CN100548960C - 取代的1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物、其制备及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新型的取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物，含有该衍生物的药物组合物、其治疗用途、特别是用于治疗脑缺血的用途。本发明也涉及这种衍生物的制备方法。
Description
本发明涉及新型的取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物，含有该衍生物的药物组合物、其治疗用途、特别是用于治疗脑缺血的用途。本发明也涉及这种衍生物的制备方法。
在法国，脑血管疾病(每年新增150,000新病例)是死亡的第三大因素，是成年人失去劳动能力的主要原因。缺血性和出血性中风分别占所有脑血管意外的80％和20％。为了降低脑血管疾病的发病和死亡率，缺血性中风是必须解决的一个重要治疗课题。现在，不仅在治疗、而且在防止急性局部缺血方面都取得了进展。因此，在治疗这种病症时，对于危险因素的识别和处理是很必要的，将这一点紧记心中非常重要。
对于脑缺血的药物治疗基于各种不同的策略。第一种策略包括通过预防危险因素(高血压，高胆甾醇血，糖尿病，心房纤维性颤动，等)或者预防血栓症，特别是借助于抗血小板药物或者抗凝剂的作用(Gorelick 2002)(Adams 2002)来防止脑缺血反应事故的发生。
第二种策略包括治疗急性期局部缺血，以便减弱其长期的后果(Lutsep和Clark，2001)。
脑缺血的病理生理学可以被描述为：缺血性半影，即处于其中神经元坏死的缺血性病灶与完整的神经组织之间的中间带，如果不进行多次灌注液或者如果神经保护不充分的话，是在几天时间内导致神经元死亡的病理生理学级联位。第一种情况，即在最初的几个小时内发生的情况，是大量释放谷氨酸盐，从而导致神经元去极化并发生脑水肿。钙流入到细胞内，诱导线粒体损坏，导致释放出自由基，并诱发那些促进神经元膜降解的酶。钙的流入和自由基的形成随后又会激活某些转录因子，如NF-KB。所述活化诱导炎性过程，比如诱发内皮附着蛋白质，缺血性病灶的多核嗜中性渗透，小神经胶质活化，诱发类似于II型一氧化氮(NO)合酶或者II型环加氧酶等的酶。这些炎性过程导致释放出对于细胞具有毒性的NO或***素类激素。这些过程在一起导致产生引起不可逆损害的细胞调亡调亡现象(Dirnagl，ladecola等人，1999)。
预防神经保护的概念是以在举例说明缺血性耐受性的动物模型中取得的试验数据为基准的。事实上，在用实验方法促使脑局部缺血之前使用的各种不同的步骤都减弱了后者的严重程度。各式各样的刺激都可以诱发脑部缺血耐受性：预处理(在延长的局部缺血之前的短暂的局部缺血)；热应力；给以小剂量的细菌脂多糖(Bordet，Deplanque等人，2000)。
所述刺激诱发那些能激活引起保护机制的信号的耐受性机制。已经鉴别出了不同的引发机制：细胞活素，炎症性途径，自由基，NO，ATP-依赖型钾通道，腺苷。所观察到的在早期事件开始一直到脑缺血耐受性之间的滞后时间源自于对蛋白质合成的需要。已经有各种类型的蛋白质被表明能诱发缺血性耐受性：热休克蛋白质，抗氧化酶和抗调亡蛋白质(Nandagopal，Dawson等人，2001)。
因此，现实中真正需要那些能够防止脑血管意外如动脉粥样硬化，糖尿病，肥胖症等的危险因素的发展，不仅能够提供预防性神经保护作用，同时也能够在急性期脑缺血中提供活性神经保护的化合物。
苯氧芳酸广泛用于治疗高甘油三酸酯血症。它们在高胆甾醇血中也具有疗效。苯氧芳酸具有多向性作用机理。它们激活一类涉及到协调担负脂质运输或代谢的蛋白质的表达的核受体(PPAR)。苯氧芳酸作用机理的多向性性质源自于PPAR靶标基因的多样性。事实上，苯氧芳酸能够校正血浆脂质浓度，并因此而降低动脉粥样硬化的产生，但是它们在血管壁和血栓症方面也显示出消炎性能(Fruchart，Staels等人，2001)。
PPAR(α，β，γ)属于受激素激活的核受体族。当通过与它们的配体结合而被激活时，它们与类视色素-X-受体(RXR)杂二聚，并结合到位于靶标基因的启动者序列中的″过氧物酶体增生反应元件(PPRE)″上。PPAR与PPRE的结合引起靶基因的表达(Fruchart，staels等人，2001)。
尽管除了其表达仿佛普遍存在的PPARβ之外，它们全都显示某种程度的组织专一性，但PPAR分布在各式各样的器官中。PPARα的表达在肝脏和肠腔中特别高，而PPARγ则主要在脂肪组织和脾中表达。3种亚型(α，β，γ)是在中枢神经***细胞中表达的，更具体地讲，比如少突神经胶质细胞和星形细胞表达PPARα亚型(Kainu，Wikstrom等人，1994)。
PPAR的靶基因控制着脂质和葡萄糖的代谢作用。但是，近来的发现认为，PPAR参与其他的生物进程，即，通过其配体的活化，PPAR导致那些调节炎性过程、抗氧化酶、血管生成、细胞增殖和分化、细胞调亡调亡、iNOS活性、MMP酶和TIMP的基因的转录活性发生变化(Smith，Dipreta等人，2001；Clark，2002)。比如，PPARα和γ的活化引起表皮角质化细胞增殖中止并促使其分化(Ellis，Varani等人，2000；Komuves，Hanley等人，2000)。
自由基起作用的病理学范围非常宽，包括过敏症、肿瘤的产生和生长，心血管疾病(动脉粥样硬化，局部缺血)，基因和代谢失调(糖尿病)，传染性和变性疾病(阿尔茨海默氏病，帕金森氏症，朊病毒等)，以及眼科病症(Mates，Perez-Gomez等人，1999)。
活性氧物种(ROS)是在常规胞腔起作用的过程中生成的。ROS包括羟基(OH)、过氧阴离子(O2 -)、过氧化氢(H2O2)和一氧化氮(NO)。所述物种非常不稳定，并且，由于它们的高化学反应性，而构成细胞生物机能的一种危害。它们诱发脂质过氧化作用、某些酶的氧化以及导致其发生降解的蛋白质非常广泛的氧化。预防脂质过氧化作用是好氧有机物的重要过程，因为过氧化产物可能会促使DNA损伤。因此，天然抗氧化剂防御对于自由基物种的生成、加工和消除之间的平衡的反调节或者调节将导致形成对细胞或者生物体有害的的过程。
ROS是通过抗氧化剂体系加工的，所述抗氧化剂体系包括酶催化组分和非酶催化组分，其中酶体系由若干种具有以下特性的酶组成：
-过氧化物歧化酶(SOD)通过将过氧化物自由基转化为过氧化物而破坏过氧化物自由基。随后，所述过氧化物通过另一个酶体系起作用。低水平的SOD通过需氧呼吸连续不断地生成。在人体中已经鉴别出3类SOD，每一类都包含有Cu、Zn、Fe、Mn、或Ni作为辅因子。这三种形式的人体SOD分布如下：胞质体Cu-Zn SOD，线粒体Mn-SO和细胞外SOD。
-过氧化氢酶在把过氧化氢(H2O2)转化为水和氧气方面非常有效。过氧化氢在好氧有机物中被酶催化发生分解代谢。过氧化氢酶也催化各种氢过氧化物(ROOH)的还原。
-谷胱甘肽过氧化物酶使用硒作为辅因子，并通过使用谷胱甘肽而催化氢过氧化物(ROOH和H2O2)的还原，从而保护细胞免受氧化性损伤。
非酶催化的抗氧化剂防御体系包括被合成或者通过饮食供给的分子。
抗氧化剂分子存在于不同的细胞室中。比如，去除污染酶会消除自由基，对于细胞寿命来说是很重要的。3种最主要的抗氧化剂化合物是类胡萝卜素，维生素C和维生素E(Gilgun-Sherki，Melamed等人，2001)。
为了避免由脑缺血及其综合效果诱发的细胞调亡现象，本发明人研制出新型的化合物，它们能够防止先前所述的危险因素的发展，并能够发挥预防性的神经保护活性，同时也能够在急性期脑缺血过程中提供活性神经保护。
本发明人还发现，本发明的化合物同时显示PPAR活化剂、抗氧化剂和消炎性能，因此所述化合物对于脑缺血具有重要的治疗或预防能力。
因此，本发明涉及新型的取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物，含有该衍生物的药物组合物、其治疗用途，特别是用于治疗脑缺血的用途。
因此，本发明旨在提供具有改进处方和令人满意的治疗效果的新型的取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物。
这些及其他的目的尤其是通过以下发明实现的，即，所述发明把由下式(I)表示的取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物、其光学和几何异构体、外消旋体、互变异构体、盐、水合物和混合物作为其发明目的：
其中：
X1表示卤素，或-R1基团，或相当下式-G1-R1的基团，
X2表示氢原子，或硫代亚硝基，或羟基，或未取代的烷氧基，或烷基羰氧基，或硫醇基，或烷基硫基团，或烷基羰基硫基团，X2也可以表示连接到丙烯链的碳3上的氧或硫原子以便形成2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮类型衍生物(这一选择在式(I)中由虚线表示)，
X3表示-R3基团，或相当于下式-G3-R3的基团，
X4表示卤素，或硫代亚硝基，或-R4基团，或相当于下式-G4-R4的基团，
X5表示-R5基团，或相当于下式-G5-R5的基团，
X6是氧原子或氮原子，在X6为氮原子的情况下，它带有氢原子或羟基或烷氧基，
R1，R3，R4，R5相同或不同，表示氢原子或被至少一个取代基取代或未取代的烷基，所述取代基是以下定义的族1或族2的一部分，
G1，G3，G4，G5相同或不同，表示氧或硫原子，
其中至少一个基团X1，X3，X4或X5相当于式-G-R，和
其中至少一个基团R1，R3，R4或R5以具有至少一个选自族1或族2的取代基的烷基形式存在，所述烷基直接连接到环上或与根据式-GR的基团G相连，
族1的取代基选自式-COOR6的羧基和式-CONR6R7的氨基甲酰基，
族2的取代基选自式-SO3H的磺酸基和式-SO2NR6R7的磺酰胺基，
R6和R7相同或不同，表示氢原子或可以被至少一个族1或2的基团取代的烷基，
以下由式(I)表示的化合物不包括在内，其中：
-X1、X2、X3和X5各自表示氢原子，X6表示氧原子，X4表示相当于-O-CR8R9-COOR10的基团，其中R8和R9相同或不同，表示C1-C2烷基(包括一个或两个碳原子)，R10表示氢原子或C1-C7烷基(包括一个或七个碳原子)，
-X2、X3和X5各自表示氢原子，X1表示卤素原子或-R1或-G1R1基团，其中R1表示未取代的C1-C2烷基，G1表示氧原子，X6表示氧原子，X4表示相当于-O-CR11R12-COOR10的基团，其中R11和R12相同或不同，表示C1-C2烷基，R10表示氢原子或C1-C7烷基，和
-X2表示氢原子，X1表示-G1R1基团，其中G1表示氧原子，R1表示CH2COOH。
本发明也包括式(I)化合物的前药，其在对患者给药后，转化为式(I)的化合物和/或显示与式(I)化合物类似治疗活性的式(I)化合物的代谢产物。
本发明也将药物组合物作为其目的，所述药物组合物，在药物学可接受的载体中，包括至少一种诸如以上定义的式(I)化合物，这一式(I)化合物有可能与另一种活性治疗剂相结合。
本发明也涉及至少一种式(I)化合物在制备用于治疗脑血管病，如脑缺血或突发脑出血的药物组合物方面的用途。
最后，本发明的目的在于制备式(I)化合物的方法。
在本发明的范围内，以上定义的由式(I)表示的衍生物可以采用顺式或反式构型。
有利的是，基团X3、X4和X5中没有一个表示氢原子。满足这一定义的式(I)化合物构成通族(II)的化合物。
有利的是，基团X3、X4和X5中有一个或两个表示氢原子，X1表示未取代的烷基。满足这一定义的式(I)化合物构成通族(III)的化合物。
有利的是，基团X3、X4和X5中有一个或两个表示氢原子，X2表示硫代亚硝基、或烷基羰氧基、或硫醇基、或烷基硫基、或烷基羰基硫基团，X2也可以表示连接到丙烯链的碳3上的氧或硫原子以便形成2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮类型衍生物(这一选择在式(I)中由虚线表示)。满足这一定义的式(I)化合物构成通族(IV)的化合物。
有利的是，基团X3、X4和X5中有一个或两个表示氢原子，X1、X3、X4或X5中至少有一个为GR形式，其中G是硫原子。满足这一定义的式(I)化合物构成通族(V)的化合物。
有利的是，基团X3、X4和X5中有一个或两个表示氢原子，X1、X3、X4或X5中至少有一个为-G-R形式，其中G是氧原子，R是被其中R6不是氢原子的族1的取代基取代的烷基。满足这一定义的式(I)化合物构成通族(VI)的化合物。
有利的是，基团X3、X4和X5中有一个或两个表示氢原子，X1、X3、X4或X5中至少有一个为GR形式，其中G是氧原子，R是被以上定义的磺酰胺基取代的烷基。满足这一定义的式(I)化合物构成通族(VII)的化合物。
有利的是，X4是硫代亚硝基、或-R4基团、或相当于式-G4-R4的基团。其中X4满足这一定义的式(I)衍生物构成其中G4和R4如上定义的由通式(VIII)表示的衍生物。
有利的是，X2是硫代亚硝基、或羟基、或烷氧基、或硫醇基、或烷基硫基团。其中X2满足这一定义的式(I)衍生物构成由通式(IX)表示的衍生物。
本发明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(X)，其中X4为硫代亚硝基、或-R4基团、或相当于式-G4-R4的基团，X2是硫代亚硝基、或羟基、或烷氧基、或硫醇基、或烷基硫基团，G4和R4定义如上。
本发明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XI)，其中X1表示-R1基团或相当于式-G1-R1的基团，其中R1是被属于族1的取代基取代的烷基，G1和族1的取代基定义如上。
更优选，本发明的另一个目的涉及以上定义的由式(XI)表示的衍生物，其特征在于X1是-G1-R1基团。
甚至更优选，本发明的另一个目的涉及以上定义的由式(XI)表示的衍生物，其特征在于X1是-G1-R1基团，其中G1是氧原子。
本发明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XII)，其中X1表示-R1基团或相当于式-G1-R1的基团，其中R1是被属于族2的取代基取代的烷基，G1和族2的取代基定义如上。
本发明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XIII)，其中X3表示-R3基团或相当于式-G3-R3的基团，其中R3是被属于族1的取代基取代的烷基，G3和族1的取代基定义如上。
本发明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XIV)，其中X3表示-R3基团或相当于式-G3-R3的基团，其中R3是被属于族2的取代基取代的烷基，G3和族2的取代基定义如上。
