输出信号和来自CCD器件322的输出信号，计算机1输出信号是控制旋转电机的转动控制及切换信号，对PET放大与符合单元53和对CCD器件322的控制，以及根据重建方法得到数字图像信号。本实施例中闪烁晶体采用1.9*1.9*10mm的LYSO(lutetium-yttrium oxyorthosilicate，硅酸镥:钇)晶体，光电倍增管采用滨松R8520的位置灵敏型光电倍增管。
在光学和核素信号检测基础上，本发明可完成活体小动物多模态数据处理、重建和融合，并实现三维可视化，计算机软件完成设备控制、数据采集与分析以及图像恢复与重建。
由于本发明采用了分空间、连续旋转被测小动物的信号采集模式，所以具有可拓展性。如将PET成像检测及处理装置5所占的空间替换为X光发射与探测装置，经过重建，可同步得到被测小动物的X-CT图像；将小动物周围的360度测量空间平均分成6块，X光发射与探测装置、荧光成像与检测装置和PET成像检测及处理装置各占相对的两个60度的测量空间，即可实现X-CT、诱发荧光断层成像和PET成像融合的三模成像***，可同时得到小动物的高分辨率解剖结构信息和与细胞分子相关的功能信息。
本发明可以与相关仪器建立一个小动物在体分子影像学研究、医疗应用和药物筛选等一体化***集成的通用检测技术平台，在此基础上开展生理数据处理、图像重建、图像融合与三维可视化等方面的工作，为小动物在体的肿瘤定位、癌细胞扩散等实际应用研究奠定基础。
尽管为说明目的公开了本发明的具体实施例和附图，其目的在于帮助理解本发明的内容并据以实施，但是本领域的技术人员可以理解：在不脱离本发明及所附的权利要求的精神和范围内，各种替换、变化和修改都是可能的。因此，本发明不应局限于最佳实施例和附图所公开的内容，本发明要求保护的范围以权利要求书界定的范围为准。
Claims (5)
1、一种连续动态采集式小动物诱发荧光分子成像***，其特征在于：它包括计算机、小动物旋转平台装置和荧光成像激发与检测装置；所述小动物旋转平台装置包括小动物悬挂支架和连接支架的旋转电机；所述荧光成像激发与检测装置包括荧光成像激发模块和荧光成像检测模块，所述荧光成像激发模块包括激发光源和聚焦与扫描控制单元，所述荧光成像检测模块包括带通滤光片和CCD器件；所述CCD器件通过一接口控制器连接所述计算机，所述旋转电机通过RS232接口连接到所述计算机；所述计算机输入信号为来自所述CCD器件的输出信号，所述计算机输出信号是控制所述旋转电机的转动控制及切换信号、及控制所述CCD器件的信号。
2、如权利要求1所述的一种连续动态采集式小动物诱发荧光分子成像***，其特征在于：在所述荧光成像激发模块同侧加设一小动物轮廓获取装置。
3、如权利要求1或2所述的一种连续动态采集式小动物诱发荧光分子成像***，其特征在于：将环绕悬吊小动物360度的检测空间分隔为四块，所述荧光成像激发模块与检测模块占其中相对的两个分检测空间，并在所述荧光成像检测模块的所述滤光片前加设铅玻璃，在另外的两个检测空间中加设PET成像检测与处理装置，构成PET与荧光断层成像双模***。
4、如权利要求3所述的一种连续动态采集式小动物诱发荧光分子成像***，其特征在于：将所述PET成像检测及处理装置所占的空间替换为X光发射与探测装置，构成X-CT和诱发荧光断层成像双模成像***。
5、如权利要求1或2所述的一种连续动态采集式小动物诱发荧光分子成像***，其特征在于：将环绕悬吊小动物360度的检测空间平均分隔为六块，X光发射与探测装置、PET成像检测与处理装置以及所述荧光成像激发与检测装置各占相对的两个60度的检测空间，构成X-CT、诱发荧光断层成像和PET成像融合的三模成像***。
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Granted publication date: 20100310 Termination date: 20170710 |
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