CN100590118C - 作为类胰岛素生长因子第1类受体抑制剂的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

一种式(I)之化合物：其中R2、R5、R6具有如说明书中所给予之意义，以及U、V与W，分别可为CR2’、CR4’与CR6’(具有该R2’、R4’与R6’之定义亦系如说明书中所示)，单独或与N的合成物。其等被发现会下降调节或抑制该IGF-1受体的表现或功能。

Description

作为类胰岛素生长因子第1类受体抑制剂的杂环化合物
技术领域
本发明涉及一种新颖的化合物，能够降低或抑制类胰岛素生长因子-1受体(IGF-1R)的表现或功能。本发明亦关于降低或抑制IGF-1R的表现或功能之方法，用以预防及/或治疗癌症与其它异常细胞生长，以及代谢性与血管增生失调症，该受体之失控的表现系被发现于其中。
背景技术
类胰岛素生长因子-1受体(IGF-1R)系出现于人体的58种穿膜(trans-membrane)酪胺酸激酶受体之一[参见：Structure andfunction of the Type 1 insul in-like growth factorreceptor.T.E.Adam et al.Cell.Mol.Life Sci.57(2000)1050-1093]。基因证据与对于缺乏IGF-1受体的细胞之研究已展示其系最佳生长所需，但不是生长的绝对条件[Baserga et al.Biochim.Biophys.Acta 1332(1997)105-126]。在活体外与活体内，IGF-1受体之表现保护细胞免于凋亡(apoptosis)且似乎是转型的表现型之建立与维持所需要者。[Baserga et al.Biochim.Biophys.Acta 1332(1997)105-126]。些许活体外与活体内的研究已展示抑制IGF-1R的表现或功能逆转了转型的表现型且抑制肿瘤细胞生长。使用于这些研究之技术包括：中和性抗体[Kalebic et al.Cancer Res.54(1994)5531-5534]、反义寡核苷酸[Resnicoff etal.Cancer Res.54(1994)2218-2222]、负性优势的(dominantnegative)受体[D’Ambrosio et al.Cancer Res.56(1996)4013-4020]、三螺旋形成性的寡核苷酸[Rinninsland et al.Proc.Natl.Acad.Sci.94(1997)5854-5859]、反义mRNA[Nakamura etal.Cancer Res.60(2000)760-765]以及使用一双股RNA之RNA干扰(V.M.Macaulay et al.WO-A-03/100059)。
使用反义寡核苷酸来抑制IGF-1受体于角质细胞中的表现已被呈现会逆转牛皮癣病灶之表皮过度增生[C.J.Wraight et al.Nat Biotechnol.18(2000)521-526]。
IGF-1受体之降低可能会有效益于疾病，诸如，糖尿病视网膜病变[L.K.S hawver et al.DDT 2(1997)50-63]以及动脉硬化与血管再狭窄[A.Bayes-Genis et al.Circ Res.86(2000)125-130]。
IGF-1受体***被视为一吸引人的目标，用以预防及/或治疗依赖IGF-1受体过度表现而增生之疾病[L.Long et al.CancerResearch 55(1995)1006-1009，R.Baserga TIBTECH 14(1996)150-152；R.Baserga et al.Endocrine 7(August 1997)99-102；V.M.Macaulay et al.Annals of Oncogene 20(2001)4029-4040]。
先前技术
一系列被称为酪胺酸磷酸化抑制剂(tyrphostins)的物质，已被宣称能降低或抑制该IGF-1受体的表现[M.Parrizas et al.Endocrinology 138(1997)1427-1433；G.Blum et al.Biochemistry 39(200)15705-15712；G.Blum et al.J.Biol.Chem.278(2003)40442-40454]。该酪胺酸磷酸化抑制剂的缺点为它们在细胞***中是低活性的且它们与胰岛素受体交互反应。
已展示[L.Kanter-Lewensohn et al.Mol.CellEndocrinology 165(2000)131-137]泰莫西芬在高浓度具有降低或抑制IGF-1R β次单元之酪胺酸磷酸化的能力，其中阻断下游的讯息传递。
美国专利第6337338 B1中，数个异芳基-芳基尿素物质被描述为IGF-1受体的拮抗剂。MCF-7与MCF-10细胞株之细胞生长抑制研究中，该等物质展现低的活性。
专利公开案WO 02/102804 A1中展示鬼臼毒素(podophyllotoxin)、脱氧鬼臼毒素(deoxypodophyllotoxin)、鬼臼苦素(picropodophyllin)、脱氧鬼臼苦素(deoxypicropodophyllin)系IGF-1受体之选择性且有效的抑制剂。脱氧鬼臼苦素先前已被显示在经种植有淋巴系白血病L1210的小鼠之死亡延迟作用优于脱氧鬼臼毒素。然而，没有作用机制被提出。
专利公开案WO 02/102805 A1中亦显示乙酰鬼臼毒素(acetylpodophyllotoxin)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)、鬼臼毒素酮(podophyllotoxon)以及4’-去甲基鬼臼毒素(4’-demethylpodophyllotoxin)系有能力的IGF-1R磷酸化之抑制剂。
专利公开案WO 03/048133A1中数个嘧啶衍生物已被描述作为IGF-1受体的调节剂。
本发明目标在提供具有改良的IGF-1R受体降低活性之化合物。
发明内容
本发明目的系藉由下列式(I)化合物达成的：
Figure C20048004203000071
(I)
其中
R2表示氢、Me、Et、CHO、CN、OH、OMe、COR9、COOR9、CONHR9或CS NHR9，其中R9指(C1-C4)烷基；
R5表示氢、(C1-C4)烷基、OH、(C1-C4)烷氧基、OCF3、三氟甲基或卤素；
R6表示Me、(C1-C4)烷氧基、OCF3、SMe或SEt；
n系1或2；
R3’及R5’各自独立为OH、Me、Et、OMe、OCF3、三氟甲基或卤素；
U表示N或CR2’，其中R2’指氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或卤素；
V表示N或CR4’，其中R4’指氢、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、OH、三氟甲基或卤素；
W表示N或CR6’，其中R6’指氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或卤素；
及其药学上可接受的盐类，此处可施用的(见下述)。
化合物(I)的较佳实施例系引用自申请专利范围附属项。该化合物(I)的最佳实例系申请专利范围第13项。
本发明的其它目的系使用化合物(I)作为一种医药，较佳地用于预防或治疗一种疾病，该等疾病中IGF-1受体的表现或功能之降低或抑制系被认为有益的，以及含有化合物(I)的药学组成物。发明的详细描述
式(I)化合物含有一个四氢异喹啉基团(n＝1)或一个四氢苯并氮杂基团(n＝2)。
上述化合物(I)较佳地R2系Me、OH、CN、CHO、COR9或COOR9；R2的特佳实例系Me(甲基)、CHO(甲酸基)、COMe(乙酸基)及CN(氰基)。
较佳地R5系氢、Me、OMe或卤素；且较佳地R6系OMe或OEt。特佳地R5系氢或OMe以及R6系OMe。该最佳的R5与R6的取代基型为R5＝氢及R6＝OMe。
