CN100488963C - 噻二唑甲酰胺衍生物及其合成方法和生物活性 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了制备一类4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物及其合成方法和农用杀菌生物活性以及诱导植物抗病活性及其筛选方法，本发明还提供了合成中间体取代氨基噻唑的合成方法及其生物活性，本发明涉及含1，2-二唑和1，3-噻唑的杂环化合物，具体为1，2，3-噻二唑和2氨基-1，3-噻唑，它们具有如下的化学结构通式：SZG系列 以及中间体合成的新化合物包括3种含氨基乙腈的1，2，3-噻二唑甲酰胺类衍生物和1种含嘧啶氨的1，2，3-噻二唑甲酰胺类衍生物以及1种含1，3，4-噻二唑的1，2，3-噻二唑甲酰胺类衍生物和8种含噻唑的1，2，3-噻二唑甲酰胺类衍生物以及8种2-氨基噻唑中间体，其中2种是未见文献报道的新化合物；本发明公开了这些化合物的化学结构以及合成这些化合物的中间体的结构和所有化合物的合成方法及其对植物病原真菌的抑制作用和诱导植物的抗病作用，尤其是诱导烟草抗TMV的作用。
Description
技术领域
本发明的技术方案涉及与含1，2-二唑的杂环化合物，具体涉及[1，2，3]噻二唑衍生物
背景技术
噻唑和噻二唑类杂环化合物具有重要的生物活性，在农业、园艺、工业和医药领域均有商品化的品种，噻唑菌胺(试验代号：IGC-30473，通用名称：ethaboxam，商品名称：Guardian)是很好的噻唑酰胺类杀菌剂(EP0639574)(化学结构见表1)；棉花脱叶剂，脱叶灵(N-苯基-N-1，2，3-噻二唑-5-脲，TDZ)；植物激活剂，活化酯(苯并[1，2，3]-噻二唑-7-硫代羧酸甲酯，BTH)；稻田杀菌剂，噻酰菌胺(3’-氯-4，4’-二甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰苯胺，TDL)等都是已经商品化的含噻唑或噻二唑的品种(化学结构见表1)，我们在前期专利中报道了具有很好杀菌活性的1，2，3-噻二唑衍生物，国内外有关1，2，3-噻二唑衍生物的合成和生物活性的专利也在我们申请的该专利中进行比较全面的总结(范志金等，新型[1，2，3]噻二唑衍生物及其合成方法和用途，中华人民共和国国家发明专利，受理日期：2006年2月20日，申请号：200610013185.5，公开号：CN1810808A.公开日期：2006年8月2日)；为了寻找具有更高杀菌活 性的[1，2，3]-噻二唑的衍生物，在国家自然科学基金(30270883和20672062)和“973”计划(2003CB114402)以及天津市应用基础研究计划项目(新型抗植物病毒药剂作用机制的研究)的资助下，发明人对前面发现的先导结构进行了较为***的结构优化，合成了部分取代的[1，2，3]-噻二唑的衍生物，生物测定发现部分化合物存在较好的杀菌活性，部分化合物具有较好的诱导烟草抗TMV的活性
表1 已商品化的1，2，3-噻二唑衍生物的化学结构
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供新的4-甲基-[1，2，3]-噻二唑-5-甲酰胺类衍生物及这类化合物及合成这类化合物的中间体的合成方法，提供这两类化合物及其中间体抑制病原真菌的活性及相应的筛选方法，同时还提供测定该类新化合物诱导烟草抗烟草花叶病毒活性及其测定方法。
本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：具有杀菌活性和诱导活性的[1，2，3]-噻二唑衍生物的化学结构通式SZG系列及合成这些新化合物的中间体氨基噻唑分别如下所示，其具体的化学结构式表示见表2：
SZG系列：
和中间体：
表2 本发明合成的新型含氮硫杂环化合物的化学结构特征
本发明的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺类化合物(SZG系列)的合成方法如下：
具体分为以下步骤：
A.4-甲基[1，2，3]噻二唑-5-甲酰氯的制备：
肼基甲酸甲酯、3-(甲氧基羰基腙)-丁酸乙酯及4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯和4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸以及4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的制备参照前一专利描述的方法进行(范志金等，新型[1，2，3]噻二唑衍生物及其合成方法和用途，中华人民共和国国家发明专利，受理日期：2006年2月20日，申请号：200610013185.5，公开号：CN1810808A.公开日期：2006年8月2日)，该化合物的用量可以按相应比例扩大或缩小；
B.中间体2-氨基噻唑衍生物的合成：
将0.1mol的各种醛与22.8g硫脲加入到75ml氯仿中，冰浴搅拌下，于8分钟内滴加22.3g硫酰氯，保持反应体系温度在15～25℃之间，加料完毕，室温搅拌1小时，蒸去氯仿，然后加入200ml乙醇，加热回流16小时，常压蒸去乙醇，将剩余物倾入200ml热水中，搅拌，浓氨水调节pH值至碱性，分液，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相所，无水硫酸钠干燥，减压下脱去溶剂得产品，该化合物的用量可以按相应比例扩大或缩小；
C.新型含4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺衍生物(SZG系列)的制备：
在100ml三口烧瓶中加入5mmol的胺类化合物和一定量绝对无水四氢呋喃或无水二氯甲烷，冰浴下缓慢滴加5mmol 4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的15ml绝对无水四氢呋喃或无水二氯甲烷溶液，然后滴加1.5ml三乙胺作傅酸剂，常温搅拌4小时，反应结束后，向反应体系中加入饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯将产物萃取出来，然后，分别用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤、减压脱去溶剂得粗产品，然后用200目～300目硅胶柱层析得纯品，洗脱剂为60～90℃的石油醚和乙酸乙酯，根据产物的不同，其体积比为6:1～3:2之间选择一定的比例，测定产品熔点、1H NMR和元素分析以及MS等理化参数，该化合物的用量可以按相应比例扩大或缩小；