本发明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XV)，其中X4表示-R4基团或相当于式-G4-R4的基团，其中R4是被属于族1的取代基取代的烷基，G4和族1的取代基定义如上。
更优选，本发明的另一个目的涉及以上定义的由式(XV)表示的衍生物，其特征在于X4是-G4-R4基团。
甚至更优选，本发明的另一个目的涉及以上定义的由式(XV)表示的衍生物，其特征在于X4是-G4-R4基团，其中G4是氧原子。
甚至更优选，本发明的另一个目的涉及以上定义的由式(XV)表示的衍生物，其特征在于X4是-G4-R4基团，其中G4是氧原子，X3和X5分别一方面表示R3或G3R3，另一方面表示R5或G5R5，其中R3和R5为带有族1的取代基的烷基，所述族1的取代基定义如上。
本发明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XVI)，其中X4表示-R4基团或相当于式-G4-R4的基团，其中R4是被属于族2的取代基取代的烷基，G4和族2的取代基定义如上。
本发明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XVII)，其中X1表示卤素。
本发明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XVIII)，其中X1表示-R1基团，其中R1是被至少一个属于以上定义的族1或族2的取代基取代或未取代的C1-C4烷基。
本发明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XIX)，其中X1表示-G1R1基团，其中R1是被至少一个属于以上定义的族1或族2的取代基取代或未取代的C1-C3烷基。
本发明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XX)，其中X1表示-R1基团，其中R1是被至少一个属于以上定义的族1或族2的取代基取代或未取代的C5-C24烷基。
本发明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XXI)，其中X1表示-G1R1基团，其中R1是被至少一个属于以上定义的族1或族2的取代基取代或未取代的C4-C24烷基。
本发明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XXII)，其中X6表示氧原子。
本发明的另一个目的涉及由式(I)表示的衍生物，其特征在于X4是-G4-R4基团，R4定义如上，X3和X5分别一方面表示R3或G3R3，另一方面表示R5或G5R5，其中R3和R5为带有族1的取代基的烷基，所述族1的取代基定义如上。
本发明的另一个目的涉及式(I)的衍生物，其中X1、X3、X4或X5表示OC(CH3)2COOR6，R6定义如上。
本发明的另一个目的涉及式(I)的衍生物，其中X1、X3、X4或X5表示SC(CH3)2COOR6，R6定义如上。
根据本发明，术语“烷基”表示饱和烃官能团，为直链、支链或环状，卤代或未卤代的，更具体地具有1-24个，优选1-10个碳原子，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，新戊基，正己基。特别优选包含一个或两个碳原子或包含2-7个碳原子的基团。尤其优选甲基和乙基。
术语“硫代亚硝基”是指通过硫原子连接到芳环上的亚硝基。
术语“卤素”表示氯原子、溴原子、碘原子或氟原子。
术语“烷氧基”表示通过氧原子连接到环上的烷基链。烷基链定义如前。
术语“烷基硫”是指通过硫原子(硫醚键)连接到芳环上的烷基链。烷基链定义如前。
根据本发明的具体实施方案，优选的化合物在下面用其相应的化学式表示：
1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮：
R＝-H，-CH(CH3)2
1-[2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基苯基]-3-[4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮：
R＝-H，-CH(CH3)2
1-[2-甲基羰氧基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-甲基羰氧基苯基]-3-[4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮：
R＝-H，-CH(CH3)2
1-[2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-1-羟基亚氨基丙-2-烯，和1-[2-羟基苯基]-3-[4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-1-羟基亚氨基丙-2-烯：
R＝-H，-CH(CH3)2
1-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮：
R＝-H，-CH(CH3)2，-C2H5
1-[2-羟基苯基]-3-[3-羧基二甲基甲氧基-4-羟基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基苯基]-3-[3-异丙氧基羰基二甲基甲氧基-4-羟基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮：
R＝-H，-CH(CH3)2
1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3-羧基二甲基甲氧基-4-羟基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3-异丙氧基羰基二甲基甲氧基-4-羟基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮：
R＝-H，-CH(CH3)2
1-[2-羟基苯基]-3-[3-羧基二甲基甲基-4-羟基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基苯基]-3-[3-异丙氧基羰基二甲基甲基-4-羟基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮：
R＝-H，-CH(CH3)2
1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3-羧基二甲基甲基-4-羟基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3-异丙氧基羰基二甲基甲基-4-羟基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮：
R＝-H、-CH(CH3)2
1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮：
R＝-H，-CH(CH3)2
1-[2-羟基-4-苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基-4-苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮：
R＝-H，-CH(CH3)2
1-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮：
R＝-H，-CH(CH3)2
1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，4-二羟基-5-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，4-二羟基-5-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮：
R＝-H，-CH(CH3)2
1-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮：
R＝-H，-CH(CH3)2
1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物15)：
R＝-H，-CH(CH3)2
1-[2-羟基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮：
R＝-H，-CH(CH3)2
1-[2-羟基苯基]-3-[3-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基苯基]-3-[3-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮：
R＝-H，-CH(CH3)2
1-[2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基苯基]-3-[4-异丙氧基羰基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物18)：
R＝-H，-CH(CH3)2
1-[2-巯基-4-甲氧基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-巯基-4-甲氧基苯基]-3-[4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮：
R＝-H，-CH(CH3)2
1-[4-庚基苯基]-3-[3-甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[4-庚基苯基]-3-[3-甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮：
R＝-H，-CH(CH3)2
1-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二溴-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[2，4-二羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-氯苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-氯-2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-甲硫基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-氯苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[2-羟基-4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
2-(3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基)-7-氯-4H-1-苯并吡喃-4-酮，
2-(3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基)-7-氯-4H-1-苯并吡喃-4-酮，
1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[2-羟基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮。
本发明的方法包括，在碱性介质或酸性介质中，使至少一种式(A)表示的化合物与至少一种式(B)表示的化合物接触，式(A)和(B)是：
其中，X1、X2、X3、X4和X5定义如上。
在酸性或碱性介质中进行所述反应的条件是本领域技术人员能够实现的，并且有多种变化。
所述两种化合物有利的是以化学计量比接触。接触优选在室温(约18-25℃)和大气压下进行。
在碱性介质中，反应优选在强碱的存在下进行，如碱土金属氢氧化物如氢氧化钠，或碱金属醇化物如乙醇钠。
在酸性介质中，反应优选在强酸如盐酸的存在下进行。
反应路线可以如下表示：
在碱性介质中的合成可以按如下方式进行：
将1摩尔当量的酮(化合物(A))和1摩尔当量的醛(化合物(B))溶于20摩尔当量氢氧化钠的氢醇溶液中。混合物在室温下(约18-25℃)搅拌约18小时。然后，尤其是用盐酸将介质酸化(特别是到pH约为2)。通过在反应介质蒸发之后进行沉淀或固/液萃取，可以得到希望的取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮。然后，可以将其用硅胶色谱或结晶法纯化。
在酸性介质中的合成可以按如下方式进行：
将1摩尔当量的酮(化合物(A))和1摩尔当量的醛(化合物(B))溶于饱和有盐酸气的乙醇溶液中。混合物在室温下搅拌约6小时。除去溶剂，特别是用真空蒸发法除去溶剂。取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮用硅胶色谱纯化。
制备式(I)化合物的方法使得化合物的制备涉及到如下的原料和中间体化合物。本发明也将某些提供给本发明的原料和得到的中间体化合物作为其目的。
所述化合物(原料和中间体)更特别地选自以下组：
1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物1)，
4-乙氧基羰基二甲基甲硫基乙酰苯(原料12)，
1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物2)，
1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物3)，
1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物4)，
1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物5)，
2-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-7-氯-4H-1-苯并吡喃-4-酮(中间体化合物6)，
1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物7)，
1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物)，