式(I)中在1，2，3，4-四氢异喹啉或2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂基团之1-位置的取代基可以是一苯基取代基(U＝CR2’；V＝CR4’；W＝CR6’)、一4-吡啶基取代基(U＝CR2’；V＝N；W＝CR6’)、一2-吡啶基取代基(V＝CR4’；U＝N；W＝CR6’或U＝CR2’；W＝N)、一2-嘧啶基取代基(U，W＝N；V＝CR4’)、一4-嘧啶基取代基(V＝N；U＝CR2’；W＝N或U＝N；W＝CR6’)，或一三嗪基取代基(U、V、W＝N)。
前述1-位置的取代基之较佳的取代型系R3’、R5’＝各自独立为氯、溴、Me或OMe。一个更佳的具体例中R3’与R5’系相同的。另一较佳的具体例中其等系皆为氯、皆为溴、皆为Me或皆为OMe；另一较佳的具体例中R3’系氯或溴，且R5’系OMe。最佳地R3’与R5’皆为氯或溴。当该1-取代基系苯，则R2’与R6’较佳系氢。R4’则较佳系氢、氯、溴、Me或OMe。苯作为1-取代基之三个最佳的取代基型系a)R3’、R4’、R5’＝OMe；b)R3’＝氯，R4’、R5’＝OMe；以及c)R4’＝氢，R3’与R5’＝皆为氯或皆为溴。由于苯基的转动自由，b)中的R3’与R5’之定义系可互换的。
该被使用于式(I)的取代基定义之(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基之烷基残基，可以是支链化的、非支链化的或环化的且可含有双或三键。其系诸如：甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、异丙基、二丁基、三-丁基、环丙基、环丁基、乙烯基、丙-2-烯基或丙-3-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基或丙炔基。较佳地其系甲基、乙基或异丙基；特佳地其系甲基。
该(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基之烷基残基，可以是支链化的、非支链化的或环化的且可含有双或三键。非支链化的烷基之实例系甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基及n-己基。支链化的烷基之实例系异丙基、二丁基、三丁基、(1，1二乙基)甲基、(1-丙基-1-甲基)甲基、(1-异丙基-1-甲基)甲基、(1，1-二甲基-1-乙基)甲基、(1-t-丁基)甲基、(1-丙基-1-乙基)甲基、(1，1-二乙基-1-甲基)甲基以及(1-t-丁基-1-甲基)甲基。环化的烷基之实例系环丙基、环丁基、环戊基、环己基或(2-或3-甲基)环戊基。不饱和的烷基之实例系乙烯基、丙-2-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、戊-1，3-二烯基、戊-1，4-二烯基、戊-2，4-二烯基或丙炔基。
本申请案内容中该”卤素”用语意指氟、氯或溴。
本申请案内容中该”IGF-1受体”用语涵盖人类IGF-1受体、其已知之胺基酸序列[参见，如，T.E.Adams et al.Cellulara ndMolecular Life Science 2000，57，p.1050-1093]，亦涵盖其它IGF-1R，一般地如哺乳类之IGF-1R。
该式(I)化合物的药学上可接受的盐类系具有药学上可接受的酸之酸添加盐类，此系可能于当R2系氢、Me或Et；及/或U、V与W之至少一者系氮。药学上可接受的酸之实例系氢氯酸、氢溴酸、甲烷磺酸、醋酸、丙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、反丁烯二酸、乳酸、硝酸、磷酸、琥珀酸。
本发明的化合物(I)可使用下述方法来制备，参照流程1a与1b。较佳地本发明的化合物(I)系经由亚胺(II)来合成，亚胺(II)系3，4-二氢异喹啉(n＝1)或4，5-二氢-3H-2-苯并氮杂(n＝2)。该亚胺(II)之后可藉由还原反应被转换成本发明之二级胺化合物(I)，其中R2＝氢。作为还原剂，于甲醇中的硼氢化钠或其它还原剂可被使用，诸如：DIBAL、B2H6、LiAlH4或使用催化剂之催化性能来进行氢化反应，该催化剂可为对手性(chiral)且适于还原亚胺，但不会影响该化合物(I，R2＝氢)的其它部份。
该化合物(I)当R2＝Me或Et且该1-取代基系苯基，其制备可藉由(II)与一对应的卤烷R2X之烷化反应，此处X系一离去基(leaving group)，诸如：溴离子、碘离子、甲基磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲基磺酸根，来形成一中间亚胺盐(III)(流程1a)。此烷化反应较佳地系在室温至回流温度间进行，在一非质子溶剂中，诸如：丙酮、DMF、CH3CN、DMSO或1，2-二甲氧基乙烷。该亚胺盐(III)接着在类似于上述亚氨(II)自身的还原反应之条件下被还原，以形成本发明的化合物(I)，其中R2＝Me或Et。
该化合物(I)当R2＝Me或Et，且该1-取代基不是苯基(即，U、V与W之至少一者系氮)，其可藉由(I)，当R2＝氢，与XCOOEt或XCOMe之酸化反应制备，个别地，此处X系一离去基，诸如：氯离子(在XCOMe中X也可以是乙酸基)，来形成化合物(I)当R2＝Me或Et，其随后被例如：LiAlH4或B2H6还原，以形成化合物(I)当R2＝Me或Et(流程1b)。
对于所有的化合物(I)，当R2＝甲基，该标准艾氏-克洛反应(Eschweiler-Clarke reaction)也可被使用，以直接地自对应的二级胺化合物(I)其中R2＝H来形成这些衍生物(流程1a或1b)。
所有的化合物(I)，当R2＝COR9、COOR9或氰基，可由上述二级胺化合物(I)来制备，其中R2＝H，藉由与一适当酰卤R9COX，(特别是对于R9＝Me，醋酸酐也可被使用)，卤甲酸酯R9OCOX或卤化氰(X＝氯或溴)之酸化反应；可使用一合适的辅助碱如：NET3或吡啶以及，任择的，一催化剂如：4-二甲基胺吡啶(流程1a或1b)。该反应温度可自室温至该溶剂的沸点温度，该溶剂可以是醚，诸如：THF或1，2-二甲氧基乙烷；CH3CN；N-甲基吡咯烷酮或CH2Cl2。若卤化氰被使用，无水碳酸钾可被使用来中和该被形成的卤化氰。乙烯化反应(R2＝COMe)较佳地系发生于纯醋酸酐中，意即，无溶剂或催化剂，以促进N-乙酰衍生物之分离。
所有化合物(I)当R2＝甲酰基，可被制备自上述二级胺化合物(I)具有R2＝氢，通过使用甲酸于回流的甲苯中(流程1a及1b)。
所有化合物(I)当R2＝CONHR9或CSNHR9可被制备自二级胺化合物(I)具有R2＝氢，在标准条件下藉由将此与异氰酸酯OCNR9或异硫氰酸酯SCNHR9在室温下反应于惰性溶剂中，诸如：醚、DMF或乙腈(流程1a及1b)。
该亚胺(II)本身可被制备自一适当的经取代的苯基乙胺(phenetylamine)(VIII)或3-苯基丙胺(IX)(流程2)，藉由将其等各自与一适当经取代的酰氯(X)反应，例如，在标准史登-布门(Schotten-Baumann)条件下，其产生酰胺(IV)。此酰胺(IV)之后可与脱水剂在脱水的条件下被环化成该亚胺(II)，该脱水剂系如：氯化锌或POCl3(Bischler-Napieralski型)或P2O5(Pictet-Gams型)。
该胺(VIII)或(IX)可藉由现有技术制备自适当经取代的苯甲醛(V)。关于该程序(V)至(VI)至(VIII)系参考，如Kohno et al.，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1990，63(4)，1252-1254。在某些情况下，苯基乙胺(phenetylamine)(VIII)甚至是商业上可获得的，如3-甲氧苯基乙胺的例子，其被使用于实例31-38之间(见下述)。依据关于对应的4-甲氧基衍生物制程之建议(DiBiase，S.A.etal.J.Org.Chem.44(1979)4640-4649)，该程序(V)至(VI)系容易地达成。化合物(VII)此后通过催化性氢化反应被还原成胺(IX)。流程2之适当经取代的苯甲醛(V)系商业上可获得的或文献上已知的。
Figure C20048004203000111
Figure C20048004203000121
已知可用于合成某些较佳的化合物(I)之苯甲醛(V)的某些实例系如下：
  苯甲醛(V)   CAS reg.No.