D.新型4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物对病原真菌生长活性影响的测定：
本发明的新型4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺衍生物(SZG系列)杀菌活性或抑菌活性的测定方法如下：
采用菌体生长率测定法(Mycelium growth rate test)，具体过程是，取5mg样品溶解在适量二甲基甲酰胺内，然后用含有一定量吐温20乳化剂水溶液稀释至500μg/ml的药剂，将供试药剂在无菌条件下各吸取1ml注入培养皿内，再分别加入9ml培养基，摇匀后制成50μg/ml含药平板，以添加1ml灭菌水的平板做空白对照，用直径4mm的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上，呈等边三角形摆放，每处理重复3次，将培养皿放在24±1℃恒温培养箱内培养，待对照菌落直径扩展到2～3厘米后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率，供试菌种包括20多种常见植物病原菌；
E.新型4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物对小麦叶锈病生长活性影响的测定：
本发明的新型4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺衍生物(SZG系列)对小麦叶锈病(Urediospore ofpuccinia.recondita Rob.ex Desm.f.sp.puccinia triticina Eriks)的杀菌活性或抑菌活性的测定方法如下：
采用活体植株法(in vivo)，具体过程是，将精选的感病种子，用自来水浸泡4h，清洗干净，置于28℃恒温摧芽24h，播种，当小麦幼苗长至1叶1心时，即可用于实验，将备用小麦幼苗先喷水，随即喷上孢子粉，将保湿架用塑料布盖严，控制温度20±2℃，湿度为RH 90％以上，保湿24h。将保湿的小麦叶片喷洒待测的化合物，当对照充分发病时，调查所有叶片的孢子堆数，计算出每个处理，包括空白对照的叶平均孢子堆数，按下式计算出供试化合物对小麦叶锈病的抑制效果：
其中：E为相对效果，单位：％
CK为空白对照叶平均孢子堆数，单位：堆
T为处理组平均孢子堆数，单位：堆；
F.本发明的新型4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物诱导抗病活性的测定：
本发明的4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物诱导烟草抗TMV活性的筛选方法如下：
I.标准植物诱导抗病激活剂的选择：选择噻酰菌胺(TDL)和苯并噻二唑(BTH)为标准的植物诱导抗病激活剂，所有化合物的离体筛选采用500μg/ml，BTH诱导活性的测定采用100μg/ml(Bion 50％WG，纯度50％)，TDL(纯度大于99.5％)和本发明的化合物采用500μg/ml；
II.新化合物诱导烟草抗TMV活性的筛选方法：离体直接抗病毒活性的测定采用半页法进行；活体诱导是将苗龄一致的普通烟，3盆为一组，分别于接种前7天前处理过的烟苗，处理方式包括：喷施供试化合物溶液2到3次，每次20ml，第7天于新长出的烟叶上摩擦接种TMV，将烟苗置于其生长适宜温度及光照下培养3天后，检查发病情况，综合病斑数目按下式计算出供试化合物对TMV的诱导抗病毒效果，每一处理设3次重复，对照分空白对照和标准药剂处理对照2种；测试化合物的相对效果分为4级：A、B、C、D，具体数据为A级：诱导效果>70％，为优；B级：诱导效果70～50％，为良；C级：诱导效果30～50％，为差；D级：诱导效果<30％视为无诱导效果，
其中，R为新化合物对烟草抗TMV的诱导效果，单位：％
CK为清水对照叶片的平均枯斑数，单位：个
I为经化合物诱导处理后叶片的平均枯斑数，单位：个；
本发明的有益效果是：4-甲基-N-(5’-甲基噻唑-2’-基)-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺(以下简称甲噻酰胺)是我们在研究植物诱导抗病激活剂的过程中发现的杀菌剂先导化合物，具有广谱的农用杀菌活性，本发明对该化合物进行了先导结构的优化，并对新合成的化合物进一步进行了抑菌活性的筛选，筛选结果发现这类化合物具有对病原真菌生长不同程度的抑制活性，可以用于农业病害和园艺病害的防治；由于本发明的化合物同时是TDL的衍生物，TDL具有很好的诱导活性，因此，本发明同时对这些化合物进行了诱导烟草抗TMV活性的测定。
本发明将通过特定制备和生物活性测定实施例更加具体地说明4-甲基-1，2，3-噻二唑类衍生物及其中间体的合成和生物活性，但所述实施例仅用于具体的说明本发明而非限制本发明，尤其是其生物活性仅仅是举例说明，而不是限制本专利，具体的实施方式如下：
实施例1
化合物SZG-16的合成及结构鉴定
将0.41g(2mmol)5-对氯苯基-6-氨基嘧啶和20ml无水THF加入到100ml三口烧瓶中，然后加入0.5ml三乙胺作傅酸剂，冰浴下缓慢滴加0.33g(2mmol)4-甲基-1，2，3-噻二唑-5甲酰氯，常温搅拌4小时，待反应完后，反应混合物溶液分别用稀盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶剂得粗产物，然后用THT/石油醚重结晶得纯品0.30g，收率45.5％。测定熔点、1H NMR、元素分析和MS，其化学结构式和理化参数见表3和表4。由表3和表4可见，元素分析结果在允许的误差范围内，该化合物1H NMR显示与其结构相应的化学位移，H的数目与其结构吻合，MS出现相应的M-1峰。
实施例2
化合物SZG-18的合成及结构鉴定
