CN100519628C - 端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物、制备方法、载药纳米胶束及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物、制备方法、载药纳米胶束及应用，端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物制备方法：(1)在聚合封管中加入乙交酯和丙交酯，多羟基引发剂，辛酸亚锡，抽真空氮气置换，反应，得到端羟基星型聚乙丙交酯；(2)加入丁二酸酐反应得到端羧基星型聚乙丙交酯；(3)溶于无水甲苯中，加入双端胺基聚乙二醇，N，N’-二环己基碳二亚胺，反应，蒸干溶剂，加***沉淀，得到端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物，它能在水溶液中自发形成100nm左右的胶束，胶束的核可包载疏水性药，胶束的壳表面富含高活性高自由度的端胺基手臂，与多种生物活性物质偶联，达到靶向控释效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物，以及该共聚物的制备方法及载药纳米胶束及应用。
背景技术
近年来，两亲性高分子形成的自组装体系由于在催化剂、药物控制释放体系、微反应器、自组装材料等领域潜在的应用前景而引起人们广泛的关注和研究兴趣。其中，以两亲性嵌段共聚物胶束为药物载体的研究仍是目前的热点之一。通过调控共聚物中亲/疏水链段长度及自组装条件，可得到直径约为10-100nm的胶束。当作为药物载体用于***给药时，这类尺寸小，具有亲水性外壳的高分子胶束可有效减少或避免快速的肾脏清除和被网状内皮组织(RES)吞噬的几率，从而达到较长的循环周期，并通过增渗作用(EPR effect)促进其在肿瘤组织的富集，达到被动靶向的目的。另外，与常规使用小分子表面活性剂的方法相比，高分子胶束还具有临界聚集浓度较低，稳定性好，对疏水药物的容载能力高等特点。
目前，用于药物控释载体研究的两亲性嵌段共聚物研究较多的是聚酯/聚乙二醇类嵌段共聚物。聚乙二醇被作为亲水链段引入生物降解型聚酯链中。聚乙二醇与聚乳酸共聚形成的聚乳酸/聚乙二醇嵌段共聚物在水溶液中能形成壳核结构的纳米微球，壳层为亲水性的聚乙二醇链段，它可以使纳米微球避免被人体网状内皮***及肝、脾、肾等器官识别捕获，并具有较长的血液循环时间。从药物活性角度分析，由聚乙二醇形成的微环境也有利于多肽和蛋白质药物在储存和给药过程中保持其活性。聚合物降解后，亲水的聚乙二醇可通过肾脏排出体外。因此这种两亲性嵌段共聚物载药纳米粒子在多肽、蛋白质类药物的非肠胃给药控制***中有很大的应用潜力。
对于高分子胶束药物释放体系而言，一个重要的问题是如何定时、定点、定量地释放药物。靶向性高分子药物输送体系是解决该问题的重要而有效的途径之一。而具有很多优点的聚酯/聚乙二醇类嵌段共聚物并不适合作为靶向性药物载体。因为，其缺乏可修饰位点无法连接一些具有生物活性的靶向小分子或多肽，而其唯一的端羟基基团却处于疏水性链段-聚乳酸中，因此即使连接上靶向基团，其活性也必然很低。有的研究工作者在聚乳酸的微球表面修饰多糖类聚合物如，壳聚糖等，使得聚乳酸的表面带有功能基团，从而可以进行后修饰，这种方法虽然可行但是却丧失了聚酯/聚乙二醇胶束的长循环功能。
综上，研究合成一种具有亲水性端基功能基团的聚乙丙交酯/聚乙二醇类嵌段共聚物将是一种非常有理论价值和应用前景的工作。常用的聚乙二醇(PEG)/聚乙丙交酯(PLGA)类嵌段共聚物为线型共聚物，但线型共聚物具有较少的可修饰端基基团，对于药物的包封率较低。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种具有丰富的可修饰端基基团的端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物。
本发明的第二个目的是提供一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种由端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物制成的载药纳米胶束。