  3-甲氧基苯甲醛   591-31-1
  2-氟-3-甲氧基苯甲醛   103438-88-6
  2-氯-3-甲氧基苯甲醛   54881-49-1
  2-溴-3-甲氧基苯甲醛   10401-18-0
  2-羟-3-甲氧基苯甲醛   148-53-8
  3-乙氧基苯甲醛   22924-15-8
  2-氯-3-乙氧基苯甲醛   99586-82-0
  3-乙氧基-2-羟基苯甲醛   492-88-6
  2-氯-3-甲基苯甲醛   61563-28-8
  2-溴-3-甲基苯甲醛   109179-31-9
  3-异丙氧基苯甲醛   7592-33-5
  2-羟-3-丙氧基苯甲醛   222031-84-7
  3-丁氧基-2-羟基苯甲醛   91849-57-9
  2-羟基-3-异丁氧基苯甲醛   222031-85-8
  2-羟基-3-异丙氧基苯甲醛   222031-87-0
  3-甲基苯甲醛   620-23-5
  2-羟基-3-甲基苯甲醛   824-42-0
  2，3-二甲氧基苯甲醛   86-51-1
  2，3-二乙氧基苯甲醛   24454-82-8
  2-乙氧基-3-甲氧基苯甲醛   66799-97-1
  3-乙氧基-2-甲氧基苯甲醛   75792-34-6
  3-异丙氧基-2-甲氧基苯甲醛   218903-24-3
  2-甲氧基-3-甲基苯甲醛   67639-61-6
  2-乙氧基-3-甲基苯甲醛   532965-62-1
  3-甲氧基-2-甲基苯甲醛   56724-03-9
  3-羟基-2-乙基苯甲醛   532966-36-2
  3-甲氧基-2-丙基苯甲醛   97582-12-2
  2-异丙基-3-甲氧基苯甲醛   93351-17-8
  2-丁基-3-甲氧基苯甲醛   151038-64-1
  2-(1，1-二甲基乙基)-3-甲氧基苯甲醛   151038-66-3
  3-(三氟甲氧基)苯甲醛   52771-21-8
  3-羟基-2-甲氧基苯甲醛   66495-88-3
  3-羟基-2-乙氧基苯甲醛   182067-51-2
  3-羟基-2-丙氧基苯甲醛   508202-83-3
  3-(甲基硫)苯甲醛   73771-35-4
  3-(乙基硫)苯甲醛   87425-00-1
  3-溴-2-氟苯甲醛   149947-15-9
  2-氟-3-羟基苯甲醛   103438-86-4
  2-氯-3-羟基苯甲醛   56962-10-8
  2-溴-3-羟基苯甲醛   196081-71-7
  3-羟基苯甲醛   100-83-4
  3-羟基-2-甲基苯甲醛   90111-15-2
  3-羟基-2-丙基苯甲醛   532966-42-0
  3-羟基-2-异丙基苯甲醛   532966-46-2
  2-丁基-3-羟基苯甲醛   532966-42-0
  2-(1，1-二甲基乙基)-3-羟基苯甲醛   532966-46-4
  3-羟基-2-(1-甲基丙基)苯甲醛   532966-44-2
  2-羟基-3-三氟甲氧基苯甲醛   497959-31-6
  2-羟基-3-(甲基硫)苯甲醛   67868-82-0
  3-苯甲氧基-2-羟基苯甲醛   86734-59-0
2-(C1-C4)烷基-3-(C1-C4)烷氧基苯甲醛(即，具有R 5＝(C1-C4)烷基，R6＝-(C1-C4)烷氧基)以及2-(C1-C4)烷基-3-三氟甲氧基-苯甲醛(即，具有R5＝(C1-C4)烷基，R6＝OCF3)，分别地，可被合成自2-(C1-C4)烷基-3-羟-苯甲醛与对应的(C1-C4)烷基溴化物及三氟甲基碘化物之威立森(Williamson)醚化反应。
2-(C1-C4)烷氧基-3-(C1-C4)烷氧基苯甲醛(即，具有R 5＝(C1-C4)烷氧基，R6＝(C1-C4)烷氧基)以及2-(C1-C4)烷氧基-3-三氟甲氧基-苯甲醛(即，具有R5＝(C1-C4)烷氧基，R6＝OCF3)，分别地，可被合成自2-(C1-C4)烷氧基-3-羟-苯甲醛与对应的(C1-C4)烷基溴化物及三氟甲基碘化物之威立森(Williamson)醚化反应。任择地，所有这些化合物系可得自3-苯甲氧基-2-羟基苯甲醛之醚化反应，接着去苯基化与该3-羟基的醚化。
2-(C1-C4)烷基-3-甲基硫-苯甲醛(即，具有R 5＝(C1-C4)烷基，R6＝-SMe)以及2-(C1-C4)烷基-3-乙基硫-苯甲醛(即，具有R5＝(C1-C4)烷基，R6＝SEt)，分别地，可被合成自2-(C1-C4)烷基-3-溴-苯甲醛二乙缩醛，藉由其之格林纳试剂(Grignard reagent)与二甲基硫化物或二乙基硫化物反应，(关于相似的反应，见M.Euerby etal.，Synthetic Communications 11(1981)，849-851)。
2-(C1-C4)烷氧基-3-甲基硫-苯甲醛(即，具有R5＝(C1-C4)烷氧基，R6＝-SMe)以及2-(C1-C4)烷氧基-3-乙基硫-苯甲醛(即，具有R5＝(C1-C4)烷氧基，R6＝SEt)，分别地，可被合成自2-(C1-C4)烷氧基-3-溴-苯甲醛二乙缩醛，通过其之格林纳试剂(Grignard reagent)与二甲基硫化物或二乙基硫化物反应，(关于相似的反应，见M.Euerby et al.，Synthetic Communications 11(1981)，849-851)。取得这些起始物质的另一个途径系通过2-羟基-3-(甲基硫)苯甲醛或2-羟基-3-乙基硫-苯甲醛之醚化反应(A.Ma kotoet al.Bull.Chem.Soc.Jpn.51(1978)2435-2436)。
该适合的用于合成酰胺(IV)之经取代的酰氯(X)系苯甲酰氯，当U＝CR2’，V＝CR4’及W＝CR6’；且系已知者或可在标准条件下被合成自对应的苯甲酸与亚硫酰氯或草酸酰氯者。已知可用于合成某些较佳的化合物(I)之苯甲酰氯(X)与苯甲酸的某些实例系如下：
  苯甲酰氯   CAS No.
  3，5-二氟苯甲酰氯   129714-97-2
  3，5-二氯苯甲酰氯   2905-62-6
  3，5-二溴苯甲酰氯   23950-59-6
  3，5-二乙基苯甲酰氯   57664-62-7
  3，5-二甲氧基苯甲酰氯   17213-57-9
  3，5-二甲基苯甲酰氯   6613-44-1
  3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯   785-56-8
  3-溴-5-氯苯甲酰氯   21900-27-6
  3-氯-5-甲基苯甲酰氯   21900-22-1
  3-甲氧基-5-甲基苯甲酰氯   96227-40-6
  3-溴-5-甲氧基苯甲酰氯   157893-14-6
  3-氯-5-甲氧基苯甲酰氯   89106-53-6
  3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯   171243-30-4
  3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯   4521-61-3
  3，4，5-三氟苯甲酰氯   177787-26-7
  3，4，5-三氯苯甲酰氯   42221-50-1
  3，4，5-三甲基苯甲酰氯   57498-46-1
  4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酰氯   56518-43-5
  4-氯-3，5-二甲氧基苯甲酰氯   56518-47-9
  3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰氯   34523-76-7
  3，5-二溴-4-甲氧基苯甲酰氯   4073-36-3
  3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酰氯   29568-76-1
  3，5-二氯-4-甲基苯甲酰氯   113485-46-4
  3，5-二甲基-4-甲氧基苯甲酰氯   21668-34-8
  3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酰氯   501701-43-5
  3，5-二氟-4-甲基苯甲酰氯   103877-74-3
  3-溴-4，5-二甲氧基苯甲酰氯   70574-46-8
  3，4-二氯-5-二甲氧基苯甲酰氯   63001-38-7
  3，5-二乙基-4-甲氧基苯甲酰氯   59931-54-3
  3，5-二溴-4-氟苯甲酰氯   402-85-7
  2，3，5-三甲氧基苯甲酰氯   119098-79-2
  5-溴-2，3-二甲氧基苯甲酰氯   107188-91-0
  3，5-二氯-4-异丙氧基苯甲酰氯   41490-23-7
  苯甲酸   Cas No.