将0.85g(5mmol)5-三氟甲基-2-氨基-1，3，4-噻二唑和10ml无水THF加入到100ml三口烧瓶中，加入1.4ml三乙胺作傅酸剂，冰浴下缓慢滴加0.81g(5mmol)4-甲基-1，2，3-噻二唑-5甲酰氯，常温搅拌反应4小时后，反应混合液分别用稀盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶剂得粗产物，用200～300目硅胶柱层析得纯品0.87g，收率59.0％，洗脱剂为60～90℃的石油醚和乙酸乙酯，其体积比为2:1。测定熔点、1H NMR、元素分析和MS，其化学结构式和理化参数见表3和表4。由表3和表4可见，元素分析结果在允许误差范围内，1H NMR显示与其结构相应的化学位移，H的数目与结构吻合，MS出现相应的M-1峰。
实施例3
中间体5-正己基-2-氨基噻唑的合成
将19.2g正辛醛与22.8g硫脲加入倒75ml氯仿中，冰浴搅拌下，于8分钟内滴加22.3g硫酰氯，保持反应体系温度在15～25℃之间。加料完毕，室温搅拌1小时，蒸去氯仿，然后加入200ml乙醇，加热回流16小时，常压蒸去乙醇，将剩余物倾入200ml开水中，搅拌，然后滤去不溶物，所得滤液用浓氨水调节pH值至碱性，分出有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶剂得淡黄色粘稠状液体19.4g，收率70.0％，直接用于后续的合成反应。
实施例4
化合物SZG-19的合成及结构鉴定
将0.92g(5mmol)5-正己基-2-氨基-噻唑和10ml无水二氯甲烷加入50ml三口烧瓶，加入1.4ml三乙胺，冰浴下缓慢滴加0.81g(5mmol)4-甲基-1，2，3-噻二唑-5甲酰氯，常温搅拌4小时后，反应混合液分别用稀盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶剂得粗产物，用200～300目硅胶柱层析得纯品0.68g，收率44.0％，洗脱剂为60～90℃的石油醚和乙酸乙酯，其体积比为2:1。测定熔点、1H NMR、元素分析和MS，其化学结构式和理化参数见表3和表4。由表3和表4可见，元素分析结果在允许的误差范围内，该化合物1H NMR显示与其结构相应的化学位移，H的数目与其结构吻合，MS出现相应的M+1峰。
实施例5
中间体5-乙基-2-氨基噻唑的合成
将10.8g正丁醛与22.8g硫脲加入到75ml氯仿中，冰浴搅拌下，于8分钟内滴加22.3g硫酰氯，保持反应体系温度在15～25℃之间。加料完毕，室温搅拌1小时，蒸去氯仿，然后加入200ml乙醇，加热回流16小时，常压蒸去乙醇，将剩余物倾入200ml热水中，搅拌，浓氨水调节pH值至碱性，分液，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相所，无水硫酸钠干燥，脱溶剂得黑褐色油状物12g，收率62.5％，直接用于后续的合成反应。
实施例6
化合物SZG-20的合成及结构鉴定
将1.28g5-乙基-2-氨基-噻唑和10ml无水二氯甲烷加入50ml三口烧瓶，加入1.4ml三乙胺，冰浴下缓慢滴加0.81g(5mmol)4-甲基-1，2，3-噻二唑-5甲酰氯，常温搅拌4小时后，反应混合液分别用稀盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶剂得粗产物，然后用200目～300目硅胶柱层析，得纯品0.80g，收率63.0％，洗脱剂为60～90℃的石油醚和乙酸乙酯，其体积比为2:1。测定熔点、1H NMR、元素分析和MS，其化学结构式和理化参数见表表3和表4。由表3和表4可见，元素分析结果在允许的误差范围内，该化合物1HNMR显示与其结构相应的化学位移，H的数目与其结构吻合，MS出现相应的M-1峰。
实施例7
中间体4-苯基-2-氨基噻唑的合成
将6.0g(0.05mol)苯乙酮与7.6g(0.1mol)硫脲混合，搅拌呈泥浆状，然后滴加溴8.0g(0.05mol)。加料完毕，控制温度为80℃加热搅拌16小时，将反应混合物倾入100ml热水中，搅拌至大部分固体溶解，趁热过滤，冷却，浓氨水调节pH值至碱性，过滤，乙醇重结晶，得纯品3.61g，收率41.0％，直接用于后续的合成反应。
实施例8
化合物SZG-21的合成及结构鉴定
将0.56g(3.2mmol)4-苯基-2-氨基-噻唑和30ml无水二氯甲烷加入到50ml三口烧瓶中，然后加入0.9ml三乙胺作傅酸剂，冰浴下缓慢滴加0.52g(3.2mmol)4-甲基-1，2，3-噻二唑-5甲酰氯，常温搅拌4小时，待反应完后，反应混合物溶液分别用稀盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶剂得粗产物，然后用200目～300目硅胶柱层析，得纯品0.60g，收率62.0％，洗脱剂为60～90℃的石油醚和乙酸乙酯，其体积比为2:1。测定熔点、1H NMR、元素分析和MS，其化学结构式和理化参数见表3和表4。由表3和表4可见，元素分析结果在允许的误差范围内，该化合物1H NMR显示与其结构相应的化学位移，H的数目与其结构吻合，MS出现相应的M-1峰。
实施例9
化合物SZG-22的合成及结构鉴定
将0.48g 2-氨基-2-乙基丁腈溶于10.00ml二氯甲烷，移入四口平底烧瓶中，再加入1.20ml三乙胺，冰浴下、搅拌下缓慢滴加0.70g(4.3mmol)4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯，加料完毕，常温搅拌6小时，将所得溶液抽滤，旋蒸滤液，用200目～300目硅胶柱层析纯化得纯品0.72g，产率70.6％，所用洗脱剂为60～90℃得石油醚和乙酸乙酯，体积比为2:1。测定熔点、1H NMR、元素分析和MS，其化学结构式和理化参数见表3和表4。由表3和表4可见，元素分析结果在允许的误差范围内，该化合物1H NMR显示与其结构相应的化学位移，H的数目与其结构吻合，MS出现相应的M-1峰。
实施例10
化合物SZG-23的合成及结构鉴定