本发明的第四个目的是提供一种载药纳米胶束在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的技术方案概述如下：
一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物，用下述方法制成：
(1)在聚合封管中加入组成单体的摩尔比为1：1～10的乙交酯和丙交酯，再加入与所述单体的摩尔比为1：30～100的多羟基引发剂构成反应物，加入辛酸亚锡为催化剂，所述催化剂的加入质量为所述反应物质量的0.1％，抽真空氮气置换2～4次，在真空度为5～80Pa封管，在110～150℃，反应24～60小时，得到端羟基星型聚乙丙交酯；
(2)将端羟基星型聚乙丙交酯与丁二酸酐按照所述端羟基星型聚乙丙交酯分子中的羟基与丁二酸酐的摩尔比为1：9～20的比例，在20～30℃，反应20～40小时，得到端羧基星型聚乙丙交酯；
(3)按质量比为1：10～30的比例，将所述端羧基星型聚乙丙交酯溶于无水甲苯中，加入双端胺基聚乙二醇，使所述双端胺基聚乙二醇分子中的端胺基与所述端羧基星型聚乙丙交酯分子中的端羧基的摩尔比为20～40:1，加入与所述端羧基星型聚乙丙交酯分子中的端羧基等当量的N，N’-二环己基碳二亚胺，在-5℃～5℃反应20～48小时，蒸干溶剂，加入***沉淀，即可得到一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物。
所述多羟基引发剂为肌醇、丙三醇或聚酰胺-胺型-OH树枝状大分子。
所述步骤(1)中反应温度最好是135℃，反应时间为48小时。
一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法，由下述步骤组成：
(1)在聚合封管中加入组成单体的摩尔比为1：1～10的乙交酯和丙交酯，再加入与所述单体的摩尔比为1：30～100的多羟基引发剂构成反应物，加入辛酸亚锡为催化剂，所述催化剂的加入质量为所述反应物质量的0.1％，抽真空氮气置换2～4次，在真空度为5～80Pa封管，在110～150℃，反应24～60小时，得到端羟基星型聚乙丙交酯；
(2)将端羟基星型聚乙丙交酯与丁二酸酐按照所述端羟基星型聚乙丙交酯分子中的羟基与丁二酸酐的摩尔比为1：9～20的比例，在20～30℃，反应20～40小时，得到端羧基星型聚乙丙交酯；
(3)按质量比为1:10～30的比例，将所述端羧基星型聚乙丙交酯溶于无水甲苯中，加入双端胺基聚乙二醇，使所述双端胺基聚乙二醇分子中的端胺基与所述端羧基星型聚乙丙交酯分子中的端羧基的摩尔比为20～40:1，加入与所述端羧基星型聚乙丙交酯分子中的端羧基等当量的N，N’-二环己基碳二亚胺，在-5℃～5℃反应20～48小时，蒸干溶剂，加入***沉淀，即得到一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物。
所述多羟基引发剂为肌醇、丙三醇或聚酰胺-胺型-OH树枝状大分子。
所述步骤(1)中反应温度最好是135℃，反应时间为48小时。
一种载药纳米胶束，用下述方法制成：
(1)在聚合封管中加入组成单体的摩尔比为1：1～10的乙交酯和丙交酯，再加入与所述单体的摩尔比为1：30～100的多羟基引发剂构成反应物，加入辛酸亚锡为催化剂，所述催化剂的加入质量为所述反应物质量的0.1％，抽真空氮气置换2～4次，在真空度为5～80Pa封管，在110～150℃，反应24～60小时，得到端羟基星型聚乙丙交酯；
(2)将端羟基星型聚乙丙交酯与丁二酸酐按照所述端羟基星型聚乙丙交酯分子中的羟基与丁二酸酐的摩尔比为1：9～20的比例，在20～30℃，反应20～40小时，得到端羧基星型聚乙丙交酯；
(3)按质量比为1:10～30的比例，将所述端羧基星型聚乙丙交酯溶于无水甲苯中，加入双端胺基聚乙二醇，使所述双端胺基聚乙二醇分子中的端胺基与所述端羧基星型聚乙丙交酯分子中的端羧基的摩尔比为20～40:1，加入与所述端羧基星型聚乙丙交酯分子中的端羧基等当量的N，N’-二环己基碳二亚胺，在-5℃～5℃反应20～48小时，蒸干溶剂，加入***沉淀，即得到一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物；