1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物8)。
本发明的另一个目的涉及到任何在药学可接受的载体中含有至少一种以上定义的式(I)化合物的药物组合物。
通过有利的方式，这种药物组合物可用于治疗或预防脑血管疾病，更具体而言是脑缺血或脑出血事件。事实上，令人惊奇地发现，式(I)化合物显示出PPAR活化剂、抗氧剂和抗炎性能，并在脑缺血方面具有预防和急性神经保护活性。
本发明也涉及以上定义的化合物在制备用于治疗或预防人或动物的方法中的药物组合物的用途。
本发明也涉及式(I)的化合物在制备用于治疗性或预防性治疗脑血管疾病，特别是脑缺血的药物组合物方面的用途，所述式(I)化合物包括以下式(I)化合物，其中：
-X1、X2、X3和X5各自表示氢原子，X6表示氧原子，X4表示相当于-O-CR8R9-COOR10的基团，其中R8和R9相同或不同，表示C1-C2烷基，R6表示氢原子或C1-C7烷基，
-X2、X3和X5各自表示氢原子，X1表示卤素原子或-R1或-G1R1基团，其中R1表示未取代的C1-C2烷基，G1表示氧原子，X6表示氧原子，X4表示相当于-O-CR11R12-COOR10的基团，其中，R11和R12相同或不同，表示C1-C2烷基，R10表示氢原子或C1-C7烷基，和
-X2表示氢原子，X1表示-G1R1基团，其中G1表示氧原子，R1表示CH2COOH。
本发明也涉及治疗脑血管疾病，特别是脑缺血的方法，包括给予患者，特别是人有效剂量的以上定义的化合物或药物组合物，其包括以下通式(I)的化合物，其中：
-X1、X2、X3和X5各自表示氢原子，X6表示氧原子，X4表示相当于-O-CR8R9-COOR10的基团，其中R8和R9相同或不同，表示C1-C2烷基，R6表示氢原子或C1-C7烷基，
-X2、X3和X5各自表示氢原子，X1表示卤素原子或-R1或-G1R1基团，其中R1表示未取代的C1-C2烷基，G1表示氧原子，X6表示氧原子，X4表示相当于-O-CR11R12-COOR10的基团，其中，R11和R12相同或不同，表示C1-C2烷基，R10表示氢原子或C1-C7烷基，和
-X2表示氢原子，X1表示-G1R1基团，其中G1表示氧原子，R1表示CH2COOH。
优选，用于治疗脑血管疾病，特别是脑缺血的方法，包括给予患者，特别是人有效剂量的以上定义的式(I)化合物或药物组合物，不包括以下通式(I)的化合物，其中：
-X1、X2、X3和X5各自表示氢原子，X6表示氧原子，X4表示相当于-O-CR8R9-COOR10的基团，其中R8和R9相同或不同，表示C1-C2烷基，R10表示氢原子或C1-C7烷基，
-X2、X3和X5各自表示氢原子，X1表示卤素原子或-R1或-G1R1基团，其中R1表示未取代的C1-C2烷基，G1表示氧原子，X6表示氧原子，X4表示相当于-O-CR11R12-COOR10的基团，其中R11和R12相同或不同，表示C1-C2烷基，R10表示氢原子或C1-C7烷基，和
-X2表示氢原子，X1表示-G1R1基团，其中G1表示氧原子，R1表示CH2COOH。
本发明的药物组合物有利的是，包括一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。实例包括与所述药学用途相容并且本领域技术人员公知的生理盐水、生理等渗压缓冲液等。组合物可以包含一种或多种选自分散剂、助溶剂、稳定剂、防腐剂等的试剂或载体。可以用于制剂(流体和/或可注射制剂和/或国体制剂)的试剂或载体尤其是甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚山梨醇酯80，甘露糖醇、明胶、乳糖、植物油、***胶等。组合物也可以通过确保延长和/或延迟释放的药学形式或设备配制成注射悬浮液、胶体、油剂、片剂、栓剂、粉剂、胶囊、gelules等形式。对于这类制剂，有利的是使用诸如纤维素、碳酸盐或淀粉的试剂。
本发明的化合物或组合物可以通过不同的方式和不同的形式给药。例如，它们可以通过口服或通过身体组织给药，如经静脉内、肌内、皮下、眼、动脉内等途径给药。对于注射来说，化合物通常配制成液体悬浮液形式，其可以通过例如注射器或通过输液注入。应理解，注射速率和/或注射剂量可以由本领域技术人员根据病人、病症、给药方法等来确定。通常，化合物的给药剂量为每次给药1微克-2克，优选每次给药0.1微克-1克。根据情况，可以每天给药或一天重复给药数次。此外，本发明的组合物可以另外包括其他的活性成分或试剂。
附图说明
图1-1，1-2，1-3：通过铜(Cu)来评价化合物2、化合物3、化合物12、化合物14和化合物17对LDL氧化的抗氧化性能。
图1-1示出了随着时间的推移测量形成共轭二烯的实验结果。可以看出，用浓度为10-4M试验化合物孵化LDL延迟了共轭二烯的形成。当用化合物3、化合物12、化合物14和化合物17孵化LDL时，与单独用铜的111分钟相比，迟滞期分别为132、145、134和203分钟。当用化合物2孵化LDL时，迟滞期大于480分钟。形成共轭二烯的迟滞是抗氧化剂的特性。
图1-2示出了在不同的处理后形成二烯的速率。在铜的存在下，用LDL孵化化合物时，减缓了形成共轭二烯的速率。这一速率，当单独用铜时为2nmol/min/mg LDL，当在10-4M化合物17的存在下孵化LDL时，为1.7nmol/min/mg LDL，而对于10-4M化合物2来说，没有测得(因为太低而不能测到)。
图1-3代表随着时间的推移形成的共轭二烯的最大量。用铜孵化LDL时，每毫克LDL形成348nmol共轭二烯；用10-4M化合物2孵化时，共轭二烯的形成降低84％(每毫克LDL形成54.4nmol)。在化合物3和17的存在下，共轭二烯的形成分别为每毫克LDL 303和327nmol。
图1-4，1-5，1-6：通过铜(Cu)来评价化合物18、化合物19、化合物21和化合物22对LDL氧化的抗氧化性能。
图1-4表明，用浓度为10-4M试验化合物孵化LDL延迟了共轭二烯的形成。当用化合物18、化合物19或化合物22孵化LDL时，与单独用铜的178分钟相比，迟滞期分别为241、182、和241分钟(从实验测定结果得知)。当用化合物21孵化LDL时，迟滞期大于480分钟。形成共轭二烯的迟滞是抗氧化剂的特性。
图1-5示出了在不同的处理后形成二烯的速率。单独用铜时，形成共轭二烯的速率为1.6nmol/min/mg LDL，当在10-4M化合物18的存在下孵化LDL时，为1.4nmol/min/mg LDL，当在化合物22的存在下孵化LDL时，为1.3nmol/min/mg LDL，而对于10-4M化合物21来说，没有测得(因为太低而不能测到)。
图1-6代表随着时间的推移形成的共轭二烯的最大量。用铜孵化LDL时，每毫克LDL形成353nmol共轭二烯；用10-4M化合物21孵化时，抑制了共轭二烯的形成。在化合物18、19和22的存在下，共轭二烯的形成分别为每毫克LDL 305、345和345nmol。
图1-7，1-8：通过铜(Cu)来评价化合物25和化合物28对LDL氧化的抗氧化性能。
图1-7示出了随着时间的推移测量形成共轭二烯的实验结果。可以看出，用浓度为10-4M试验化合物孵化LDL延迟了共轭二烯的形成。当用化合物25和化合物29孵化LDL时，与单独用铜的82分钟相比，迟滞期分别为120和135分钟(从实验测定得到)。
图1-8代表随着时间的推移形成的共轭二烯的最大量。用铜孵化LDL时，每毫克LDL形成393nmol共轭二烯；在化合物25的存在下，该值为每毫克LDL 378nmol。
图1-9，1-10，1-11：通过铜(Cu)来评价化合物31、化合物33和化合物35对LDL氧化的抗氧化性能。
图1-9示出了随着时间的推移测量形成共轭二烯的实验结果。可以看出，用浓度为10-4M试验化合物孵化LDL延迟了共轭二烯的形成。当用化合物31、化合物33和化合物35孵化LDL时，与单独用铜的80分钟相比，迟滞期分别为139、247和149分钟(从实验测定得出)。形成共轭二烯的迟滞是抗氧化剂的特性。
图1-10示出了在不同的处理后形成二烯的速率。在铜的存在下，用LDL孵化化合物时，减缓了形成共轭二烯的速率。这一速率，当单独用铜时为1.9nmol/min/mg LDL，当在10-4M化合物31的存在下孵化LDL时，为1.6nmol/min/mg LDL，当在化合物33的存在下孵化LDL时，为0.8nmol/min/mg LDL，而当在化合物35的存在下孵化LDL时，则为1.5nmol/min/mg LDL。
图1-11代表随着时间的推移形成的共轭二烯的最大量。用铜孵化LDL时，每毫克LDL形成298nmol共轭二烯，与此相比，在化合物33的存在下时，则为每毫克LDL 257nmol。
图1-12，1-13，1-14：通过铜(Cu)来评价化合物37、化合物38和化合物41对LDL氧化的抗氧化性能。
图1-12示出了随着时间的推移测量形成共轭二烯的实验结果。可以看出，用浓度为10-4M试验化合物孵化LDL延迟了共轭二烯的形成。当用化合物37、化合物38和化合物41孵化LDL时，与单独用铜的120分钟相比，迟滞期分别为196、284和411分钟(从实验测定得出)。
图1-13示出了在不同的处理后形成二烯的速率。在铜的存在下，用LDL孵化化合物时，减缓了形成共轭二烯的速率。这一速率，当单独用铜时为1.8nmol/min/mg LDL，当在10-4M化合物37的存在下孵化LDL时，为1.49nmol/min/mg LDL，当在化合物38的存在下孵化LDL时，为0.71nmol/min/mg LDL，而当在化合物41的存在下孵化LDL时，则为0.54nmol/min/mg LDL。
图1-14代表随着时间的推移形成的共轭二烯的最大量。用铜孵化LDL时，每毫克LDL形成372nmol共轭二烯，与此相比，在化合物37、38和41的存在下时，则分别为每毫克LDL 338nmol、每毫克LDL 244nmol和每毫克LDL 71nmol。
形成共轭二烯的迟滞期、形成二烯的速率的降低以及形成的二烯总量的降低均是抗氧化剂的特性。
图2-1，2-2，2-3，2-4，2-5，2-6：在PPARα/Gal4转活化体系中评价本发明化合物的PPARα拮抗性能
用不同的化合物在浓度为10、30和100μM或1、10和100μM下将RK13细胞孵化24小时。结果用不同处理后的诱导因子(相对于未处理细胞的荧光信号)表示。诱导因子越高，PPARα拮抗活性越有效。
图2-1：
结果示出了化合物3、化合物4、化合物7、化合物8和化合物9的诱导因子。这些诱导因子值示于下表2-1。
表2-1
结果表明，在浓度为30μM时，化合物3产生了最大27倍的诱导，化合物4在100μM时的最大诱导因子是60，在30μM时为22，在10μM时为4。化合物7在100μM时的最大诱导因子是50。化合物8在100μM时，用最大诱导因子10来活化体系。化合物9在最高浓度100μM下，其诱导因子为28。
图2-2：
结果示出了化合物11、化合物12、化合物13、化合物14和化合物17的诱导因子。这些诱导因子值示于下表2-2。
表2-2
结果表明，在浓度为100μM时，化合物11产生了最大10倍的诱导，化合物12在100μM时的最大诱导因子是22，在30μM时为8，在10μM时为1。化合物13和14在不同的测试浓度下所具有诱导因子在1.1-1.5之间。化合物17在100μM时，用最大诱导因子85来活化体系，且在100μM浓度下，其最小诱导因子为13.8。
图2-3：
结果示出了化合物19、化合物20、化合物21和化合物22的诱导因子。这些诱导因子值示于下表2-3。
表2-3
结果表明，在浓度为10μM时，化合物19产生了最大15.6倍的诱导，化合物20在10μM时的最大诱导因子是53。化合物21在不同的测试浓度下所具有诱导因子在0.8-22之间。化合物22在10μM时，用最大诱导因子50来活化体系。
图2-4：
结果示出了化合物23、化合物24、化合物25、化合物26和化合物29的诱导因子。这些诱导因子值示于下表2-4。
表2-4
化合物23在10μM下具有最大诱导因子3.6，化合物24在10μM下具有最大诱导因子11。化合物25根据测试浓度，用7-21之间的诱导因子活化体系。化合物26在10μM浓度下具有最大诱导因子7.8，而化合物29在1和10μM下的诱导因子分别为28和25。
图2-5：
结果示出了化合物31和化合物33的诱导因子。这些诱导因子值示于下表2-5。
表2-5
化合物31在10μM下用诱导因子15.5活化体系。而化合物33在1、10和100μM下的诱导因子分别为22、44和77。
图2-6：
结果示出了化合物37、化合物38和化合物41的诱导因子。这些诱导因子值示于下表2-6。
表2-6
对于化合物37、38和41来说，在10μM浓度下的最大诱导因子分别为27、22和31。
这些结果表明，试验的本发明的化合物显示出PPARα配体活性，因此能够进行其转录活化。
图2-7：在PPARγ/Gal4转活化体系中评价本发明化合物的PPARγ拮抗性能
用不同的化合物在浓度为1、10和100μM下将RK13细胞孵化24小时。结果用不同处理后的诱导因子(相对于未处理细胞的荧光信号)。诱导因子越高，PPARα拮抗活性越有效。
图中结果示出了化合物17、化合物33和化合物29的诱导因子。这些诱导因子值示于下表2-7。
表2-7
结果表明，化合物17在10μM时具有最大诱导因子25。化合物33在100μM时具有最大诱导因子45.6，而化合物29则在10μM时具有最大诱导因子33.9。
这些结果表明，试验的本发明的化合物显示出PPARγ配体活性，因此能够进行其转录活化。
图3-1和3-2：评价本发明化合物的急性和预防性神经保护性能
图3-1：预防性神经保护
该图示出了在对大脑中动脉进行管腔内堵塞60分钟，接着在杀死前进行24小时多次灌注之后测定的梗塞体积，单位为立方毫米。图3-1示出了用3组C57Black/6小鼠观察到的梗塞体积。这些动物组中有两个组在堵塞之前通过强饲法用化合物进行了14天的处理，使用化合物15时，剂量为200mg/公斤/天，用化合物42时，剂量为200mg/公斤/天。
可以看出，未处理动物的梗塞体积为37立方毫米，与此相比，对于用化合物42进行处理的动物来说为24立方毫米，用化合物15时为32立方毫米。
图3-2：急性神经保护
图3-2示出了用3组C57Black/6小鼠观察到的梗塞体积。堵塞后，对动物用化合物处理72小时，用化合物15时剂量为200mg/公斤/天，用化合物42时剂量为200mg/公斤/天。
可以看出，在未处理的动物中，全部校准的梗塞体积为50立方毫米，与此相比，用化合物42处理的动物为39立方毫米，用化合物15处理时为43立方毫米。
图3-1和3-2中提供的结果表明了化合物作为神经保护化合物的效能。所述化合物在预防性治疗和急性治疗方面是有活性的。
从以下实施例中，本发明的其他方面和优点将变得显而易见，给出这些实施例仅仅是为了说明而非限定。
