CN100500643C - 3,4,5-三苄氧基苯胺的化学合成方法 - Google Patents
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Abstract
3，4，5-三苄氧基苯胺的化学合成方法，涉及一种3，4，5-三苄氧基苯胺的合成方法。以3，4，5-三羟基苯甲酸甲酯与苄基溴为原料在惰性有机溶剂反应后倾入冰水中，过滤，沉淀烘干，用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂进行重结晶，得3，4，5-三苄氧基苯甲酸甲酯；将氨气通入3，4，5-三苄氧基苯甲酸甲酯的乙二醇溶液，冷却静置析出针状固体，过滤，洗涤得3，4，5-三苄氧基苯甲酰胺；往3，4，5-三苄氧基苯甲酰胺的甲醇溶液中加入次氯酸钠溶液、氢氧化钠反应得3，4，5-三苄氧基苯氨基甲酸酯，再加入于氢氧化钠水解，直至3，4，5-三苄氧基苯氨基甲酸酯完全消失，冷却，过滤，洗涤，烘干，得3，4，5-三苄氧基苯胺。
Description
技术领域
本发明涉及一种3，4，5-三苄氧基苯胺的合成方法，尤其是涉及一种以3，4，5-三羟基苯甲酸甲酯为起始原料，经过威廉姆森(Williamson)合成、氨化、霍夫曼(Hofmann)重排三步反应合成目标化合物3，4，5-三苄氧基苯胺的方法。
背景技术
3，4，5-三苄氧基苯胺是一种重要的医药和有机合成中间体，它广泛用于抗心绞痛药物凯林(Khellin)的合成中。文献(1.何丽芳，郭忠诚.芳香胺的合成现状及展望.云南冶金，2005，34(3)：57-62；2.Geissman T A.Halsall TG.Chromones.III.A Total Synthesisof Khellin.J.Am.Chem.Soc.，1951，73(3)：1280-1284。)报道的制备该类芳香胺化合物的方法是先得到硝基化合物，然后再通过还原硝基法获目标产物。将硝基还原成氨基的方法很多，目前工业上采用的还原硝基的方法主要有：1.金属还原法：金属在酸性、中性、碱性体系中的还原法；2.化学还原法：包括硫化碱还原法、硼氢化钠和水合肼还原法等；3.催化加氢还原法；4.电化学还原法等。虽然金属还原法在工业中应用最广，但是还原过程中产生的大量废水和废渣使后处理困难，而且得到的产品颜色较深，导致成本升高，质量降低。化学还原法却存在还原效率低下和还原剂价格昂贵等缺点。催化加氢还原法中不仅催化剂的制备困难，而且价格很贵，设备投资大，生产成本高。另一方面，催化加氢还原法不仅对催化剂活性和加氢条件要求很高，而且催化剂极易中毒，尤其是氢气中的硫化物。电解还原法是一种清洁高效并可进行选择性还原的方法，电解还原法不需要使用价格较贵的氧化剂和还原剂，是无公害的反应。但还原效率低，而且受到了能源、电解槽和电极材料等条件的限制。
发明内容
本发明的目的是提供一种经济性好且操作简便的3，4，5-三苄氧基苯胺的化学合成方法。
本发明的反应式如下：
本发明的具体步骤为：
1)制备3，4，5-三苄氧基苯甲酸甲酯：在氮气为保护气，碳酸钾为吸水剂情况下，以3，4，5-三羟基苯甲酸甲酯与苄基溴为起始原料在惰性有机溶剂进行反应，按质量比3，4，5-三羟基苯甲酸甲酯:苄基溴:碳酸钾为1:(2.79～3.25):3.75，然后将上述反应得到的溶液倾入冰水当中，过滤，沉淀烘干，用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂进行重结晶，沸程温度为60～90℃，即得到3，4，5-三苄氧基苯甲酸甲酯；
2)制备3，4，5-三苄氧基苯甲酰胺(采用将3，4，5-三苄氧基苯甲酸甲酯氨化的方法获得3，4，5-三苄氧基苯甲酰胺)：将氨气通入3，4，5-三苄氧基苯甲酸甲酯的乙二醇溶液，反应温度60～110℃，冷却静置析出白色针状固体，过滤，用水洗涤至少1次得3，4，5-三苄氧基苯甲酰胺；