(4)将质量比为10～4:1的所述一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物与疏水性药物为溶质，溶于丙酮中制成质量百分比浓度为0.1％～1.0％的溶液，以0.5—5ml/min的速度，加入到与所述溶液的体积比为10～20：1的双蒸水中，在20～30℃，超声乳化形成稳定乳液后，持续搅拌24-40小时挥发出丙酮，在2～6℃、15000-25000rpm下超速离心30-50min，收集固化物，冷冻干燥，即制成一种载药纳米束。
优选的疏水性药物为紫杉醇、康普瑞汀、阿霉素、曲普瑞林或那法瑞林。还可以选其它的临床上常用的疏水性药物制成载药纳米束。
所述疏水性药物还可以选用摩尔比为4：1～1：4的紫杉醇和康普瑞汀。
选用摩尔比为4：1～1：4的紫杉醇和康普瑞汀制成的载药纳米胶束在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的优点：
1.设计合成了新型端胺基星型PLGA-b-PEG嵌段共聚物，该共聚物的亲水性链端具有高活性高空间自由度的端胺基。
2.本发明制备的一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物在水溶液中可自发形成粒度100nm左右的胶束结构，胶束的核可包载疏水性药物，胶束的壳表面富含高活性高自由度的端胺基手臂，可用于与多种生物活性物质偶联，达到靶向控释效果。
3.本发明制备的紫杉醇-康普瑞汀纳米胶束，胶束的表面带正电有利于胶束聚集于肿瘤组织血管内壁，而胶束中包埋的两种药物分别发挥化疗作用及抑制肿瘤血管再生作用，从两方面对肿瘤进行复合治疗。动物乳腺癌模型证实：这种治疗方式与单独给药方式相比对于乳腺癌的抑制率显著提高。
附图说明
图1为一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物分子结构示意图。
图2为紫杉醇-康普瑞汀纳米胶束的透射电镜照片。
图3为HE染色*400，空白对照组结果。
图4为HE染色*400，紫杉醇-康普瑞汀纳米胶束高剂量组结果。
图5为一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物的核磁氢谱。
图6为一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物的红外谱图。
具体实施方式
本发明采用多羟基官能团的引发剂肌醇，引发一定比例的乙丙交酯的聚合从而合成出六臂端羟基聚乙丙交酯材料。所得材料再与丁二酸酐反应后开环，得到端羧基星型聚己内酯。利用该材料端基的羧基与N-羟基琥珀酰亚胺在DCC的存在下低温缩和，形成N-羟基琥珀酰亚胺酯中间体。然后再与双端胺基聚乙二醇分子反应，从而得到最终产物-端胺基星型嵌段聚己内酯-聚醚共聚物。我们的前期研究中已经证明了的这种星型共聚物合成路线的可行性。
常用的聚乙二醇(PEG)/聚乙丙交酯(PLGA)类嵌段共聚物为线型共聚物，而本发明设计星型共聚物的目的在于使这种两亲性共聚物具有更加丰富的可修饰端基基团。有报道显示，相同分子量的星型共聚物对于药物的包封率要高于线型共聚物。PEG具有优异的水溶性和生物相容性，PLGA具有优越的药物控释性能、生物安全性和生物可降解性，PEG和PLGA均为FDA和SFDA批准人体内使用的药用辅料，这两种材料都有很长的成功医学应用历史，是应用最广泛、认知度和认可度最高的两种药物控释载体辅料。本发明所设计的星型嵌段共聚物以PEG为亲水性部分，PLGA为疏水部分，通过分子设计，不改变其化学成分，而是通过分子构型结构调控其性能。在本发明中赋予了嵌段共聚物固有的生物安全性和性能可控性。基本结构示意见图1。