  3-氯-4，5-二甲氧基苯甲酸   20624-87-7
  3，5-二甲氧基-4-异丙氧基苯甲酸   52009-58-2
  3，5-二羟基-4-甲氧基苯甲酸   4319-02-2
  3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸   3934-84-7
  3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸   62936-23-6
  3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲酸   329320-56-1
  3，5-二氯-4-羟基苯甲酸   112290-09-2
  3-溴-5-氯-4-羟基苯甲酸   118276-15-6
  3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸   6324-52-3
  3-氯-4-羟-5-甲基苯甲酸   35458-34-5
适当的经取代的苯甲酸系已知者或可容易地通过使用本领域人士所公知的标准程序来合成。本领域一般技术人员将可认知到，在本发明的制程中之起始反应物或中间化合物的某些官能基，如：羟基，可能需要被保护基来保护。因此，该化合物(I)的制备可涉及一或多个保护基之添加或移除。该等官能基之保护及去保护作用系描述于”Protective Groups in Organic Chemistry”，J.W.F.McOmie编辑，Plenum Press (1973)以及”Protective Groupsin Organic Synthesis”，第二版，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscienc e(1991)。
本发明中合适用于芳族羟基的保护基是，例如，苯甲基或异丙基。该苯甲基与异丙基之移除是容易通过催化性氢化反应(催化剂Pd/碳)与BCl3之处理来达成，分别地。
该适当的经取代之酰氯(X)，当U＝CR2’，V＝N及W＝CR6’，可在标准条件下被合成自适当的经取代的异烟酸与亚硫酰氯。该适当的经取代之酰氯(X)，当U＝N，V＝CR4’及W＝CR6’，可在标准条件下被合成自经2-羧酸取代的吡啶。该适当的经取代之酰氯(X)，当U＝N，V＝CR4’及W＝CR6’，或当U＝CR2’，V＝CR4’及W＝N，可在标准条件下被合成自适当的经2-羧酸取代的吡啶。该适当的经取代之酰氯(X)，当U＝CR2’，V，W＝N，可在标准条件下被合成自适当的经4-羧酸取代的嘧啶。该适当的经取代之酰氯(X)，当U，W＝N及V＝CR4’，可在标准条件下被合成自适当的经2-羧酸取代的嘧啶。该适当的经取代之酰氯(X)，当U，V，W＝N，可在标准条件下被合成自适当的经2-羧酸取代的三嗪。
某些适合用于产生含氮的酰氯(X)之起始物质系下述已知化合物：
Figure C20048004203000181
该等酰胺、乙基酯与醛类转化成其对应的羧酸衍生物之转化作用是本领域技术人员已知的反应。
本发明的化合物含有一对手性中心且因此可存在不同的镜像异构物(enantiomer)形式。虽然特定的较佳化合物(I)是纯的镜像异构体，但是本发明的范畴系意欲涵盖两种镜像异构物本身，以及其等之任何比率的混合物，如消旋性混合物。
本发明的化合物(I)可被获取为其纯的镜像异构体形式，通过其添加盐与对手性酸之结晶反应[参见如：D.L.Minr et al.J.Med.Chem.37(1994)4317-4328；US专利4349472]，或任择地，可使用商业上可取得的对手性相之制备型HPLC来分离。取得本发明产物的纯镜像异构物之其它途径是使用不对称合成[M.J.Munchhof et al.J.Org.Chem.60(1995)7086-7087；R.P.Polniaszek et al.Tetrahedron Letters 28(1987)4511-4514]，通过该中间亚胺(II)或亚胺离子盐(III)之不对称性转移氢化作用[N.Uematsu et al.J.Am.Chem.Soc.118(1996)4916-4917；G.Meuzelaar et al.Eur.J.Org.Chem.1999，2315-2321]，或通过其对手性非对映的(diastereometric)衍生物之解析，如本领域普通技术人员所已知者。
该等式(I)化合物以及其等药学上可接受的盐类，当可施用时，可以一药学组成物的形式被投予，其中其是与一药学上可接受的佐剂、稀释剂或载剂联合，用以预防或治疗任何疾病，一般技术人员认为于该等疾病中IGF-1受体之抑制作用是有利的。本发明亦提供一种药学组成物，其包含一式(I)化合物或其药学上可接受的盐(如前述定义者)，与一药学上可接受的佐剂、稀释剂或载剂联合。关于该等适当的赋形剂、稀释剂及佐剂，可参考描述此等之标准文献，如：”Comprehensive Medicinal Chemistry”，Pergamon Press 1990 Vol.5之25.2章，以及”LexikonderHifsstoffe fur Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete”，by H.P.Fiedler，Editio Cantor，2002(德文)。
本发明的实例中之式(I)化合物于完整细胞***中具有IC50范围自8微克/ml至150皮克/ml。由于该活性的大差异，本发明的药学组成物较佳地将包含自0.001至50％重量之化合物(I)。
化合物(I)的每日剂量将必须依据该受治疗的宿主、特定的投予途径以及受治疗的病况之严重度与类型而定。因此该最佳剂量可由该治疗任何特定病患之施行者来决定。
本发明的药学组成物，当欲用于局部投予时可被配制成乳霜、胶、溶液、软膏、悬浮液或敷膏等等；用于吸入投予时可被配制成，例如，喷雾或干燥粉末；用于口服投予时可被配制成，例如，锭剂、胶囊、胶、糖浆、悬浮液、溶液、粉末或颗粒；用于直肠或***投予时可被配制成，例如，栓剂；或用于非肠胃道的注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或注入)为无菌的溶液、悬浮液或乳剂。
本发明的化合物被发现会降低或抑制人类IGF-1R受体的表现或功能，而不抑制结构上非常相关的胰岛素受体。其等被发现会促使恶性细胞凋亡以及通过阻断细胞有丝***的前期而干扰细胞***。该化合物(I)是适用于I GF-1R表现不受调控的疾病之预防与治疗，该等疾病包括：细胞增生疾病(如：癌症)、动脉硬化、血管再狭窄、发炎疾病(如：牛皮癣)、自体免疫疾病(如：类风湿性关节炎)以及移植排斥。I GF-1R受体表现未受调控或过度表现的癌症且可藉由本发明该化合物(I)来预防及/或治疗之实例包括，但不受限于，乳癌、***癌、结肠癌、肺癌、脑癌、胰脏癌以及黑色素癌、多发性骨髓瘤、淋巴癌以及白血病。在“生物性数据”的段落中描述某些用以评估癌细胞对本发明化合物(I)的敏感性以及该IGF-1受体之存在。