3)制备3，4，5-三苄氧基苯胺(采用将3，4，5-三苄氧基苯甲酰胺霍夫曼重排反应的方法获得3，4，5-三苄氧基苯胺)：在温度为0～5℃下，往3，4，5-三苄氧基苯甲酰胺的甲醇溶液中加入次氯酸钠溶液，再加入氢氧化钠反应，按质量比3，4，5-三苄氧基苯甲酰胺:次氯酸钠:氢氧化钠为1:(3.5～6.2):(3.6～7.8)，反应得中间产物3，4，5-三苄氧基苯氨基甲酸酯，反应结束后，直接往上述反应后的溶液中加入4～6倍于3，4，5-三苄氧基苯甲酰胺的氢氧化钠，进行水解，直至3，4，5-三苄氧基苯氨基甲酸酯完全消失，冷却至室温，用真空蒸发有机溶剂至不再有沉淀析出，再过滤，用去离子水洗涤，烘干，即得到3，4，5-三苄氧基苯胺。
在步骤1)中，所用的惰性有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺或丙酮，反应温度为45～60℃，加热搅拌时间为3～24h；按体积比乙酸乙酯:石油醚为1:2。在步骤2)中，3，4，5-三苄氧基苯甲酸甲酯在乙二醇溶液中的质量浓度为6.9～20.7g/L，反应时间最好为15～36h。在步骤3)中，3，4，5-三苄氧基苯甲酰胺在甲醇溶液中的质量浓度为5.9～43.9g/L；加入氢氧化钠后最好反应10～30min，反应结束后，水解温度最好为80℃，水解时间最好为72～80h；所述的真空蒸发最好采用旋转蒸发仪。烘干的温度最好为40～45℃。
与现有的3，4，5-三苄氧基苯胺的化学合成方法相比，本发明具有的有益效果在于：
1.用次氯酸钠还原酰胺制备芳香胺，不仅反应条件温和，还原收率高，相比较于还原硝基法，具有不产生废气废渣的特点，更有利于保护环境；而且次氯酸钠的价格也较低，相对成本降低许多。2.次氯酸钠氧化酰胺基团选择性非常高。本发明得到的主要中间产物为3，4，5-三苄氧基苯氨基甲酸酯，基本没有副产物，直接水解得到的3，4，5-三苄氧基苯胺的纯度在98％以上。3.本发明中的霍夫曼重排其中间产物不需分离，直接进行水解，简化了操作步骤，提高了反应收率。
具体实施方式
为了易于进一步理解本发明，下列实施例将对本发明作进一步的阐述。
实施例1：3，4，5-三苄氧基苯甲酸甲酯：在烘干的100mL的三颈瓶中依次加入三羟基苯甲酸甲酯1.84g(0.01mol)、碳酸钾5.52g(0.04mol)，在氮气氛中加入溶剂N，N-二甲基甲酰胺40mL，然后在油浴温度55℃下，缓慢滴加苄基溴4mL(0.034mol)，磁力搅拌24h后，将之迅速倾入冷水中，过滤除掉溶剂，沉淀放入真空干燥箱过夜烘干，得淡黄色粗品，最后用乙酸乙酯:石油醚(沸程60～90℃)体积比为1:2的混合溶剂重结晶该粗品得到无色晶体状目标产物，收率为91％。
实施例2：3，4，5-三苄氧基苯甲酸甲酯：除了用丙酮代替N，N-二甲基甲酰胺，其它操作条件均与实施例1相同，得无色晶体3，4，5-三苄氧基苯甲酸甲酯3.45g，收率为76％。
实施例3：3，4，5-三苄氧基苯甲酰胺：往250mL的三颈瓶当中加入1.39g(3mmol)的3，4，5-三苄氧基苯甲酸甲酯，再加入200mL的乙二醇溶剂，温度逐渐上升至100℃磁力搅拌，往里通入氨气，反应时间为30h，静置过夜，析出沉淀，过滤用水洗涤3次得针状白色固体，烘干称重1.12g，收率为83.3％。
实施例4：3，4，5-三苄氧基苯甲酰胺：除了反应温度换成60℃以外，其他操作条件与实施例3相同，得到1.03g目标产物，收率为76.6％。
实施例5：3，4，5-三苄氧基苯甲酰胺：除了反应温度换成110℃以外，其他操作条件与实施例3相同，得到0.96g目标产物，收率为71.4％。
实施例6：3，4，5-三苄氧基苯甲酰胺：除了反应时间换成24h以外，其他操作条件与实施例3相同，得到0.89g目标产物，收率为66.2％。
实施例7：3，4，5-三苄氧基苯甲酰胺：除了反应时间换成36h以外，其他操作条件与实施例3相同，得到1.11g目标产物，收率为82.6％。