在药剂学领域一般将纳米粒的尺寸界定在1—1000nm，药剂学中的纳米粒可以分成两类：纳米载体和纳米药物。纳米载体是指溶解或分散有药物的各种纳米粒，如纳米脂质体、聚合物纳米囊、纳米球、聚合物胶束等。纳米药物则是指直接将原料药物加工成的纳米粒，实际上是微粉化技术、超细粉技术的发展。纳米载体与抗癌药物组成纳米控释***，其突出优点是纳米粒比血红细胞还小许多，可在血液中自由运行，具有穿过靶组织内皮细胞的能力，可被肿瘤细胞摄取进入细胞内，将所包含的化疗药物在细胞或亚细胞水平释放，大大提高药物疗效。纳米控释***中的药物可通过表面扩散而释放出来，也可通过基质本身逐渐溶蚀降解而使其中的药物释放出来。纳米微粒的高分子基质可控制药物的缓慢释放，从而达到一次用药长期有效的目的。与常规药物相比，纳米药物有颗粒小、比表面积大、表面反应活性高、活性中心多、催化效率高、吸附能力强等特性，因此它有许多常规药物所不具有的优点：促进药物溶解、改善吸收、提高靶向性从而提高有效性等。我们所合成的这种两亲性星型共聚物将注定成为一种复合功能的药物控释纳米载体材料，不仅能完成药物的包埋、缓控释，而且能达到疾病的靶向治疗。共聚物在水溶液中可自发形成小于100nm左右的纳米胶束，胶束的疏水性核可包载疏水性药物，胶束的外壳具有高活性高自由度的端胺基，不仅可提供高血管壁亲和性的正电表面，而且可进行多种生物活性物质的后修饰，达到不同疾病的靶向治疗。由该共聚物形成的紫杉醇-康普瑞汀纳米胶束对动物乳腺癌的治疗结果证实：这种载药纳米胶束对乳腺癌具有明显的抑制作用。
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物，用下述方法制成：
(1)在聚合封管中加入组成单体的摩尔比为1：5的乙交酯和丙交酯，再加入与所述单体的摩尔比为1：50的聚酰胺-胺型-OH树枝状大分子构成反应物，加入辛酸亚锡为催化剂，所述催化剂的加入质量为所述反应物质量的0.1％，抽真空氮气置换3次，在真空度为40Pa封管，在135℃，反应48小时，得到端羟基星型聚乙丙交酯；
(2)将端羟基星型聚乙丙交酯与丁二酸酐按照所述端羟基星型聚乙丙交酯分子中的羟基与丁二酸酐的摩尔比为1：14的比例，在25℃，反应30小时，得到端羧基星型聚乙丙交酯；
(3)按质量比为1：20的比例，将所述端羧基星型聚乙丙交酯溶于无水甲苯中，加入双端胺基聚乙二醇，使所述双端胺基聚乙二醇分子中的端胺基与所述端羧基星型聚乙丙交酯分子中的端羧基的摩尔比为30:1，加入与所述端羧基星型聚乙丙交酯分子中的端羧基等当量的N，N’-二环己基碳二亚胺，在0℃反应36小时，蒸干溶剂，加入***沉淀，即可得到一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物(见图1)。
端胺基星型聚合物的结构由核磁及红外谱图验证。端胺基星型聚合物的核磁谱峰归属如下：δ＝3.18ppm处为端胺基相联的CH2的氢质子的化学位移，δ＝4.07ppm处为星型聚合物的核肌醇的氢质子的化学位移，δ＝1.56，5.20，5.04ppm处为PLGA嵌段特征化学位移；δ＝3.78ppm处多重峰为PEG嵌段特征化学位移。通过核磁氢谱的表征初步证明了我们所得到的星型聚合物是以6羟基肌醇为核，端基为胺基的六臂星型共聚物(见图5)。
聚合物的红外谱图在3350cm-1处有明显的胺基伸缩振动峰出现，在1345cm-1处有明显的C-N键弯曲振动吸收峰出现，这也证明了我们所得到的聚合物结果具有胺基端基功能基(见图6)。
同时我们对相同分子量的星型聚合物及线型聚合物的黏度进行了测定，结果发现星型聚合物的黏度低于相同分子量的线型聚合物，这进一步肯定了我们所得聚合物的星型结构。
实施例2
一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物，用下述方法制成：
(1)在聚合封管中加入组成单体的摩尔比为1：1的乙交酯和丙交酯，再加入与所述单体的摩尔比为1：30的肌醇构成反应物，加入辛酸亚锡为催化剂，所述催化剂的加入质量为所述反应物质量的0.1％，抽真空氮气置换2次，在真空度为80Pa封管，在110℃，反应60小时，得到端羟基星型聚乙丙交酯；
(2)将端羟基星型聚乙丙交酯与丁二酸酐按照所述端羟基星型聚乙丙交酯分子中的羟基与丁二酸酐的摩尔比为1：15的比例，在20℃，反应40小时，得到端羧基星型聚乙丙交酯；
(3)按质量比为1:10的比例，将所述端羧基星型聚乙丙交酯溶于无水甲苯中，加入双端胺基聚乙二醇，使所述双端胺基聚乙二醇分子中的端胺基与所述端羧基星型聚乙丙交酯分子中的端羧基的摩尔比为20:1，加入与所述端羧基星型聚乙丙交酯分子中的端羧基等当量的N，N’-二环己基碳二亚胺，在-5℃反应48小时，蒸干溶剂，加入***沉淀，即可得到一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物。