可选择地该化合物(I)可与传统治疗组合用以对抗细胞增生疾病，该传统治疗诸如：放射线及/或一或多种化学治疗剂，诸如：放线菌素(Actinomycin)、六甲嘧胺(Altretamine)、平阳霉素(Bleomycin)、白消安(Busulphan)、卡西他宾(Capecitabine)、卡铂(Carboplatin)、卡莫司汀(Carmustine)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、顺铂(Cisplatin)、克拉屈宾(Cladribine)、可山沛斯(Crisantaspase)、环磷硫胺(Cyclophosphamide)、阿糖胞苷(Cytarabine)、达卡巴(Dacarbazine)、柔红霉素(Daunorubicin)、杜红霉素(Doxorubicin)、表红霉素(Epirubicin)、依托泊苷(Etoposide)、氟达拉宾(Fludarabine)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、健择(Gemcitabine)、伊达比星(Idarubicin)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、依替康(Irinotecan)、洛莫斯汀(Lomustine)、美法仑(Melphala n)、巯嘌呤(Mercaptopurine)、甲胺喋呤(Methotrexate)、丝裂霉素(Mitomycin)、米托(Mitoxantrone)、奥沙利铂(Oxaliplati)、喷司他汀(Pentostatin)、丙卡巴(Procarbazine)、链佐星(Streptozocin)、紫杉醇(Taxol)、替莫唑胺(Temozolomide)、塞替派(Thiotepa)、硫鸟粪嘌呤/硫氢鸟粪嘌呤(Tioguanine/Thioguanine)、托替康(Topotecan)、苏消安(Treosulfan)、长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)或长春诺平(Vinorelbine)。
当一化学治疗剂被与该式(I)化合物组合使用时，此可以含有这两种药剂之医药形式被使用，用于同时投予，或其等可被以各自含有一种药剂之分开的剂型之形式来使用，以及在该后者该个别的剂型可被，例如，依序地使用，意即先使用具有该化合物(I)的剂型，随后使用一含有该化学治疗剂的剂型(反之亦然)。该两种分开的剂型之具体例可被认知且被提供于成套的形式。
除了用于治疗医药，该化合物(I)以及其药学上可接受的盐类也有用于作为活体外与活体内测试***之发展与标准化的药学工具，该测试***系用于评估在实验动物中细胞周期活性的抑制剂作用，该等实验动物诸如：猫、狗、兔子、猴子、大鼠以及小鼠，以用于寻找新颖治疗剂之部份。
具体实施方式
描述于下述实施例中的产物已满足氢核磁共振光谱及/或质谱数据。熔点未经校正。实施例中所描述的物质系消旋性的，除非标记有(-)，此指出左旋的镜像异构物。实施例1至30：消旋性化合物(I)之合成
在实施例1至30中使用了下述一般性合成程序：
1.酰胺之制造(流程2，IV)：
适当的胺(VIII或I，0.1mol)系被添加至氢氧化钠水性溶液(200ml，2M)与二氯甲烷(200ml)中。为了激烈地搅拌含有该胺的混合物，该溶解于二氯甲烷(200ml)之适当的酰氯(X，0.1mol)系在室温下于30分钟期间被加入。添加完之后，该混合物被进一步搅拌60分钟。该二氯甲烷相被分离，以氢氯酸(200ml，2M)来清洗，经干燥(硫酸钠)且浓缩至干燥。该等存留下的酰胺(IV)系不须进一步纯化而适合的作为一用于制造亚胺的起始材料。所有经产生的酰胺被获得为结晶状态的，系可被在甲醇中再结晶。
2.亚胺之制造(流程2，II)：
该适合的酰胺(IV，0.05-0.1mol)、甲苯(200ml)及***(80ml)之混合物被回流1.5-24小时。该反应之进程系由TLC(硅胶/乙酸乙酯或甲醇)追踪。该反应混合物系被浓缩至干燥以及被分配(partitioned)于乙酸乙酯(500ml)与水性氢氧化钠(400ml，2M)之间。该经形成的亚胺(II)藉由以氢氯酸(3x200ml，2M)来萃取该有机相而被转移到一水相中，其被碱化(pH11-12)以及经二氯甲烷萃取。该有机相被干燥及浓缩至干燥以产生该亚胺。若所需的，大部分亚胺(II)可藉由自二***或乙醇中结晶化作用或其对应的氢氯化物自乙醇中之结晶化作用而被纯化。
3.通过亚胺的还原作用制造二级胺化合物(I)(流程1a及1b)：
该适当的亚胺(II，0.01-0.05mol)于甲醇(200ml)之溶液在室温下被以过量的硼氢化钠处理直到没有残存的起始材料。该混合物被浓缩至干燥以及被分割(partitioned)于水性氢氧化钠(300ml，2M)与二氯甲烷(400ml)之间。该有机相被分离，干燥以及浓缩至干燥而留下纯二级胺。该胺化合物(I，R2＝氢)可自二***或乙醇中被结晶化，或其对应的氢氯化物自乙醇或乙醇/二***中被结晶化。
4.N-烷基化合物(流程1a，III及I；R2＝Me或Et)之制造：
该适当的亚胺(II，0.005-0.01mol)被溶解于丙酮(25-50ml)中以及添加经选择的卤烷MeX或EtX(1.2当量)。该混合物在室温或回流温度下被搅拌1-24小时，取决于该卤烷之本质。冷却至室温后，所形成的亚胺盐(III)被过滤以及干燥。所获得的亚胺盐被如第3段落描述之亚胺的还原作用来处理。该化合物(I)，具有R2＝Me或Et，自二***或乙醇中被结晶化，或其对应的氢氯化物自乙醇或乙醇/二***中被结晶化。
N-甲基化合物(I)也可由Eschweiler-Clarke反应来制造。适当的二级胺化合物(I，R2＝氢，0.005-0.01mol)、1，2-二甲氧基乙烷(10ml)、甲醛(37％于水中，5ml)以及甲酸(5ml)之混合物被在80℃下加热5小时。该反应混合物被浓缩至干燥以及该N-甲基化合物(I)被如第3段落有关二级胺化合物(I)之描述来分离。
5.N-乙酰基化合物(流程1b，I；R2＝COMe)之制造：
该适当的二级胺化合物(I，0.005-0.01mol)被以醋酸酐(150ml)在室温下处理24小时。该混合物被浓缩至干燥而留下该N-乙酰基化合物(I)，其自甲醇中被结晶化(除了实施例6、8及51的产物被获取为胶状，以及实施例43、44以及47的产物被分离为非晶质的固体)。
6.N-甲酰基化合物(I，流程1a及1b)之制造：
适当的二级胺化合物(I，0.005-0.01mol)、甲酸(10当量)以及甲苯(100ml)之混合物使用Dean-Stark管被加热回流18小时。该反应混合物被浓缩至干燥以及该残留物被溶解于乙酸乙酯中。该有机相被于2M氢氯酸中清洗，经干燥以及被浓缩至干燥而留下该N-甲酰基化合物(I)。
7.N-酰基化合物(I，流程1a及1b)之制造：
适当的二级胺化合物(I，0.005-0.01mol)、吡啶(25ml)以及经选择的酰氯R9COCl(1.2当量)之混合物被在80℃下加热2小时。该反应混合物系被浓缩至干燥以及被分配(partitioned)于乙酸乙酯与2M水性氢氧化钠之间。该有机相被于2M氢氯酸中清洗，经干燥以及被浓缩至干燥而留下该N-酰基化合物(I)。
8.N-羧酸酯化合物(I，流程1a及1b)之制造：
适当的二级胺化合物(I，0.005-0.01mol)、无水碳酸钾(5当量)、丙酮(100ml)以及该经选择的氯甲酸酯R9OCOCl(2当量)之混合物被回流24小时。该反应混合物系被浓缩至干燥以及该残留物被分配(partitioned)于氢氯酸(100ml，2M)与二氯甲烷(300ml)之间。该有机相被干燥且被浓缩至干燥，产生该N-羧酸酯化合物(I)。
9.N-羧酸酰胺化合物I以及N-硫代羧酸酰胺化合物(I，流程1a及1b)：
该适当的二级胺化合物(I，0.005-0.01mol)被溶解在乙腈(25ml)中且被该经选择的异氰酸酯OCNR9或异硫氰酸酯SCNHR9(2当量)在室温下处理24小时。该有机相被干燥且被浓缩至干燥以及该残留物自甲醇中被结晶化，产生如题之化合物(I)。
10.N-氰基化合物(I，流程1a及1b)之制造：
适当的二级胺化合物(I，0.005-0.01mol)、1，2-二甲氧基乙烷(10ml)、干的碳酸钠(5当量)以及卤化氰，如溴化氰(2当量)之混合物被在50℃下加热3小时。该反应混合物被分配(partitioned)于二氯甲烷(200ml)与2M氢氯酸(100ml)之间。该有机相被干燥且被浓缩至干燥，留下该N-氰基化合物(I)，其系自甲醇中被结晶化。
藉由适当使用上述一般性合成步骤1-10，如随后表1之消旋性化合物(I)被制备。该表中的熔点系未校正的。
表1
  实施例   化合物(I)   外观   结晶溶剂   m.p.