将0.19g2-氨基-2-甲基丁腈溶于10.00ml二氯甲烷，移入四口平底烧瓶中，再加入0.60ml三乙胺，冰浴下保持反应体系温度在10℃以下，在搅拌下缓慢滴加0.32g(2mmol)4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯，加料完毕，常温搅拌6小时。将所得溶液抽滤，旋蒸滤液，用200目～300目硅胶柱层析纯化得纯品0.34g，产率为78.3％。所用洗脱剂为60～90℃得石油醚和乙酸乙酯，体积比为25:14。测定1H NMR、元素分析和MS，其化学结构式和理化参数见表3和表4。由表3和表4可见，元素分析结果在允许的误差范围内，该化合物1H NMR显示与其结构相应的化学位移，H的数目与其结构吻合，MS出现相应的M-1峰。
实施例11
中间体4-(4’-甲氧基苯基)-2-氨基噻唑的合成
将7.5g(0.05mol)对甲氧基苯乙酮与7.6g(0.1mol)硫脲混合，搅拌呈泥浆状，然后滴加溴8.0g(0.05mol)。加料完毕，控制温度为80℃加热搅拌16小时，将反应混合物倾入100ml热水中，搅拌至大部分固体溶解，趁热过滤，冷却，浓氨水调节pH值至碱性，过滤，乙醇重结晶得淡黄色晶体4.76g，收率46.0％，直接用于后续的合成反应。
实施例12
化合物SZG-24的合成及结构鉴定
将0.52g(2.5mmol)4-(4’-甲氧基苯基)-2-氨基-噻唑和20ml无水THF加入到50ml三口烧瓶中，然后加入0.7ml三乙胺作傅酸剂，冰浴下缓慢滴加0.41g(2.5mmol)4-甲基-1，2，3-噻二唑-5甲酰氯，常温搅拌4小时，待反应完后，反应混合物溶液分别用稀盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶剂得粗产物，用200～300目硅胶柱层析得纯品0.47g，收率57.0％，洗脱剂为60～90℃的石油醚和乙酸乙酯，其体积比为3:1。测定熔点、1HNMR、元素分析和MS，其化学结构式和理化参数见表3和表4。由表3和表4可见，元素分析结果在允许的误差范围内，1H NMR显示与其结构相应的化学位移，H的数目与其结构吻合，MS出现相应的M-1峰。
实施例13
化合物SZG-25的合成及结构鉴定
将0.87g2-氨基-2-甲基戊腈溶于10.00ml二氯甲烷，移入四口平底烧瓶中，再加入2.20ml三乙胺，冰浴下保持反应体系温度在10℃以下，在搅拌下缓慢滴加1.26g(7.7mmol)4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯，待反应完毕，转为常温搅拌6小时，将所得溶液抽滤，旋蒸滤液，用200目～300目硅胶柱层析纯化得纯品1.24g，产率67.1％，所用洗脱剂为60～90℃得石油醚和乙酸乙酯，体积比为2:1。测定熔点、1H NMR、元素分析和MS，其化学结构式和理化参数见表3和表4。由表1和表2，元素分析结果在允许误差范围内，该化合物1HNMR显示与其结构相应的化学位移，H的数目与其结构吻合，MS出现相应的M-1峰。
实施例14
中间体4-氯苯酰甲基溴的合成
将9.28g(60mmol)4-氯乙酰苯与40ml冰醋酸混溶于100ml三口烧瓶，冰浴下缓慢滴加9.6g(60mmol)溴，控制温度低于20℃，搅拌过夜，反应体系倾入150ml冰水中，抽滤，干燥得白色固体13.64g，收率97.0％，直接用于后续的合成反应。
实施例15
中间体2-氨基-4-(4-氯苯基)噻唑的合成
向250ml的三口烧瓶中分别加入4.6g(20mmol)4-氯苯酰甲基溴、1.52g(20mmol)硫脲和100ml乙醇，油浴下加热回流8小时，反应体系冷却后滤出沉淀，水洗，干燥，乙醇重结晶得产物2.8g，收率70.0％，直接用于后续的合成反应。
实施例16
化合物SZG-26的合成及结构鉴定
将0.63g(3mmol)2-氨基-4-(4’-氯苯基)-噻唑和10ml无水THF加入到50ml三口烧瓶中，然后加入0.8ml三乙胺作傅酸剂，冰浴下缓慢滴加0.49g(3mmol)4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯，常温搅拌4小时后，反应混合液分别用稀盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶剂得粗产物，用200～300目硅胶柱层析得纯品0.91g，收率90.0％，洗脱剂为60～90℃的石油醚和乙酸乙酯，其体积比为4:1。测定熔点、1H NMR、元素分析和MS，其化学结构式和理化参数见表3和表4。由表3和表4可见，元素分析结果在允许误差范围内，其1H NMR显示与其结构相应的化学位移，H的数目与其结构吻合，MS出现相应的M-1峰。
实施例17
中间体4-硝基苯酰甲基溴的合成
将1.67g(10mmol)4-硝基乙酰苯与20ml冰醋酸混溶于50ml三口烧瓶，冰浴下缓慢滴加1.62g(10mmol)溴，控制温度低于20℃，搅拌过夜，将反应体系倾入30ml冰水中，然后分别用20ml乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤、减压下旋转蒸发脱除溶剂，得产物1.66g，收率75.0％，直接用于后续的合成反应。
实施例18
中间体2-氨基-4-(4’-硝基苯基)噻唑的合成
将2.56克4-硝基苯酰甲基溴(10mmol)加入40ml乙醇中，加热至完全溶解，加入0.80g硫脲，加热回流1小时，有黄色固体生成，过滤，***洗，干燥得产物1.95g，收率88.2％，直接用于后续的合成反应。
实施例19
化合物SZG-27的合成及结构鉴定
将0.44g(3mmol)2-氨基-4-(4’-硝基苯基)-噻唑和20ml无水THF加入到50ml三口烧瓶中，然后加入0.6ml三乙胺作傅酸剂，冰浴下缓慢滴加0.33g(3mmol)4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯，常温搅拌4小时，待反应完后，反应混合物溶液分别用稀盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶剂得粗产物，用200～300目硅胶柱层析，得纯品0.42g，收率61.0％，洗脱剂为60～90℃的石油醚和乙酸乙酯，其体积比为1:1。测定熔点、1H NMR、元素分析和MS，其化学结构式和理化参数见表3和表4，由表3和表4可见，元素分析结果在允许的误差范围内，该化合物1H NMR显示与其结构相应的化学位移，H的数目与其结构吻合，MS出现相应的M-1峰。