实施例3
一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物，用下述方法制成：
(1)在聚合封管中加入组成单体的摩尔比为1：10的乙交酯和丙交酯，再加入与所述单体的摩尔比为1：100的丙三醇构成反应物，加入辛酸亚锡为催化剂，所述催化剂的加入质量为所述反应物质量的0.1％，抽真空氮气置换4次，在真空度为5Pa封管，在150℃，反应24小时，得到端羟基星型聚乙丙交酯；
(2)将端羟基星型聚乙丙交酯与丁二酸酐按照所述端羟基星型聚乙丙交酯分子中的羟基与丁二酸酐的摩尔比为1：9的比例，在30℃，反应20小时，得到端羧基星型聚乙丙交酯；
(3)按质量比为1：30的比例，将所述端羧基星型聚乙丙交酯溶于无水甲苯中，加入双端胺基聚乙二醇，使所述双端胺基聚乙二醇分子中的端胺基与所述端羧基星型聚乙丙交酯分子中的端羧基的摩尔比为40:1，加入与所述端羧基星型聚乙丙交酯分子中的端羧基等当量的N，N’-二环己基碳二亚胺，在5℃反应20小时，蒸干溶剂，加入***沉淀，即可得到一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物。
实施例4
一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物，用下述方法制成：
(1)在聚合封管中加入组成单体的摩尔比为1：8的乙交酯和丙交酯，再加入与所述单体的摩尔比为1：80的聚酰胺-胺型-OH树枝状大分子构成反应物，加入辛酸亚锡为催化剂，所述催化剂的加入质量为所述反应物质量的0.1％，抽真空氮气置换3次，在真空度为60Pa封管，在135℃，反应45小时，得到端羟基星型聚乙丙交酯；
(2)将端羟基星型聚乙丙交酯与丁二酸酐按照所述端羟基星型聚乙丙交酯分子中的羟基与丁二酸酐的摩尔比为1：20的比例，在22℃，反应35小时，得到端羧基星型聚乙丙交酯；
(3)按质量比为1:25的比例，将所述端羧基星型聚乙丙交酯溶于无水甲苯中，加入双端胺基聚乙二醇，使所述双端胺基聚乙二醇分子中的端胺基与所述端羧基星型聚乙丙交酯分子中的端羧基的摩尔比为35:1，加入与所述端羧基星型聚乙丙交酯分子中的端羧基等当量的N，N’-二环己基碳二亚胺，在2℃反应30小时，蒸干溶剂，加入***沉淀，即可得到一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物。
实施例5
一种载药纳米胶束，用下述方法制成：
步骤(1)、(2)、(3)同实施例1；
(4)将质量比为6:1的一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物与疏水性药物紫杉醇和康普瑞汀(紫杉醇和康普瑞汀的摩尔比为1：1)为溶质，溶于丙酮中制成质量百分比浓度为0.5％的溶液，以2ml/min的速度，加入到与所述溶液的体积比为15：1的双蒸水中，在25℃，超声乳化形成稳定乳液后，持续搅拌30小时挥发出丙酮，在4℃、20000rpm下超速离心40min，收集固化物，冷冻干燥，即制成一种紫杉醇-康普瑞汀纳米胶束。见图2。
图2为一种紫杉醇-康普瑞汀纳米胶束透射电镜照片，由图中可以看出一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物所形成的纳米胶束具有明显的壳核结构，并且包药后胶束的粒径仍能保持在100nm左右。
实施例6
一种载药纳米胶束，用下述方法制成：
步骤(1)、(2)、(3)同实施例2；
(4)将质量比为10:1的一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物与疏水性药物阿霉素为溶质，溶于丙酮中制成质量百分比浓度为0.1％的溶液，以5ml/min的速度，加入到与所述溶液的体积比为10：1的双蒸水中，在20℃，超声乳化形成稳定乳液后，持续搅拌40小时挥发出丙酮，在6℃、15000rpm下超速离心50min，收集固化物，冷冻干燥，即制成一种载药纳米束。