实施例
根据以下列出的通用方法制备本发明的化合物。
本发明的通用合成方法描述：
1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的合成：
其中，X1为OH、Cl、Br、-SCH3、-OC6H13、-C7H15、OC(CH3)2COOR6、SC(CH3)2COOR6；
X2为H、O(2-苯基-4-H-1-苯并吡喃-4-酮)、OCH3、OH；
X4为OH、Cl、Br、-SCH3、OC(CH3)2COOR6、SC(CH3)2COOR6；
X3和X5为CH3、C(CH3)3、OCH3、OH、OC(CH3)2COOR6；
X6为CH2CH3、H。
通用方法1：
在酸性介质中合成1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮：
将酮(1当量)和醛(1当量)溶于饱和有盐酸气的乙醇溶液中。反应在室温下搅拌约6小时，然后用真空蒸发除去溶剂。1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮通过硅胶色谱纯化。
通用方法2：
在碱性介质中合成1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮：
将酮(1当量)和醛(1当量)溶于氢氧化钠(20当量)的水醇溶液中。混合物在室温下搅拌18小时。用盐酸将介质酸化到pH＝2。
通过在反应介质蒸发之后进行沉淀或固/液萃取得到希望的取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮。用硅胶色谱或再结晶法对其进行纯化。
通用方法3：
在乙醇钠的存在下合成取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮：
将钠(1当量)溶于无水乙醇中。加入酮(1当量)和醛(1当量)。反应混合物在室温下搅拌12小时，然后加入2N氢氧化钠(5当量)。混合物在100℃保持12小时。通过加入6N盐酸水溶液将反应介质酸化。用真空蒸发除去溶剂。残余物经硅胶色谱或再结晶法纯化。
苯酚的O-烷基化和苯硫酚的S-烷基化
通用方法4：
X1为Cl、Br、-SCH3、-OC6H13、-C7H15；
X2为H、O(2-苯基-4-H-1-苯并吡喃-4-酮)、OCH3；
X3和X5为CH3；
R6为CH2CH3、H。
将苯酚(1当量)溶于乙腈中。然后加入卤化衍生物(1-10当量)和碳酸钾(5当量)。将反应介质在回流下有力搅拌约10小时。过滤除去盐，真空蒸发脱除溶剂和多余的试剂，目的产物通过硅胶色谱法纯化。
叔丁酸酯的酸性水解
通用方法5：
其中：X3和X5为CH3；
X2为H、O(2-苯基-4-H-1-苯并吡喃-4-酮)、OCH3；
X1为Cl、Br、-SCH3、-OC6H13、-C7H15；
将叔丁酸酯(1当量)溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸(10当量)，混合物在室温下搅拌12小时。所得产物通过硅胶色谱或再结晶法纯化。
用于合成本发明化合物的原料的合成
原料1：2’-羟基-4’-(乙氧基羰基二甲基甲氧基)乙酰苯：
由2’，4’-二羟基乙酰苯和溴代异丁酸乙酯(1当量)根据先前所述的通用方法4合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)
1H NMR CDCl3δppm：1.25(t，J＝7.17Hz，3H)，1.67(s，6H)，2.56(S，3H)，4.24(q，J＝7.17Hz，2H)，6.27(d，J＝2.55Hz，1H)，6.37(dd，J＝2.55Hz，J＝8.72Hz1H)，7.62(d，J＝8.72Hz，1H)，12.6(信号，1H)。
参考文献：US 3,629,290(1970)，Fisons Pharmaceutical
原料2：乙酸3-氯苯基酯
将3-氯苯酚溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(1当量)和乙酸酐(2当量)。混合物在室温下搅拌5小时。真空蒸发除去溶剂。将蒸发残余物吸收在二氯甲烷中，经硫酸镁干燥，并通过真空蒸发除去溶剂。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm：2.29(s，3H)，6.99-7.33(m，4H)。
原料3：4’-氯-2’-羟基乙酰苯
将乙酸3-氯苯基酯(原料2)与三氯化铝(3当量)混合。混合物在200℃加热1小时。将反应介质冷却到室温然后倒入到冰中。水相用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，然后真空蒸发。
通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm：3.41(S，3H)，6.81(dd，J＝8.82Hz，J＝1.47Hz1H)，6.91(d，J＝1.47Hz，1H)，7.60(d，8.82Hz，1H)，12.33(s，1H)。
参考文献：Chen等人，J Chem Soc，1958，146-148。
原料4：4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛
由4-羟基苯甲醛与溴代异丁酸乙酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。
通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm：1.20(t，J＝6.96Hz，3H)，1.67(s，6H)，
4.21(q，J＝6.96Hz，2H)，6.89(d，J＝8.91Hz，1H)，7.79(d，J＝8.94Hz，2H)，9.87(S，1H)。
原料5：3，5-二甲氧基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛
由3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛与溴代异丁酸乙酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。
通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝8∶2)。
1H NMR CDCl3δppm：1.33(t，J＝7.29Hz，3H)，1.50(s，6H)，3.84(s，6H)，4.27(q，J＝7.29Hz，2H)，7.08(s，2H)，9.86(S，1H)。
原料6：3，5-二甲基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛
由3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛与溴代异丁酸乙酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。
通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm：1.37(t，J＝7.14Hz，3H)，1.50(s，6H)，2.29(s，6H)，4.30(q，J＝7.14Hz，2H)，7.54(s，2H)，9.88(S，1H)。
原料7：3-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛
由3-羟基苯甲醛与溴代异丁酸乙酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm：1.24(t，J＝7.27Hz，3H)，1.62(s，6H)，
4.25(q，J＝7.27Hz，2H)，7.11(m，1H)，7.31(m，1H)，7.40(t，J＝8.19Hz，1H)，7.49(m，1H)，9.93(S，1H)。
原料8：4-乙氧基羰基二甲基甲硫基苯甲醛
将4-甲硫基苯甲醛(1当量)溶于二氯甲烷中并将溶液冷却到0℃。加入少量间氯过苯甲酸(1.5当量)。反应通过薄层色谱跟踪。可以加入另外的间氯过苯甲酸以使原料消失。用过滤除去沉淀。加入氢氧化钙(1.5当量)，并将混合物再搅拌15分钟。过滤除去固体，滤液经硫酸镁干燥，之后通过真空蒸发除去二氯甲烷。将蒸发残余物吸收在乙酸酐中，然后回流加热30分钟并蒸发至干。残余物吸收在甲醇/三乙胺溶液中，室温搅拌15分钟，然后真空蒸发除去溶剂。将油状残余物吸收在饱和氯化铵水溶液中，然后用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥，并真空蒸发。
所得4-巯基苯甲醛中间体不经进一步纯化就投入使用。根据通用方法4将其烷基化，得到4-乙氧基羰基二甲基甲硫基苯甲醛。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm：1.22(t，J＝7.46Hz，3H)，2.60(s，6H)，
4.15(q，J＝7.46Hz，2H)，7.53(d，J＝8.38Hz，2H)，7.88(d，J＝8.39Hz，2H)，9.99(S，1H)。
参考文献：Young NR，Gauthier J Y.，Coombs W.，(1984)，Tetrahedron Letters，25(17)：1753-1756。
原料9：4’-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯
由4’-羟基乙酰苯与溴代异丁酸乙酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm：1.17(t，J＝5.64Hz，3H)，1.61(s，6H)，2.50(s，3H)，4.18(q，J＝5.64Hz，2H)，6.78(d，J＝8.82Hz，2H)，7.83(d，J＝8.81Hz，2H)。
原料10：乙酸3-溴苯基酯
将3-溴苯酚溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(1当量)和乙酸酐(2当量)。混合物在室温下搅拌5小时。真空蒸发除去溶剂。将蒸发残余物吸收在二氯甲烷中，经硫酸镁干燥，并通过真空蒸发除去溶剂。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm：2.30(s，3H)，7.0-7.4(m，4H)。
原料11：2’-羟基-4’-溴乙酰苯
将乙酸3-溴苯基酯(原料10)与三氯化铝(3当量)混合。混合物在200℃加热1小时。将反应介质冷却到室温然后倒入到冰中。水相用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，然后真空蒸发。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm：2.59(s，3H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，12.33(s，1H)。
原料12：4’-乙氧基羰基二甲基甲硫基乙酰苯
将4’-甲硫基乙酰苯(1当量)溶于二氯甲烷中并将溶液冷却到0℃。加入少量间氯过苯甲酸(1.5当量)。反应通过薄层色谱跟踪。可以加入另外的间氯过苯甲酸以使原料消失。用过滤除去沉淀。加入氢氧化钙(1.5当量)，并将混合物再搅拌15分钟。过滤除去固体，滤液经硫酸镁干燥，之后通过真空蒸发除去二氯甲烷。将蒸发残余物吸收在乙酸酐中，然后回流加热30分钟并蒸发至干。残余物吸收在甲醇/三乙胺溶液中，室温搅拌15分钟，然后真空蒸发除去溶剂。将油状残余物吸收在饱和氯化铵水溶液中，然后用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥，并真空蒸发。
所得4’-巯基乙酰苯中间体不经进一步纯化就投入使用。根据通用方法4将其烷基化，得到4’-乙氧基羰基二甲基甲硫基乙酰苯。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm：1.21(t，J＝7.32Hz，3H)，1.51(s，6H)，2.59(s，3H)，4.12(q，J＝7.32Hz，2H)，7.51(d，J＝8.40Hz，2H)，7.79(d，J＝8.40Hz，2H)。
参考文献：Young NR，Gauthier J Y.，Coombs W.，(1984)，Tetrahedron Letters，25(17)：1753-1756。
用于合成本发明化合物的中间体化合物的合成
中间体化合物1：
1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮
由4-氯乙酰苯与3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛根据先前所述的通用方法1合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm：2.30(s，6H)，7.32(s，2H)，7.34(d，J＝15.25Hz，1H)，7.47(d，J＝8.86Hz，2H)，7.75(d，J＝15.26Hz，1H)，7.97(d，J＝8.86Hz，2H)。
中间体化合物2：
1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮
由4’-甲硫基乙酰苯与3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛根据先前所述的通用方法1合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝8∶2)。
1H NMR DMSO δppm：2.22(s，6H)，2.54(s，3H)，7.36(d，J＝8.20Hz，2H)，7.48(s，2H)，7.62(d，J＝15.7Hz，1H)，7.74(d，J＝15.7Hz，1H)，8.10(d，J＝8.20Hz，2H)，8.92(s，1H)。
中间体化合物3：
1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮
由2’-甲氧基乙酰苯与3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛根据先前所述的通用方法1合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝8∶2)。
1H NMR DMSO δppm：2.39(s，6H)，2.22(s，6H)，7.58(s，2H)，7.67-7.62(m，3H)，7.82(d，J＝15.5Hz，1H)，8.17(d，1H)，12.96(s，1H)。