实施例20
中间体2-溴-1-(2，4-二氯苯基)戊酮的合成
将6.93g(30mmol)2，4-二氯苯基戊酮与20ml冰醋酸混溶于50ml三口烧瓶，冰浴下缓慢滴加4.8g(30mmol)溴，控制温度低于20℃，搅拌过夜。反应体系倾入25ml冰水中，然后分别用20ml乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用40ml NaCl水溶液洗涤两次，然后无水硫酸钠干燥，抽滤、减压下旋转蒸发脱除溶剂，然后用200目～300目硅胶柱层析，得纯品8.8g，收率95.0％。洗脱剂为60～90℃的石油醚和乙酸乙酯，其体积比为40:1。
实施例21
中间体2-氨基-4-(2’，4’-二氯苯基)-5-正丙基噻唑(SZG-II)的合成
将4.54g(14.6mmol)2-溴-1-(2，4-二氯苯基)戊酮、1.12g硫脲与15ml乙醇加入到废50ml三口烧瓶中，加热回流5小时，冷却，减压下旋转蒸发脱除乙醇，得黄色固体，将所得固体倒入15ml热水中，搅拌，冷却，浓氨水调节pH值显碱性，有固体析出，抽滤，水洗，抽滤，干燥得产物3.98g，收率95.0％。纯化的产品进行熔点，1H NMR和MS测定，该化合物1H NMR显示与其结构相应的化学位移，H的数目与其结构吻合，MS出现相应的M-1峰。
实施例22
化合物SZG-29的合成及结构鉴定
将0.57g(2mmol)2-氨基-4-(2’，4’-二氯苯基)-5-丙基噻唑加入100ml三口烧瓶中，再加入10ml无水DMF，搅拌溶解，再加入0.6ml三乙胺。冰浴搅拌下滴加0.33g(2.2mmol)4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯，室温搅拌3.5小时后，加入40ml水，搅拌静止过夜，抽滤，干燥，经200目～300目硅胶柱层析得纯品0.54g，收率65.0％。洗脱剂为60～90℃的石油醚和乙酸乙酯，其体积比为4:1。测定熔点、1H NMR、元素分析和MS，其化学结构式和理化参数见表3和表4，由表3和表4可见，元素分析结果在允许误差范围内，该化合物1H NMR显示与其结构相应的化学位移，H的数目与其结构吻合，MS出现相应的M-1峰。
实施例23
中间体2-溴-1-(2，4-二氯苯基)丁酮的合成
将6.93g(30mmol)2，4-二氯苯基丁酮与20ml冰醋酸混溶于50ml三口烧瓶，冰浴下缓慢滴加4.8g(30mmol)溴，控制温度低于20℃，搅拌过夜，将反应体系倾入25ml冰水中，然后分别用20ml乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用40ml NaCl水溶液洗涤两次，然后无水硫酸钠干燥，抽滤、减压下旋转蒸发脱除溶剂，200～300目硅胶柱层析，得纯品8.3g，收率94.0％。洗脱剂为60～90℃的石油醚和乙酸乙酯，其体积比为40:1。该化合物直接用于后续的合成反应。
实施例24
中间体2-氨基-4-(2’，4’-二氯苯基)-5-乙基噻唑(SZG-I)的合成
将4.04g(14.6mmol)2-溴-1-(2，4-二氯苯基)丁酮、1.12g硫脲与15ml乙醇加入到废15ml三口烧瓶中，加热回流5小时，冷却，减压下旋转蒸发脱除乙醇，得黄色固体，将所得固体倒入15ml热水中，搅拌，冷却，浓氨水调节pH值显碱性，有固体析出，抽滤，水洗，抽滤，干燥得产物3.78g，收率95.0％。纯品进行熔点，1H NMR和MS测定，该化合物1H NMR显示与其结构相应的化学位移，H的数目与其结构吻合，MS出现相应的M-1峰。
实施例25
化合物SZG-30的合成及结构鉴定
将0.55g(2mmol)2-氨基-4-(2’，4’-二氯苯基)-5-乙基噻唑加入到100ml三口烧瓶中，然后加入10ml无水DMF，搅拌溶解，再加入0.6ml三乙胺。冰浴搅拌下滴加0.33g(2.2mmol)4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯，室温搅拌3.5小时后加入40ml水，室温静止过夜，抽滤，干燥，过200目～300目硅胶柱层析得纯品0.54g，收率68.0％。洗脱剂为60～90℃的石油醚和乙酸乙酯，其体积比为3:1。测定熔点、1H NMR、元素分析和MS，其化学结构式和理化参数见表3和表4，由表3和表4可见，元素分析结果在允许误差范围内，该化合物1H NMR显示与其结构相应的化学位移，H的数目与其结构吻合，MS出现相应的M-1峰。
实施例26
本发明的新型4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物的抑菌活性：
本发明测试的常见植物病原真菌的名称和代号见表5，菌体生长率法测定结果见表6，表6表明，本发明合成的大部分化合物对测定的大部分病原真菌的生长均有不同程度抑菌作用：SZG-18对油菜菌核病菌的抑制率为77.8％，SZG-20对水稻曲病菌的抑制率为50.0％，SZG-21对水稻曲病菌和水稻恶苗病菌的抑制率分别为55.6％和64.0％，SZG-26对水稻恶苗病菌和油菜菌核病菌、苹果腐烂病菌和苹果炭疽病菌的抑制率分别为64.3％和61.5％、88.9％和68.4％，中间体SZG-II对水稻恶苗病菌和水稻曲病菌、油菜菌核病菌和香蕉炭疽病菌以及立枯丝核病菌的抑制率分别为78.6％和66.7％、61.5％和56.3％以及60.9％。
实施例27
本发明的4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物对小麦叶锈病的效果：
生物测定试验的结果见表6，表6表明，本发明的部分[1，2，3]噻二唑衍生物对小麦叶锈病具有一定的杀菌活性或抑菌活性，其中SZG23在500μg/mL时的效果可达80％，其杀菌活性不及商品化的对照药剂百菌清，但这是首次发现该类化合物对小麦叶锈病具有生长抑制作用。
实施例28
本发明的4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物诱导烟草抗烟草花叶病毒的效果：