  1   1-(3，5-二氯苯基)-2-乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉   白色固体   甲醇   134-137℃
  2   1-(3，5-二溴苯基)-2-乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉   白色固体   甲醇   170-173℃
  3   1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉   白色固体   甲醇   165-169℃
  4   1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉   白色固体   甲醇   152-154℃
  5   1-(3，5-二甲基苯基)-2-乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉   白色固体   乙醇   120-122℃
  6   1[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2-乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉   黏稠油状   --   --
  7   1-(2，6-二氯-4-啶基)-2-乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉   白色固体   甲醇   163-166℃
  8   1-(3，5-二氟苯基)-2-乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉   黏稠油状   --   --
  9   1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉   白色固体   甲醇   138-140℃
  10   1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-乙酰-5，6-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉   白色固体   甲醇   166-168℃
  11   1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-乙酰-6-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉   白色固体   甲醇   176-178℃
  12   1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-甲酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉   白色固体   甲醇   103-105℃
  13   1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-甲   白色固体   甲醇   94-95℃
  基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉
  14   1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉   白色固体   丙酮   118-120℃
  15   1-(3，5-二氯苯基)-2-甲基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉   白色固体   二***   112-115℃
  16   1-(3，5-二氯苯基)-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢氯化物   白色固体   乙醇/二***   195-199℃
  17   1-(3，5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-硫代羧酸乙基酰胺   白色固体   甲醇   149-151℃
  18   1-(3，5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羧酸乙基酰胺   白色固体   甲醇   142-144℃
  19   1-(3，5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羧酸甲酯   白色固体   甲醇   87-89℃
  20   1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-乙酰-6-异丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉   白色固体   甲醇   109-111℃
  21   1-(3，5-二氯苯基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉   白色固体   二***   122-124℃
  22   1-(2，3-二甲氧基-5-溴苯基)-2-乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉   淡黄色非晶质固体   --   --
  23   1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-氰基-6-乙氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉   白色固体   甲醇   137-139℃
  24   1-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)-2-乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉   白色固体   甲醇   173-175℃
  27   1-(2，6-二氯-4-吡啶基)-2-甲酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉   白色固体   甲醇   138-140℃
  30   1-(3，5-二氯苯基)-2-甲基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂   白色固体   二***   121-123℃
  31   1-(3，4，5-三甲氧苯基)-2-甲基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂氢氯化物   白色固体   二***   165-167℃
  32   1-(3，4，5-三甲氧苯基)-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂   白色固体   二***   127-129℃
实施例33-40：镜像异构上纯的化合物(I)之合成
实施例33：(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-氰-6-甲氧基 -1，2，3，4-四氢异喹啉
1.3-甲氧基苯乙胺(25.0g)被添加至氢氧化钠水性溶液(200ml，2M)以及二氯甲烷(200ml)中。为了激烈地搅拌含有该胺的混合物，该溶解于二氯甲烷(200ml)之3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(38.1g)系在室温下于30分钟期间被加入。添加完之后，该混合物被进一步搅拌60分钟。该二氯甲烷相被分开，以氢氯酸(200ml，2M)来清洗，经干燥(硫酸钠)且浓缩至干燥。该等存留下的酰胺(57.2g)系不须进一步纯化而适合的作为一用于制造对应的亚胺之起始材料。用于分析的样品系获自甲醇结晶，产生的一白色固体，m.p.115-117℃。
2.来自步骤1的酰胺(52.0g)、甲苯(300ml)及***(140ml)之混合物被加热回流1.5小时。该反应混合物系被浓缩至干燥以及被分配(partitioned)于乙酸乙酯(500ml)与水性氢氧化钠(400ml，2M)之间。该经形成的亚胺系藉由以氢氯酸(3x300ml，2M)来萃取该有机相而被转移到一水相中，其被碱化(pH11-12)以及经二氯甲烷萃取。该有机相被干燥及浓缩至干燥以产生该亚胺(48.2g)。一分析的样品系获自甲醇结晶作用，产生的一白色固体，m.p.141-143℃。
3.该依据步骤2所制造的亚胺(69.3g)被溶解于甲醇(500ml)与1，2-二甲氧基乙烷之混合物中，该溶液在室温下被以硼氢化钠处理直到没有残存的起始材料(TLC：硅胶/甲醇)。该混合物被浓缩至干燥以及被分配(partitioned)于水性氢氧化钠(500ml，2M)与二氯甲烷(500ml)之间。该有机相被分离，干燥以及浓缩至干燥而留下该二级胺(67.8g)。一分析的样品系获自乙酸乙酯中结晶作用，产生的白色固体，m.p.118-120℃。
4.该依据步骤3所制造的二级胺化合物(48.3g)被溶解于热乙醇(600ml)中，且该溶液被添加至溶有乙酰-D-离胺酸(25.0g)的热乙醇(200ml)中。该混合物被置于室温下24小时，之后被过滤。该留下的晶体被乙醇(200ml)清洗以及经干燥后产生白色固体(60.0g，10.9％ee)。乙醇(1400ml)中的第二次结晶作用(59.7g)产生白色固体(39.2g，37.9％ee)。乙醇(1150ml)中的第三次结晶作用(39.0g)产生白色固体(26.0g，77.2％ee)。乙醇(900ml)中的第四次结晶作用(25.7g)产生白色固体(21.6g，99.9％ee)。该最后一次结晶作用的产物被分配(partitioned)于二氯甲烷(400ml)与水性氢氧化钠(400ml，2M)之间。该有机相被分离，干燥以及浓缩至干燥而留下该(-)镜像异构物(13.9g)。乙醇中的结晶作用产生该纯的(-)镜像异构物(12.4g，100.0％ee)。该对应的氢氯化物，结晶自甲醇，被用于特性分析目的，m.p.270-275℃(dec.)，[α]D 20-46.8°(c＝0.051，DMF)。