中间体化合物4：
1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮
由4-己氧基乙酰苯与3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛根据先前所述的通用方法1合成该化合物。希望的化合物从反应介质中沉淀出来，干燥，然后不经进一步纯化就用于后续反应。
1H NMR DMSOδppm：0.88(m，3H)，1.28-1.43(m，6H)，1.72(m，2H)，2.21(s，6H)，4.05(t，J＝6.42Hz，2H)，7.40(d，J＝8.43Hz，2H)，7.48(s，2H)，7.57(d，J＝15.24Hz，1H)，7.72(d，J＝15.24Hz，1H)，8.12(d，J＝8.43Hz，2H)，8.89(s，1H)。
中间体化合物5：
1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮
由4’-氯-2’-羟基乙酰苯(原料3)与3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛根据先前所述的通用方法1合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(甲苯：10)。
1H NMR DMSO δppm：2.21(s，6H)，7.1(m，2H)，7.55(s，2H)，7.72(d，J＝15.4Hz，1H)，7.80(d，J＝15.4Hz，1H)，8.25(d，J＝9.0Hz，1H)，9.09(s，1H)，13.04(s，1H)。
中间体化合物6：
2-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-7-氯-4H-1-苯并吡喃-4-酮
由1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物5)根据以下方法合成该化合物：
将1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮溶于二甲基亚砜中，加入碘晶体，并将混合物回流10分钟。
使反应介质回到室温，水解。将沉淀干燥，先用硫代硫酸钠溶液、再用水冲洗。
纯化时先溶解在二氯甲烷中，然后通过加入庚烷沉淀。
1H NMR DMSO δppm：2.25(s，6H)，6.87(s，1H)，7.51(d，J＝8.55Hz，1H)，7.73(s，2H)，7.98(m，2H)。
参考文献：Doshi AG，S.P.，Ghiya BJ(1986).Indian J Chem Sect B25：759。
中间体化合物7：
1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由4’-氯-2’-甲氧基乙酰苯与3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛根据先前所述的通用方法1合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝85∶15)。
1H NMR DMSO δppm：2.21(s，6H)，3.90(s，3H)，7.12(m，1H)，7.23(d，J＝15.5Hz，1H)，7.29(s，J＝1.80Hz，1H)，7.38(d，J＝15.5Hz，1H)，7.41(s，2H)，7.48(d，J＝7.98Hz，1H)。
中间体化合物8：
1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物8)
由4’-溴乙酰苯与3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛根据先前所述的通用方法1合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝85∶15)。
1H NMR DMSO δppm：2.30(s，6H)，7.32(s，2H)，7.56-7.66(m，3H)，7.75(d，J＝15.27Hz，1H)，7.90(d，J＝8.70Hz，2H)，9.82(s，1H)。
中间体化合物9：
1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮
由4’-庚基乙酰苯与3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛根据先前所述的通用方法1合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝85∶15)。
1H NMR DMSO δppm：0.84(s，3H)，1.25(m，8H)，1.60(m，2H)，2.21(s，6H)，2.65(t，J＝7.50Hz，2H)，7.35(d，J＝8.02Hz，1H)，7.48(s，2H)，7.60(d，J＝15.48Hz，1H)，7.71(d，J＝15.48Hz，1H)，8.05(d，J＝8.02Hz，2H)，8.92(s，1H)。
本发明化合物的合成：
化合物1：
1-[2-羟基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮
由2’-羟基-4’-(乙氧基羰基二甲基甲氧基)乙酰苯(原料1)与3，5-二丁基-4-羟基苯甲醛根据先前所述的通用方法1合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm：1.25(t，J＝7.11Hz，3H)，1.45(s，18H)，1.70(s，6H)，4.26(q，J＝7.11Hz，2H)，5.63(s，1H)，6.33(d，J＝2.37Hz，1H)，6.42(dd，J＝8.8Hz，J＝2.37Hz，1H)，7.41(d，J＝15.39Hz，1H)，7.5(s，2H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(J＝15.39Hz，1H)，13.5(s，1H)。
化合物2：
1-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮
由1-[2-羟基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物1)根据以下方法合成该化合物：
将酯溶于乙醇中，加入1N的氢氧化钠溶液，并将混合物在回流下保持10小时。通过加入12N盐酸将介质酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥，然后真空蒸发。通过制备HPLC纯化(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脱液：水-甲醇-三氟乙酸：22∶78∶0.1)。
1H NMR CDCl3δppm：1.49(s，18H)，1.73(s，6H)，5.62(s，1H)，6.44(d，J＝15.5Hz，1H)，7.01(m，2H)，7.57(t，1H)，7.81(d，J＝15.5Hz，1H)，7.87(d，2H)，7.93(d，1H)，8.26(d，1H)
MS(ES-MS)：453.2(M-1)
化合物3：
1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由2’-羟基-4’-氯乙酰苯与4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料9)根据先前所述的通用方法2合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSO δppm：1.58(s，6H)，6.87(d，J＝8.54Hz，2H)，7.05(dd，J＝8.54Hz，1.83Hz，1H)，7.09(d，J＝1.2Hz，1H)，7.90-7.80(m，4H)，8.25(m，8.52Hz，1H)，12.84(s，1H)，13.26(s，1H)
MS(ES-MS)：359.0(M-1)
化合物4：
1-[2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由2’-羟基乙酰苯与4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料4)根据先前所述的通用方法2合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSO δppm：1.58(s，6H)，6.88(d，2H)，7.01(m，2H)，7.57(t1H)，7.81(d，J＝15.5Hz，1H)，7.87(d，2H)，7.93(d，J＝15.5Hz，1H)，8.26(d，1H)12.69(s，1H)
MS(ES-MS)：325.1(M-1)
化合物5：
1-[2-羟基苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由2’-羟基乙酰苯与3，5-二甲氧基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料5)根据先前所述的通用方法2合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSO δppm：1.35(s，6H)，3.80(s，6H)，7.00-7.03(m，2H)，7.25(s，2H)，7.59(t，1H，J＝8.07Hz，1H)，7.81(d，J＝15.5Hz，1H)，8.00(d，J＝15.5Hz，1H)，8.31(d，J＝8.07Hz，1H)，12.36(s，1H)，12.69(s，1H)
MS(ES-MS)：385.3(M-1)
化合物6：
1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由2’-羟基-4’-氯乙酰苯(原料3)与3，5-二甲氧基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料5)根据先前所述的通用方法2合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSO δppm：1.34(s，6H)，3.80(s，6H)，7.08(dd，J＝1.77Hz，1H)，7.12(d，J＝1.77Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.79(d，J＝15.4Hz，1H)，7.93(d，J＝15.4Hz，1H)，8.27(d，J＝8.3Hz，1H)，12.36(s，1H)，12.69(s，1H)
MS(ES-MS)：419.0(M-1)
化合物7：
1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由2’-羟基-4’-氯乙酰苯(原料3)与3，5-二甲基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料6)根据先前所述的通用方法2合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm：1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，7.07(m，1H)，7.12(d，J＝2.07Hz，1H)，7.61(s，2H)，7.74(d，J＝15.5Hz，1H)，7.87(d，J＝15.5Hz，1H)，8.26(d，1H)，12.76(s，1H)
MS(ES-MS)：387.1(M-1)
化合物8：
1-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二溴-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮
由2’-羟基-4’-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯(原料1)与3，5-二溴-4-羟基基苯甲醛根据先前所述的通用方法2合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm：1.60(s，6H)，6.24(d，J＝2.47Hz，1H)，6.43(dd，J＝2.47Hz，J＝8.52Hz，1H)，7.70(d，J＝15.5Hz，1H)，7.96(d，J＝15.5Hz，1H)，8.22(s，2H)，8.34(d，J＝9.16Hz，1H)，13.34(s，1H)
MS(ES-MS)：498.6(M-1)
化合物9：
1-[2-羟基苯基]-3-[3-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由2’-羟基乙酰苯与3-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料7)根据先前所述的通用方法2合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSO δppm：1.56(s，6H)，6.91(dd，J＝8.01Hz，J＝2.47Hz，1H)，7.03-6.99(m，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.60-7.52(m，2H)，7.77(d，J＝15.5Hz，1H)，8.00(d，J＝15.5Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.63Hz，J＝1.85Hz，1H)，12.47(s，1H)，13.17(s，1H)
MS(ES-MS)：325.8(M-1)
化合物10：
1-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮
由2’-羟基-4’-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯(原料1)与3-羟基基苯甲醛根据先前所述的通用方法2合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSO δppm：1.60(s，6H)，6.25(d，J＝2.47Hz，1H)，6.43(dd，J＝2.47Hz，9.09Hz，1H)，6.89(m，1H)，7.35-7.24(m，3H)，7.73(d，1H)，7.92(d，J＝15.5Hz，1H)，8.27(d，J＝15.5Hz，1H)，13.21(s，1H)，13.39(s，1H).