生物测定试验的结果见表7，表7表明，标准的植物诱导抗病激活剂BTH和噻酰菌胺及本发明的[1，2，3]噻二唑衍生物在离体条件下对TMV无抑制作用，但BTH能诱导烟草产生对TMV的抗性，噻酰菌胺也能诱导烟草产生对TMV的抗性，但效果较BTH差；本发明的部分[1，2，3]噻二唑衍生物如SZG16和SZG26诱导烟草抗TMV的活性为40％与商品化的TDL基本相当，SZG21的诱导活性最好达到了70％，优于对照药剂TDL。
表3 本发明化合物的理化参数
表4 本发明化合物的1H NMR和MS数据
| 编号 | 1H NMRδ(溶剂) | MSm/z |
| SZG-16 | 2.82(3H，s，CH<sub>3</sub>)，7.44～7.46(4H，m，aryl-H)，8.30(1H，s，pyrimidine-H)，8.53(1H，s，pyrimidine-H)Solvent(CDCl<sub>3</sub>) | 330.24(M-1) |
| SZG-18 | 3.54(3H，s，CH<sub>3</sub>)Solvent(DMSO-d<sub>6</sub>) | 294.94(M-1) |
| SZG-19 | 0.80～0.85(3H，t，J＝6.5Hz，CH<sub>3</sub>)，1.23～1.28(6H，m，-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-)，1.53～1.63(2H，q，J＝7.0Hz，-CH<sub>2</sub>)，2.63～2.68(2H，t，J＝7.5Hz，-CH<sub>2</sub>)，2.90(3H，s，CH<sub>3</sub>)，6.66(1H，s，thiazole-H)Solvent(CDCl<sub>3</sub>) | 311.07(M+1) |
| SZG-20 | 1.21～1.26(3H，t，J＝7.5.CH<sub>3</sub>)，2.66～2.74(2H，q，J＝7.5，CH<sub>2</sub>)，2.88(1H，s，CH<sub>3</sub>)，6.59(1H，s，thiazole-H)Solvent(CDCl<sub>3</sub>) | 253.11(M-1) |
| SZG-21 | 2.82(3H，s，CH<sub>3</sub>)，7.12(1H，s，thiazole-H)，7.24～7.30(3H，m，benzene-H)，7.55(1H，d，J＝1.2Hz，benzene-H)，7.57(1H，d，J＝1.6Hz，benzene-H)solvent(CDCl<sub>3</sub>) | 301.07(M-1) |
| SZG-22 | 1.00～1.04(6H，t，J＝7.4Hz，CH<sub>3</sub>)，1.99～2.06(4H，q，J＝7.4Hz，CH<sub>2</sub>)，2.81(3H，s，CH<sub>3</sub>)，6.37(1H，s，N-H)Solvent(CDCl<sub>3</sub>) | 237.06(M-1) |
| SZG-23 | 1.13～1.18(3H，t，J＝7.4Hz，CH<sub>3</sub>)，1.78(3H，s，CH<sub>3</sub>)，1.98～2.16(2H，m，CH<sub>2</sub>)，2.91(3H，s，thiadiazole-CH<sub>3</sub>)，6.27(1H，s，N-H)Solvent(CDCl<sub>3</sub>) | (M-1)223.02 |
| SZG-24 | 2.92(3H，s，CH<sub>3</sub>)，3.85(3H，s，-OCH<sub>3</sub>)，6.87～6.90(2H，d，J＝8.8Hz，benzene-H)，7.04(1H，s，thiazole-H)，7.55～7.58(2H，d，J＝8.8Hz)Solvent(CDCl<sub>3</sub>) | 331.06(M-1) |
| SZG-25 | 0.99～1.04(3H，t，J＝7.2Hz，CH<sub>3</sub>)，1.51～1.59(2H，m，CH<sub>2</sub>)，1.76(3H，s，CH<sub>3</sub>)，1.88～2.07(2H，m，CH<sub>2</sub>)，2.86(3H，s，thiadiazole-CH<sub>3</sub>)，6.75(1H，s，N-H)Solvent(CDCl<sub>3</sub>) | 237.08(M-1) |
| SZG-26 | 3.04(3H，s，CH<sub>3</sub>)，7.22(1H，s，thiazole-H)，7.39～7.41(2H，d，J＝8.6Hz，benzene-H)，7.70～7.73(2H，d，J＝8.6Hz，benzene-H)Solvent(CDCl<sub>3</sub>) | 335.08(M-1) |
| SZG-27 | 3.08(3H，s，CH<sub>3</sub>)，7.47(1H，s，thiazole-H)，7.99～8.02(2H，d，Ｊ＝8.9Hz，benzene-H)，8.29～8.32(2H，d，J＝8.9Hz，benzene-H)Solvent(CDCl<sub>3</sub>) | 346.02(M-1) |
| SZG-29 | 0.86～0.91(3H，t，J＝7.3Hz，CH<sub>3</sub>)，1.57～1.67(2H，m，CH<sub>2</sub>)，2.53～2.58(2H，t，J＝7.5Hz，CH<sub>2</sub>)，2.86(3H，s，CH<sub>3</sub>)，6.95～6.98(1H，d，J＝8.2Hz，benzene-H)，7.11～7.14(1H，d，J＝8.2Hz，benzene-H)，7.35(1H，s，benzene-H)，12.41～12.47(1H，s，N-H)Solvent(CDCl<sub>3</sub>) | 411.09(M-1) |
| SZG-30 | 1.23～1.28(3H，t，J＝7.5Hz，CH<sub>3</sub>)，2.58～2.66(2H，q，J＝7.5Hz，CH<sub>2</sub>)，2.87(3H，s，CH<sub>3</sub>)，6.97～7.01(1H，d，J＝9.0Hz，benzene-H)，7.12～7.15(1H，d，J＝8.2Hz，CH<sub>2</sub>)，7.35(1H，s，benzene-H)，12.27～12.39(1H，s，N-H)Solvent(CDCl<sub>3</sub>) | 397.24(M-1) |