5.该依据步骤4所制造的纯镜像异构物(0.50g)、1，2-二甲氧基乙烷(20ml)、干燥碳酸钠(0.30g)以及溴化氰(0.35g)之混合物被加热在50EC共3小时。该反应混合物被浓缩至干燥以及被分配(partitioned)于二氯甲烷(200ml)与氢氯酸(100ml，2M)之间。该有机相被干燥以及浓缩至干燥。该残留物被自甲醇结晶化而产生白色固体(0.36g)，m.p.132-134℃，[α]D 20-93.2°(c＝1.0，CHCl3)。
实施例34：(-)-1-(3，5-二氯苯基)-2-乙酰-6-甲氧基 -1，2，3，4-四氢异喹啉
1.3-甲氧基苯基乙胺(18.1g)被添加至氢氧化钠水性溶液(200ml，2M)以及二氯甲烷(200ml)中。为了激烈地搅拌含有该胺的混合物，该溶解于二氯甲烷(200ml)之3，5-二氯苯甲酰氯(25.0g)系在室温下于30分钟期间被加入。添加完之后，该混合物被进一步搅拌60分钟。该二氯甲烷相被分开，以氢氯酸(200ml，2M)来清洗，经干燥(硫酸钠)且浓缩至干燥。该等存留下的酰胺(40.6g)系不须进一步纯化而适合的作为一用于制造对应的亚胺之起始材料。一分析的样品系获自甲醇中结晶作用，产生的一白色固体，m.p.111-113℃。
2.来自步骤1的酰胺(35.8g)、甲苯(200ml)及***(80ml)之混合物被加热回流6小时。该反应混合物系被浓缩至干燥以及被分配(partitioned)于乙酸乙酯(500ml)与水性氢氧化钠(400ml，2M)之间。该乙酸乙酯相被干燥及浓缩至干燥。该存留物自甲醇中被结晶化，产生该亚胺(24.0g)，m.p.110-113℃。
3.该依据步骤2所制造的亚胺(18.2g)被溶解于含有1.05当量醋酸的甲醇(300ml)中，且在室温下被以过量氰硼氢钠处理直到没有残存的起始材料(TLC：硅胶/乙酸乙酯)。该混合物被浓缩至干燥以及被分配(partitioned)于水性氢氧化钠(300ml，2M)与二氯甲烷(400ml)之间。该有机相被分离，干燥以及浓缩至干燥而留下该二级胺(17.7g)。一分析的样品系获自乙醇中结晶作用，产生的白色固体，m.p.122-124℃。
4.该依据步骤3所制造的二级胺化合物(46.0g)被溶解于热乙醇(800ml)中，且该溶液被添加至溶有N-乙酰-D-离胺酸(25.84g)的热乙醇(650ml)中。该混合物被置于室温下隔夜，之后过滤。该留下的晶体用乙醇(150ml)清洗且之后被分配(partitioned)于二氯甲烷(500ml)与水性氢氧化钠(400ml，2M)之间。该有机相被干燥以及浓缩至干燥，留下左旋镜像异构物(6.9g，99.3％ee)。自乙醇中的结晶作用产生纯的(-)镜像异构物(5.2g)，m.p.94-95℃，[α]D 20-24.8°(c＝1.5，CHCl3)。
5.该依据步骤4所制造的(-)镜像异构物(1.6g)被以醋酸酐在室温下处理24小时。该混合物被浓缩至干燥以及该残留物被分配(partitioned)于二氯甲烷(200ml)与氢氯酸(100ml，2M)之间。该有机相被干燥以及浓缩至干燥，留下白色非晶质固体之如题所示化合物，[α]D 20-154.9°(c＝1.52，CHCl3)。
实施例35：(-)-1-(2，6-二氯-4-碇)-2-甲酰-6-甲氧基 -1，2，3，4-四氢异喹啉
1.2，6-二氯异烟碱酸(26.1g)、亚硫酰氯(140ml)及1，2-二甲氧基乙烷(70ml)之混合物被加热回流6小时。该过量的亚硫酰氯以及溶剂被蒸发留下氯酸。
3-甲氧基苯基乙胺(20.6g)被添加至氢氧化钠水性溶液(300ml，2M)以及二氯甲烷(400ml)中。为了激烈地搅拌含有该胺的混合物，该溶解于1，2-二甲氧基乙烷(50ml)之上述氯酸系在室温下于30分钟期间内被加入。添加完之后，该混合物被进一步搅拌60分钟。该二氯甲烷相被分开，经干燥且浓缩至干燥。该等存留下的酰胺被自甲醇中结晶化，产生一白色固体(31.6g)，m.p.105-108℃。
2.来自步骤1的酰胺(38.0g)、甲苯(300ml)及***(80ml)之混合物被加热回流5小时。该反应混合物系被浓缩至干燥以及被分配(partitioned)于乙酸乙酯(500ml)与水性氢氧化钠(400ml，2M)之间。该经形成的亚胺系藉由以氢氯酸(5x300ml，2M)来萃取该有机相而被转移到一水相中，其被碱化(pH11-12)以及经二氯甲烷萃取。该有机相被干燥及浓缩至干燥以产生该粗质亚胺(27.3g)。甲醇中的结晶作用产生亚胺(22.8g)。分析的样品是获自甲醇再结晶作用，产生的一白色固体，m.p.130-133℃。
3.该氯化苯钌二元体(19mg)，(-)-(1S，2S)-N-(萘-1-磺酰基)-1，2-二苯乙烯二胺(31mg)[G.J.Meuzelaar et al.Eur.J.Org.Chem.(1999)2315-2321]，三乙基胺(0.5ml)以及乙腈之混合物在80℃氮气中被加热且搅拌1小时。冷却至室温后，该来自步骤2的亚胺(4.0g)溶解于乙腈(10ml)以及甲酸与三乙基胺(10ml，5∶2)之共沸混合物被添加至该含有催化剂之混合物中。反应20小时后，等量的催化剂与共沸混合物被添加入该反应混合物中。全部反应时间47小时后，该反应混合物被分配(partitioned)于水性氢氧化钠(250ml，2M)与乙酸乙酯之间。该有机相被干燥且浓缩至干燥。该存留物被纯化，藉由硅胶层析(40-63μm，6x21cm)使用乙酸乙酯作为冲提剂。该含有该二级胺的分离部分被浓缩至干燥。该存留的胺系被于甲醇中的氯化氢(1.25M，15ml)处理而被转化成氢氯酸盐。甲醇中的结晶作用产生该胺氢氯酸盐(0.72g，99.8％ee)，m.p.221-260℃(dec.)，[α]D 20-28.9°(c＝0.72，DMF)。
4.来自步骤3的游离胺(0.6g)、甲酸(2ml)及甲苯(100ml)之混合物被加热回流18小时，使用Dean-Stark管。该反应混合物被浓缩至干燥以及该存留物被溶解于乙酸乙酯(200ml)中，被水性氢氧化钠清洗(100ml，2M)，被干燥及浓缩至干燥而留下固体甲酰衍生物。甲醇中的结晶作用产生白色固体之如题述化合物(0.52g，100.0％ee)，[α]D 20-213.1°(c＝1.05，CHCl3)。
实施例36-40：另外五种镜像异构上纯的化合物(I)之合成
该等镜像异构纯的化合物34，36及37系合成自实施例32，步骤4所描述之镜像异构上纯的二级胺，藉由利用如上概述之一般性合成步骤4-10。化合物38系合成自实施例31，步骤4所描述之镜像异构上纯的二级胺，藉由利用如上概述之一般性合成步骤6。化合物35藉由1-(3，5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉之还原作用被合成，依据实施例33，步骤3之不对称转氢化作用，随后进行该形成的二级胺之氢氯酸盐在乙醇中的结晶作用。该镜像异构上纯的二级胺藉由施加该一般性合成描述之步骤6而被转化成其甲酰衍生物。该等化合物34-38之性质描述于以下表2中：
表2
  36   (-)-1-(3，5-二氯苯基)-2-甲酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉[α]<sub>D</sub><sup>20</sup>-206.7°(c＝1.01，CHCl<sub>3</sub>)   白色非晶质固体   --   --
  37   (-)-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-甲酰-6-甲氧-1，2，3，4-四氢异喹啉[α]<sub>D</sub><sup>20</sup>-223.2°(c＝1.04，CHCl<sub>3</sub>)   白色固体   二***   86-88℃
  38   (-)-1-(3，5-二氯苯基)-2-甲基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉[α]<sub>D</sub><sup>20</sup>-138.3°(c＝1.49，CHCl<sub>3</sub>)   白色固体   二***   101-103℃
  39   (-)-1-(3，5-二氯苯基)-2-氰-6-甲氧-1，2，3，4-四氢异喹啉[α]<sub>D</sub><sup>20</sup>-101.6°(c＝0.74，CHCl<sub>3</sub>)   黄色非晶质固体   --   --
  40   (-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-乙酰-6-甲氧-1，2，3，4-四氢异喹啉[α]<sub>D</sub><sup>20</sup>-190.8°(c＝1.02，CHCl<sub>3</sub>)   白色固体   甲醇   119-123℃
生物性数据
人类癌细胞株Jurkat、MCF-7及SK-MEL 28的细胞生长抑制作用之研究
MCF-7及SK-MEL 28细胞(～5000细胞/100μl)被移转入96井盘中，且与或不与测试化合物一起生长在37℃RPMI培养基(Gibco)中48小时，该培养基被供应有10％胎牛血清且含有盘尼西林与链霉素(Gibco)。Jurket细胞依随同样的程序，除了细胞密度(～50000细胞/100μl)与培养时间减少至24小时。培养时间结束后，该Jurkat及SK-MEL 28的细胞株的细胞生长抑制作用由CellTiter 96(Promega)测定，MCF-7以亚甲基蓝测试。该等实施例之化合物在上述测试中，对于至少一细胞具有IC50自8微克/ml至150尘克/ml。
细胞死亡-藉由凋亡
Jurkat及SK-MEL 28细胞被与实施例3之化合物(I)一起培养6、24及48小时，之后凋亡的细胞百分率系以Anneix V染色来测定。该等结果系描述于下示表3。
表3
Figure C20048004203000301
Figure C20048004203000311
表中描述之数字代表Anneix V阳性反应的细胞百分率。
从上第3表的结果显见实施例3的化合物引发测试细胞株之凋亡，但是比SuperFasL有较缓的动态。
与细胞***之交互作用
有丝***指数系在SK-MEL 28细胞与载剂、实施例3之化合物(I)及诺考达唑(nocodazole)培养4小时后被测定[基本上如C.L.Rieder et al.所述：Current Biology 10(2000)1067-1070]。该等结果在下示表4中。
表4
Figure C20048004203000312
该等测试物质阻断细胞于有丝***的前期阶段。
SK-MEL 28中IGF-1R与胰岛素受体(IR)之磷酸化的抑制作用