MS(ES-MS)：341(M-1)
化合物11：
1-[2-羟基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由2’-羟基乙酰苯与3，5-二甲基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料6)根据先前所述的通用方法2合成该化合物。纯化时先用硅胶色谱(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)，然后用制备HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脱液：水-甲醇-三氟乙酸：22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSO δppm：1.57(s，6H)，2.31(s，6H)，6.96(t，J＝8.17Hz，1H)，7.04(d，J＝8.72Hz，1H)，7.35(s，2H)，7.49(t，J＝8.2Hz，1H)，7.58(d，J＝15.8Hz，1H)，7.84(d，J＝15.8Hz，1H)，7.94(d，J＝8.7Hz，1H)，12.87(s，1H)
MS(ES-MS)：353.1(M-1)
化合物12：
1-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮
由2’-羟基-4’-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯(原料1)与4-甲硫基苯甲醛根据先前所述的通用方法2合成该化合物。纯化时先用硅胶色谱(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)，然后用制备HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脱液：水-甲醇-三氟乙酸：22∶78∶0.3)。
1H NMR DMSO δppm：1.60(s，6H)，2.54(s，3H)，6.25(d，1H)，6.43(dd，J＝2.47Hz，1H)，7.33(d，J＝8.56Hz，2H)，7.8(d，15.5Hz，1H)，7.86(d，J＝8.56Hz，2H)，7.98(d，J＝15.5Hz，1H)，8.29(d，J＝9.1Hz，1H)，13.34(s，1H)
MS(ES-MS)：373.1(M-1)
化合物13：
1-[2，4-二羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由2’，4’-二羟基乙酰苯与4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料4)根据先前所述的通用方法2合成该化合物。纯化时先用硅胶色谱(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)，然后用制备HPLC(反相RP18，Licrospher12μm，洗脱液：水-甲醇-三氟乙酸：34∶66∶0.1)。
1H NMR DMSO δppm：1.57(s，6H)，6.29(d，J＝2.16Hz，1H)，6.41(dd，J＝9.18Hz，J＝2.16Hz，1H)，6.86(d，J＝8.64Hz，2H)，7.75(d，J＝15.67Hz，1H)，7.83-7.88(m，3H)，8.19(d，J＝9.18Hz，1H)，10.74(s，1H)，13.53(s，1H)
MS(maldi-Tof)：343.1(M+1)
化合物14：
1-[2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由4’-羟基乙酰苯与4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料4)根据先前所述的通用方法2合成该化合物。纯化时先用硅胶色谱(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)，然后用制备HPLC(反相RP18，Licrospher12μm，洗脱液：水-甲醇-三氟乙酸：34∶66∶0.1)。
1H NMR DMSO δppm：1.56(s，6H)，6.85(d，J＝8.63Hz，2H)，6.90(d，J＝9.21Hz，2H)，7.63(d，J＝15.54Hz，1H)，7.78(m，3H)，8.05(d，J＝8.61Hz，2H)，10.40(s，1H)，13.22(s，1H)
MS(maldi-Tof)：327.1(M+1)
Compound 15：
化合物15：
1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物1)和溴代异丁酸异丙酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm：1.25(d，J＝6.06Hz，6H)，1.39(s，6H)，5.00(sept，J＝6.06Hz，1H)，7.57(s，2H)，7.62(d，J＝8.40Hz，2H)，7.64(d，J＝15.8Hz，1H)，7.81(d，J＝15.8Hz，1H)，8.16(d，J＝8.40Hz，2H).
MS(Maldi-Tof)：415.1(M+1)
化合物16：
1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物1)和溴代异丁酸叔丁酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
化合物17：
1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物16)根据先前所述的通用方法5合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。
1H NMR DMSO δppm：1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，7.58(s，2H)，7.67-7.62(m，3H)，7.82(d，J＝15.5Hz，1H)，8.17(d，1H)，12.96(s，1H)
MS(Maldi-Tof)：373.3(M+1)
化合物18：
1-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-氯苯基]丙-2-烯-1-酮
由2’-羟基-4’-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯(原料1)与4-氯苯甲醛根据先前所述的通用方法2合成该化合物。纯化时先用硅胶色谱(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)，然后用制备HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脱液：水-甲醇-三氟乙酸：22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSO δppm：1.60(s，6H)，6.25(d，J＝2.47Hz，1H)，6.45(dd，J＝2.47Hz，J＝9.12Hz，1H)，6.55(d，J＝8.55Hz，2H)，7.82(d，J＝15.54Hz，1H)，7.97(d，J＝8.55Hz，2H)，8.03(d，J＝15.54Hz，1H)，8.29(d，J＝9.12Hz，1H)，13.20(s，1H)，13.39(s，1H)
MS(ES-MS)：359.0(M-1)
化合物19：
1-[2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮
由2’-羟基乙酰苯和4-乙氧基羰基二甲基甲硫基苯甲醛(原料8)根据先前所述的通用方法2合成该化合物。纯化时先用硅胶色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制备HPLC(反相RP18，Licrospher12μm，洗脱液：水-甲醇-三氟乙酸：22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSO δppm：1.44(s，6H)，6.99-7.05(m，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.58(m，1H)，7.83(d，J＝15.5Hz，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，8.09(d，J＝15.5Hz，1H)，8.26(dd，J＝1.62，J＝8.6Hz，1H)，12.47(s，1H)，12.78(s，1H)MS(Maldi-Tof)：242.9(M+1)
化合物20：
1-[4-氯-2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮
由4’-氯-2’-羟基乙酰苯(原料3)和4-乙氧基羰基二甲基甲硫基苯甲醛(原料8)根据先前所述的通用方法2合成该化合物。纯化时先用硅胶色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制备HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脱液：水-甲醇-三氟乙酸：22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSO δppm：1.43(s，6H)，7.05(dd，J＝1.7Hz，J＝8.46Hz，1H)，7.11(d，J＝2.25Hz，1H)，7.51(d，J＝7.92Hz，2H)，7.82(d，J＝15.8Hz，1H)，7.89(d，J＝7.9Hz，2H)，8.05(d，J＝15.2Hz，1H)，8.23(d，J＝8.46Hz，1H)，12.57(s，1H)，12.78(s，1H).
MS(Maldi-Tof)：377.0(M-1)
化合物21：
1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮
由4-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯(原料9)和3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛根据先前所述的通用方法2合成该化合物。纯化时先用硅胶色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制备HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脱液：水-甲醇-三氟乙酸：22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSO δppm：1.60(s，6H)，2.21(s，6H)，6.91(d，J＝9.09Hz，2H)，7.48(s，2H)，7.57(d，J＝15.12Hz，1H)，7.70(d，J＝15.63Hz，1H)，8.09(d，J＝9.06Hz，2H)，8.9(s，1H)，13.29(s，1H)
MS(Maldi-Tof)：355.2(M+1)
化合物22：
1-[4-甲硫基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由4’-甲硫基乙酰苯(原料12)和4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料9)根据先前所述的通用方法2合成该化合物。纯化时先用硅胶色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制备HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脱液：水-甲醇-三氟乙酸：22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSO δppm：1.57(s，6H)，2.57(s，3H)，6.86(d，J＝8.94Hz，2H)，7.41(d，J＝8.40Hz，2H)，7.69(d，J＝15.2Hz，1H)，7.84-7.78(m，3H)，8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，13.21(s，1H)
MS(Maldi-Tof)：357.2(M-1)
化合物23：
1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-氯苯基]丙-2-烯-1-酮
由4-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯(原料9)和4-氯苯甲醛根据先前所述的通用方法3合成该化合物。纯化时先用硅胶色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制备HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脱液：水-甲醇-三氟乙酸：22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSO δppm：1.72(s，6H)，6.97(d，J＝8.61Hz，2H)，7.39(d，J＝8.25Hz，2H)，7.50(d，J＝15.72Hz，1H)，7.57(d，J＝8.61Hz，2H)，7.77(d，J＝15.72Hz，1H)，7.99(d，J＝8.61Hz，2H)，13.30(s，1H)
MS(Maldi-Tof)：345.1(M+1)
化合物24：
1-[4-羧基二甲基甲基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮
由4’-乙氧基羰基二甲基甲硫基乙酰苯(原料12)和4-甲硫基苯甲醛根据先前所述的通用方法3合成该化合物。纯化时先用硅胶色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制备HPLC(反相RP18，Licrospher12μm，洗脱液：水-甲醇-三氟乙酸：22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSO δppm：1.46(s，6H)，2.54(s，3H)，7.33(d，J＝8.61Hz，2H)，7.59(d，J＝8.10Hz，2H)，7.73(d，J＝15.66Hz，1H)，7.85(d，J＝8.10Hz，2H)，7.92(d，J＝15.66Hz，1H)，8.13(d，8.10Hz，2H)，12.85(s，1H)
MS(Maldi-Tof)：373.1(M+1)
化合物25：
1-[2-羟基-4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由4’-溴-2’-羟基乙酰苯(原料11)与3，5-二甲基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料6)根据先前所述的通用方法2合成该化合物。纯化时先用硅胶色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制备HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脱液：水-甲醇-三氟乙酸：22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSO δppm：1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，7.20(dd，J＝2.16，J＝8.55Hz，1H)，7.25(d，J＝1.59Hz，1H)，7.60(s，2H)，7.73(d，J＝15.51Hz，1H)，7.86(d，J＝15.51Hz，1H)，8.16(d，J＝8.58Hz，1H)，12.70(s，1H)，13.30(s，1H)