实施例7
一种载药纳米胶束，用下述方法制成：
步骤(1)、(2)、(3)同实施例3；
(4)将质量比为8:1的一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物与疏水性药物曲普瑞林为溶质，溶于丙酮中制成质量百分比浓度为1.0％的溶液，以0.5/min的速度，加入到与所述溶液的体积比为14：1的双蒸水中，在30℃，超声乳化形成稳定乳液后，持续搅拌24小时挥发出丙酮，在2℃、25000rpm下超速离心30min，收集固化物，冷冻干燥，即制成一种载药纳米束。
实施例8
一种载药纳米胶束，用下述方法制成：
步骤(1)、(2)、(3)同实施例4；
(4)将质量比为4:1的一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物与疏水性药物那法瑞林为溶质，溶于丙酮中制成质量百分比浓度为0.6％的溶液，以3ml/min的速度，加入到与所述溶液的体积比为20：1的双蒸水中，在26℃，超声乳化形成稳定乳液后，持续搅拌36小时挥发出丙酮，在5℃、20000rpm下超速离心40min，收集固化物，冷冻干燥，即制成一种载药纳米束。
实施例9
一种载药纳米胶束，用下述方法制成：
步骤(1)、(2)、(3)、(4)同实施例5，不同的是疏水性药物为摩尔比为4：1的紫杉醇和康普瑞汀。
实施例10
一种载药纳米胶束，用下述方法制成：
步骤(1)、(2)、(3)、(4)同实施例6，不同的是疏水性药物为摩尔比为1：4的紫杉醇和康普瑞汀。
还可以采用临床常用的疏水性药物组成新的实施例。
实施例11
紫杉醇-康普瑞汀纳米胶束(实施例5)在局部注射治疗乳腺癌中的应用。
(1)肿瘤生长抑制率的测定
从表1各给药组对TA2系小鼠乳腺癌肺转移模型的生长抑制作用观察结果可以看出，紫杉醇-康普瑞汀纳米胶束高剂量给药组小鼠肿瘤生长受到明显抑制，该实验动物组有3只小鼠的肿瘤完全消退。空白对照是不给药物治疗。
表1 小鼠乳腺肿瘤治疗前后肿瘤体积变化结果
(2)小鼠乳腺癌病理切片
HE染色后观察可见，空白对照组(见图3)肿瘤细胞生长良好，可见核***相。各给药组肿瘤细胞出现凋亡形态改变：细胞核内染色质浓缩聚集，呈团块状或花瓣状；部分细胞可见核碎裂或核染色质断裂，形成大小不等的凋亡小体。复合功能紫杉醇-康普瑞汀纳米胶束高剂量组(相当紫杉醇总量为90mg·kg-1)肿瘤细胞主要表现为大量核固缩、凋亡小体，细胞结构完全消失。
实验结果显示：紫杉醇-康普瑞汀纳米胶束对乳腺癌细胞模型有较好抑瘤作用，与紫杉醇注射液剂型相比，毒性较小，且疗效持久，不需频繁间断给药。
Claims (10)
1.一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物，其特征是用下述方法制成：
(1)在聚合封管中加入组成单体的摩尔比为1：1～10的乙交酯和丙交酯，再加入与所述单体的摩尔比为1：30～100的多羟基引发剂构成反应物，加入辛酸亚锡为催化剂，所述催化剂的加入质量为所述反应物质量的0.1％，抽真空氮气置换2～4次，在真空度为5～80Pa封管，在110～150℃，反应24～60小时，得到端羟基星型聚乙丙交酯；
(2)将端羟基星型聚乙丙交酯与丁二酸酐按照所述端羟基星型聚乙丙交酯分子中的羟基与丁二酸酐的摩尔比为1：9～20的比例，在20～30℃，反应20～40小时，得到端羧基星型聚乙丙交酯；
(3)按质量比为1:10～30的比例，将所述端羧基星型聚乙丙交酯溶于无水甲苯中，加入双端胺基聚乙二醇，使所述双端胺基聚乙二醇分子中的端胺基与所述端羧基星型聚乙丙交酯分子中的端羧基的摩尔比为20～40:1，加入与所述端羧基星型聚乙丙交酯分子中的端羧基等当量的N，N’-二环己基碳二亚胺，在-5℃～5℃反应20～48小时，蒸干溶剂，加入***沉淀，即得到一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物。
2.根据权利要求1所述的一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物，其特征是所述多羟基引发剂为肌醇、丙三醇或聚酰胺-胺型-OH树枝状大分子。