IGF-1R：不经化合物(I)处理之检测。(基本上如M.Rubini etal.Exp.Cell Res.230(1997)284-292所述)。
SK-MEL 28细胞(密度60000/cm2；100mm直径盘含有10mlRPMI 1640)在37℃受饥饿24小时，以及此后在37℃被IGF-1(200ng，Sigma)处理5分钟。未受处理的细胞作为对照组。该等细胞被溶解且接受利用一种对IGF-1R特异性的抗体(α-IR3，OncogeneScience)之免疫沉淀作用。免疫沉淀物系由聚丙烯酰胺胶质电泳来分离以及转移到硝化纤维膜上(Amersham Bioscience)。该经免疫沉淀的IGF-1受体藉由使用一对抗该IGF-1R的α次单元之抗体(N-20：sc-712，Santa Cruz Biotech.被定位于该硝化纤维膜上。该IGF-1受体之磷酸化的侦测进行系藉由将该硝化纤维膜与一种抗磷酪胺酸抗体培养(4G10，Upstate Biotechnology Ltd.，UK)。为了显现该抗IGF-1R兔多株抗体及抗磷酪胺酸小鼠单株抗体，该膜系被与接合有HRP之抗兔IgG及抗小鼠抗体培养，分别地，且藉由使用一增强的化学冷光(ELC)侦测***(Pierce)来观测。
IGF-1R：经化合物(I)处理之检测。
受饥饿的SK-MEL 28细胞(60000细胞/cm2；100mm直径盘含有10ml RPMI 1640)被以10微克的化合物31处理2小时。2小时的处理后，该细胞被以200ng IGF-1在37℃刺激5分钟，以及此后通过如上述的处理。
表5.SK-MEL 28细胞中IGF-1R磷酸化的百分率
  化合物31   0ng/ml   0ng/ml   1000ng/ml
  IGF-1   0ng/ml   20ng/ml   20ng/ml
  ％磷酸化   0   100   10
IR：经或不经化合物(I)处理之检测。
SK-MEL 28细胞(密度60000/cm2)生长在含有10ml RPMI的1640的100mm直径盘中24小时，该培养液被供应有10％胎牛血清(FBS)。24小时后，被供应有10％FBS之新鲜培养液与或不与1微克/ml的化合物33一起被加入。该等盘被培养在37℃共2小时，之后该等细胞被溶解且接受利用2微升的抗I R单株抗体(18-44，ABCAM)与20微升洋菜胶接合的蛋白质G之免疫沉淀作用。在4℃中4小时准许抗体-抗原复合物形成以及之后藉在4℃离心5000rpm 1分钟被收集。经免疫沉淀的复合物由在8％聚丙烯酰胺胶质上电泳来分离以及电渍至一硝化纤维膜上(Amersham Bioscience)。该免疫沉淀作用的效率由使用一对抗该胰岛素受体的β次单元之多株抗体(C-19，Santa Cruz Biotech)来测定。该胰岛素受体之磷酸化的侦测进行系藉由将该硝化纤维膜与一种抗磷酪胺酸抗体培养(4G10，Upstate Biotechnology Ltd.，UK)。为了显现该抗IR兔多株抗体及抗磷酪胺酸小鼠单株抗体，该膜系被与接合有HRP之抗兔IgG及抗小鼠抗体培养，分别地，且通过使用一增强的化学冷光(ELC)侦测***(Pierce)来观测。
在未受处理的细胞与受1微克/ml化合物33处理的细胞之间该胰岛素受体的磷酸化没有差异。

Claims (25)

1.一种下列通式(I)的化合物：
Figure C2004800420300002C1
其中
R2表示氢、Me、Et、CHO、CN、OH、OMe、COR9、COOR9、CONHR9或CSNHR9，其中R9指(C1-C4)烷基；
R5表示氢、(C1-C4)烷基、OH、(C1-C4)烷氧基、OCF3、三氟甲基或卤素；
R6表示Me、(C1-C4)烷氧基、OCF3、SMe或SEt；
n为1或2；
R3’及R5’各自独立为OH、Me、Et、OMe、OCF3、三氟甲基或卤素；
U表示N或CR2’，其中R2’指氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或卤素；
V表示N或CR4’，其中R4’指氢、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、OH、三氟甲基或卤素；
W表示N或CR6’，其中R6’指氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或卤素；
以及其药学上可接受的盐类。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2表示Me、OH、CN、CHO、COR9、COOR9。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2表示Me、CN、CHO或COMe。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R5表示氢、Me、OMe或卤素。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R6表示OMe或OEt。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R5表示氢或OMe；以及R6表示OMe。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R5表示氢，R6表示OMe。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3’与R5’各自独立地表示氯、溴、Me或OMe。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3’与R5’是相同的；或R3’表示氯或溴以及R5’表示OMe。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中R3’与R5’皆表示氯或皆表示溴。
11.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中U与W表示CH以及V表示CR4’。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R4’表示氢、氯、溴、Me或OMe。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中R3’、R4’与R5’皆表示OMe；或R3’表示氯以及R4’与R5’表示OMe；或R4’表示氢以及R3’与R5’皆表示氯或皆表示溴。
14.根据权利要求1所述的化合物，其系1-(3，5-二溴苯基)-2-乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉、1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉、1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-甲酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉、1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉、1-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)-2-乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉、1-(3，5-二氯苯基)-2-氰-6-乙氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉、1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-乙酰-5，6-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉、或其药学上可接受的盐类。
15.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其是(R)-或(S)-镜像异构物。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其作为一种药物使用。
17.一种权利要求1至15中任一项所述的化合物在制备一种用于预防或治疗疾病的药物中的用途，该疾病中IGF-1受体的表现或功能的降低或抑制是有益的。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述疾病是选自于细胞增生类疾病、动脉硬化、血管再狭窄、发炎类疾病、自体免疫类疾病以及移植排斥。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述细胞增生类疾病为癌症，发炎类疾病为牛皮癣，自体免疫类疾病为类风湿性关节炎。
20.一种如权利要求1-15中任一项所述的式(I)化合物在制备在需要治疗或预防某一疾病的个体中进行治疗或预防一疾病的
药物中的应用，该疾病中IGF--1受体的表现或功能的降低或抑制是有益的。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述疾病是选自于细胞增生类疾病、动脉硬化、血管再狭窄、发炎类疾病、自体免疫类疾病以及移植排斥。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述细胞增生类疾病为癌症，发炎类疾病为牛皮癣，自体免疫类疾病为类风湿性关节炎。
23.一种药学组成物，其包含如权利要求第1至15项中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐类，以及一药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
24.一种药学物质，其含有如权利要求第1至15项中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐类，以及一化学治疗剂作为一组合以用于同时、分别或连续在一疾病疗法中投予，该疾病中IGF-1受体的表现或功能之降低或抑制是有益的。
25.一种如权利要求第1至15项中任一项之式(I)化合物或其药学上可接受的盐类用于制备作为一活体外与活体内测试***之发展与标准化的药学工具的用途，该测试***用于评估在实验动物中细胞周期活性的抑制剂作用。
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