MS(ES-MS)：432.9(M-1)
化合物26：
1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮
由4’-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯(原料9)和4-甲硫基苯甲醛根据先前所述的通用方法2合成该化合物。纯化时先用硅胶色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制备HPLC(反相RP18，Licrospher12μm，洗脱液：水-甲醇-三氟乙酸：22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSO δppm：1.60(s，6H)，2.53(s，3H)，6.93(d，J＝9.00Hz，2H)，7.32(d，J＝8.49Hz，2H)，7.68(d，J＝15.51Hz，1H)，7.82(d，J＝8.52Hz，2H)，7.89(d，J＝15.51Hz，1H)，8.13(d，9.00Hz，2H)，13.30(s，1H)
MS(Maldi-Tof)：355.0(M+1)
化合物27：
1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物2)和溴代异丁酸叔丁酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝8∶2)。
化合物28：
1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物2)和溴代异丁酸异丙酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSO δppm：1.25(d，J＝6.18Hz，6H)，1.39(s，6H)，2.18(s，6H)，2.57(s，3H)，4.99(sept，J＝6.18Hz，1H)，7.40(d，J＝8.28Hz，2H)，7.58(s，2H)，7.62(d，J＝15.5Hz，1H)，7.82(d，J＝15.5Hz，1H)，8.10(d，J＝8.28Hz，2H)，12.97(s，1H)
MS(Maldi-Tof)：427.1(M+1)
化合物29：
1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙氧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物28)根据先前所述的通用方法5合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。
1H NMR DMSO δppm：1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，2.57(s，3H)，7.40(d，J＝8.55Hz，2H)，7.57(s，2H)，7.62(d，J＝15.5Hz，1H)，7.83(d，J＝15.5Hz，1H)，8.10(d，J＝8.55Hz，2H)，12.97(s，1H)
MS(ES-MS)：383.3(M-1)
化合物30：
1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物3)和溴代异丁酸叔丁酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
化合物31：
1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物30)根据先前所述的通用方法5合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。
1H NMR DMSOδppm：1.38(s，6H)，2.19(s，6H)，3.93(s，3H)，7.05(m，1H)，7.20(d，J＝8.31Hz，1H)，7.25(d，J＝15.5Hz，1H)，7.37(d，J＝15.5Hz，1H)，7.39(s，2H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.53(m，1H)，12.93(s，1H)
MS(ES-MS)：367.1(M-1)
化合物32：
1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物4)和溴代异丁酸叔丁酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
化合物33：
1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物32)根据先前所述的通用方法5合成该化合物。通过用甲醇再结晶进行纯化。
1H NMR DMSO δppm：0.88(t，J＝6.33Hz，3H)，1.30(m，4H)，1.39(s，6H)，1.44(m，2H)，1.73(m，2H)，2.22(s，6H)，4.06(t，J＝6.30Hz，2H)，7.06(d，J＝8.61Hz，2H)，7.56(s，2H)，7.58(d，J＝15.5Hz，1H)，7.82(d，J＝15.5Hz，1H)，8.13(d，J＝6.61Hz，2H)
MS(ES-MS)：437.2(M-1)
化合物34：
2-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-7-氯-4H-1-苯并呋喃-4-酮
由2-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-7-氯-4H-1-苯并吡喃-4-酮(中间体化合物6)和溴代异丁酸叔丁酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。通过用二氯甲烷/庚烷的混合溶剂再结晶进行纯化。
化合物35：
2-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-7-氯-4H-1-苯并呋喃-4-酮
由2-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-7-氯-4H-1-苯并呋喃-4-酮(化合物34)根据先前所述的通用方法5合成该化合物。
通过制备HPLC纯化(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脱液：水-甲醇-三氟乙酸：22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSO δppm：1.24(s，6H)，2.28(s，6H)，7.02(s，1H)，7.56(dd，J＝8.71Hz，J＝1.75Hz，1H)，7.85(s，2H)，8.03(d，J＝1.75Hz，1H)，8.06(d，J＝8.71Hz，1H)
MS(Maldi-Tof)：387.1(M+1)
化合物36：
1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物7)和溴代异丁酸叔丁酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
化合物37：
1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物36)根据先前所述的通用方法5合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。
1H NMR DMSOδppm：1.38(s，6H)，2.19(s，6H)，3.89(s，3H)，7.12(dd，J＝7.98Hz，J＝1.71Hz，1H)，7.23(d，J＝15.56Hz，1H)，7.29(s，J＝1.71Hz，1H)，7.38(d，J＝15.7Hz，1H)，7.41(s，2H)，7.48(d，J＝7.98Hz，1H)
MS(ES-SM)：401.2(M-1)
化合物38：
1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物9)和溴代异丁酸叔丁酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
化合物39：
1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物38)根据先前所述的通用方法5合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。
1H NMR DMSO δppm：0.85(m，3H)，1.30-1.24(m，8H)，1.39(s，6H)，1.60(m，2H)，2.22(s，6H)，2.67(t，2H，J＝7.4Hz)，7.37(d，J＝8.04Hz，2H)，7.57(s，2H)，7.62(d，J＝15.66Hz，1H)，7.82(d，J＝15.69Hz，1H)，8.07(d，J＝8.07Hz，2H)
MS(ES-MS)：435.3(M-1)
化合物40：
1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物8)和溴代异丁酸叔丁酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
化合物41：
1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物40)根据先前所述的通用方法5合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。
1H NMR DMSOδppm：1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，7.58(s，2H)，7.65(d，J＝15.39Hz，1H)，7.84-7.77(m，3H)，8.09(d，J＝8.19Hz，1H)，13.01(s，1H)
MS(ES-MS)：417.2(M-1)
化合物42：
1-[2-羟基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙基氧羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
将1-[2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物4，1当量)溶于二氯甲烷中。加入二氯甲基甲基醚(3当量)，并把混合物在回流下保持8小时。通过真空蒸发除去溶剂和过量的试剂。残余物吸收在异丙醇(50当量)中，在室温下搅拌12小时，然后真空蒸发除去异丙醇。通过硅胶色谱纯化(洗脱液：甲苯/乙酸乙酯＝7∶3)。
1H NMR CDCl3δppm：1.21(d，J＝6.09Hz，6H)，1.65(s，6H)，5.10(sept，J＝6.10Hz，1H)，6.86(d，J＝8.65Hz，2H)，6.95(m，1H)，7.02(dd，J＝8.65Hz，J＝1.53Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.54(d，J＝15.25Hz，1H)，7.57(d，J＝8.65Hz，2H)，7.87(d，J＝15.25Hz，1H)，7.93(d，J＝8.40Hz，1H)，12.94(signal exchangeableD2O，1H)
MS(Maldi-Tof)：369.1(M+1)
实施例2：本发明化合物的抗氧化剂性能评价
1.保护免受铜的LDL氧化：
本发明的试验化合物，其制备已在上述实施例中进行了描述。
LDL氧化是一种重要的变化，在动脉粥样硬化的形成与发展中起着主要的作用(Jurgens，Hoff等人，1987)。以下方法用来举例说明化合物的抗氧化剂性能。除非另有陈述，试剂都来自Sigma(St Quentin，France)。
LDL根据Lebeau等人描述的方法制备(Lebeau，Furman等人，2000)。
在碳酸氢盐缓冲液(pH值＝9)中制备浓度为10-2M的试验化合物溶液，并在PBS中稀释，使对于1％(V/V)的乙醇总浓度来说，最后浓度为0.1-100μM。
在氧化之前，先通过透渗析从LDL制剂中脱除EDTA。然后，通过向160微升LDL(125微克蛋白质/毫升)和20微升的试验化合物溶液中加入100微升16.6μM的CuSO4溶液而进行氧化。在形成二烯烃，即观察到的物种之后，对于用化合物进行了处理但是其中存在或不存在铜的样品的条件下，测定其在234nm处的光密度。测定在234nm处的光密度时，使用自动调温的分光光度计(Tecan Ultra 380)，每10分钟测定一次，测定8小时。一式三份进行分析。当与对照样品比较时，化合物引起较长的停滞期、且氧化速率和形成的二烯烃量降低时，该化合物被认为具有抗氧化剂活性。本发明人证明，本发明的化合物具有至少一种以上所述的抗氧化剂性能，这表明本发明的化合物具有固有的抗氧化剂活性。
图1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-11、1-12、1-13和1-14的典型结果举例说明了本发明化合物2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、17、18、19、21、22、25、29、31、33、35、37、38和41的抗氧化剂性能。
2.由本发明的化合物带来的保护免受脂质过氧化作用的评价：
本发明的试验化合物，其制备已在上述实施例中进行了描述。
通过TBARS法测定LDL氧化。
根据先前所述相同的原理，用CuSO4氧化LDL，并如下所述测定脂质过氧化作用：
通过分光光度法测定TBARS，使用将碘化物过氧化为碘的依赖于脂质的过氧化作用测定脂质的过氧化氢化作用。结果可以表示为nmol的丙二醛(MDA)或nmol过氧化氢化物/毫克蛋白质。
通过测定抑制共轭二烯的形成所得到的上述结果由测定LDL脂质过氧化作用的实验来证实。本发明的化合物也能有效地保护LDL免受由铜(氧化剂)引起的脂质过氧化作用。
实施例3：本发明化合物在细胞培养物上的抗氧化剂性能测定：
培养方法：
神经元，成神经细胞瘤(人)和PC12细胞(大鼠)是用于这类研究的细胞系。PC12细胞是由嗜铬细胞瘤制备的，已经由Greene和Tischler进行了表征(Greene和Tischler，1976)。这些细胞通常用于研究神经元的分化，信号转导和神经元死亡。如先前所述(Farinelli，Park等人，1996)，在完全的补充有10％马血清和5％胎牛血清的RPMI介质(Invitrogen)中生长PC12细胞。
也使用内皮和平滑肌细胞的(初级)培养物。细胞由Promocell(Promocell GmBH，Heidelberg)获得，并根据供应商的说明书进行培养。
用从5-300μM的不同剂量的化合物对细胞进行处理24小时。然后采集细胞，并通过定量PCR评价靶基因表达的增加。
mRNA的测定：
mRNA是从用或者不用本发明的化合物培养的细胞中提取的。根据供应商的指导，用Absolutely RNART-PCR小量制备试剂盒(Stratagene，France)的试剂进行提取。然后，通过光谱测定法对mRNA进行试验，并通过定量的RT-PCR，用Light Cycler Fast Start DNA MasterSybr Green I试剂盒(Roche)在Light Cycler System(Roche，France)中进行定量。把对于编码抗氧化酶过氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)基因特定的引子对(Primer pairs)用作探针，对于β-肌动蛋白和cyclophilin基因特定的引子对用作对照探针。结果表明，当对细胞用本发明的化合物进行处理时，在所用的不同类型的细胞中，通过定量RT-PCR所测定的抗氧化酶基因的mRNA表达增加。氧化应力的控制：
在培养的细胞中测定氧化物种：