| SZG-I | 1.17～1.22(3H，t，J＝7.5Hz，CH<sub>3</sub>)，2.49～2.57(2H，q，J＝7.5Hz，CH<sub>2</sub>)，7.32～7.35(1H，d，J＝8.2Hz，benzene-H)，7.36～7.39(1H，d，J＝8.2Hz，benzene-H)，7.53～7.54(1H，d，J＝1.7Hz，benzene-H)，8.49(2H，s，-NH<sub>2</sub>)Solvent(CDCl<sub>3</sub>) | 273.25(M-1) |
| SZG-II | 0.86～0.91(3H，t，J＝7.3Hz，CH<sub>3</sub>)，1.51～1.63(2H，m，CH<sub>2</sub>)，2.43～2.48(2H，t，J＝7.5Hz，CH<sub>2</sub>)，7.31～7.33(1H，d，J＝8.2Hz，Benzene-H)，7.35～7.39(1H，d，J＝8.3Hz，benzene-H)，7.53(1H，s，benzene-H)，8.67(2H，s，-NH<sub>2</sub>)Solvent(CDCl<sub>3</sub>) | 287.23(M-1) |
表5 本发明中的测试的植物病原真菌的代号和名称
表6 本发明中的化合物的杀菌活性(表中数据为对病原菌生长的抑制百分率/％)
| 代号 | SZG-16 | SZG-18 | SZG-20 | SZG-21 | SZG-23 | SZG-24 | SZG-25 | SZG-26 | SZG-27 | SZG-29 | SZG-30 | SZG-19 | SZG-22 | SZG-I | SZGII |
| μg/ml | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| A | 6.3 | 0 | ND | ND | ND | 0 | 0 | ND | 12.5 | 0 | ND | ND | ND | ND | ND |
| AC | 27.9 | 58.1 | 30.4 | 41.3 | 31.3 | 0 | 0 | 32.6 | 44.3 | 18.6 | 4.3 | 53.1 | 87.5 | 50.0 | 60.9 |
| AD | 7.0 | 0 | 0 | 31.3 | 14.8 | 1.8 | 5.3 | 0 | 12.3 | 5.3 | 12.5 | 25.9 | 59.3 | 37.0 | 6.3 |
| AE | 5.4 | 0 | 5 | 40.0 | ND | 0 | 0 | 40.0 | 14.3 | 3.6 | 20.0 | ND | ND | ND | 15.0 |
| AEA | 3.7 | 0 | ND | ND | ND | 0 | 3.7 | ND | 7.4 | 0 | ND | ND | ND | ND | ND |
| AF | 0 | 0 | ND | ND | 37.5 | 12.5 | 0 | ND | 0 | 0 | ND | 37.5 | 25.0 | 25.0 | ND |
| AJ | 15.0 | 20.0 | 40.0 | 0 | 80.0 | 45.0 | 0 | 0 | ND | 30.0 | ND | ND | ND | ND | ND |
| B | 7.9 | 31.6 | 0 | 64.3 | 28.6 | 10.5 | 13.2 | 64.3 | 5.3 | 21.1 | 64.3 | 33.3 | 47.6 | 28.6 | 78.6 |
| C | 6.7 | 3.3 | 53.3 | 13.3 | 17.7 | 3.3 | 3.3 | 46.7 | 13.3 | 10 | 13.3 | 21.4 | 46.4 | 35.7 | 20.0 |
| D | 14.3 | 14.3 | ND | ND | 56.3 | 14.3 | 0 | ND | 35.7 | 35.7 | ND | 50.0 | 50.0 | 50.0 | ND |
| E | ND | ND | 31.3 | 6.3 | 3.1 | ND | ND | 37.5 | ND | ND | 12.5 | 40.6 | 53.1 | 34.4 | 25.0 |
| F | 12.0 | 8.0 | 22.2 | 16.7 | 35.7 | 4.0 | 2.0 | 0 | 20.0 | 4.0 | 33.3 | 42.9 | 64.3 | 42.9 | 44.4 |
| G | 29.2 | 20.8 | 50.0 | 18.8 | 33.3 | 25.0 | 8.3 | 18.8 | 37.5 | 25.0 | 25.0 | 38.9 | 100 | 66.7 | 31.3 |
| I | ND | ND | 36.4 | 36.4 | 23.9 | ND | ND | 4.5 | ND | ND | 22.7 | 82.6 | 71.7 | 45.7 | 27.3 |
| J | ND | ND | 50.0 | 55.6 | ND | ND | ND | 11.1 | ND | ND | 33.3 | ND | ND | ND | 66.7 |
| L | ND | ND | 28.0 | 28.0 | ND | ND | ND | 12.0 | ND | ND | 40.0 | ND | ND | ND | 0 |
| N | 16.7 | 77.8 | 15.4 | 30.8 | ND | 5.6 | 11.1 | 61.5 | 11.1 | 22.2 | 61.5 | ND | ND | ND | 61.5 |
| O | 13.8 | 31.0 | 25.0 | 10.0 | ND | 15.5 | 3.4 | 15.0 | 24.1 | 6.9 | 35.0 | ND | ND | ND | 35.0 |
| P | 76.5 | 41.2 | ND | ND | ND | 11.8 | 5.9 | ND | 11.8 | 35.3 | ND | ND | ND | ND | ND |