实施例8：3，4，5-三苄氧基苯胺：在4℃下，往250mL烧瓶中加入0.88g(2mmol)的3，4，5-三苄氧基苯甲酰胺，加入150mL甲醇溶剂，磁力搅拌至溶解，滴入6.62g 9％NaClO(8mmol)水溶液，再加入0.48g(12mmol)NaOH，冰水浴反应15min后，升温至80℃加入0.50g NaOH回流反应，直至3，4，5-三苄氧基苯氨基甲酸酯完全消失，冷却至室温，用旋转蒸发仪真空蒸发有机溶剂至不再有沉淀析出，再过滤，用去离子水洗涤，于40℃烘干，得淡黄色固体产物0.62g，收率为75.3％。
实施例9：3，4，5-三苄氧基苯胺：除了投料摩尔比为3，4，5-三苄氧基苯甲酰胺:次氯酸钠:氢氧化钠＝1:6:6，其他操作条件与实施例8相同，得产物0.58g，收率为70.4％。
Claims (9)
1.3，4，5-三苄氧基苯胺的化学合成方法，其特征在于其反应式如下：
其步骤为：
1)制备3，4，5-三苄氧基苯甲酸甲酯：在氮气为保护气，碳酸钾为吸水剂情况下，以3，4，5-三羟基苯甲酸甲酯与苄基溴为起始原料在惰性有机溶剂中进行反应，按质量比3，4，5-三羟基苯甲酸甲酯∶苄基溴∶碳酸钾为1∶2.79～3.25∶3.75，然后将上述反应得到的溶液倾入冰水当中，过滤，沉淀烘干，用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂进行重结晶，沸程温度为60～90℃，即得到3，4，5-三苄氧基苯甲酸甲酯；
2)制备3，4，5-三苄氧基苯甲酰胺：将氨气通入3，4，5-三苄氧基苯甲酸甲酯的乙二醇溶液，反应温度60～110℃，冷却静置析出白色针状固体，过滤，用水洗涤至少1次得3，4，5-三苄氧基苯甲酰胺；
3)制备3，4，5-三苄氧基苯胺：在温度为0～5℃下，往3，4，5-三苄氧基苯甲酰胺的甲醇溶液中加入次氯酸钠溶液，再加入氢氧化钠反应，按质量比3，4，5-三苄氧基苯甲酰胺∶次氯酸钠∶氢氧化钠为1∶3.5～6.2∶3.6～7.8，反应得中间产物3，4，5-三苄氧基苯氨基甲酸酯，反应结束后，直接往上述反应后的溶液中加入4～6倍于3，4，5-三苄氧基苯甲酰胺的氢氧化钠，进行水解，直至3，4，5-三苄氧基苯氨基甲酸酯完全消失，冷却至室温，真空蒸发有机溶剂至不再有沉淀析出，再过滤，用去离子水洗涤，烘干，即得到3，4，5-三苄氧基苯胺。
2.如权利要求1所述的3，4，5-三苄氧基苯胺的化学合成方法，其特征在于在步骤1)中，惰性有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺或丙酮。
3.如权利要求1所述的3，4，5-三苄氧基苯胺的化学合成方法，其特征在于在步骤1)中，反应温度为45～60℃，加热搅拌时间为3～24h。
4.如权利要求1所述的3，4，5-三苄氧基苯胺的化学合成方法，其特征在于在步骤1)中，按体积比乙酸乙酯∶石油醚为1∶2。
5.如权利要求1所述的3，4，5-三苄氧基苯胺的化学合成方法，其特征在于在步骤2)中，3，4，5-三苄氧基苯甲酸甲酯在乙二醇溶液中的质量浓度为6.9～20.7g/L。
6.如权利要求1所述的3，4，5-三苄氧基苯胺的化学合成方法，其特征在于在步骤2)中，反应时间为15～36h。
7.如权利要求1所述的3，4，5-三苄氧基苯胺的化学合成方法，其特征在于在步骤3)中，3，4，5-三苄氧基苯甲酰胺在甲醇溶液中的质量浓度为5.9～43.9g/L。
8.如权利要求1所述的3，4，5-三苄氧基苯胺的化学合成方法，其特征在于在步骤3)中，加入氢氧化钠后反应10～30min，反应结束后，水解温度为80℃，水解时间为72～80h。
9.如权利要求1所述的3，4，5-三苄氧基苯胺的化学合成方法，其特征在于在步骤3)中，烘干的温度为40～45℃。
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| 芳香胺的合成现状及展望. 何丽芳.云南冶金，第34卷第3期. 2005 |
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