利用荧光跟踪氧化，随后出现荧光信号，借此来评价化合物的抗氧化剂性能。在用化合物处理的细胞中，以如下方式测定放出的荧光信号强度的降低：对于如先前所述培养的PC12细胞(黑色的96孔板，底部透明，Falcon)，用增加剂量的H2O2(0.25mM-1mM)在无血清培养液中培养2和24小时。培养后，除去介质，在37℃下，在5％CO2的气氛中，用处于PBS中的10μM二氯二氢荧光素双醋酸盐溶液(DCFDA，Molecular Probes，Eugene，USA)孵化30分钟。然后用PBS冲洗所述细胞。用荧光计(Tecan Ultra 384)测定在495nm激发波长和535nm发射波长下的由氧化跟踪发出的荧光。结果可以表示为相对于氧化对照物的保护百分比。
与未处理的细胞相比，用本发明的化合物孵化的细胞，荧光强度降低。这些发现表明，本发明的化合物在受到氧化应力的细胞中，会促进对产生氧化性物种的抑制程度。先前描述的抗氧化剂性能在诱发培养细胞的抗自由基保护方面也很有效。
脂质过氧化作用的测定：
按如下方式测定化合物对于培养细胞中脂质过氧化作用的保护作用(细胞模型参见上文所述)：如先前所述处理不同的细胞系和原代细胞培养物，处理后，收集细胞上层清液，并将细胞溶解和回收，以用于测定蛋白质浓度。脂质过氧化作用的测定如下：
通过使用硫代巴比土酸(TBA)测定脂质过氧化作用，其与醛如丙二醛(MDA)发生脂质过氧化反应。处理后，收集细胞上层清液(900微升)，加入90微升2，6-二叔丁基对甲酚(Morliere，Moysan等人，1991)。将1毫升处于0.25M HCl中的0.375％的TBA溶液也加入到反应介质中，其中所述HCl中含有15％的三氯乙酸。将混合物在80℃下加热15分钟，用冰冷却，并用丁醇萃取有机相。在Shimazu 1501荧光光谱分析仪(Shimadzu Corporation，Kyoto，Japan)上，对有机相通过分光荧光法进行分析(λexc＝515nm，λem＝550nm)。TBARS可以表示为使用四乙氧基丙烷作为标准的MDA当量。结果校正为蛋白质浓度。
在用本发明的化合物处理过的细胞中，观察到的脂质过氧化作用的降低证实了上述结果。本发明的化合物有利地显示出固有的抗氧化剂性能，使得氧化应力得以减慢和/或受到抑制。本发明人也用实验说明，本发明的化合物能够诱发编码抗氧化酶的基因的表达。本发明化合物的这些特定的特征使得细胞能更有效地对抗氧化应力，因此可防止自由基诱发的损坏。
实施例4：体外评价本发明化合物的PPAR活化作用
投入试验的具有羧酸官能团的本发明的化合物，其制备已在上述实施例中进行了描述。
被两种主要类型的药物，苯氧芳酸和格列酮(glitazones)活化的PPAR子族的核受体广泛用于临床治疗血脂异常(dyslipidemias)和糖尿病---它们在脂质和葡萄糖的体内平衡中起着重要的作用。以下试验数据表明，本发明的化合物体外活化PPARα和PPARγ。
PPAR的活化试验是在体外、在RK13成纤维细胞系中进行的，测定的是由酵母gal4转录因子的DNA结合功能区和不同PPAR的配体结合功能区组成的嵌合体的转录活性。然后，根据以下方法在细胞系中证实后面的这些结果：
以RK13细胞为例：
a.培养方法：
RK13细胞来自于ECACC(Porton Down，UK)，并在补充有10％(V/V)胎牛血清，100U/ml青霉素(Gibco，Paisley，UK)和2mM L-谷氨酸盐(Gibco，Paisley，UK)的DMEM介质中生长。培养介质每隔一天更换一次。细胞保存在37℃下，保存在湿润的95％空气/5％CO2的气氛中。
b.用于转染的质体的描述
Raspe，Madsen等人对质体pG5TkpGL3、pRL-CMV、pGal4-hPPARα、pGal4-hPPARγ和pGal4-φ已经有过描述(1999)。pGal4-mPPARα和pGal4-hPPARγ的构造是通过克隆到PCR-放大的DNA片段的pGal4-φ矢量得到的，其中所述DNA片段相当于人体PPARα和PPARγ核受体的DEF功能区。
c.转染
将RK13细胞种在24孔培养皿中，每孔5×104个细胞，并根据先前描述的方法(Raspe，Madsen等人，1999)，用所述质体pG5TkpGL3(50ng/孔)、表达载体pGal4-φ、pGal4-mPPARα、pGal4-hPPARα、pGal4-hPPARγ(100ng/孔)以及转染率控制矢量pRL-CMV(1ng/孔)转染2小时，然后用试验化合物孵化36小时。当实验结束时，将细胞溶解(Gibco，Paisley，UK)，用Dual-LuciferaseTM Reporter Assay System试剂盒(Promega，Madison，WLUSA)，根据供应商的说明书，如先前描述的那样测定荧光素酶活性。然后用Bio-Rad Protein Assay(Bio-Rad，Munich，Germany)，根据供应商的指导，测定细胞提取物的蛋白质含量。
本发明人用实验说明，用本发明的化合物处理并用pGal4-hPPARα质体转染的细胞中，荧光素酶活性增加。所述荧光素酶活性的诱发表明了本发明的化合物是PPARα活化剂。
图2-1、2-2、2-3、2-4、2-5、2-6给出的结果举例说明了本发明化合物3、4、7、8、9、11、12、13、14、17、19、20、21、22、23、24、25、26、29、31、33、37、38、41的PPARα活化剂性能。
本发明人用实验说明，用本发明的化合物处理并用pGal4-hPPARγ质体转染的细胞中，荧光素酶活性增加。所述荧光素酶活性的诱发表明，本发明的化合物是PPARγ活化剂。
图2-7给出的结果表明了本发明化合物17、33和29的PPARγ活化剂性能。
实施例5：本发明化合物的消炎性能评价
在许多神经***紊乱，包括多发性硬化，阿尔茨海默氏病和帕金森氏症，脑缺血和头外伤中观察炎症性反应，发炎也是神经变性的一个重要因素。在中风中，胶质细胞第一反应中的一种反应是释放细胞活素和自由基。细胞活素和自由基的这种释放导致脑发生炎症性反应，这可能会导致神经元死亡(Rothwell，1997)。
如本发明以上所述，培养细胞系和初级细胞。
在蒸馏水中重新组成LPS细菌内毒素(大肠杆菌0111:B4)(Sigma，France)并在40℃下储存。将细胞用1微克/毫升LPS处理24小时。为了避免其他因子的干扰，完全改变培养介质。
TNF-α是对应力(例如氧化应力)产生炎症性反应的一个重要因素。为了评价由于LPS剂量的增加而受刺激产生的TNF-α分泌，除去受激化细胞的培养介质并用EUSA-TNF-α试剂盒(lmmunotech，France)测定TNF-α。将样品稀释50倍，以便使其处于标准曲线范围之内(Chang，Hudson等人，2000)。
按照如下所述表征本发明化合物的消炎性能：完全改变细胞培养介质，并用试验化合物将细胞孵化2小时，之后，将LPS加入到培养介质中，使最终浓度为1微克/毫升。培养24小时后，采出细胞上层清液，并且当不立即处理时，将其储存在-80℃。将细胞溶解，并根据供应商的指导，用Bio-Rad Protein Assay试剂盒(Bio-Rad，Munich，Germany)定量测定蛋白质。
测定通过用试验化合物进行处理而诱发的TNF-α分泌作用的降低，可以将其表示为pg/ml/微克蛋白质，以及作为相对于对照物的百分比。这些结果表明，本发明的化合物具有消炎性能。
实施例6：在脑缺血-多次灌注模型中评价本发明化合物的神经保护作用
预防模型：
1.动物的处理
1.1动物和所述化合物的给药
C57黑色/6小鼠(野生型)用于这一实验。
将动物保持在12小时光照/黑暗循环下，温度为20C±3℃。水和食物可随意用。记录食物的摄入和重量的增加。
将本发明的化合物(200毫克/公斤/天)或者载体(0.5％的羧基纤维素(CMC))通过强饲法给予所述动物，给药14天，之后在大脑中动脉中诱发局部缺血。
1.2通过大脑中动脉的管腔内堵塞而进行诱发局部缺血/多次灌注
通过腹腔内注射300毫克/公斤水合氯醛而使动物麻醉。***直肠探针，将体温维持在37±0.5℃。实验全程监测血压。
在外科显微镜下，通过颈部正中切口暴露右边颈动脉。从根部绑扎翼突腭动脉，并在颈外动脉中进行动脉切开术，以便***锦纶单丝，它轻轻地前进到颈总动脉处，然后进入到颈内动脉中，以便堵塞大脑中动脉的根部。1小时后，将细丝取出以允许多次灌注。
2.测定脑部梗塞体积：
在多次灌注后24小时，将预先用或没用化合物处理的动物用过度剂量的戊巴比妥对其施无痛致死术。
将脑快速冷冻并切开。切面用甲酚紫着色。脑切面中未染色的区域被认为已被梗塞损伤。测定面积，并通过以下公式计算梗塞体积和两个半球：(校准的梗塞体积＝梗塞体积-(右半球体积-左半球体积))以抵偿脑水肿。
经过处理的动物的脑切面分析表明，其与未处理的动物相比，梗塞体积有明显的下降。当在局部缺血之前对动物给以本发明的化合物(预防作用)时，它们能够诱发神经保护。
图3-1给出了一例结果，其表明了本发明化合物15和42的预防神经保护性能。
3.抗氧化酶活性的测定：
将小鼠脑冷冻、粉碎并化为粉末，然后再悬浮在生理盐水中。此时按以下作者描述的那样，测定不同酶的活性：过氧化物歧化酶(Flohe和Otting，1984)；谷胱甘肽过氧化物酶(Paglia和Valentine，1967)；谷胱甘肽还原酶(Spooner，Delides等人，1981)；谷胱甘肽-S-转移酶(Habig和Jakoby，1981)；过氧化氢酶(Aebi，1984)。
在用本发明化合物处理的动物的脑标本中，所述不同的酶的活性增加。
治疗期或者急性期治疗模型
1.通过大脑中动脉的管腔内堵塞而进行诱发局部缺血/多次灌注
诸如先前描述的动物用于这一实验。
通过腹腔内注射300毫克/公斤水合氯醛而使动物麻醉。***直肠探针，将体温维持在37±0.5℃。实验全程监测血压。
在外科显微镜下，通过颈部正中切口暴露右边颈动脉。从根部绑扎翼突腭动脉，并在颈外动脉中进行动脉切开术，以便***锦纶单丝，它轻轻地前进到颈总动脉处，然后进入到颈内动脉中，以便堵塞大脑中动脉的根部。1小时后，将细丝取出以允许多次灌注。
2.动物的处理：
对最先进行局部缺血-多次灌注的动物，在多次灌注一次或多次后，通过口服或者全身性途径用本发明的化合物进行处理。
3.测定脑部梗塞体积：
在多次灌注后72小时，将预先用或没用化合物处理的动物用过度剂量的戊巴比妥对其施无痛致死术。
将脑快速冷冻并切开。切面用甲酚紫着色。脑切面中未染色的区域被认为是已被梗塞损伤。测定面积，并通过以下公式计算梗塞体积和两个半球：(校准的梗塞体积＝梗塞体积-(右半球体积-左半球体积))以抵偿脑水肿。
在治疗性处理(急性期处理)的情况下，用本发明的化合物进行了处理的动物比未经处理的动物具有较少的脑损害。事实上，当在局部缺血-多次灌注一次或多次后给以本发明的化合物时，梗塞体积较小。
图3-2给出了一例结果，其表明了本发明化合物15和42的急性神经保护性能。
在不同试验性模型中使用本发明的化合物表明，所述新型化合物具有固有的抗氧化剂活性，能够延迟和减少氧化应力的作用，此外还能诱发编码抗氧化酶的基因的表达，这与它们的抗氧化剂性能一起，增强其保护作用，免受细胞培养物中自由基的侵害。另外，本发明的化合物还显示消炎活性，并能够活化PPARα核受体。
最后，含有酯官能团或羧酸官能团的本发明的化合物在动物局部缺血-多次灌注模型中的应用表明，其具有有效的神经保护作用，既有预防性治疗作用，又有治疗性治疗作用。
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Claims (14)
1.由下式(I)表示的取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物：
其中：
X1表示氢原子，卤素，或-R1基团，或相当下式-G1-R1的基团，其中G1表示氧或硫原子，和R1表示具有1至7个碳原子的未取代的烷基，
X2表示氢原子，羟基，或甲氧基，
X3表示氢原子或甲基，
X4表示相当于下式：-G4-R4的基团，其中G4表示氧或硫原子，和R4表示下式：
-C(CH3)2-COOR6，
其中R6是氢原子、叔丁基或异丙基，
X5表示氢原子或甲基，
X6是氧原子，
其中基团X1或X4中的一个分别相当于式-G1-R1或-G4-R4，其中G1或G4分别是硫原子，和R1或R4分别如上所定义。
2.由下式(I)表示的取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物：
其中：
X1表示氢原子，卤素，或-R1基团，或相当下式：-G1-R1的基团，其中G1表示氧或硫原子，和R1表示具有1至7个碳原子的未取代的烷基，
X2表示氢原子，羟基，或甲氧基，
X3表示甲基，
X4表示相当于下式：-G4-R4的基团，其中G4表示氧或硫原子，和R4表示下式：
-C(CH3)2-COOR6，
其中R6是氢原子、叔丁基或异丙基，
X5表示甲基，
X6是氧原子。
3.根据前述权利要求任一项的衍生物，其特征在于X1表示卤素。
4.根据前述权利要求任一项的衍生物，其特征在于X4表示OC(CH3)2COOR6，R6如权利要求1或2所定义的。
5.根据权利要求1或2的衍生物，其特征在于它选自：
1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[2-羟基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[2-羟基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-氯-2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-甲硫基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[2-羟基-4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，
1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮。
6.如权利要求1或2的衍生物，其特征在于其是选自
1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-酮，
1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-酮，和
1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-酮。
7.如权利要求1或2的衍生物，其特征在于其是1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-酮，或1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-酮。
8.如权利要求1或2的衍生物，其特征在于其是1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-酮。
9.制备如前述权利要求任一项定义的、由式(I)表示的化合物的方法，其特征在于该方法包括，在碱性介质或酸性介质中，使至少一种式(A)表示的化合物与至少一种式(B)表示的化合物接触，式(A)和(B)是：
其中，X1、X2、X3、X4和X5定义如权利要求1或2。
10.药物组合物，其在药学可接受的载体中含有权利要求1-8任一项定义的由式(I)表示的至少一种化合物。
11.根据权利要求10的药物组合物，其用于治疗或预防脑血管疾病。
12.根据权利要求10的药物组合物，其特征在于所述脑血管疾病是脑缺血。
13.根据权利要求10的药物组合物，其特征在于所述脑血管疾病是突发性脑溢血。
14.至少一种取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物在制备用于预防性或治疗性治疗脑血管疾病的药物组合物方面的用途，其特征在于所述取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物由权利要求1-8中任一项定义的通式(I)表示。
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