3.根据权利要求1所述的一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物，其特征是所述步骤(1)中反应温度为135℃，所述反应时间为48小时。
4.一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法，其特征是由下述步骤组成：
(1)在聚合封管中加入组成单体的摩尔比为1:1～10的乙交酯和丙交酯，再加入与所述单体的摩尔比为1:30～100的多羟基引发剂构成反应物，加入辛酸亚锡为催化剂，所述催化剂的加入质量为所述反应物质量的0.1％，抽真空氮气置换2～4次，在真空度为5～80Pa封管，在110～150℃，反应24～60小时，得到端羟基星型聚乙丙交酯；
(2)将端羟基星型聚乙丙交酯与丁二酸酐按照所述端羟基星型聚乙丙交酯分子中的羟基与丁二酸酐的摩尔比为1：9～20的比例，在20～30℃，反应20～40小时，得到端羧基星型聚乙丙交酯；
(3)按质量比为1:10～30的比例，将所述端羧基星型聚乙丙交酯溶于无水甲苯中，加入双端胺基聚乙二醇，使所述双端胺基聚乙二醇分子中的端胺基与所述端羧基星型聚乙丙交酯分子中的端羧基的摩尔比为20～40:1，加入与所述端羧基星型聚乙丙交酯分子中的端羧基等当量的N，N’-二环己基碳二亚胺，在-5℃～5℃反应20～48小时，蒸干溶剂，加入***沉淀，即得到一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物。
5.根据权利要求4所述的一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法，其特征是所述多羟基引发剂为肌醇、丙三醇或聚酰胺-胺型-OH树枝状大分子。
6.根据权利要求4所述的一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法，其特征是所述步骤(1)中反应温度为135℃，所述反应时间为48小时。
7.一种载药纳米胶束，其特征是用下述方法制成：
(1)在聚合封管中加入组成单体的摩尔比为1：1～10的乙交酯和丙交酯，再加入与所述单体的摩尔比为1：30～100的多羟基引发剂构成反应物，加入辛酸亚锡为催化剂，所述催化剂的加入质量为所述反应物质量的0.1％，抽真空氮气置换2～4次，在真空度为5～80Pa封管，在110～150℃，反应24～60小时，得到端羟基星型聚乙丙交酯；
(2)将端羟基星型聚乙丙交酯与丁二酸酐按照所述端羟基星型聚乙丙交酯分子中的羟基与丁二酸酐的摩尔比为1：9～20的比例，在20～30℃，反应20～40小时，得到端羧基星型聚乙丙交酯；
(3)按质量比为1:10～30的比例，将所述端羧基星型聚乙丙交酯溶于无水甲苯中，加入双端胺基聚乙二醇，使所述双端胺基聚乙二醇分子中的端胺基与所述端羧基星型聚乙丙交酯分子中的端羧基的摩尔比为20～40:1，加入与所述端羧基星型聚乙丙交酯分子中的端羧基等当量的N，N’-二环己基碳二亚胺，在-5℃～5℃反应20～48小时，蒸干溶剂，加入***沉淀，即得到一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物；
(4)将质量比为10～4:1的所述一种端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物与疏水性药物为溶质，溶于丙酮中制成质量百分比浓度为0.1％～1.0％的溶液，以0.5-5ml/min的速度，加入到与所述溶液的体积比为10～20：1的双蒸水中，在20～30℃，超声乳化形成稳定乳液后，持续搅拌24-40小时挥发出丙酮，在2～6℃、15000-25000rpm下超速离心30-50min，收集固化物，冷冻干燥，即制成一种载药纳米束。
8.根据权利要求7所述的一种载药纳米胶束，其特征是所述疏水性药物为紫杉醇、康普瑞汀、阿霉素、曲普瑞林或那法瑞林。
9.根据权利要求7所述的一种载药纳米胶束，其特征是所述疏水性药物为摩尔比为4：1～1：4的紫杉醇和康普瑞汀。
10.权利要求9所述的一种载药纳米胶束在制备抗肿瘤药物中的应用。
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