| Q | 4.3 | 4.3 | 61.1 | 22.2 | 3.7 | 8.7 | 8.7 | 88.9 | 26.2 | 4.3 | 44.4 | 63.0 | 70.4 | 25.9 | 38.9 |
| R | 23.4 | 1.6 | 53.1 | 21.9 | 20.5 | 34.4 | 9.4 | 37.5 | 28.1 | 18.8 | 59.4 | 33.3 | 79.5 | 28.2 | 56.3 |
| RC | 39.5 | 57.9 | ND | ND | 27.3 | 7.9 | 5.3 | ND | 44.7 | 31.6 | ND | 60.6 | 42.4 | 36.4 | ND |
| U | 17.6 | 5.9 | 26.7 | 6.7 | ND | 5.9 | 0 | 13.3 | 17.6 | 11.8 | 26.7 | ND | ND | ND | 20.0 |
| V | 16.0 | 4.0 | 36.8 | 15.9 | 46.2 | 4.0 | 4.0 | 68.4 | 8.0 | 12.0 | 21.1 | 69.2 | 38.5 | 34.6 | 15.8 |
| X | ND | ND | 43.8 | 37.5 | ND | ND | ND | 0 | ND | ND | 37.5 | ND | ND | ND | 31.3 |
ND：未测定
表7 本发明中的化合物诱导烟草抗烟草花叶病毒的活性
注：表中数据是3次实验的平均结果
Claims (5)
1.4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺类衍生物I，其特征在于，具有以下的化学结构通式：
其中：R分别是4-苯基-1，3-噻唑-2-基、4-(4’-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基、4-(4’-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基、4-(4’-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基、4-(2’，4’-二氯苯基)-5-正丙基-1，3-噻唑-2-基或4-(2’，4’-二氯苯基)-5-乙基-1，3-噻唑-2-基；
2.权利要求1所述的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺类衍生物I的合成方法，其特征在于总的合成路线是：
其中：R分别是4-苯基-1，3-噻唑-2-基、4-(4’-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基、4-(4’-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基、4-(4’-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-基、4-(2’，4’-二氯苯基)-5-正丙基-1，3-噻唑-2-基或4-(2’，4’-二氯苯基)-5-乙基-1，3-噻唑-2-基；
具体分为以下步骤：
A.4-甲基[1，2，3]噻二唑-5-甲酰氯的制备：
将水合肼和碳酸二甲酯在室温反应20小时得到肼基甲酸甲酯；然后，由肼基甲酸甲酯与乙酰乙酸乙酯在室温反应6小时得到3-(甲氧基羰基-腙)-丁酸乙酯；3-(甲氧基羰基-腙)-丁酸乙酯再与二氯亚砜在室温反应24小时得到4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯；4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯在NaOH/H2O条件下水解，并用HCl/H2O酸化得到4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸；将9.66g 4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸和29ml二氯亚砜加入到100mL三口圆底烧瓶中，80℃下加热回流6小时，减压蒸除过量的二氯亚砜，减压蒸馏得2000Pa，94-96℃淡黄色馏分4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯，密封保存在干燥器中备下一步反应直接使用，或上述化合物的用量按相应比例放大或缩小；
B.权利要求1所述的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺类衍生物I的制备：
在100mL三口烧瓶中加入5mmol的胺类化合物和一定量的绝对无水四氢呋喃或无水二氯甲烷，冰浴下缓慢滴加5mmol 4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的15mL绝对无水四氢呋喃或无水二氯甲烷溶液，然后滴加1.5mL三乙胺作缚酸剂，常温搅拌4小时，反应结束后，向反应体系中加入饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯将产物萃取出来，然后，分别用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤、减压脱去溶剂得粗产品，用200～300目硅胶柱层析得纯品，洗脱剂为60～90℃的石油醚和乙酸乙酯，其体积比在6:1～3:2之间选择，或上述化合物的用量按相应比例放大或缩小。
3.权利要求1所述的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺类衍生物在抑制植物病原真菌生长中的应用。
4.权利要求1所述的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺类衍生物在抑制小麦叶锈病生长中的应用。
5.权利要求1所述的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺类衍生物在诱导烟草抗烟草花叶病毒中的应用。
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